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Vitorino Modesto dos Santos e cols • Leucemia mieloide crônica em fase acelerada

DIAGNÓSTICO DE LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA EM FASE ACELERADA: RELATO DE CASO

REPRODUCTIVE TREATMENT OF HOMOSEXUAL COUPLES

Vitorino Modesto dos Santos, Renata Giziani de Moura Leite, Kamila Fernandes Ferreira, Thiago do Amaral Miranda, Cibele Nobrega Aguiar

RESUMOA leucemia mieloide crônica é uma doença mieloproliferativa clonal caracterizada pela translocação recíproca t(9; 22) (q34; q11), que origina o cromossomo Philadelphia e a produção da proteína BCR-ABL com atividade aumentada de tirosinoquinase. A doença evolui em fases crônica benigna, acelerada e blástica ou “aguda”, resistente à terapia convencional e de mau prognóstico. Quando a fase blástica é linfoide, pode evoluir diretamente da fase crônica. Relata-se o estudo de caso de um paciente com leucemia mieloide crônica em fase acelerada.

Palavras-chave. Diagnóstico; fase acelerada; leucemia mieloide crônica

ABSTRACT

Chronic myelogenous leukemia is a clonal myeloproliferative disease characterized by the reciprocal translocation t (9; 22) (q34; q11) originating the Philadelphia chromosome and production of BCR-ABL protein that has increased tyrosine-kinase activity. The disease evolves in phases, such as benign chronic, accelerated, and blastic or "acute", resistant to conventional therapy and poor prognosis. When the blastic phase is lymphoid, it can directly evolve from the chronic phase. The case study of a patient with chronic myeloid leukemia in the accelerated phase is reported.

Key words. Diagnosis; accelerated phase; chronic myeloid leukemia.

RESUMOA leucemia mieloide crônica (LMC) é uma doença mieloproliferativa clonal caracterizada pela translocação recíproca t(9; 22) (q34; q11) originando o cromossomo Philadelphia (Ph) e ativação da região do cluster break-point-Abelson (BCR-ABL), o que leva à produção de uma proteína híbrida, a BCR-ABL, que apresenta atividade aumentada de tirosinoquinase.1

Vitorino Modesto dos Santos – Santos VM. Médico, Docente do Curso de Graduação em Medicina da Universidade Católica de Brasília (UCB) e Unidade de Clínica Médica do Hospital das Forças Armadas (HFA), Brasília-DF, Brasil.

Renata Giziani de Moura Leite – Leite RGM. Médica, Unidade de Clínica Médica do Hospital das Forças Armadas (HFA), Brasília-DF, Brasil.

Kamila Fernandes Ferreira – Ferreira KFF. Médica, Unidade de Clínica Médica do Hospital das Forças Armadas (HFA), Brasília-DF, Brasil.

Thiago do Amaral Miranda – Miranda TA. Médico, Unidade de Clínica Médica do Hospital das Forças Armadas (HFA), Brasília-DF, Brasil.

Cibele Nobrega Aguiar – Aguiar CM. Médica, Unidade de Hematologia do Hospital das Forças Armadas (HFA), Brasília-DF, Brasil.

Correspondência: Vitorino Modesto dos Santos. Hospital das Forças Armadas. Estrada do Contorno do Bosque s/n, Cruzeiro Novo. 70658-900, Brasília-DF.

Telefone: 61-39662103. Fax: 61-32331599.

Internet: vitorinomodesto@gmail.com

Conflito de interesses: Não existem conflitos de interesse.

DOI - 10.5935/2236-5117.2018v55a02

Esse gene leucemia-específico é detectável no sangue periférico com a reação em cadeia da polimerase (RCP).

Essa leucemia é responsável por aproximadamente 15% a 20% das leucemias em adultos. Tem uma incidência anual de um a dois casos por cem mil habitantes, com pequena predominância masculina. A mediana de idade ao diagnóstico é de 50 anos, com menos de 10% dos casos em pacientes abaixo dos 20 anos. A exposição à radiação ionizante é o único fator de risco conhecido.1,2 A prevalência da leucemia em estudo está aumentando ao longo do tempo em populações do Ocidente, fenômeno que, em parte, deve-se ao sucesso da terapia com inibidores da tirosinaquinase na sobrevida dos pacientes tratados.3

RELATO DE CASO

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RELATO DE CASO

A doença evolui em três fases, isto é, fase crônica benigna (FC), que apresenta hiperplasia medular e capacidade de maturação das células mieloides e é controlada por terapia medicamentosa convencional; fase acelerada ou de transformação (FA), resistente à terapia medicamentosa convencional, com a característica de evolução clonal; fase blástica ou “aguda” (FB), também resistente à terapia convencional, clinicamente agressiva, com quadro de leucemia aguda e sobrevida curta, além de aumento (≥ 30%) de blastos no sangue periférico ou na medula óssea.4 A fase blástica pode evoluir diretamente da crônica, particularmente quando a blástica é linfoide.

RELATO DO CASOHomem de 37 anos, previamente hígido, procurou o pronto-socorro com febre não aferida havia dois dias, acompanhada de diarreia com fezes pastosas, sem sangue, muco ou pus. Negou outros sinais e sintomas, como cefaleia e turvação visual. Não apresentou alterações ao exame físico admissional, exceto massa palpável no hipocôndrio esquerdo que se estendia até o flanco esquerdo a cerca de sete centímetros abaixo da reborda costal esquerda, indolor à palpação e de limites precisos.

Os exames laboratoriais revelaram (tabela 1): eritrócitos 3,67 milhões/mm³; hemoglobina 11,8 g/dL; hematócrito 30,5%; índice de anisocitose (RDW) 17,3; volume corpuscular médio (VCM) 83 fL (fentolitros); hemoglobina corpuscular média (HCM) 32 pg (picogramas); CHCM 39 g/dL; eritroblastos 4%, leucócitos 239.500/mm³ [com 31.135 (13%) blastos, 4.790 (2%) promielócitos, 11.975 (5%) mielócitos, 4.790 (2%) metamielócitos, 11.975 (5%) bastonetes, 141.305 (59%) neutrófilos segmentados, 0 (0%) eosinófilos, 28.740 (12%) basófilos, 2.395 (1%) linfócitos e 2.395 (1%) monócitos]; plaquetas 930.000/mm³; creatinina 1,11 mg/dL e proteína C reativa 2,1mg/ dL. Ao microscópio de luz, foram evidenciados blastos, anisocitose e policromasia (figura 1).

A tomografia computadorizada de abdome realizada durante a admissão revelou alteração somente no baço, ou seja, dimensões muito aumentadas, de 21,1 por 24 por 12,6 centímetros nos maiores diâmetros, com índice esplênico de 6300 (normal < 480); forma e contorno normais, parênquima homogêneo. Com a evidência de esplenomegalia e aumento na contagem de células da série branca, incluindo-se formas jovens e basofilia, foi levantada a hipótese de leucemia mieloide crônica em fase acelerada.

O paciente foi tratado com hidroxiureia (4.000 mg/dia), mais antibioticoterapia (levofloxacino 500 mg/dia) para controlar a gastroenterite. Houve coleta de

amostras de medula óssea por punção do esterno e foram realizadas investigações, incluindo-se mielograma, imunofenotipagem para leucemia aguda, cariótipo, teste BCR/ABL pela reação em cadeia da polimerase, e a pesquisa de mutação no gene JAK-2.

Durante a internação, o doente teve diarreia aquosa até o quarto dia e náuseas até o quinto dia, quando se tornou assintomático. Durante o tratamento, não houve efeitos colaterais da hidroxiureia e ocorreu redução gradual nos parâmetros hematimétricos (conforme tabela 1). No quinto dia, a contagem de leucócitos mostrou 123.600/mm³ com 2.472 (2%) blastos, 0 promielócitos, 3.708 (3%) mielócitos, 3.708 (3%) metamielócitos, 9.888 (8%) bastonetes, 77.868 (63%) segmentados, 95.172 (77%) neutrófilos, 2.472 (2%) eosinófilos, 14.832 (12%) basófilos, 6.180 (5%) linfócitos, 2.472 (2%) monócitos e 884.000 plaquetas. O cariótipo revelou presença do cromossomo Ph 46, XY, t(9;22) e, no mielograma, havia hipercelularidade, basofilia e blastos (1%). A reação em cadeia da polimerase com transcrição reversa (RCP-TR) para BCR-ABL(p210 e p190) foi positiva com relação 2:2. No quinto dia, recebeu alta para seguimento pela Unidade de Hematologia e foi introduzido imatinibe (400 mg/dia).

DISCUSSÃOA leucemia mieloide crônica é uma doença trifásica e aproximadamente 85% a 90% dos pacientes apresentam-se em fase estável crônica que, sem tratamento, progride para uma fase mais agressiva e acelerada que pode culminar em crise blástica de difícil tratamento.5

Os achados clínicos dependem do estádio da doença na ocasião do diagnóstico; 20 a 50% dos pacientes são assintomáticos, e a suspeita diagnóstica surge de exames hematológicos de rotina. Em pacientes sintomáticos, ocorrem mal-estar geral, fadiga (34%), perda de peso (20%), sudorese excessiva (15%), “plenitude” abdominal (15%) e episódios hemorrágicos em virtude de disfunção de plaquetas (< 5%). Pode haver dor no quadrante superior esquerdo, relacionada à esplenomegalia, anemia e artrite gotosa devida à hiperuricemia secundária. O acometimento de sítio extramedular como os linfonodos, a pele e os tecidos moles é geralmente restrito aos indivíduos que apresentam a crise blástica.6 No sangue periférico, inicialmente são observados aumento do número de basófilos e trombocitose, acompanhados por leucocitose com neutrofilia, seguindo-se aparecimento de células imaturas. Na medula óssea, ocorrem hiperplasia mieloide com células em todas as fases de maturação e hipoplasia eritroide. Pode ainda haver proliferação megacariocítica e variável grau de fibrose reticulínica. Há suspeita de leucemia mieloide crônica ao se constatarem achados típicos no sangue periférico e

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na medula óssea, presença de cromossomo Ph, gene de fusão BCR-ABL1 ou mRNA de fusão BCR-ABL1, por citogenética convencional, hibridização in situ por fluorescência (FISH), ou RCP-TR.6

A depender da fase evolutiva de paciente com hipótese de leucemia mieloide crônica, o diagnóstico diferencial deverá incluir reação leucemoide, leucemia mielomonocítica crônica, leucemia mielomonocítica juvenil, leucemia aguda Ph-positiva e outras malignidades que podem cursar com a apresentação de Ph.

Os critérios mais usados pela Organização Mundial da Saúde (OMS) definem a fase acelerada desse tipo de leucemia pela presença de uma ou mais das seguintes alterações: 1) 10% a 19% de blastos no sangue periférico ou na medula; 2) basófilos no sangue periférico ≥ 20%; 3) plaquetas < 100.000 / µL (microlitros), sem relação com a terapia; 4) plaquetas > 1.000.000 / µL, sem resposta à terapia; 5) esplenomegalia progressiva e aumento de leucócitos, sem resposta à terapia; 6) evolução citogenética com aparecimento de anormalidades cromossômicas, além do cromossomo Ph.5

Uma vez que ocorre a progressão da leucemia mieloide crônica para a fase acelerada a doença é muito mais difícil de controlar. As opções de tratamento nessa fase incluem os inibidores da tirosinaquinase BCR-ABL1 (TKIs) e o transplante alogênico de células hematopoiéticas (TCH). Embora o uso de TKIs não cure a doença, pode propiciar controle em longo prazo, constituindo o tratamento inicial de escolha para pacientes com diagnóstico recente. O transplante alogênico retrocitado é potencialmente curativo nessa fase, apesar do risco de morbidade e de mortalidade em curto prazo. O fator prognóstico mais importante para a sobrevivência é a fase da doença na ocasião do transplante, com taxas de sobrevida livre de doença (SLD) de 4% a 30% em indivíduos assistidos com fase acelerada versus até 80% em casos com doença em fase crônica.5,7,8 A hidroxiureia pode ser usada para reduzir as contagens de glóbulos brancos enquanto se aguarda a confirmação do diagnóstico de leucemia mieloide crônica em pacientes com leucocitose significativa,6 como ocorreu no caso do paciente deste relato.

CONCLUSÃOO risco de morte por leucemia mieloide crônica diminuiu com as terapias atuais, principalmente os inibidores da ABL-quinase, como o mesilato de imatinibe, e as mortes são mais relacionadas a outros fatores. Existem sistemas de pontuação, como o escore de Sokal, que leva em consideração tamanho do baço, percentagem de blastos, idade e contagem de plaquetas acima de 700.000 / µL; e o de Hasford ou Euro, que acrescenta eosinofilia e basofilia ao cálculo. Ambos dão informações prognósticas para pacientes em tratamento com essas drogas. É sabido que a probabilidade de alcançar remissão citogenética completa é menor nos enfermos de alto risco. Uma vez, porém, obtido esse objetivo terapêutico, os pacientes em todas as categorias de risco têm excelente prognóstico.6

REFERÊNCIAS1. Bortolheiro TC, Chiattone CS. Leucemia mieloide

crônica: história natural e classificação. Rev Bras Hematol Hemoter. 2008;30(supl. 1):3-7.

2. Sant M, Allemani C, Tereanu C, De Angelis R, Capocaccia R, Visser O, et al. Incidence of hematologic malignancies in Europe by morphologic subtype: results of the HAEMACARE project. Blood. 2010;116(19):3724-34.

3. Huang X, Cortes J, Kantarjian H. Estimations of the increasing prevalence and plateau prevalence of chronic myeloid leukemia in the era of tyrosine kinase inhibitor therapy. Cancer 2012;118(12):3123-7.

4. Condutas do INCA. Leucemia mieloide crônica. Rev Bras Cancerol. 2003;49(1): 5-8.

5. Negrin RS, Schiffer CA. Treatment of chronic myeloid leukemia in accelerated phase. UpToDate: Waltham, MA (2017).

6. Van Etten RA. Clinical manifestations and diagnosis of chronic myeloid leukemia. UpToDate: Waltham, MA (2017).

7. Negrin RS, Schiffer CA. Overview of the treatment of chronic myeloid leukemia. In: UpToDate, Larson, RA (Ed), UpToDate, Waltham, MA (2018).

8. Negrin RS, Schiffer CA. Initial treatment of chronic myeloid leukemia in chronic phase. In: UpToDate, Larson, RA (Ed), UpToDate, Waltham, MA (2018).

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RELATO DE CASO

Parâmetros (intervalo normal) D1 D3 D4 D5 D6

Hemoglobina (13,0-18,0 g/dL) 11,8 10,7 10,9 11 10,5 10

Hematócrito (42-52%) 30,5 29,6 29,7 30,8 29,6 31,2

Leucócitos (4.000-11.000/mm³) 239.500 172.800 156.600 123.600 88.400 27.390

Blastos (0%) 13 5 4 2 2 0

Promielócitos (0%) 2 1 0 0 1 0

Mielócitos (0%) 5 9 6 3 6 1

Metamielócitos (0%) 2 10 1 3 2 2

Bastonetes (0-3%) 5 16 17 8 8 7

Segmentados (40-70%) 59 45 55 63 54 61

Eosinófilos (1-5%) 0 2 2 2 2 7

Basófilos (0-3%) 12 8 7 12 17 0

Linfócitos (20-50%) 1 2 6 5 5 17

Monócitos (2-10%) 1 2 2 2 3 5

Plaquetas (140-450 x 103/mm) 930 880 917 884 980 1.099

Sódio (136-145 mmol/L) 136 137 142 141 140 135

Potássio (3,5-5,1 mmol/L) 4,5 4,3 4,9 4,6 4,9 5,1

Cálcio (1,12-1,32 mmol/L) - 1,32 1,25 1,19 1,22 1,33

Fósforo (2,7-4,5 mg/dL) 4,1 3,9 4,5 4,6 4,7 -

Magnésio (1,6-2,6 mg/dL) 2,0 1,8 2 2,1 2,2 -

DHL (≤ 250 U/L) 458,5 - 503,5 467,8 415,3 -

Ácido úrico (3,4-7,0 mg/dL) 8,0 5,8 5,2 4,9 5,2 5,1

Creatinina (0,7-1,2 mg/dL) 1,11 1,05 1 1 0,91 0,95

Ureia (10-50 mg/dL) - 26,8 27,2 28,3 38,1 34,9

AST (< 40 UI/dL) 14,6 - - - - 14,8

ALT (< 41 UI/dL) 18,9 - - - - 23,8

Fosfatase alcalina (40-130 UI/L) 86,3 - - - - 74,5

GGT (8-61 UI/L) 48 - - - - 48

D1: 1.o de junho de 2018; DHL: desidrogenase láctica; AST: aspartato aminotransferase; ALT: alanina aminotransferase; GGT: gama-glutamiltransferase

Tabela 1. Exames laboratoriais do paciente em estudo com leucemia mieloide crônica

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Figura 1. Aspecto do esfregaço de sangue periférico à microscopia óptica, que revela numerosas células blásticas (setas), anisocitose e policromasia