05.11.2014

1

Kolbeinn GuðmundssonBarneklinikken, Landspitalinn

Reykjavik, Island

Diabetes Insipidusog

Osmoregulering

Kurs Pediatrisk Endokrinologi Bergen, November 2014

• DEFINISJON:– 2 liter/m2/dag eller 4 ml/kg/time

• ÅRSAK:– Osmotisk Diurese

• Diabetes mellitus, diuretika, mannitol

– Vanndiurese• urine osm < plasma osm

• primar polydipsi

• diabetes insipidus

Polyuri

Hyperosmolalitet

• DEFINISJON:– Posm >300 mosm/kg or PNa > 145 meq/liter

• ÅRSAK:

– For mye salt (sukker)• (saltvann, iv vetske, morsmelkerstatning)

– Tap av fritt vann• tap i urin (osmotisk diurese, vanndiurese)

• annet vanntap (diarre, insensible loss)

• vannmangel

05.11.2014

2

DIABETES INSIPIDUS

• Central (vasopressin deficiency)

• Nephrogenic (vasopressin resistance)

• Pregnancy (vasopressin degradation)

Central Diabetes Insipidus

• Trauma– head trauma, tumors (Germinoma,Teratoma)

surgery

• Infiltrative/Infectious– Granulomatous disease, Histiocytosis, Basilar

meningitis, Lymphocytic hypophysitis

• Inherited/Congenital

Neurohypofysen

ANT POST

hypothalamusParaventricularSupraoptic

05.11.2014

3

AVP

immunohistology

Normal SDI

Days after injury0 4 8 12

2

4

6

Urin

e ou

tput

(m

l/min

)

016

acute interphasepermanent

surgery

Triphasic Response to Pituitary Injury

Mutations of the vasopressin precursorassociated with Familial Diabetes Insipidus

05.11.2014

4

Nephrogenic Diabetes Insipidus• Inherited

– V2 receptor (XL), aquaporin 2 (AR)

• Renal disease– polycystic disease, post-obstructive

• Drugs– demeclocycline, foscarnet, LITHIUM

• Electrolyte Disorders– hypercalcemia, hypokalemia

GTPcAMP

PKA

V2R

AQP2

Interstitium

Lumen

GTPcAMP

PKA

V2R

AQP2

Interstitium

Lumen

LITHIUM,DEMECLOCYCLINE

LithiumHypercalcemiHypokalemi

Tolvaptan®

Conivaptan®

05.11.2014

5

AVP-R2 Mutations associated withNephrogenic Diabetes Insipidus

Aquaporin 2 Mutations associated withNephrogenic Diabetes Insipidus

1) Define polyuria of a dilute urineUrine output > 4 ml/kg/timeUosm < 600 mosm

2) Identify hyperosmolar state

Posm>300 or PNa > 1453) Formal testing

4) Etiology

Diagnostic Strategy for Diabetes Insipidus

05.11.2014

6

Diagnostikk - TørstetestTest 15: Tørstetest (160206-Juliusson/Bjerknes)

Indikasjon: Mistanke om diabetes insipidus i tilfeller hvor sykehistorie og målinger av osmolalitet i serum og urin om morgenen ikke er nok til å stille diagnosen (ved uttalt diabetes insipidus finnes polyuri, polydipsi, høy serum-osmolalitet og lav urin- osmolalitet i morgenprøver). Testen er kontraindisert ved tørstedefekter.

Forberedelse: Barn og foreldre informeres om testen. Beredskap: Ved uttalt polyuri er tørstetesten potensielt farlig. På den annen side er det svært viktig at vannfasten overholdes for at testen skal kunne gi korrekt

informasjon.Sykepleier som kjenner testen og dens potensielle farer skal derfor være hos pasienten under hele testen (”fastvakt”).Utførelse 1) Start: Testen startes fra det tidspunkt barnet vanligvis greier seg uten og prøver:

å drikke til neste morgen. Veiledende tidspunkt kan være:Kl. 20.00: Store barn. Kl. 24.00: Små barn. Kl.04.00: Spebarn. Kl. 06.00: Barn med uttalt polyuri.Barnet veies på starttidspunktet etter vannlatning.

2) Neste morgen: Barnet veies etter vannlatning, og det tas (kl.08.00) prøver til S-Na, S-ADH, S-osmolalitet og U-osmolalitet.

Deretter gjøres følgende undersøkelser hver annen time (kl.09.00, kl.11.00, etc.) inntil testen avbrytes (se under):Vekt S-Na, S-ADH og S-osmolalitetU-osmolalitetDe samme prøver skal også tas på avslutningstidspunktet.

Testen skal avbrytes: 1) Når urin-somolalitet > 850 mOsm/kg (normal respons).2) Dersom vekttapet blir > 5% (NB! Regn ut hvor mye dette er

før testen startes).3) Dersom S-Na > 150 mmol/l eller S-osmolaliteten

> 305 mOsm/kg.4) Dersom det 5 timer etter start av urinundersøkelser (dvs. kl. 13.00) ikke er tilkommet økning av U-osmolaliteten med mer enn 30 mOsm/kg.

Ved patologisk tørsteprøve utføres DDAVP (Minirin) test (se test 16 under) for å skille nefrogen og sentral (hypofysær) diabetes insipidus.Tolkning: Total diabetes insipidus: Urin-osmolalitet < 300 mOsm/kg etter 14 timers faste.

Partiell diabetes insipidus: Urin-osmolalitet 300-700 (evt. opp mot 850) mOsm/kg etter 14 timers faste.

Diagnosis of Diabetes Insipidus

Water Deprivation Protocol

Plasma osm <300 og urin osm <600fortsette test hvis ikke hypovolemia

Urine som >600 i to prøver (eller >1000 i en)avslutt test: DI utelukket

Plasma osm >300 og urin osm <600pasient har DI → Minirin test (sentral DI? Nephrogenic DI?)

Tolkning av tørstetesten:

05.11.2014

7

Plasma osmolality, mOsm/kg270 280 290 300 310

0

2

4

6

8

10

12

Pla

sma

AV

P, p

g/m

l

Normal

Pituitary DI

Nephrogenic DIPrimary Polydipsia

Diabetes Insipidus and Vasopressin

Drug route adult dose duration

Aqueous AVP SQ 2-10 units 4-6h(Pitressin) IV 10min

desmopressin IV/SQ 1-4 mcg/day 8-12h (dDAVP)

rhinal tube 5-40 mcg/day 18-24h

nasal spray 10-40 mcg/day 18-24h

oral 100-800 mcg/day 8-16h

Vasopressin Therapy of Diabetes Insipidus

DOSE

EF

FE

CT

0%

100%

05.11.2014

8

Behandling NDI

• Behandle underliggende sykdom• Seponer aktuelle medisiner• Minimalisere “osmotic load”• Medisinsk behandling

– Thiazid– amilorid– NSAID

• Sikkre tilgang til vann !

Diabetes Insipidus og vekst

• Vekst– Vanninntak kan komprimere kaloriinntak

– For mye inntak av morsmelkerstatning eller søte drikker kan føre til overvekt

– Viktig med tett oppfølging av nyfødte og barn i ung alder

• OBS HYDRONEPHROSIS

Manglende tørste

• Stor hjerneskade

• Malformasjoner

• ? Genetiske defekter/Syndromer

• pasient i narkose

• vegetativt tilstand

05.11.2014

9

HYPEROSMOLALITETHYPOTENSIONHYPOVOLEMI

OS

MO

SE

NS

OR

BA

RO

SE

NS

OR

VASOPRESSINSEKRESJON

H2OABSORBSJON

TØRSTH2OINNTAK

Manglende tørste

• Målet er å unngå store fluktuasjoner iosmolalitet

• Dette er ofte vanskeligt med tradisjonelltbruk av vasopressin (dDAVP)

• Noen reagerer med hyponatremi vedoverhydrering (vasopressin dysregulering)

• Daglig vekt, dagbok over væskebalanse

Manglende tørste med DI

• Plan A– Behandle med store mengder fritt vann

– IKKE gi vasopressin!

• Plan B– Kontinuerlig behandling med pitressin I.v.

– Vetskerestriksjon som ved SIADH

05.11.2014

10

Plan A

• Induserer relativ hypovolemi

• Salidex 1000ml/m2/dag (40ml/m2/t)

• Urin > 40ml/m2/t erstattes med 5% Glucose opp till totalt 3000 ml/m2/d

• Ved langvarig behandling må volym justeres etter osmotisk børde

• Man må akseptere s-Na opp till 150-155

Plan B

• Iatrogen SIADH

• Pitressin kontinuerligt iv– 1.0-10.0 mIU/kg/t

– Titreres til effekt: mål: Urin <2ml/kg/time

• Vetskerestriksjon till det minimale– Ca 1000 ml/m2/dag eller 2/3 av vedlikehold

• NB ikke erstatte urinvolym!

SIADH

• Abnormalt konsentrert urin i lys av serum hypoosmolalitet (hyponatremi) og hypervolemi. (S-osm<275,U-osm>100(200)

• Urin-Na viktig for differensiering frahyponatremisk dehydrasjon. – Som regel >40 (20)mmol/l hvis saltinntak

normalt

05.11.2014

11

ALDOSTERON

HYPERVOLEMI

K+ AVP ACTH

DISTAL NEPHRONNa UTK+ IN

R-AT II

Volumregulering SIADH

OBS OBS

• Cerebral salt wasting– Hypovolemi eller euvolemi, store mengder salt

i urin

– Behandles med salttilskudd

• Binyrebarksvikt (IKKE sentral)– Hypovolemi og salttap

– Behandles med mineralokortikoider eller store doser kortisol

OBS OBS

• Sentral kortisolmangel og hypothyreose kan gi lignende bilde som SIADH

• Hyponatremisk dehydrering – Renin økt

– Lavt Urin Na

• Hjertesvikt, Leversvikt– Hypervolemisk hyponatremi

05.11.2014

12

Etiologi-SIADH

• Iatrogen

• Tumor cerebri

• Encephalit/meningitt

• trauma

• Mekanisk ventilasjon

• Pneumoni

• Postictalt

• Langvarig kvalme

• Phenothiazide

• Imipramine

• Chlorpropamide

• vincristine

• etc,etc

Behandling-SIADH

• Vetskerestriksjon

• Vetskerestriksjon

• Vetskerestriksjon

• V2 reseptor antagonister (Tolvaptan®,Conivaptan®)

• Demeclocycline

• Natriumtilskudd har meget kortvarig effekt

S-Na

Schrier et al 2006

Tolvaptan

Placebo

05.11.2014

13

Kasuistikk 1

10 år gammel jente med suprasellært germinom ogDiabetes insipidus postoperativt

Står på minirin og thyroxin

Kramper på Onkologisk avdeling, s-Na 117, U-Na 270

Kasuistikk 1

Cytostatika gitt med hydrering @ 3 liter/m2/dag

Problemet løst med vetskerestriksjon

Ved neste kur gav vi ikke minirin i det hele tatt

Kasuistikk 2

8 månader gammel gutt innlagt med nedsatt almenntilstand og oppkast. Nylig falt fra stellebord

S-Na 185, U-Na 300

05.11.2014

14

Kasuistikk 2

Korrigeres langsomt med iv vetske

S-Vasopressin 20 pmol/L (Når S-Na 176)

Kasuistikk 3

2 år gammel gutt henvist ”fordi han drikker 3 liter daglig, drikker på natten bleiene rekker ikke til”

Frisk gutt, normal utvikling, normal vekst.

S-Na 135, K 4,2, U-Osmol 150 (tatt på morgenen)

Kasuistikk 3

Tørstetest

Drikker ikke fra midnatt, normale elektrolytter på formiddagen

Kl 16 har han ikke tisset

Kateterisert urin med osmol på 900, Normale elektrolytter

05.11.2014

15

Kasuistikk 4

3 år gammel gutt henvist grunnet plutselig økt tørste og diurese. Basalutredning viser normale electrolytter og blodsukker.

S-Na 142, K 3.4, U-Osmol 140, BS 4.8 (tatt på eftermiddagen)

Ellers frisk, normal utvikling, normal vekst.

Kasuistikk 4

Tørstetest:

S-Na 149 og S-osm 304 mosm efter bare 3 timers “vannfaste”

Fin respons efter liten dose Minirin IN

Kasuistikk 4

VIKTIG! VIKTIG! Videre utredning!!!!

Andre akser: Kortisol, Thyroidea (OBS sentral), Veksthormon, Gonadotropiner, Prolactin

Billeddiagnostik: MRI

05.11.2014

16

AKUT HYPERNATREMI

05.11.2014

17

AKUT HYPONATREMI

III

CRHVP

PVHpc

PosteriorPituitary

Water Balance

VP ACTH

GLUCOCORTICOIDS

PUTATIVE ACTIONS OF VASOPRESSIN

PVHmc

VP

SCN

VP

SympatheticOutflow

BehaviorVPVP

AnteriorPituitary

Adrenal Glands

Brainstem

05.11.2014

18

Targeted Deletion of the Mouse Vasopressin Gene

VP OTBamHI BamHI

BamHI BamHI

neoBamHI

neoBamHI

OT

WILD-TYPEALLELE

TARGETINGCONSTRUCT

NULLALLELE

AVP

OT

Avp +/+ Avp -/-

immunohistology

05.11.2014

19

0

1

2

3

4

UR

INE

OU

TP

UT

(ml/g

bod

y w

eigh

t/day

)

Avp+/+ Avp-/-basal dDAVP basal dDAVP

Basal Urine Output and Response to dDAVP

Lesestoff

• Hypernatremia• Adrogue HJ, Madias NE, NEJM 342:1493,

May 18, 2000 Review Article

• Hyponatremia• Adrogue HJ, Madias NE, NEJM 342:1581,

May 25, 2000 Review Article

Takk for oppmerksomheten!