DESENVOLVIMENTO CLÍNICO DE VACINAS POLIVALENTES NACIONAIS

Tatiana Guimarães de Noronha, MD, MSc

Infectologia Pediátrica, Epidemiologia Clínica

Assessoria Clínica, Bio-Manguinhos/Fiocruz

Maio, 2014

1

VACINAS COMBINADAS - DEFINIÇÃO

• Vacinas combinadas ou polivalentes: consistem em 2 ou mais imunógenosmisturados fisicamente em uma preparação com o objetivo de prevenir variasdoenças ou de prevenir uma doença causada por diferentes sorotipos (ousorogrupos) de um mesmo micro-organismo. A mistura pode ocorrer como umpasso na manufatura ou pode ser realizada pelo profissional de saúde antes daadministração, de acordo com orientações da bula.

• São diferentes das vacinas simultâneas, as quais mesmo aplicadasconcomitantemente, estão fisicamente separadas. São aplicadas em locaisdiferentes ou em um mesmo local, por diferentes vias.

Guidelines on clinical evaluation of vaccines: regulatory expectations WHO Technical Report, Series No. 924, 2004

Plotkin et al, Combination Vaccines, 2008

2

COMBINAÇÃO DE VACINAS – VANTAGENS:

• Acompanha o crescente surgimento de vacinas efetivas, permitindo a sua

incorporação nos calendários de imunização,

• Solução para o número aumentado de injeções em uma única visita.

• Propicia um número menor de visitas às unidades de vacinação.

• Maior adesão aos programas de imunizações.

•.Logística mais favorável

Plotkin et al, Combination Vaccines, 2008

3

VACINAS COMBINADAS – EXEMPLOS CLÁSSICOS:

• Toxóides Diftérico e Tetânico (DT ou dT)

• Tóxoides difterico e Tetânico com Pertussis de células inteiras (DTPw)

• Tóxoides difterico e Tetânico com Pertussis acelular (DTPa)

• Pólio viva atenuada oral (VOP) ou inativada (VIP) trivalente

• DTPw ou DTPa (+) Haemophilus Influenzae (Hib) (+) Hepatite B (+) IPV

• Sarampo e Rubéola (MR)

• Sarampo, Rubeola e Caxumba (MMR)

4

REGISTRO DE PRODUTOS BIOLÓGICOS

• Via de desenvolvimento por comparabilidade: e a via regulatoria que podera ser

utilizada por um produto biologico para obtencao de registro junto a autoridade

regulatoria, na qual foi utilizado o exercicio de comparabilidade em termos de

qualidade, eficacia e seguranca, entre o produto desenvolvido para ser

comparavel e o produto biologico comparador;

• Via de desenvolvimento individual: e a via regulatoria que podera ser utilizada

por um produto biologico para obtencao de registro junto a autoridade

regulatoria, na qual e necessaria a apresentacao de dados totais sobre o

desenvolvimento, producao, controle de qualidade e dados nao-clinicos e

clinicos para demonstracao da qualidade, eficacia e seguranca do produto, de

acordo com o estabelecido nesta resolucao.

5ANVISA, RDC N° 55, de 16 de Dezembro de 2010

DESENVOLVIMENTO CLÍNICO

Deve ser planejado, caso a caso, de acordo com o

tipo da vacina e recomendações regulatórias

aplicáveis

6

ENSAIO CLÍNICO – DEFINIÇÃO:

Devem seguir rigorosamente os princípios das Boas Práticas Clinicas

É um estudo sistemático de medicamentos e/ou especialidades

medicinais em voluntários humanos que seguem estritamente as

diretrizes do método científico. Seu objetivo é descobrir ou confirmar os

efeitos e/ou identificar as reações adversas ao produto investigado e/ou

estudar a farmacocinética dos ingredientes ativos, de forma a determinar

sua eficácia e segurança.

Documento das Américas, OPAS, 2006.

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ÉTICA EM PESQUISA CLÍNICA – PRINCÍPIOS

BÁSICOS:

•Consentimento livre e esclarecido dos indivíduos-alvo e a proteção a grupos

vulneráveis e aos legalmente incapazes (autonomia).

•Ponderação entre riscos e benefícios, tanto atuais como potenciais, individuais ou

coletivos (beneficência), comprometendo-se com o máximo de benefícios e o

mínimo de danos e riscos

•Garantia de que danos previsíveis serão evitados (não maleficência)

•Relevância social da pesquisa com vantagens significativas para os sujeitos da

pesquisa e minimização do ônus para os sujeitos vulneráveis, o que garante a igual

consideração dos interesses envolvidos, não perdendo o sentido de sua destinação

sócio-humanitária (justiça e eqüidade)

Conselho Nacional de Saúde. Resolução 196 de 19968

DESENVOLVIMENTO CLÍNICO DE UM NOVOPRODUTO

FASE I FASE II FASE III FASE IV

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FASE I – ESTUDO DE FARMACOLOGIA HUMANA

• Primeiro estudo em seres humanos

• Avaliação de

– Segurança (avaliações clínicas e laboratoriais)

– Farmacocinética (absorção, distribuição, metabolismo e excreção)

– Farmacodinâmica (ação no corpo humano)

• Geralmente voluntários sadios

(adultos crianças)

• Geralmente estudos abertos

• Pequeno número de indivíduos (10-100)

10

FASE II - ESTUDOS TERAPÊUTICOS OU PROFILÁTICOS DE EXPLORAÇÃO

• Avaliação inicial na população alvo

– Pode ser precedido por fase I na população alvo (ANVISA)

• Ainda estudo de segurança, mas com outros objetivos, como: eficácia, dose-

resposta, imunogenicidade e dosagem /calendário

• Geralmente ensaios controlados randomizados e duplo-cego

• Tipicamente envolvendo entre 100-500 indivíduos

11

FASE III - ESTUDOS TERAPÊUTICOS OU PROFILÁTICOS CONFIRMATÓRIOS

• Avaliação na população alvo

• Estudo primariamente dirigido para eficácia do medicamento (ex. proteção para

vacinas)

• Ensaios controlados randomizados e duplo-cego

• Tipicamente envolvendo entre 2.000-5.000 indivíduos (mais até, dependendo do

cálculo amostral)

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FASE IV - ENSAIOS PÓS-COMERCIALIZAÇÃO

• Vigilância pós-licenciamento

• Estudo de segurança para eventos raros e de efetividade (como a vacina funciona

na prática)

– Eventos adversos pós-vacinais são notificados às Secretarias de Saúde, ao

produtor e à ANVISA

• Tamanho amostral variado

• Envolve pessoas vacinadas na rotina

• Estudos de farmacovigilância

13

ENSAIOS CLINCOS COM VACINAS

PARTICULARIDADES

14

PARTICULARIDADES DE ENSAIOS VACINAIS (1/3)

• Em geral, as vacinas são aplicadas em indivíduos saudáveis

• Um maior nível de segurança é exigido para o uso em seres humanos em

relação aos medicamentos utilizados em indivíduos doentes.

• População-alvo: crianças e adolescentes em sua maioria (TALE)

• Esquema vacinal com variado número de doses

• Vacinas combinadas e possível interação entre os antígenos

• Questões relacionadas ao TCLE

• Adesão

15

PARTICULARIDADES DE ENSAIOS VACINAIS (2/3)

• Incidência e prevalência das doenças – cálculo do tamanho amostral

• Diversidade de sorotipos e sua distribuição geográfica e sazonal

• Questões operacionais:

- Tempo de acompanhamento dos voluntários

- Número de doses, coletas de sangue e consultas médicas

- Rede de frio

- Guarda e transporte das vacinas e material biológico

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PARTICULARIDADES DE ENSAIOS VACINAIS (3/3)

• Escolha do grupo controle (placebo x outras vacinas)

• Avaliação de segurança – EA esperados, não esperados, locais, sistêmicos,

intensidade e gravidade

• Avaliação de eficácia e efetividade - Interferência entre os antígenos em

vacinas combinadas ou aplicadas simultaneamente; anticorpos maternos

• Avaliação de imunogenicidade - Correlatos de poteção

• Imunidade de Rebanho (“Herd immunity”)

17

ENSAIOS CLINCOS COM VACINAS

COMBINADAS

PARTICULARIDADES

18

PARTICULARIDADES ENSAIOS VACINAS COMBINADAS (1/2)

• O objetivo principal de um ensaio clínico com uma vacina combinada é avaliar a

eficácia de cada componente da vacina, e a segurança da combinação,

independentemente desta combinação consistir ou não de vacinas com

componentes individuais anteriormente comercializados ou experimentais.

• A imunogenicidade e segurança de uma nova combinação deve ser comparado

com os efeitos administração simultânea das vacinas individuais, em separado

(aplicação concomitante) – considerar a utilização de adjuvantes e proteínas

carreadoras.

Guidelines on clinical evaluation of vaccines: regulatory expectations

WHO Technical Report, Series No. 924, 2004 19

PARTICULARIDADES ENSAIOS VACINAS COMBINADAS (2/2)

• Quando marcadores sorológicos de imunidade (correlatos de proteção) já

foram validados para cada um dos componentes antigênicos, deve-se

considerar a avaliação da eficácia de uma nova vacina através da avaliação de

imunogenicidade (e não desfechos clínicos).

• Estudos de vacinas combinadas são geralmente concebidos e analisados como

ensaios não-inferioridade (para eficácia ou imunogenicidade), com o objetivo

de demonstrar que a combinação é comparável aos componentes aplicados

individualmente.

• Seleção de grupo controle em geral mais complexa do que para vacinas não

combinadas.

• Balanço entre eficácia e segurança.

Guidelines on clinical evaluation of vaccines: regulatory expectations

WHO Technical Report, Series No. 924, 2004

20Plotkin et al, Combination Vaccines, 2008

DESENVOLVIMENTO NACIONAL DE VACINAS

COMBINADAS

ATUAÇÃO BIO-MANGUINHOS/FIOCRUZ

21

FIOCRUZ NO BRASIL

Presidência: Administração Geral(Castelo da Fiocruz)

16 unidades técnico-científicas:Bio-Manguinhos, COC, Ensp, EPSJV, Farmanguinhos, Icict, IFF, INCQS, IOC, Ipec,ICC (PR), CPqAM (PE), CPqRR (MG),CPqGM (BA), CPqLMD (AM), Fiocruz Rondônia

1 unidade técnica de apoio: Cecal

4 unidades técnico-administrativas:Dirad, Dirac, Diplan e Direh

1 órgão em Brasília de assistência direta e assessoria à Presidência

3 Escritórios regionais: Ceará, Piauí e Mato Grosso do Sul (unidades em fase de implantação)

Fonte: CCS Fiocruz

Estados com presença da Fiocruz

Estados onde serão inauguradas novas unidades

INSTITUTO DE TECNOLOGIA EM IMUNOBIOLOGICOS BIO-MANGUINHOS/FIOCRUZ

Missão

“Contribuir para a melhoria dos padrões de saúde

pública brasileira, por meio de inovação,

desenvolvimento tecnológico e produção de

imunobiológicos, e prestação de serviços para atender

prioritariamente às demandas de saúde do país”.

BIO-MANGUINHOS - PARCERIAS TECNOLÓGICAS

1998SmithklineHaemophilus influenzae b (Hib)

2002 Instituto ButantanDifteria, tétano e pertussis (DTP)+Hib

2003 GlaxoSmithKline (GSK)Sarampo, caxumba e rubéola (tríplice viral)

2004Chembio

Teste rápido HIV-1/2

2004 Heber Biotec

Alfainterferona 2b

2004Cimab

Alfaepoetina

2007 Meningocócica AC, polissacarídica

2008Heber Biotec

2007

Alfapeginterferona 2b

GSK

Rotavírus

1984Instituto de Pesquisa de Poliomielite do JapãoPoliomielite

1982Instituto BikenSarampo

1976 Meningite A e CInstituto Mérieux

Instituto Finlay

2008 Chembio e Centro de Pesquisas Gonçalo Moniz/Fiocruz (CPqGM)

DPP® leishmaniose, leptospirose

2009GSK

Pneumocócica, dengue

2008 Chembio

2010 Chembio

2011 FraunhoferFebre amarela inativada (plataforma vegetal)

2011 Instituto Finlay

Meningocócica ACW-135 polissacarídica

2009 Qiagen, Universidade Federal do Rio de Janeiro e Instituto de Biologia Molecular do Paraná

NAT

Imunoblot rápido DPP® HIV-1/2, TR DPP® HIV-1/2

DPP® sífilis

2011 Sanofi Pasteur

Poliomielite inativada

2012 GSKSarampo, caxumba, rubéola e varicela (tetravalente viral)

Microarranjos

Luminex

Parcerias:

Fiocruz: Escola Nacional de Saúde Pública, Instituto de Pesquisa Clínica Evandro Chagas, Instituto Oswaldo Cruz, Centro de

Pesquisas Rene Rachou.

Ministério da Saúde - SVS/CGPNI e Instituto Evandro Chagas - Belém/PA, SCTIE/DECIT- Rede de Pesquisa Clínica e Hospital

Federal de Bonsucesso

Exército Brasileiro

Hospital de Clínicas de Porto Alegre

Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo

Instituto Butantan - São Paulo

Instituto Materno-Infantil de Pernambuco - IMIP - Recife/PE

Secretarias Municipais do Rio de Janeiro (Centro Coordenador) e de Belém do Pará (3 CMS)

Secretarias Municipais e Estaduais de Saúde - Conselho Municipal / Distrital de Saúde

Serviço de Processamento de Dados do Governo Federal - SERPRO

Sociedade Brasileira de Infectologia

Sociedade Brasileira Hepatologia

Universidade Federal do Rio Grande do Sul - UFRGS e Centro de Pesquisa do Hospital de Clínicas de Porto Alegre

Universidade Federal do Rio de Janeiro - UFRJ

Universidade Estadual de Belém do Pará

ENSAIOS CLÍNICOS - CONSOLIDAÇÃO DOS CENTROS DE PESQUISA

UUM EXEMPLO DE VACINA COMBINADA NACIONAL

VACINA PENTAVALENTE

(DTPwHepB/Hib)

26

DTPwHepB/Hib – IMUNOGENICIDADE DIFTERIA

Tetra e HB Pentavalente Total Diferença (%) Razão

Título (ELISA) n % n % n %

PPenta – PTetra,HB

(I .C.95%)

GMT Penta /

GMT(Tetra,HB)

(I .C.95%)

< 0,01 UI /ml - - - - - -

-0,04

(-0,01 a 0,08)

0,01 a 0,09 UI /ml* 15 5,3 82 9,6 97 8,6

≥ 0,10 UI /ml 267 94,7 770 90,4 1037 91,4

Total 282 100,0 852 100,0 1134 100,0

Titulo médio geométrico (UI /ml) 0,33 0,46

0,36

0,72

0,63 – 0,82

Protocolo Completo

Infectoped 2010

27

Tetra e HB Pentavalente Total Diferença (%) Razão

Título n % n % n %PPenta – PTetra,HB

(I .C.95%)

GMT Penta / GMT(Tetra,HB)

(I .C.95%)

< 0,1 UI /ml - - - - - -

0,00

(-0,00 a 0,00)

≥ 0,1 UI /ml 282 100,0 852 100,01134 100,0

Total 282 100,0 852 100,01134 100,0

Titulo médio

geométrico (UI /

ml)

3,845,48 4,21

0,70

(0,63 – 0,78)

DTPwHepB/Hib – IMUNOGENICIDADE TETANO

Infectoped 2010 28

DTPwHepB/Hib – IMUNOGENICIDADE PERTUSSIS

Infectoped 2010

Tetra e HB Pentavalente Total Diferença (%) Razão

Título n % n % n %

PPenta – PTetra,HB

(I .C.95%)

GMT Penta /

GMT(Tetra,HB)

(I .C.95%)Não Protegido

- - - - - -

0,00

(-0,00 a 0,00)

Protegido282 100,0 852 100,0 1134 100,0

Total 282 100,0 852 100,0 1134 100,0

Titulo médio

geométrico

(UEL/ml)

122,36 118,78 119,660,97

(0,95 – 0,99)

29

DTPwHepB/Hib – IMUNOGENICIDADE HIB

Infectoped 2010

Tetra e HB Pentavalente Total Diferença (%) Razão

Título

n % n % n %

PPenta – PTetra,HB

(I .C.95%)

GMT Penta /

GMT(Tetra,HB)

(I .C.95%)

< 0,15 µg/mL 1 0,4 0 0,0 1 0,1

0,00

(-0,06 a 0,01)

≥ 0,15 µg/mL 281 99,6 852 100,01133 99,9

Total

282 100,0 852 100,01134100,0

Titulo médio

geométrico (µg/

mL)

7,44 5,95 6,29

0,80

(0,69 – 0,93)

30

DTPwHepB/Hib – IMUNOGENICIDADE HEPATITE B

Infectoped 2010

Tetra e HB Pentavalente Total Diferença (%) Razão

Título n % n % n %

PPenta – PTetra,HB

(I .C.95%)

GMT Penta /

GMT(Tetra,HB)

(I .C.95%)

< 10,0 (UI /ml) 2 0,7 10 1,2 12 1,1

0,01

(-0,01 a 0,02)

≥ 10,0 (UI /ml) 280 99,3 842 98,8 1122 98,9

Total 282 100,0 852 100,0 1134 100,0

Titulo médio geométrico (µg/

mL)

666,19937,24 860,97

1,41

(1,16 a 1,70)

31

Proporção de voluntários com febre, segundo tipo da vacina e

tempo pós-vacinação, em cada uma das 3 doses

*p= 0,002

*p= 0,01

*p= 0,01

*

*

*

**

**p= 0,05

Frequencia de outros eventos adversos sistêmicos, segundo o

tempo após a vacinação, para cada uma das 3 doses

p=

*p=0,02 (irritabilidade)

* -sono alterado

-irritabilidade

-falta de apetite

Infectoped 2010

DTPwHepB/Hib

REATOGENICIDADE

32

Tetravalente

(DTPw/Hib)

Pentavalente

(DTPwHB/Hib)

Heptavalente

(DTPwHB/HibIPV

MenC)

Parceria:

Bio-Manguinhos/Fiocruz

Fundação Ezequiel Dias

Instituto Butantan

EVOLUÇÃO DAS VACINAS COMBINAS NACIONAIS:

Hepatite B IPV Meningo C

33

OUTRAS VACINAS COMBINAS NACIONAIS:

MMR (Sarampo, Caxumba e

Rubéola)

MMRV (Sarampo, Caxumba, Rubéola e Varicela

Varicela

MR (Sarampo e Rubéola)

★GAVI

34

tnoronha@bio.fiocruz.br

www.bio.fiocruz.br

www.sbmf.org.br

OBRIGADA!

35