Diagnósticos de Patologias da Tireóide

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Projeto DiretrizesAssociação Médica Brasileira e Conselho Federal de Medicina

O Projeto Diretrizes, iniciativa conjunta da Associação Médica Brasileira e Conselho Federalde Medicina, tem por objetivo conciliar informações da área médica a fim de padronizar

condutas que auxiliem o raciocínio e a tomada de decisão do médico. As informações contidasneste projeto devem ser submetidas à avaliação e à crítica do médico, responsável pela conduta

a ser seguida, frente à realidade e ao estado clínico de cada paciente.

Tireóide, Doenças da:Utilização dos Testes Diagnósticos

Elaboração Final: 30 de agosto de 2004

Participantes: Carvalho GA.

Autoria: Sociedade Brasileira deEndocrinologia e Metabologia


2 Tireóide, Doenças da: Utilização dos Testes Diagnósticos

DESCRIÇÃO DO MÉTODO DE COLETA DE EVIDÊNCIAS:Os dados para a realização desta diretriz foram coletados a partir de revisãobibliográfica de artigos científicos.

GRAU DE RECOMENDAÇÃO E FORÇA DE EVIDÊNCIA:A: Estudos experimentais e observacionais de melhor consistência.B: Estudos experimentais e observacionais de menor consistência.C: Relatos de casos (estudos não controlados).D: Opinião desprovida de avaliação crítica, baseada em consensos,

estudos fisiológicos ou modelos animais.

OBJETIVOS:As disfunções tireoidianas podem se apresentar de forma insidiosa e commanifestações clínicas sutis. Nestes casos, os testes laboratoriais são deextrema importância para o diagnóstico precoce. O nosso objetivo é avaliara utilização das medidas séricas de TSH, dos hormônios tireoidianos e dosanticorpos antitireoidianos, bem como as armadilhas e interferênciasrelacionadas ao seu uso cotidiano.

CONFLITO DE INTERESSE:Nenhum conflito de interesse declarado.

3Tireóide, Doenças da: Utilização dos Testes Diagnósticos


AVALIAÇÃO DO HORMÔNIO TIREOESTIMULANTE (TSH)

A secreção hipofisária de TSH regula a secreção de T4(tiroxina) e T3 (triiodotironina), que por sua vez exercemfeedback negativo no tireotrofo hipofisário com uma relaçãolog-linear1,2(B). Desta forma, pequenas alterações nas concen-trações dos hormônios tireoidianos livres resultam em grandesalterações nas concentrações séricas de TSH, tornando o TSHo melhor indicador de alterações discretas da produçãotireoidiana3(D). A secreção do TSH é pulsátil e possui umritmo circadiano com os pulsos de secreção ocorrendo entre22h e 4h da madrugada, sendo seus níveis médios entre cercade 1,3 e 1,4 mU/L, com limites inferiores entre 0,3 e 0,5mU/L e limites superiores entre 3,9 e 5,5 mU/L4(C). Varia-ções na concentração sérica de TSH podem ser atribuídas àesta secreção pulsátil e à liberação noturna do TSH5(C).

Os ensaios de primeira geração do TSH permitiam apenaso diagnóstico de hipotireoidismo. Com a utilização dos ensai-os de TSH de segunda geração (sensibilidade funcional de 0,1a 0,2 mU/L) e de terceira geração (sensibilidade funcional de0,01 a 0,02 mU/L), foi possível a sua utilização também nadetecção do hipertireoidismo, tornando-se a dosagem do TSHo teste mais útil na avaliação da função tireoidiana6(B).

A mensuração do TSH tem sido utilizada como triagemno diagnóstico de disfunção tireoidiana, especialmente na in-suficiência tireoidiana mínima (hipotireoidismo subclínico). Adosagem de TSH está recomendada a cada cinco anos em in-divíduos com idade igual ou superior a 35 anos7(B). Em fun-ção do hipotireoidismo não detectado na gravidez poder afetaro desenvolvimento neuropsicomotor8(B) e a sobrevida dofeto9(B ), além de ser acompanhado de hipertensão etoxemia10(B), também tem sido recomendada a dosagem derotina do TSH em mulheres grávidas8,11(B). A triagem tam-bém é apropriada para pacientes com risco aumentado dedisfunção tireoidiana, como aqueles que recebem lítio,amiodarona, citocinas, radiação ao pescoço ou que tenhamoutras doenças imunes, hipercolesterolemia, apnéia do sono,depressão ou demência. Em todas estas situações, deve-seconfirmar a elevação de TSH antes de iniciar a reposição com



levotiroxina12(B). A concentração de TSHreflete adequadamente a reposição de T4 empacientes com hipotireoidismo13(B). Apesardisto, em diversas situações não se pode de-pender apenas da dosagem do TSH na avalia-ção da função tireoidiana, que pode apresen-tar algumas limitações no seu uso12(B).

SITUAÇÕES ESPECIAIS NA DOSAGEM DE

TSH

Em pacientes com hipotireoidismo ouhipertireoidismo crônico e severo, o TSHpode permanecer alterado apesar da normali-zação dos níveis l ivres de hormôniostireoidianos. Nestas situações, que podemlevar de dois meses até 1 ano após a normali-zação dos níveis hormonais de T3 e T4, a dosa-gem do TSH pode não indicar adequadamenteo estado tireoidiano, em função da préviasupressão ou hipertrofia dos tireotrofos,respectivamente2,14(B).

Em pacientes com hipotireoidismo semadesão adequada ao tratamento e que fazemuso intermitente de T4 podemos encontrar va-lores discordantes de TSH e T4 livre. Enquan-to a mensuração de TSH reflete um set pointde 6 a 8 semanas de uso da tiroxina, a dosa-gem de T4 livre reflete a adequação maisrecente no uso de T4. Nestes pacientes adosagem de TSH pode estar elevada, apesarde níveis normais ou elevados de T4 livre2(B).

A dosagem isolada de TSH pode ser ina-dequada em pacientes com doençahipotalâmica ou hipofisária. A dosagem deTSH pode estar baixa, normal ou mesmo ele-vada em pacientes com hipotireoidismo cen-tral. Nesta situação, o TSH tem atividadebiológica diminuída, não tem ritmo

circadiano, mas mantém a sua imu-noatividade12(B). Nos pacientes com doençahipotalâmica ou hipofisária, a reposição comlevotiroxina deve ser monitorada unicamentepela medida dos hormônios livres, não exis-tindo papel para o TSH sérico.

Pacientes em tratamento supressivo comtiroxina para câncer de tireóide podem sermonitorados apenas com o TSH de tercei-ra geração. Num estudo de 460 pacientesem uso supressivo de tiroxina, quase todos ospacientes com um TSH maior que 0,05 mU/L tinham um nível sérico normal de T4livre15(C). Apenas pacientes em terapiasupressiva de TSH cujos níveis de TSH erammenores que 0,05 mU/L foram beneficiadoscom uma dosagem simultânea de T4 livre, umavez que a detecção de uma hipertiroxinemianesta situação deve sugerir redução na dosede T4

16(B).

Existem evidências de que na doença nãotireoidiana severa podemos ter um realhipotireodismo central transitório17(B). Nafase de recuperação da doença, os níveis deTSH podem estar transitoriamente elevados.A dosagem do TSH por um ensaio de tercei-ra geração pode ajudar a discriminar um TSHdiminuído de doença não tireoidiana de umTSH suprimido devido à tireotoxicose18(B).O diagnóstico de tireotoxicose em um pacien-te seriamente enfermo com uma ou maiscomorbidades é um desafio, não devendo serfeito apenas com a dosagem do TSH, poiso stress e o uso de diversas drogas podemsuprimir o TSH12(B).

Os glicocorticóides apresentam múltiplosefeitos na função e medidas dos hormôniostireoidianos. Um dos efeitos bem conhecidos



da ação dos glicocorticóides é a supressão dasecreção do TSH19(C). O diagnóstico de umhipotireoidismo ou hipertireoidismo coexis-tente é muito difícil em função da açãosupressiva sobre o TSH.

A dopamina é de uso comum em pacienteshipotensos agudamente enfermos. Tanto ela comoseu precursor, a L-dopa ou a bromocriptina,inibem diretamente a secreção de TSH, poden-do normalizar os elevados níveis de TSH depacientes hipotireoideos, suprimir os níveis deTSH de pacientes eutireoideos e bloquear aresposta do TSH ao TRH (hormônio liberadordo TSH)20(C). O efeito inverso é observado commetoclopramida, um antagonista dopaminérgico,que aumenta a secreção de TSH21(B).

Pacientes com anticorpos heterofílicoscontra imunoglobulinas de camundongopodem apresentar falsas elevações na con-centração do TSH em ensaios imunomé-tricos que utilizam anticorpos de camundon-gos para medir o TSH22(C). Este problemaé usualmente prevenido pela inclusão nosensaios de imunoglobulinas inespecíficas decamundongo.

AVALIAÇÃO DAS IODOTIRONINAS

(T4 E T3) - TABELA 1

A tiroxina (T4)p é o principal hormôniosecretado pela glândula tireóide. Cerca de 80%da triiodotironina (T3) plasmática é derivadafora da tireóide através da 5’-mono-deiodinação do T4 nos diversos tecidos.Os hormônios tireoidianos circulam na cor-rente sangüínea quase que totalmente liga-dos às proteínas plasmáticas, apenas 0,02%do T4 e 0,2% do T3 circulam na formalivre23(D).

As concentrações de T4 e T3 livre são maisrelevantes do que as do hormônio total. Pri-meiramente, o hormônio livre é o hormôniobiologicamente ativo. Além disso, as váriasalterações nas proteínas transportadoras(adquiridas ou herdadas) alteram as concen-trações séricas do T4 e do T3 total, indepen-dente do status tireoidiano24(C).

O TSH e o T4 livre são utilizados de rotinana avaliação da função tireoidiana e no segui-mento do tratamento do hiper e do hipo-tireoidismo. O T4 livre não é suscetível às alte-rações nas proteínas transportadoras dehormônio tireoidiano e possui uma variaçãointraindividual muito pequena25(D). Além dis-so, o TSH apresenta uma relação log-linear comas alterações do T4 livre e também possui ensai-os de alta sensibilidade. Atualmente, os méto-dos de análise permitem uma utilização conve-niente e econômica do TSH e do T4 livre

4(B).

O T4 total deve ser avaliado quando hádiscordância nos testes anteriormentecitados26(C).

O T3 total ou livre é útil para definir aetiologia do hipertireoidismo; na Doença deGraves (DG), a relação T3/T4 está elevada, nohipertireoidismo induzido por amiodarona, oT3 está paradoxalmente normal; no hiperti-reoidismo em áreas com deficiência de iodo,os níveis de T4 estão baixos; para monitorarresposta aguda da tireotoxicose por DG e paradetectar recorrência do hipertireoidismo apóscessação da droga antitireoidiana27(C). No en-tanto, o T3 tem pouca acurácia para o diag-nóstico de hipotireoidismo. A conversão au-mentada de T4 para T3 mantém concentraçãosérica de T3 nos limites normais até ohipotireoidismo se tornar severo25(D).



As concentrações séricas de T3 e T4 totale livre são medidas por imunoensaios compe-titivos (IMAs)28(B). O valor de referência parao T4 total é de 4,5 a 12,6 mg/dl (58-160nmol/L) e para o T3 total de 80 a 180 ng/dl(1,2-2,7 nmol/L)29(D).

Os métodos que são usados de rotina paramedir T3 e T4 livre são dependentes de prote-ínas ligadoras de hormônios tireoidianos. Por-tanto, estes métodos não são totalmenteconfiáveis quando utilizados em pacientes por-tadores de doença não tireoidiana, de altera-ções nas proteínas transportadoras e deanticorpos anti- T3 e T4

30(B). Os valores dereferência para os métodos diretos compara-tivos de T4 livre são de 0,7 a 1,8 ng/dl(9 a 23 pmol/L), e do T3 livre são de 23 a50 pg/ml (35 a 77 pmol/L). No método dire-to absoluto que utiliza diálise de equilíbrio,considerado o método padrão ouro, o limitesuperior de normalidade do T4 livre é de2,5 ng/dl31(B).

SITUAÇÕES ESPECIAIS NA

AVALIAÇÃO DE T4 E T3

A desnutrição, a inanição e o jejum cau-sam diminuição do T3 livre e total. Por outrolado, a superalimentação causa aumento dosmesmos32(C).

O stress, seja físico ou emocional, causaaumento da atividade adrenocortical e inibea produção de T3, com conseqüente diminui-ção dos níveis séricos de T3 livre e total33(B).

Alterações na absorção, encontradas maiscomumente em pacientes submetidos à ci-rurgia intestinal, devem ser consideradas noscasos em que o TSH permanece elevado e o

T4 e T3 diminuídos após a terapia de reposi-ção ter sido iniciada34(B).

A má aderência ao tratamento deve serconsiderada nos casos de aumento ina-propriado de T4 e TSH, que ocorre quandoo paciente hipotireoideo usa a medicaçãoapenas nos dias que antecedem o exame35(B).

Alterações nas proteínas transportadorasde hormônio tireoidiano (HT), adquiridas ouherdadas geneticamente, causam alteração dosníveis séricos de T3 e T4 total. O aumento oudiminuição de TBG (globulina ligadora detiroxina), principal proteína transportadora deHT, vai ocasionar um aumento ou diminui-ção do T3 e do T4 total com níveis séricosnormais de TSH, T3 e T4 livres36(C).

O paciente com doença não tireoidiana(DNT), em geral, está sob efeito de vários me-dicamentos que podem alterar tanto a fun-ção tireoidiana, como causar artefatos nos en-saios. A pouca especificidade na avaliação deTSH e T4 livre é a base para que avaliação dafunção tireoidiana não seja feita de rotinanestes pacientes37(D). Quando necessário,deve-se medir TSH com um ensaio sensível(TSH<0,02mU/L) que vai diferenciar ospacientes hipertireoideos com TSH suprimi-do dos pacientes com TSH reduzido pelaDNT38(C). O paciente eutireoideo com DNTapresenta níveis transitoriamente reduzidos deTSH e valores normais ou baixos de T3 e T4livre. O paciente com DNT e hipertireoi-dismo, em geral, apresenta TSH suprimido evalores normais ou elevados de T3 e T4 livre.O paciente hipotireoideo apresenta ní-veis normais ou elevados de TSH e baixos deT3 e T4 livre30(B).



Vários estudos demonstraram que pacien-tes em tratamento com tiroxina exógenaapresentam níveis séricos aumentados deT4 livre e total em relação aos níveis séricosde TSH e T3, quando comparados com con-troles eutireoidianos e sem tratamento13(B).A ausência de secreção de T3 pela tireóide podeexplicar parcialmente esta diferença39(C).

Os achados de hipotireoidismo maternocausando efeitos adversos no desenvolvimen-to psicomotor fetal chamam a atenção sobrea importância de se fazer uma avaliação dafunção tireoidiana na gestação8(B). O T3 e oT4 livre diminuem no segundo e terceirotrimestre para cerca de 30% abaixo do valormédio normal. Os métodos dependentes dealbumina podem fornecer resultados até50% menores, devido à diminuição daalbumina sérica nas gestantes. Em contraste,devido ao aumento de TBG durante a gesta-ção, encontramos níveis séricos elevados deT3 e o T4 total40(B).

A maioria das alterações da funçãotireoidiana observada com a amiodarona ésemelhante às encontradas com contrastesiodados, que incluem uma marcada diminui-ção do T3 e uma modesta elevação de T4, poruma marcada ação de inibição das enzimas5’-desiodase do tipo 1 e 241(B).

O hiperestrogenismo endógeno (gravidez,mola hidatiforme) ou exógeno acompanhadode elevação sérica dos níveis de TBG. Comoconseqüência, encontramos níveis mais ele-vados de T3 e T4 com níveis normais deTSH42(C). Em contraste, o androgêniodiminui a concentração de TBG, e conseqüen-temente, os níveis de T3 e T4, sem alterar osníveis de TSH43(B).

O ácido acetilsalicílico é a droga maisfreqüentemente utilizada capaz de alterar osparâmetros de função tireoidiana. Ele com-pete com os hormônios tireoidianos na liga-ção com as proteínas transportadoras (TBGprincipalmente), levando a um aumento deT3 e T4 livres44(C).

A difenilhidantoína possui uma ação du-pla sobre os hormônios tireoidianos. Além decompetir pela ligação com a TBG, acelera ometabolismo hepático de T4 e T3, levando auma diminuição dos seus níveis séricos sem,entretanto, alterar os níveis de TSH45(C). Ofenobarbital também aumenta o metabolis-mo hepático dos hormônios tireoidianos e aeliminação fecal de T4, podendo seus efeitosterem importância clínica quando utilizadoem conjunto com difenilhidantoína ecarbamazepina46(C).

O efeito da heparina ao aumentar o T4livre é um importante fenômeno in vitro. Aarmazenagem ou a incubação de amostras depacientes tratados com heparina induz a ati-vidade da lipase lipoprotéica. Esta enzimaaumenta a concentração de ácido graxo nãoesterificado com conseqüente aumento de T3e T4 livre47(C).

A maioria das interferências nos ensaiosde T4 e T3 total e livre causa valores inapro-priadamente anormais destes na presença deconcentração sérica normal de TSH48(B). Asinterferências nos imunoensaios (IMAs)podem ser atribuídas à reação cruzada,interações com drogas e presença de anti-corpos (auto-anticorpos ou heterófilos). Aprevalência destas interferências na popula-ção é de cerca de 0,1% a 2% e de cerca de 1%a 10% nas doenças tireoidianas49(B).



TESTES DE FUNÇÃO TIREOIDIANA VERSUS

ACHADOS CLÍNICOS

Quando os resultados laboratoriais sãodiscordantes dos achados clínicos, deve-seanalisar a possibilidade de doença prévia nãodiagnosticada, doença subclínica ou alteraçãono ensaio.

As seguintes etapas podem ser esclarecedorasnestas situações:

§ Reavaliar o contexto clínico, descartarsíndromes de resistência e anormalidades dasproteínas transportadoras;

§ Medir TSH com método sensível;§ Utilizar um método comparativo para o

hormônio tireoidiano alterado;§ Medir T4 livre utilizando método diálise de

equilíbrio;

§ Medir T3 e T4 total para esclarecer artefa-tos na medida de T4 livre;

§ Utilizar técnicas para remover ou identi-ficar fatores interferentes.

AVALIAÇÃO DOS ANTICORPOS

ANTITIREOIDIANOS

Os três principais antígenos tireoi-dianos envolvidos na patogênese das doen-ças auto-imunes da tireóide (DAT) foramidentificados: tireoglobulina (Tg), tireo-peroxidase (TPO) e receptor de TSH(TSH-R). Os anticorpos contra outrosantígenos expressos na tireóide (simporterde sódio-iodeto e megalina) foram detec-tados recentemente nas DAT, mas suadosagem não é comumente usada na práticaclínica.

Tabela 1

Concentrações séricas de T3 e o T4 total nas doenças da tireóide

T4 sérico

T3 sérico baixo normal alto

baixo Hipotireoidismo severo DNT* Tireotoxicose severaDeficiência de TBG Medicações DNT*

DNT severa* Feto amiodaronaRestrição nutricional

normal Deficiência de iodo Tratamento com T4Tratamento com T3 FDH**

hipotireoidismo Tireotoxicose + DNT*Anticorpos anti- T4

alto Deficiência de iodo Toxicose por T3 TireotoxicoseTratamento com T3 Anticorpos anti- T3 Ingestão ↑ de T4

Droga antitireoidiana Excesso de TBGResistência ao HT

* Doença não tireoidiana, **Hipertiroxinemia disalbuminêmica familiar



Altos níveis de anticorpos antitireoidianosestão geralmente presentes no soro de pacien-tes com DAT. Entretanto, em uma proporçãosignificativa de indivíduos saudáveis, níveis deanticorpo antitireoglobulina (TgAb) e deantitireoperoxidase (TPOAb) podem ser detec-tados, variando de 9% a 25%50(B).

Os TgAb estão presentes em 70% a 80%dos pacientes com tireoidite auto-imune (TA),em 30% a 40% dos pacientes com Doença deGraves (DG) e em 10% a 15% dos pacientescom doenças não auto-imunes da tireóide. Osmétodos de RIA, IRMA e ELISA são reco-mendados para detecção de TgAb51(B).

O TgAb interfere nos ensaios de tireoglo-bulina (Tg), mesmo em ensaios ultra-sensíveis.Isso é importante em pacientes com câncerdiferenciado de tireóide, nos quais a Tg é ummarcador clínico após a tireoidectomia.O TgAb deve sempre ser dosado junto com aTg em pacientes com câncer de tireóide e suainterferência deve ser considerada52(B).

Os TPOAb estão presentes no soro de 90%a 95% dos pacientes com TA, em cerca de 80%dos pacientes com DG e em 10% a 15% dospacientes com doenças não auto-imunes datireóide. Os métodos IRMA de detecção sãoos mais sensíveis e devem ser usadospreferencialmente53(B).

Recomenda-se a dosagem de TgAb eTPOAb quando há suspeita de TA com basena história familiar, na presença dehipotireiodismo primário e/ou de bócio difuso.No entanto, a ausência não exclui umatireoidite, pois em uma minoria dos pacien-tes os anticorpos podem ser indetectáveis. Poroutro lado, a presença dos anticorpos por si

só não é suficiente para fazer o diagnósticode DAT, uma vez que uma minoria de indiví-duos normais e de pacientes com doença nãoauto-imune da tireóide pode ter níveisdetectáveis de anticorpos. Assim sendo, ou-tros testes clínicos são necessários para con-firmar o diagnóstico de TA, como a ultra-sonografia de tireóide54(B). Independente dadoença tireoidiana subjacente, os TPOAb sãomais freqüentemente observados do que osTgAb e constituem um índice de auto-imu-nidade mais sensível. Deve-se dar preferênciaao TPOAb se restrições de custo foremnecessárias53(B).

Na DG, a dosagem sérica de TgAb eTPOAb pode auxiliar na demonstração danatureza auto-imune do hipertireoidismo,ainda que o TRAb seja mais específico55(C).

Os ensaios de TgAb e TPOAg estão indi-cados durante o tratamento com amiodarona,interferon e lítio; essas drogas podem induziralterações da função tireoidiana56,57(B).

Com o tratamento da DG e do hipo-tireoidismo auto-imune, há evidências deque ocorre uma redução dos níveis deanticorpos58(B).

Na gestação, a dosagem de TPOAb podeauxiliar a predizer a probabilidade do desen-volvimento de tireoidite puerperal, que ocorreem 5% a 10% das mulheres neste período. Cer-ca de 50% das gestantes com TPOAb posi-tivo vão apresentar a tireoidite puerperal, queé geralmente transitória59(C).

Os anticorpos anti-receptores de TSH(TRAb) podem estimular diretamente a fun-ção tireoidiana ou inibir os efeitos biológicos



do TSH60(C). O ensaio radioreceptor é umteste robusto e comercialmente disponível,mas mede tanto o anticorpo estimulador(TSAb) como o anticorpo bloqueador(TBAb). Os bioensaios in vitro de TSAb eTBAb baseiam-se na medida da produção deAMPc nas células tireoidianas humanas oulinhagens celulares e não têm aplicaçãoclínica61(C).

O TRAb está presente no soro de mais de90% dos pacientes com DG62(B), mas sua uti-lidade diagnóstica é limitada. Os critériosclínicos e os testes comumente usados paraavaliar o status da tireóide tornam o TRAbdesnecessário na maioria dos pacientes62(B).Problemas especiais podem justificar umensaio de TRAb: hiperemese gravídica comtireotoxicose, hipertireoidismo subclínico combócio difuso, oftalmopatia de Graves

eutireoidiana e diagnóstico diferencial dohipertireoidismo neonatal55(C).

A tireotoxicose neonatal é diagnosticada emcerca de 2% das gestantes portadoras de DG.Para predizer esta disfunção tireoidiana, oTRAb deve ser dosado no terceiro trimestregestacional, quando existe história prévia dehipertireoidismo neonatal ou quando a mãeteve DG no passado63(B).

A prevalência de TRAb varia de 10% a 75%em pacientes com tireoidite atrófica, e de 0%a 20% em pacientes com tireoidite deHashimoto64(C). Altos títulos são observa-dos nas mães de crianças com hipotireoidismoneonatal transitório. Para uma predição efici-ente deste hipotireoidismo, recomenda-se a do-sagem de TRAb durante a gravidez em mãescom hipotireoidismo auto-imune63(B) 65(C).



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Diagnósticos de Patologias da Tireóide