“DESAFIOS ATUAIS EM PESQUISA”

ESTUDOS DE FASE I NO BRASIL

“DESAFIOS ATUAIS EM PESQUISA” “DESAFIOS ATUAIS EM PESQUISA”

ESTUDOS DE FASE I NO BRASILESTUDOS DE FASE I NO BRASIL

Antonio J. Lapa MD, PhDDepartamento de Farmacologia

Escola Paulista de Medicina / UNIFESPSão Paulo, BRASIL

ajlapa@farm.epm.br

Antonio J. Lapa MD, Antonio J. Lapa MD, PhDPhDDepartamento de Farmacologia

Escola Paulista de Medicina / UNIFESPSão Paulo, BRASIL

ajlapa@farm.epm.br

UNIFESP

SPN

6º Forum

Comitês de Ética em Pesquisa do Estado de São Paulo

02 de junho de 2008

São Paulo, BR

“Introdução à Medicina Experimental no Brasil”Mural dos Laboratórios de Farmacologia e Bioquímica

Escola Paulista de Medicina (1956)

MEDICAMENTOS

DOS ANIMAIS DE LABORATÓRIO

à PRIMEIRA APLICAÇÃO NO HOMEM

Garantia da Eficácia

Avaliação da Toxicologia Orgânica

e

Comprovação da Segurança Farmacológica

MEDICAMENTOSMEDICAMENTOS

DOS ANIMAIS DE LABORATÓRIO DOS ANIMAIS DE LABORATÓRIO

à PRIMEIRA APLICAÇÃO NO HOMEMà PRIMEIRA APLICAÇÃO NO HOMEM

Garantia da Eficácia Garantia da Eficácia

Avaliação da Toxicologia Orgânica Avaliação da Toxicologia Orgânica

e e

Comprovação da Segurança FarmacológicaComprovação da Segurança Farmacológica

MEDICAMENTO

Substância capaz de corrigir ou prevenir, direta ou indiretamente,

um distúrbio funcional.

Medicamento

deve ser

• eficaz e específico• seguro relativamente à eficácia• controlável

?

NOVOS MEDICAMENTOSsão obtidos por

Síntese Orgânica ou Bioprospecção

DEMONSTRAÇÃO DA EFICDEMONSTRAÇÃO DA EFICÁÁCCIA E DA SEGURANÇAIA E DA SEGURANÇA

PRODUTOS PRODUTOS

NATURANATURAISIS

IdentificaIdentificaçãoção químic

aquímic

a

biodirigidabiodirigida

SSIINTNTÉÉTICTICOSOS

QSARQSAR

• EFICÁCIA• EFEITOS COLATERAIS` • TOXICOLOGIA COMPLEMENTAR• TOXICOLOGIA SEGURANÇA FARMACOLÓGICA

- AGUDA- DOSES REPETIDAS

• EFICÁCIA• EFEITOS COLATERAIS` • TOXICOLOGIA COMPLEMENTAR• TOXICOLOGIA SEGURANÇA FARMACOLÓGICA

- AGUDA- DOSES REPETIDAS

SELEÇÃO E PADRONIZAÇÃO DO MATERIAL ATIVO

SELEÇÃO E PADRONIZAÇÃO DO MATERIAL ATIVO

ESTUDOS PRECLINICOS

FASE I

ESTUDOS PRECLINICOS

FASE I

ENSAIOS CLÍNICOS

FASE I

ENSAIOS CLÍNICOS

FASE I

ENSAIOS CLÍNICOS FASE II

ENSAIOS CLÍNICOS FASE II

ENSAIOS CLÍNICOS FASE III

ENSAIOS CLÍNICOS FASE III

ENSAIOS CLÍNICOS FASE IV

ENSAIOS CLÍNICOS FASE IV

ESTUDOS FARMACODINÂMICO E TOXICOLÓGICO DE NOVOS MEDICAMENTOSESTUDOS FARMACODINÂMICO E TOXICOLÓGICO DE NOVOS MEDICAMENTOS

VOLUNTÁRIOS PACIENTES MULTICENTRICO USO GERAL

• LIMITES DE DOSE • EFICÁCIA • EFEITOS COLATERAIS • VIGILÂNCIA • CINÉTICA • INTERAÇÕES SANITÁRIA• EFEITOS • VANTAGENS

INESPERADOS • LIMITAÇÕES

VOLUNTÁRIOS PACIENTES MULTICENTRICO USO GERAL

• LIMITES DE DOSE • EFICÁCIA • EFEITOS COLATERAIS • VIGILÂNCIA • CINÉTICA • INTERAÇÕES SANITÁRIA• EFEITOS • VANTAGENS

INESPERADOS • LIMITAÇÕES

ESTUDOS PRECLINICOS

FASE II

ESTUDOS PRECLINICOS

FASE II

DEH

AVALIAAVALIAÇÇÃO PRÃO PRÉÉ--CLCLÍÍNICA DE NOVOS MEDICAMENTOSNICA DE NOVOS MEDICAMENTOS

1. FARMACODINÂMICA

Primária : relativa ao efeito terapêuticoSecondária: não relacionada à ação terapêutica• in vivo: modelos animais Eficácia

in vitro: órgãos isolados, culturas celulares, enzimas, canaisMecanismos Moleculares

2. TOXICOLOGIA CLÁSSICA

Protocolo para avaliar lesões orgânicas relativamente ao tempo e intensidade de exposição às drogas

NOAELdose / dose eficaz

3. SEGURANÇA FARMACOLÓGICA

Estudos Farmacodinâmicos para avaliar a toxicidade em funções vitaisrelativamente ao tempo e à intensidade de exposição às drogas

Toxicologia de medicamentos

ESTUDOS FARMACODINÂMICOS E TOXICOLÓGICOS DE MEDICAMENTOS

Toxicologia de medicamentos

ESTUDOS FARMACODINÂMICOS E TOXICOLÓGICOS DE MEDICAMENTOS

ÍNDICE TERAPÊUTICOI.T. = DOSE TÓXICA / DOSE TERAPÊUTICA

NOAEL / LOELAVALIAR A RELAÇÃO

RISCO / BENEFÍCIOOU

• REAÇÕES ADVERSAS / BENEFÍCIOS

ÍNDICE TERAPÊUTICOI.T. = DOSE TÓXICA / DOSE TERAPÊUTICA

NOAEL / LOELAVALIAR A RELAÇÃO

RISCO / BENEFÍCIOOU

• REAÇÕES ADVERSAS / BENEFÍCIOS

FARMACODINÂMICA PRIMÁRIA

• Estudos in vivo: modelos animaisEficácia e segurança

• Estudos in vitro: órgão isolado, cultura celular

Mecanismo de ação molecular

� Afinidade � Eficácia intrínseca

Propriedades das drogas extrapoláveis para outros sistemas biológicos

TOXICOLOGIA PRÉ-CLÍNICA ORGÂNICA(CLÁSSICA)

TOXICOLOGIA PRÉ-CLÍNICA ORGÂNICA(CLÁSSICA)

• TOXICIDADE AGUDA - efeitos imediatos ( 0 a 14 dias ) dose única ( total ou parcelada).DL50 para fins legais.

• TOXICIDADE A DOSES REPETIDASSUBCRÔNICA - 30 A 60 DIAS (NOAEL)CRÔNICA - 90 A 120 DIAS 2 a 3 espécies, 3 doses, controles, relação dose-efeito

• ESTUDOS COMPLEMENTARES� FERTILIDADE E CAPACIDADE REPRODUTIVA� EMBRIOFETOTOXICIDADE� MUTAGENICIDADE� CARCINOGÊNESE� DEPENDÊNCIA

“Biased or imprecise results from animal experiments result

in clinical trials of biologically innert or harmful

substances thus exposing patients to unnecessary risk and

wasting of scarce research resources.

Moreover, if animal experiments fail to inform medical

research then the animals suffer unnecessarily.”

Ian Roberts et al, BMJ 324, 474-476 2002

Toxicologia / Biotérios

Incorporação da regra dos 3Rs às práticas regulatórias (ICH)Refine = Refinar a metodologiaReduce = Reduzir o número Replace = Substituir se possível

Regulatory Toxicology and PharmacologyVolume 32, Issue 1, August 2000, Pages 56-67

Concordance of the Toxicity of Pharmaceuticals in Humans and in AnimalsHarry Olson, Graham Betton, Denise Robinson, Karluss Thomas, Alastair Monro, Gerald Kolaja, Patrick Lilly, JamesSanders, Glenn Sipes, William Bracken, Michael Dorato, Koen Van Deun, Peter Smith, Bruce Berger and Allen Heller

1Pfizer Inc. Groton, Connecticut 2AstraZeneca Pharmaceuticals, Macclesfield, England3ILSI-HESI, Washington, DC, 20036 4Pharmacia & UpJohn, Kalamazoo, Michigan5Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Ridgefield, Connecticut 6Rhone-Poulenc Rorer, Collegeville, Pennsylvania7University of Arizona, Tucson, Arizona 8Abbott Laboratories, Abbott Park, Illinois9Eli Lilly and Co. Greenfield, Indiana 10Janssen Research Foundation, Beerse, Belgium11Monsanto-Searle Laboratories, Skokie, Illinois 12Sanofi-Synthelabo, Inc. Malvern, Pennsylvania13Bayer Corporation, West Haven, Connecticut

AbstractThis report summarizes the results of a multinational pharmaceutical company survey and the outcome of an International LifeSciences Institute (ILSI) Workshop (April 1999), which served to better understand concordance of the toxicity of pharmaceuticalsobserved in humans with that observed in experimental animals. The Workshop included representatives from academia, themultinational pharmaceutical industry, and international regulatory scientists. The main aim of this project was to examine the strengthsand weaknesses of animal studies to predict human toxicity (HT). The database was developed from a survey which covered onlythose compounds where HTs were identified during clinical development of new pharmaceuticals, determining whether animal toxicitystudies identified concordant target organ toxicities in humans. Data collected included codified compounds, therapeutic category, theHT organ system affected, and the species and duration of studies in which the corresponding HT was either first identified or notobserved. This survey includes input from 12 pharmaceutical companies with data compiled from 150 compounds with 221 HT

events reported. Multiple HTs were reported in 47 cases. The results showed the true positive HT concordancerate of 71% for rodent`and nonrodent species, with nonrodents alone being predictive for63% of HTs and rodents alone for 43%. The highest incidence of overall concordance was seen in hematological,gastrointestinal, and cardiovascular HTs, and the least was seen in cutaneous HT. Where animal models, in one or more species, identified concordant HT, 94% were first observed in studies of 1 month or less in duration. These survey results support the valueof in vivo toxicology studies to predict for many significant HTs associated with pharmaceuticals and have helped to identify HT categories that may benefit from improved methods.

Macho no 26

12 sem p.o.

FFEPM 08

F3 F4

F6

F1 F2

F5

Avaliação Toxicológica de F9143 em mini-porcos fêmeas

Grupo Controle (água, v.o)

Grupo Tratado (1,2 g / kg / dia, v.o)

SEGURANÇA FARMACOLÓGICA

(Safety Pharmacology)

Avaliação do potencial tóxico de uma substância em funções fisiológicas vitaisrelativamente ao tempo e intensidade de

exposição à droga.

www.ifpma.org/ich1.html

Segurança Farmacológica

Testes Básicos (CORE)• Sistema Cardiovascular• Sistema Respiratório• Sistema Nervoso Central

Testes Complementares• Sistema Gastrointestinal• Renal

• Mecanismo da ação tóxicaIn vitro OGM

REPRODUCTION CYCLEREPRODUCTION CYCLE

Embrio-organogenesisSexual Maturition

Fertilization

Gestation

Birth

implantation

fetogenesis

mating

nursering

Determinar uma dose segura e facilmente e$calonável.

Dose Inicial na espécie humana (DEH)“First Time in Man” – “Starting dose”

> Sem regra mágica > Sem indicação regulatória

Usualmente baseada na NOAELdose determinada em estudos pré-clínicos corrigida com um “fator de sensibilidade”.

Voluntários sadios: incremento de doses simples (SAD)Sem risco , portt sem efeito

Pacientes com câncer: incrementos múltiplos da dose inicial (MAD)

alguma toxicidade é esperada

Converter a NOAELdose para a Dose Equivalente Humana (DEH)

DEH = NOAELanimal x (pesoanimal / pesohumano)(0.75) (Tables)

• fator de NOAEL x 1/fator de sensibilidade x fator de segurançacorreção 1/10 NOAELrodents

1/6 NOAELdogs1/3 NOAELmonkeys

• Similaridade de segurança dose1/NOAEL1 = dose2/NOAEL2 x fator

• Farmacocinética AUC x CL x fator de segurançaAUCNOAELrat AUCNOAELdogCmax Clearance (allometric)

• Comparativo a menor dose estimada com os cálculos acima

DOSE INICIAL HUMANA (“First Time in Man” - “Starting dose”)

O composto tem atividade antineoplástica?

Usar 1/3 LOAEL (cão) ou 1/10 LD50 (camundongo)

Tomar como base a NOAELdose da espécie

mais sensível

A dose escolhida pode ter atividade?

simnão

Recalcular a dose com os resultados

pré-clínicos

Reigner & BleschEur J Clin Pharmacol 57:835 (2002)