DICIONÁRIODE IMUNOLOGIA

Autores da Edição Original: Ferencik M., Rovensky J., Matha V.

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Autores da Tradução e Edição em Português:

Carlos Alberto von MühlenProfessor Titular de Reumatologia da Faculdade de Medicina da Pontifícia Uni-versidade Católica do Rio Grande do Sul (PUCRS), Porto Alegre, Brasil. Doutor em Medicina pela Universidade Técnica do Norte do Reno-Westfália, Alemanha

Henrique Luiz Staub Professor Adjunto de Reumatologia, Mestre em Imunologia pela Universidade de Londres e Doutor em Medicina pela Faculdade de Medicina da PUCRS

Carlos Augusto Pereira Instituto Butantan, Laboratório de Imunologia Viral, São Paulo, Doutor em Mi-crobiologia e Imunologia pela Universidade Estadual de Campinas, São Paulo

Soraia Attie Calil JorgeInstituto Butantan, Laboratório de Imunologia Viral, São Paulo, Doutora em Genética pela Universidade de São Paulo.

Colaboradores:

Edson Figueira dos Santos Hematologista, Diretor Administrativo do Laboratório Central de Patologia Clínica do Hospital São Lucas da PUCRS.

Eduardo Luis PochmannMédico Residente em Reumatologia do Hospital São Lucas da PUCRS.

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Prefácio da Segunda Edição

Ao preparar esta segunda edição, fomos influenciados por comentáriosde diversos leitores da primeira edição, e principalmente pelo rápido e contínuo progresso em Imunologia, lembrando que esta ciência cobre uma área de interesse tão ampla que é difícil decidir que itens devem ser incluídos e quais devem ser ignorados. Contudo, nesta edição revi-sada, um esforço foi realizado não apenas para atualizar o material, mas também para enfatizar sua importância médica e clínica, e aumentar o número de figuras e tabelas descritivas.

Bratislava, Novembro de 2001Os Autores

Prefácio da Primeira Edição

O campo da Imunologia é uma das áreas científicas que tem crescidocom maior rapidez, tanto no âmbito da investigação clínica quanto no da experimental. Os fundamentos da Imunologia residem na biologia molecular, na bioquímica, na microbiologia, na química biofísica, na biotecnologia molecular e na medicina clínica. Consequentemente, ela se beneficia do progresso nestas áreas, tendo limites muito flexíveis.Conceitos em Imunologia, recentemente, sofreram e ainda sofrem mu-danças radicais, as quais também se refletem em sua terminologia. Istotraz uma dificuldade adicional não apenas para os iniciantes na ciência,mas mesmo para muitos dos imunologistas estabelecidos.

O objetivo deste livro é superar estas dificuldades e prover tanto imu-nologistas quanto não imunologistas com termos básicos encontrados na literatura imunológica contémporânea. A variação de termos e de definições da nomenclatura apresentados é vasta o suficiente para sa-tisfazer as necessidades seja de biólogos, bioquímicos ou clínicos que requerem uma referência fácil e rápida à prática imunológica corrente). Mas o livro é também dirigido a estudantes, professores, médicos, e pes-quisadores em todos os campos da biomedicina.

Os Autores

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α1-antitripsina – glicoproteína sérica, um inibidor de enzimas proteo-líticas como tripsina, quimiotripsina e elastase. Atua como proteína de fase aguda. Seu gene está localizado no cromossomo humano 14, onde pode estar presente na forma de pelo menos 25 alelos. Alguns deles codificam produtos fisiológicos (fenótipo PiMM), outros sãoassociados com condições patológicas. Como exemplo, o fenótipo PiZZ se associa frequentemente a enfisema, hepatopatias, cirrose ecolelitíase. Os níveis séricos da α1-antitripsina estão aumentados em doenças inflamatórias.

α1-microglobulina (α1M) – proteína sintetizada no fígado e que está presente no soro e urina. Pode formar complexos com IgA mono-mérica em casos de nefropatia por IgA, condição onde por vezes são encontrados níveis séricos elevados de α1M.

α2-macroglobulina (α2M) – glicoproteína sérica que inibe diversas pro-teases, incluindo trombina, plasmina, calicreína, tripsina, quimio-tripsina, elastase, colagenase e catepsinas B e G. É produzida prin-cipalmente pelos macrófagos. Regula o equilíbrio proteolítico em muitos processos extracelulares, particularmente aqueles associados à coagulação sangüínea, fibrinólise e inflamação. Complexos de α2M com proteases são proteoliticamente inativos e são rapidamente (em minutos) clareados da circulação. Os níveis séricos de α2M aumen-tam, caracteristicamente, na síndrome nefrótica, na dermatite atópi-ca, no diabetes mellitus e na ataxia-telangiectasia.

β2-microglobulina – molécula de baixo peso molecular (peso molecu-lar de 11,815Da) composta de 100 resíduos de aminoácidos. É um dos componentes das cadeias leves dos antígenos de histocompa-tibilidade de classe I (→ antígenos HLA). Pequenas concentrações também estão presentes no soro. Os níveis séricos aumentam nas re-ações agudas a aloenxertos, em pacientes dialisados e naqueles com síndrome da imunodeficiência(AIDS).

α-fetoproteína – antígeno oncofetal presente em baixas concentrações no soro humano. Seu nível é elevado no soro fetal, onde provavel-mente participa da tolerância neonatal, graças à sua ação imunos-supressora. Níveis elevados podem também ser detectados no soro

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de gestantes cujo feto apresenta anormalidades no desenvolvimento (defeitos do sistema nervoso central, síndromes de imunodeficiên-cia, anormalidades gastrointestinais e outras). Níveis elevados são também detectados no soro de pacientes com algumas neoplasias, particularmente hepáticas.

α-hélice – estrutura tridimensional, helicoidal, formada por cadeias de aminoácidos e presente em muitas proteínas e peptídeos.

(L)PMN – abreviação para leucócito polimorfonuclear (→ neutrófilo)– polymorphonuclear leukocyte.

5-hidroxitriptamina – 5HT, serotonina, metabólito do aminoácido trip-tofano. Mediador de reações de anafilaxia e do processo inflamatório.Apresenta efeitos sistêmicos similares aos da histamina. Na maioria das espécies animais, sua maior fonte são os mastócitos. Humanos são uma exceção a esta regra, uma vez que seus mastócitos não contêm 5HT. Nesta circunstância, a 5HT é produzida principalmente por pla-quetas. A 5HT também funciona como neurotransmissor e hormô-nio, e é encontrada em vertebrados, invertebrados e plantas.

5-HPETE – 5-hydroperoxyeicosatetra??? acid – 5-hidroperóxi-eicosa-tetranóico, intermediário formado a partir da cascata metabólica do ácido araquidônico. Sob a ação das lipooxigenases, o 5-HPETE dá origem a leucotrienos e lipoxinas. Similarmente ao leucotrieno B4 (LTB4), é um fator quimiotático efetivo para neutrófilos, monócitose macrófagos. O 5-HPETE, adicionalmente, induz a degranulação de mastócitos com liberação subseqüente de histamina e outros me-diadores.

abrina – lecitina tóxica obtida da semente de Abrus praecatorius. Aglu-tina eritrócitos.

abzimas – em geral, a ligação dos idiotipos de anticorpos monoclonais com produtos de baixo peso molecular (haptenos) requer a ação de agentes catalisadores. Isto acelera a velocidade da reação, na qual o anticorpo atua de maneira similar a uma enzima. Abzimas são ca-talisadores eficientes produzidos pelo sistema imune e representam,

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basicamente, uma tentativa de imitar a habilidade catalítica natural das enzimas. Anticorpos catalíticos têm uma função similar, mas es-trutura diferente.

aciclovir – agente antiviral, análogo da guanosina e inibidor da replica-ção de DNA viral. É particularmente útil em infecções por herpes simplex.

acido araquidônico – molécula presente em fosfolipídios da membrana celular, de onde é liberado sob a ação da fosfolipase A2 ou C. O ácido araquidônico livre tem uma meia-vida curta e é rapidamente meta-bolizado ao longo de duas rotas metabólicas – a da ciclooxigenase e a da lipooxigenase (Fig. 1). A rota da ciclooxigenase origina pros-taglandinas, prostaciclinas e tromboxanos. A rota da lipooxigenase produz leucotrienos em uma via, e lipoxinas na outra.

ácido murâmico – 3-O-α-carboxietil-D-glicosamina, uma subunidade de peptidoglicano da parede bacteriana.

ACP (anafilaxia cutânea passiva) – teste cutâneo usado in vivo para demonstrar anticorpos homocitotrópicos que causam hipersensibi-

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Fig 19. Metabolismo do Ácido Araquidônico.

Fig 1. Metabolismo do Ácido Araquidônico.

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lidade de tipo imediato. É chamada de reação de Prausnitz-Küstner (PK) em humanos. É realizada injetando-se intradermicamente an-ticorpos homocitotrópicos (e.g. IgE) de animais sensibilizados em animais experimentais não-sensibilizados. Após algumas horas, o alérgeno (antígeno) contra o qual anticorpos IgE previamente injeta-dos são dirigidos é administrado intravenosamente, juntamente com um corante, tal como o azul de Evans. Reação de hipersensibilidade imediata se desenvolve no local da injeção intradérmica, manifestan-do-se por coloração azul da pele. Na reação de PK anticorpos IgE de um indivíduo alérgico são administrados, intradermicamente, a um indivíduo não-alérgico. Após a injeção local do antígeno correspon-dente, obtêm-se a degranulação de mastócitos vizinhos. O resultado é a liberação de mediadores da anafilaxia e o aparecimento de edemae eritema locais.

actina – proteína de 42 kD, muito abundante em células eucarióticas. Um dos principais componentes do complexo motor de actomiosina e da malha microfilamentar cortical.

actinomicina D – antibiótico de Streptomyces spp. que se liga ao DNA, bloqueando o movimento da RNA polimerase e impedindo a síntese de RNA tanto em procariotos quanto em eucariotos.

actomiosina – complexo de proteínas musculares formado por actina e miosina e que representa um sistema motor. O princípio do sistema motor é baseado no contato transitório da miosina com os filamen-tos de actina, o que faz com que a miosina sofra uma alteração con-formacional antes que o contato seja desfeito. A hidrólise do ATP é acoplada ao movimento, uma vez que o ATP é necessário para res-taurar a configuração da miosina antes da repetição do ciclo.

ADA – adenosina-deaminase, enzima que cataliza a desaminação de adenosina e desoxiadenosina a inosina e/ou desoxiinosina. Sua defi-ciência causa dano ao metabolismo do DNA, manifestado por seve-ros defeitos na função das células T (→ deficiência de adenosina).

ADAM (desintegrina e metaloprotease) – família de proteases trans-membrana que desempenham importante papel no controle de me-

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canismos imunológicos, especialmente na solubilização de proteínas integrais transmembrana, como TNF e Fas.

ADCC (antibody dependent cell-mediated cytotoxicity) – a citotoxi-cidade mediada por células dependente de anticorpos é uma rea-ção pela qual alguns linfócitos T, células NK e células K podem lisar células-alvo (agentes infecciosos, células tumorais e outras) através de anticorpos. O anticorpo se liga, via seu sítio de combinação, à célula alvo e, através do domínio Fc, aos receptores específicos nasuperfície de células citotóxicas (Fig. 2). Estabelecida esta ligação, a célula-alvo é lisada por substâncias liberadas pela célula citotóxica (perforinas).

adenilato ciclase – enzima que produz cAMP (AMP cíclico) a partir de ATP e atua como um transdutor de sinal intracelular.

adjuvante – substância orgânica ou inorgânica capaz de potencializar a resposta imune a um antígeno administrado simultaneamente (por exemplo, adjuvante de Freund).

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Fig 1. A reação de citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC).

Anticorpos reconhecem antígenos de superfície e interagem com estes através de

seus domínios constantes pelo receptor Fc nas células killer, por exemplo, células

natural killer(NK). Após a ativação da célula NK, as células-alvo são mortas por

apoptose através dos mecanismos mediados por granzima B e perforina. As

proteínas e o DNA da célula-alvo sofrem desintegração e ocorre formação de

corpos apoptóticos, os quais são removidos por fagócitos sem reação inflamatória.

Tabela 1. Os grupos sangüíneos do sistema ABO humano.

Grupo sangüíneo Antígeno Anticorpo presente no soro A A anti-B B B anti-A AB A e B - O - anti-A e anti-B

Fig 2. A reação de citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC). Anticorpos reconhecem antígenos de superfície e interagem com estes através de seus domínios constantes pelo receptor Fc nas células killer, por exemplo, células natural killer(NK). Após a ativação da célula NK, as células-alvo são mortas por apoptose através dos mecanismos mediados por granzima B e perforina. As proteínas e o DNA da célula-alvo sofrem desintegração e ocorre formação de corpos apoptóticos, os quais são removidos por fagócitos sem reação inflamatória.

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adjuvante de Freund – mistura de óleo e emulgente que, sendo acopla-dos a uma solução aquosa de antígeno, forma emulsões. Nesta forma, a imunogenicidade do antígeno solúvel é aumentada. O adjuvante de Freund (AF) tem duas formas: o completo contém óleo, emulgente e micobactéria morta e ressecada; o incompleto não contém mico-bactéria. O AF completo estimula tanto respostas imunes mediadas por células quanto por anticorpos, enquanto o adjuvante incompleto estimula apenas respostas de anticorpos. Antígenos T- dependentes são administrados a animais experimentais juntamente com AF. O AF não é utilizado para imunização de humanos. Para tal propósito, o hidróxido de alumínio é mais freqüentemente utilizado.

adressinas – outro termo utilizado para moléculas de adesão, tais como MAdCAM-1, membro da superfamília das imunoglobulinas. As adressinas estão envolvidas no controle da localização de células em migração, especialmente na redistribuição de linfócitos.

AF → ver adjuvante de Freund.

afinidade do anticorpo – força de ligação entre um determinante an-tigênico (epitopo) e um sítio de combinação no anticorpo (parato-po).

agamaglobulinemia – condição na qual o soro de um indivíduo tem níveis totais de imunoglobulina G abaixo de 1g/dl. Pode ser cau-sada por produção insuficiente de imunoglobulinas, geneticamentedeterminada. Conhecem-se os tipos Brutton e o tipo Suíço. O tipo Brutton é uma agamaglobulinemia congênita, ligada ao sexo mascu-lino. O quadro clínico é marcado por infecções piogênicas. Não há produção de anticorpos após vacinação. A terapêutica de substitui-ção inclui preparações de imunoglobulinas G endovenosas. O tipo Suíço de agamaglobulinemia está inserido no contexto da imuno-deficiência severa combinada (IDSC). O quadro clínico é caracte-rizado por infecções fúngicas sistêmicas, em particular candidíase, bem como por infecções bacterianas, a exemplo do que ocorre na agamaglobulinemia de Brutton. A terapêutica de substituição com imunoglobulina não é usualmente bem sucedida, devendo ser con-siderado o transplante de medula óssea.

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agamaglobulinemia congênita de Brutton → agamaglobulinemia.

ágar – polissacarídeo isolado de algas. Dissolve-se em água quente, ha-vendo formação de um gel da solução quando esta se resfria a tem-peratura laboratorial.

agarose – constituinte do ágar, que forma géis semi-sólidos utilizados em algumas técnicas laboratoriais imunológicas.

agentes mutagênicos – agentes que provocam um aumento nos ín-dices de mutação. Incluem radiação ionizante (raios Roentgen e gama), luz UV (260 nm) e diversos químicos: análogos de bases (5-bromouracil, 2-aminopurina), agentes não-alquilantes (formal-deído, hidroxilamina, ácido nitroso), agentes alquilantes (muitos deles desenvolvidos de gases mostarda de enxofre e nitrogênio na I e II Guerras Mundiais) e agentes intercalantes (rompem a replicação de DNA).

aglutinação – reação entre um antígeno insolúvel (corpuscular), locali-zado na superfície de células ou de outras partículas, e um anticorpo específico. Na aglutinação passiva, os anticorpos aderem a antígenos ligados passivamente a outras partículas. Na aglutinação reversa, anticorpos se ligam a partículas sólidas aglutinadas por antígenos solúveis. Se as partículas aglutinadas são eritrócitos, a reação é cha-mada de hemaglutinação. A aglutinação consiste em método mais sensível para detecção de imunocomplexos do que os métodos de precipitação.

aglutinação passiva – também chamada aglutinação indireta. É a agre-gação de partículas e antígenos solúveis adsorvidos em sua superfície por anticorpo específico. O antígeno não é um constituinte naturaldas partículas; mais propriamente, ele está ligado a elas covalente-mente ou, de forma mais usual, somente adsorvido a elas.

aglutininas – anticorpos que reagem com antígenos na superfície de eritrócitos, bactérias, partículas de látex ou outras, e causam sua aglutinação em soluções aquosas.

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aglutinogênios – antígenos que reagem nas reações de aglutinação. Os aglutinogênios mais comuns são antígenos do sistema ABO e de ou-tros sistemas sangüíneos.

agranulocitose – número marcadamente reduzido de granulócitos (neutrófilos, eosinófilos e basófilos) circulantes, devido à falência da mielopoiese. Diversos mecanismos fornecem a base desta condição, incluindo autoanticorpos, alguns agentes químicos ou drogas tóxi-cas. As manifestções clínicas incluem principalmente a suscetibili-dade a infecções bacterianas.

AINES (antiinflamatórios não esteróides ou não-hormonais) – gran-de grupo de drogas utilizadas no manejo de respostas inflamatóriasprejudiciais, como a que ocorre na artrite reumatóide. Os AINES são anti-reumáticos eficazes, mas também são providos de efeitosantipiréticos e analgésicos consideráveis; representam, portanto, a terapêutica maior para a dor inflamatória. Como grupo, são as dro-gas mais freqüentemente consumidas no mundo. Entretanto, são causas freqüentes de efeitos colaterais, alguns dos quais de gravida-de. A maioria destes efeitos se devem a dano do trato gastrointestinal e dos rins. A aspirina (ácido acetilsalicílico) é o representante mais antigo deste grupo. Tanto os efeitos terapêuticos quanto os parae-feitos dos AINES se consumam, principalmente, pela inibição das ciclooxigenases. Até o início dos anos 1990, acreditava-se que os efeitos benéficos e deletérios dos AINES eram causados por inibi-ção de uma única ciclooxigenase (COX). Entretanto, hoje é sabido que existem duas formas da enzima: uma COX-1 constitutiva e uma COX-2 indutível, sendo a última isoforma expressa preferencial-mente em locais de inflamação. Sugere-se que a inibição da COX-1responda pelos paraefeitos, enquanto a inibição da COX-2 explica os efeitos terapêuticos benéficos de AINES. Pode-se, atualmente,distinguir os seguintes quatro maiores grupos de AINES com base em sua atividade inibitória de COX-1 e COX-2: 1) Inibidores seleti-vos da COX-1, representados pela aspirina em baixas doses utilizada na área cardiovascular (inibição seletiva de COX-1 em plaquetas). 2) Inibidores não-seletivos de COX, que inibem tanto COX-1 quanto COX-2 . Esta categoria inclui aspirina em altas doses, indometacina, piroxicam, diclofenaco e cetoprofeno. Estas drogas podem causar

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significantes paraefeitos gastrointestinais e renais. 3) Inibidores se-letivos da COX-2, que incluiriam meloxicam, salicilato, nimesulida e ibuprofeno, com paraefeitos gastrointestinais relativamente meno-res. Estas drogas mostram seletividade mais elevada para COX-2 do que para COX-1. 4) Inibidores altamente seletivos da COX-2 também chamados inibidores da COX-2, que incluem o coxibes. Demons-trou-se, recentemente, que AINES não são capazes de inibir apenas ciclooxigenases, mas que também poderiam regular a expressão de muitos genes inflamatórios via interação com uma superfamília dereceptores nucleares, chamados receptores ativados por proliferadores de peroxissoma (PPAR). A isoforma PPAR-γ é expressa em monó-citos e macrófagos, sendo sua ação principal suprimir a expressão das citocinas pró-inflamatórias IL-1β, TNF, IL-6 e outros media-dores inflamatórios. Mais importante, a ativação de PPAR-γ através do ligante natural PJ2, ou através de AINES, regula negativamente a ativação de macrófagos e a expressão de suas citocinas. AINES, nes-ta circunstância, antagonizam a atividade dos fatores de transcrição NF-κB, AP-1 e proteínas STAT.

alelo – uma de duas ou várias formas alternativas de um gene, respon-sável por um fenótipo característico presente em um locus de um cromossomo específico. Desta forma, um alelo é expresso por geno-ma haplóide, o que determina variações intra-espécie em um locus gênico particular.

alérgeno – antígeno capaz de induzir resposta alérgica ou de hipersen-sibilidade tipo I (atópica). Alérgenos incluem substâncias naturais tais como pólen de várias árvores, gramas e ervas, componentes e produtos de animais domésticos (pelo, excrementos), insetos ou ve-nenos de insetos.

alergia – condição de doença induzida por alérgeno. Alérgenos indu-zem resposta humoral (anticorpos) fundamentalmente às custas da IgE. Antígenos habituais (imunógenos) induzem a produção de an-ticorpos de outras classes (usualmente IgG e IgM). Anticorpos IgE específicos formados ao primeiro contato com um alérgeno específi-co ligam-se com alta afinidade a receptores para IgE na superfície demastócitos e basófilos – estágio de sensibilização (Fig. 3). Havendo

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contato repetido do indivíduo com o mesmo alérgeno, este interliga moléculas de IgE ligadas ao receptor FcεI, o que desencadeia a libe-ração de histamina e de outros mediadores de anafilaxia por parte demastócitos e basófilos. Este segundo estágio (ativação) é algo maisrápido, e é por esta razão que a resposta como um todo é denomi-

Fig 3. Mecanismo da reação alérgica imediata. A Produção de anticorpos IgE contra alérgenos específicos e sua ligação aos receptores de alta afinidade (FceRI)nos mastócitos, bem como em granulócitos basófilos (fase de sensibilização). B No próximo contato com o mesmo alérgeno haverá ligação cruzada com IgE ligado na célula (fase efetora). C Liberação de mediadores da anafilaxia (porexemplo histamina) e introdução dos sinais clínicos da reação inflamatória.

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Fig 5. Mecanismo da reação alérgica imediata. A Produção de anticorpos IgE

contra alérgenos específicos e sua ligação aos receptores de alta afinidade

(FceRI) nos mastócitos, bem como em granulócitos basófilos (fase de

sensibilização). B No próximo contato com o mesmo alérgeno haverá ligação

cruzada com IgE ligado na célula (fase efetora). C Liberação de mediadores da

anafilaxia (por exemplo histamina) e introdução dos sinais clínicos da reação

inflamatória.

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nada hipersensibilidade imediata. O mecanismo mencionado diz respeito à maioria das doenças alérgicas, incluindo asma brônquica, rinite alérgica, urticária e alergia a alimentos. A predisposição gené-tica do indivíduo desempenha um importante papel no desenvolvi-mento de alergia.

alergia a alimentos – mecanismos de hipersensibilidade do tipo I (ana-filático) ou tipo III (mediada por imunocomplexos) onde um indi-víduo responde a repetidos contatos com o mesmo antígeno (alér-geno) presente na comida. O processo pode resultar em distúrbios no trato digestivo (náusea, diarréia), edema de mucosas, urticária e eczema difuso. Alérgenos de alimentos estão mais freqüentemente presentes em ovos de galinha, peixe, leite de vaca, nozes, soja e ou-tros alimentos.

alergóide – alérgeno quimicamente modificado que, quando adminis-trado, induz a produção de anticorpos da classe IgG ao invés de IgE, reduzindo assim as manifestações de alergia.

alexina – termo histórico usado para se referir ao Complemento (em desuso atualmente).

aloanticorpo – anticorpo contra aloantígeno.

aloantígenos – antígenos que fazem indivíduos da mesma espécie e ge-neticamente distintos diferirem um do outro. Aloantígenos típicos incluem antígenos de grupos sangüíneos nos eritrócitos e antígenos de histocompatibilidade.

aloenxerto – tecido transplantado entre indivíduos alogeneicos (gene-ticamente não- idênticos).

alogênico– adjetivo expressando o relacionamento entre indivíduos da mesma espécie, geneticamente diferentes.

alotipos – diferenças entre indivíduos da mesma espécie geneticamente não- idênticos, e que se manifestam por intermédio de determinan-tes antigênicos fenotipicamente identificáveis (alotopos) na superfí-

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cie de algumas células, como grupos sangüíneos, antígenos de histo-compatibilidade, imunoglobulinas, etc.

alotipos de imunoglobulinas – marcadores geneticamente determina-dos (alotopos) na estrutura antigênica da imunoglobulina; não se encontram em todos os indivíduos de uma dada espécie, mas so-mente em alguns. Representam produtos de vários alelos do mes-mo gene estrutural. Alotipos de imunoglobulinas em humanos são encontrados nos domínios constantes das cadeias pesadas gama (referidos como Gm), alfa (Am) e épsilon (Em), bem como no domí-nio constante das cadeias leves kappa (Km). Sua determinação é de importância em estudos populacionais, para caracterizar indivíduos geneticamente, para determinar suscetibilidade a algumas doenças, bem como para predizer o sucesso de transplante de medula alogê-nico.

alotopo – determinante antigênico que determina o alotipo de uma molécula específica.

alveolite alérgica – doença pulmonar que se desenvolve em trabalha-dores na agricultura, repetidamente expostos à poeira orgânica (em particular feno mofado). É também denominada pulmão de fazen-deiro. É causada por anticorpos IgG1 dirigidos contra antígenos do fungo. Quando a poeira mofada é inalada, tais anticorpos geram imunocomplexos nos pulmões, caracterizando uma hipersensibili-dade do tipo III. Quando inala pó, o paciente apresenta dificuldadepara respirar por várias horas. O processo pode resultar em pneu-monite intersticial, fibrose pulmonar, e inflamação crônica. Algu-mas proteínas de origem animal (tais como, excremento de pom-bos), alguns microorganismos (por exemplo, aspergilos), farinhas, pó de café ou de madeira, alguns químicos (tais como, di-isocianatos usados na produção de plásticos) podem também induzir alveolite alérgica por mecanismo similar.

Am – alotipo determinante da cadeia pesada da molécula de IgA.

ambiceptor– termo cunhado por Ehrlich para se referir ao anticorpo contra eritrócitos, induzindo sua lise na presença de Complemento.

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Originalmente o termo foi usado para anticorpos capazes de induzir lise de bactérias na presença de Complemento.

amilóide – família de proteínas fibrilares polimórficas depositadas emdiversos tecidos na amiloidose primária ou secundária. Suas molécu-las têm uma estrutura típica de folha pregueada (β-estrutura antipa-ralela). Quimicamente há dois tipos conhecidos: AL (amilóide leve) e AA (amilóide associado). Fibras de amilóide AL são compostas de cadeias leves de imunoglobulinas ou seus fragmentos, enquanto as de amilóide AA são compostas de fibroproteínas de natureza não-imunoglobulínica. O precursor de amilóide A (AA) é o amilóide sé-rico A (AAS) que pertence ao importante grupo de proteínas de fase aguda e é uma parte das proteínas de alta densidade (PAD). Além das duas formas acima, e em menor extensão, depósitos de amilóide também contêm componente P (AP), cujo precursor é o amilóide sérico P (ASP).

amilóide A sérica (AAS) – termo comum para se referir à família de proteínas codificadas por diversos genes em espécies mamíferas. Nomínimo seis isoformas são conhecidas em humanos, das quais as isoformas AAS1 e AAS2 comportam-se como proteínas de fase agu-da. Concentrações séricas de AAS variam entre 2-3 mg/L sob con-dições fisiológicas, e podem aumentar até mil vezes na inflamação(similarmente à proteína C reativa). Do ponto de vista funcional, AAS são pequenas lipoproteínas que na fase aguda da inflamação secombinam com a terceira fração de lipoproteínas de alta densidade (HDL3). A AAS inibe a ativação de plaquetas induzida por trom-bina bem como a ativação de neutrófilos, contribuindo assim paraprevenir o dano tecidual oxidativo durante a inflamação. A AAS temum efeito benéfico na inflamação aguda transitória; entretanto, atuapatologicamente no processo inflamatório crônico.

amilóide P sérica (APS) – diferente dde AAS, a concentração sérica de APS em humanos não aumenta durante a fase inflamatória aguda.Ela é, entretanto, a principal proteína de fase aguda em camundon-gos. A APS ocorre em pequenas quantidades (10–15%) em depósi-tos de amilóide observados na amiloidose. A APS inibe a elastase. Assim, supõe-se que depósitos insolúveis de amilóide produzidos no

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cérebro em algumas doenças neurodegenerativas (tal como doença de Alzheimer) são protegidos de degradação proteolítica.

amiloidose – doença caracterizada por um distúrbio do metabolismo de algumas proteínas depositadas, na forma de amilóide, em di-versos tecidos. A deposição de amilóide pode ser de origem infla-matória, hereditária ou neoplásica. A amiloidose primária (geneti-camente determinada) é rara. A amiloidose secundária ou reativa se desenvolve ocasionalmente como resultado de diversas doenças crônicas como hanseníase, tuberculose, lupus eritematoso sistê-mico e artrite reumatóide. É caracterizada pela deposição extrace-lular de fibras de proteína insolúvel em muitos tecidos, incluindobaço, fígado, rins, e nódulos linfáticos; pode ser fatal. Os depósitos contêm 85 a 90% de amilóide A (AA) e 10 a 15% de componentes de amilóide P (AP); a condição é assim referida como amiloidose AA. O componente AP também está presente em outras formas de amiloidose, incluindo aquela presente no cérebro de pacientes com doença de Alzheimer. A amiloidose AL, caracterizada por depósi-tos fibrilares oriundos de cadeias leves de imunoglobulinas, se de-senvolve freqüentemente em pacientes com mieloma múltiplo ou macroglobulinemia de Waldenströn. Usualmente afeta o coração, trato gastrointestinal, via respiratória, nervos periféricos e língua. A amiloidose pode também se desenvolver como um fenômeno do envelhecimento.

AMP cíclico – adenosina-3’,5’-monofosfato. Molécula envolvida na transmissão de sinal ao interior da célula, como um segundo men-sageiro. É formado de adenosina trifosfato sob a ação da enzima adenilato ciclase.

anafilaxia – reação de hipersensibilidade imediata que se desenvolve quando há ligação de alérgenos a anticorpos IgE específicos previa-mente ligados, por intermédio de sua extremidade Fc, a receptores de alta afinidade na superfície de mastócitos e basófilos. Quando háligação da molécula de antígeno a sítios de combinação desta IgE, mediadores de anafilaxia são liberados dos grânulos de mastócitose basófilos, provocando sintomas clínicos locais ou sistêmicos. Ana-filaxia local pode ocorrer na pele (urticária), membrana da mucosa

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nasal (rinite), ou membranas do trato gastrointestinal (espasmos, diarréia). A manifestação sistêmica mais severa de anafilaxia, comefeitos potencialmente letais, é o choque anafilático.

anafilaxia cutânea passiva – ver ACP.

anafilotoxinas – fragmentos de C5a, C3a e C4a formados na ativação do Complemento, que causam aumento da permeabilidade vascular e contrações da musculatura lisa; além disso, estimulam a liberação de histamina e outros mediadores por mastócitos e basófilos.

analgesia – estado de insensibilidade à dor, com o indivíduo plenamen-te consciente.

anatoxinas – moléculas de toxina quimicamente modificadas, sem po-tencial tóxico. Podem ser usadas para induzir a produção de anti-corpos que reagem de forma cruzada com as toxinas, com utilidade profilática e terapêutica.

ANCA (anti-neutrophil cytoplasmic antibodies) – (anticorpos anti-citoplasma de neutrófilos). Autoanticorpos potencialmente envol-vidos na patogênese de vasculites sistêmicas e glomerulonefrites. São anticorpos dirigidos contra enzimas ou outras proteínas pre-sentes principalmente nos grânulos azurófilos dos neutrófilos. Trêstipos de ANCA podem ser encontrados na reação com neutrófilosno método de imunofluorescência indireta: (1) Fluorescência finadifusa citoplasmática dos grânulos (cANCA) é vista caracteristi-camente na granulomatose de Wegener, poliarterite microscópica, glomerulonefrite necrotizante crescente e segmentar, e na síndrome de Chung-Strauss. O antígeno específico é a proteinase 3. (2) Fluo-rescência perinuclear é associada ao pANCA, sendo encontrada na maioria dos casos de poliarterite microscópica e glomerulonefrite. São anticorpos dirigidos contra mieloperoxidase, e eventualmente contra elastase, catepsina G, lactoferrina ou lisozima. (3) ANCA atípico manifesta-se por fluorescência nuclear e alguns padrões ci-toplasmáticos atípicos. Seus antígenos são as enzimas acima men-cionadas, bem como outras proteínas até o momento não identifi-cadas.

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anemia – condição caracterizada por redução da concentração de he-moglobina ou da contagem de eritrócitos no sangue circulante. Pode ser primária ou secundária. Anemia primária pode ser causada por deficiência de ferro ou vitamina B12, aumento da destruição eritro-citária, ou perda sangüínea. Anemia secundária é observada, por exemplo, na doença renal crônica e nas doenças neoplásicas. Ane-mia aplástica é acompanhada por distúrbios não apenas dos eritró-citos, mas também de leucócitos e trombócitos. Anemia hemolítica é caracterizada pelo aumento da destruição dos eritrócitos. Pode ser congênita, ou adquirida devido a infecções, ação de algumas drogas ou químicos, ou devida a processo auto-imune. Anticorpos anti-eri-trócitos podem ser detectados utilizando-se o teste da antiglobulina de Coombs. Eles incluem: aglutininas frias, usualmente anticorpos da classe IgM que se ligam a eritrócitos a temperaturas abaixo de 37º C. Não há indução de hemólise, a menos que Complemento esteja presente. Hemolisinas frias (anticorpos da classe IgG) reagem com o antígeno PI do sistema P. Autoanticorpos quentes da classe IgG têm um curso ótimo de reação a 37º C. Eles têm sido observados em diversas doenças, incluindo a síndrome de Wiscott-Aldrich, doença de Hodgkin, leucemias, lupus eritematoso sistêmico, artrite reuma-tóide, mononucleose infecciosa, sarcoidose, colite ulcerativa e admi-nistração de algumas drogas.

anemia hemolítica – entidade caracterizada por contagem baixa de eri-trócitos na circulação, como resultado de destruição aumentada, por razões internas ou externas. Estas incluem também auto-anticorpos; a condição, neste caso, é denominada anemia hemolítica auto-imune.

anemia hemolítica auto-imune – condição caracterizada pela ação de anticorpos contra antígenos de eritrócitos. Os anticorpos, ao se ligarem a antígenos específicos, ativam Complemento, o que con-tribui para a hemólise. A maioria das anemias deste tipo pode ser classificada como quente ou fria. Anemias hemolíticas quentes são causadas principalmente por anticorpos IgG contra antígenos Rh, sendo a temperatura ótima de sua reação 37º C. Anticorpos frios são direcionados contra antígenos I e H e são usualmente do isotipo IgM, com interação ótima com eritrócitos a 4º C, embora a reação seja também positiva tanto a 25º C quanto a 31º C.

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anemia perniciosa – (AP), enfermidade auto-imune caracterizada pela presença de gastrite atrófica, acloridria (falta de ácido clorídrico nofluido gástrico), síntese reduzida de fator “intrínseco” e reabsorçãoinsuficiente de vitamina B12; o resultado é uma anemia de inten-sidade variável. Auto-anticorpos contra células gástricas parietais e contra o “fator intrínseco” são produzidos na maioria dos pacientes.

anergia – condição caracterizada por ausência de resposta específica daimunidade celular. Um indivíduo anérgico é incapaz de responder a um teste cutâneo à maioria dos antígenos comuns aos quais ele entra em contato durante sua vida. Esses incluem os assim chamados an-tígenos anamnésticos. A anergia é observada mais freqüentemente em condições de imunodeficiência, processos malígnos (doença deHodgkin), sarcoidose, etc. Supressão temporária da resposta celular pode ser também observada durante ou após o curso de algumas doenças contagiosas, incluindo sarampo, rubéola, influenza, herpes,infecção pelo vírus de Epstein-Barr e citomegalovirose.

anergia clonal – situação na qual linfócitos são funcionalmente inati-vos, embora capazes de reconhecer antígenos através de seus recep-tores. Eles não possuem o segundo sinal co-estimulatório (apresen-tação de antígeno), o qual é também necessário para sua ativação. A anergia clonal está particularmente associada ao desenvolvimento de tolerância imunológica a auto-antígenos.

angioedema hereditário – deve-se à deficiência geneticamente deter-minada do inibidor do componente C1 da via do Complemento. A doença é caracterizada por ataques recorrentes de edema do tecido subcutâneo e das submucosas. Como regra, não constitui quadro grave, exceto quando áreas anatômicas de alto risco são afetadas. Neste último caso, o paciente é ameaçado por asfixia, ou pela ocor-rência de eventos como dor abdominal aguda. A administração de ácido épsilon aminocapróico, concentrado de inibidor C1, plasma fresco, inibidores da plasmina ou esteróides anabólicos compreen-dem boas abordagens terapêuticas.

angiogênese – formação de novos capilares a partir de vasos sangüíne-os pré-existentes. É também chamada de neovascularização, sendo

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um importante componente das reações inflamatórias e processosde reparo subseqüentes. É comumente observada durante processos fisiológicos de crescimento e durante embriogênese, onde a forma-ção de novos vasos sangüíneos a partir de angioblastos é referida como vasculogênese. Algumas doenças, como aterosclerose, artrite reumatóide e retinopatia diabética, são caracterizadas por neovascu-larização persistente. Angiogênese persistente e descontrolada está envolvida na geração de tumores, que a rigor não crescem além de 2 ou 3 mm e não provocam metástase, a menos que vascularizados. A angiogênese é um processo complexo regulado por interações de células endoteliais com fatores de crescimento, citocinas e proteínas da matriz extracelular, via moléculas de adesão. As citocinas fator de crescimento de fibroblastos básico (bFGF) e fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) estão entre as mais potentes citocinas pro-angiogênicas.

animais transgênicos – conceitualmente, são animais transfectados com um gene estranho em seu genoma. Eles diferem dos outros animais da mesma espécie pela característica que tal gene codifica.Mais freqüentemente, camundongos transgênicos são construídos para estudar a participação de produtos de tais genes na regulação de respostas imunes, oncogênese, patogênese de várias doenças, etc. Para produzir um animal transgênico, um gene estranho é implan-tado no núcleo de ovos fertilizados por micro-injeção, sendo os ovos subseqüentemente transferidos a fêmeas pseudo-grávidas.

antagonista do receptor da IL-1 (IL-1Ra) – citocina com importante papel tanto na fisiologia quanto no controle das respostas inflama-tórias. São conhecidas três isoformas de IL-1Ra, uma das quais é se-cretada (sIL-1Ra), e duas são intracelulares (icIL-1RaI e icIL-1RaII). Enquanto a sIL-1Ra funciona tanto como inibidor local de IL-1 quanto como uma proteína de fase aguda, os papéis das duas varian-tes estruturais intracelulares de IL-1Ra não são claros.

antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity – ADCC.

anticoagulante lúpico – anticorpos de classe IgG ou IgM produzidos em pacientes com lupus eritematoso sistêmico, síndrome antifos-

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folipídica, neoplasias ou hipersensibilidade a algumas drogas. O auto-anticorpo pode também ser detectado em pacientes aidéticos com infecções oportunistas e em indivíduos normais. Os anticor-pos são especificamente dirigidos contra fosfolipídios e co-fatoresfosfolipídicos da via da coagulação. In vivo, se associam a eventos trombóticos. In vitro, inibem a hemocoagulação dependente de fos-folipídios.

anticorpos – moléculas produzidas por células plasmáticas derivadas de linfócitos B após estimulação por antígeno específico, tendo duascaracterísticas fundamentais no sistema imune adaptativo. A pri-meira é a especificidade dos anticorpos, que se fundamenta na liga-ção a determinantes antigênicos complementares (função de reco-nhecimento). A segunda concerne a funções biológicas chamadas efetoras, que incluem a ligação a receptores Fc em várias células, a ativação de Complemento, a capacidade de atravessar a barreira pla-centária, etc. Estas atividades são desencadeadas a partir da ligação a um antígeno específico, por segmentos da molécula de imunoglo-bulina diversos daquele do sítio de combinação. Anticorpos são en-contrados no soro e em outros fluidos corporais e/ou no interior dascélulas que os produzem. Podem ser divididos de acordo com sua estrutura (várias classes de imunuglobulinas), produção (anticorpos convencionais e monoclonais), dinâmica de produção (anticorpos primários e secundários) ou por outras carcterísticas (anti-idiotipo, citofílico, citotóxico, etc).

anticorpos anti-citoplasma de neutrófilos – ANCA.

anticorpos anti-idiotipo – anticorpos contra determinantes idiotípicos de imunoglobulinas (Fig. 4).

anticorpos anti-imunoglobulina – anticorpos contra determinantes antigênicos presentes em moléculas de superfície de imunoglobuli-nas. Podem ser, a princípio, anti-isotípicos, anti-alotípicos ou anti-idiotípicos. Anticorpos contra determinantes isotípicos determinam a classe e subclasse a que o anticorpo pertence, podendo ser utili-zados para determinar sua concentração por intermédio de vários métodos imunoquímicos, com finalidades diagnósticas.

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anticorpos bi-específicos – anticorpos em que ambos os sítios de com-binação com o antígeno apresentam especificidade diferentes (li-gam-se a antígenos diferentes). Não aparecem sob condições natu-rais, mas são preparados artificialmente por métodos de engenhariagenética ou tecnologia de hibridomas.

anticorpos catalíticos – anticorpos cujos domínios Fc, ou parte deles, são substituídos por enzimas covalentemente ligadas. Podem, por-

Fig 4. O Princípio do Anticorpo anti-idiotipo. A Um anticorpo com seu respectivo idiotipo (Ab1) reconhece especificamente seu antígeno. B O Ab1 liga seu anticorpo anti-idiotipo (Ab2) com a mesma especificidade. Ab2 pedeuma imagem interna do epítopo do antígeno original. C Através da imunização com Ab2, resulta um Ab3, que possui a mesma especificidade que Ab1. Esseprincípio é útil para a produção de vacinas anti-idiotipo.

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normal peptídeo, próprio do organismo, este é tolerado. Se um peptídeo viral ou

de alguma proteína anormal for apresentado, a célula T citotóxica lisa a célula.

Fig 11. O Princípio do Anticorpo anti-idiotipo. A Um anticorpo com seu respectivo

idiotipo (Ab1) reconhece especificamente seu antígeno. B O Ab1 liga seu

anticorpo anti-idiotipo (Ab2) com a mesma especificidade. Ab2 pede uma imagem

interna do epítopo do antígeno original. C Através da imunização com Ab2,

resulta um Ab3, que possui a mesma especificidade que Ab1. Esse princípio é útil

para a produção de vacinas anti-idiotipo

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tanto, atuar como poderosos catalisadores. Seu uso como abzimas também é possível.

anticorpos citofílicos – anticorpos que se encontram fixados à superfí-cie celular via receptores Fc, e não via sítios de combinação. Assim, anticorpos IgE são ligados à superfície de mastócitos e basófilos viareceptores de alta afinidade para o fragmento Fc da IgE. Enquantofixados, seu sítio de combinação está livre para se ligar ao epitopoantigênico específico.

anticorpos citotóxicos – anticorpos que reagem especificamente con-tra epitopos de superfície de células-alvo, resultando em ativação do Complemento, o que, por sua vez, danifica ou mesmo provoca alise da célula-alvo. Anticorpos citotóxicos (principalmente da classe IgG) podem participar da injúria celular também pelo mecanismo de ADCC.

anticorpos convencionais – moléculas produzidas no organismo de in-divíduos seguindo imunização dirigida ou experimental, ao acaso, com antígeno completo (imunógeno). São caracterizados pela he-terogeneidade; isto significa que não compreendem uma populaçãode moléculas cujas cadeias de polipeptídeos comportem seqüências idênticas de aminoácidos. Em anticorpos convencionais, os sítios de combinação têm diferentes afinidades e, assim, especificidades comrespeito a epitopos individuais do antígeno completo que induziu sua produção. Cada um dos epitopos dentro da molécula do antígeno es-timula um clone de linfócitos B a produzir anticorpos. Desde que an-tígenos completos possuem vários epitopos, eles ativam vários clones de células B, e tais anticorpos são então chamados anticorpos policlo-nais. Anticorpos convencionais representam uma rede de anticorpos monoclonais contra vários epitopos de um antígeno completo.

anticorpos bi-específicos – anticorpos monoclonais que não são pro-duzidos em respostas imunes normais, mas que podem ser prepa-rados através da tecnologia de hibridoma ou por métodos de en-genharia genética. Eles expressam dois sítios de combinação com diferentes especificidades (cada um deles combinando-se com umepitopo diferente).

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anticorpos heterocitotrópicos – anticorpos produzidos por determi-nada espécie animal e de alta afinidade para receptores Fc em célulasde diferentes espécies animais.

anticorpos homocitotrópicos – anticorpos de maior afinidade para re-ceptores Fc de células de espécies animais onde foram produzidos do que para receptores Fc de células de outras espécies animais. Em humanos, esta categoria é representada pelo anticorpo IgE.

anticorpos humanizados – anticorpos monoclonais preparados pela tecnologia de DNA recombinante ou por métodos de engenharia genética. Suas moléculas têm sítios de combinação (anticorpos com-binados) ou domínios variáveis inteiros (anticorpos quiméricos) de-rivados de camundongos ou ratos, embora as partes remanescentes das moléculas (domínios constantes) sejam codificadas por geneshumanos (Fig. 5). Ao serem administrados no organismo humano com objetivos diagnósticos ou terapêuticos, tais moléculas humani-zadas reduzem significativamente a resposta imune indesejável a an-tígenos estranhos – o mesmo sendo observado após a administração de anticorpos monoclonais cujas moléculas inteiras são codificadasapenas pelo genoma de camundongo.

anticorpos monoclonais – cópias de moléculas de imunoglobulina com estrutura primária idêntica, especificidade de sítios de combi-nação idêntica e função efetora idêntica, e que são produto de um único clone de células plasmáticas derivadas dos linfócitos B. São formados espontaneamente em neoplasias de células plasmáticas ou de seus precursores (gamopatias), ou artificialmente sob condiçõeslaboratoriais utilizando-se tecnologia de hibridomas. Anticorpos monoclonais são dirigidos contra um único determinante (epitopo) de um determinado antígeno. A diferença entre anticorpos mono-clonais e convencionais está evidente na Fig. 6. As características dos anticorpos monoclonais não diferem importantemente daquelas dos anticorpos convencionais. Os primeiros, no entanto, apresentam al-gumas vantagens significantes – eles representam individualidadesquímicas e são, portanto, monoespecíficos e agem em baixas con-centrações; podem ser preparados em quantidades praticamente ilimitadas, mesmo quando são utilizados antígenos não muito pu-

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rificados. São utilizados principalmente em métodos laboratoriaisimunoquímicos analíticos e de purificação, para o diagnóstico di-ferencial de doenças infecciosas virais, bacterianas e parasitárias. A utilizaçãos in vivo para o diagnóstico de tumores (radioimunocinti-lografia) bem como para sua terapia (imunotoxinas) tem sido recen-temente preconizada. Nestas circunstâncias, anticorpos humaniza-dos são utilizados de forma preferencial.

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Fig 37. Moléculas de Anticorpos quiméricas e humanizadas, bem como

Fragmentos de Anticorpos. Anticorpo quimérico: um anticorpo monoclonal de rato

(ou camundongo) é parcialmente humanizado através dos domínios Fc humanos.

Pela Imunoterapia com tais anticorpos, HAMAs (anticorpo humano anti-

camundongo) podem ser induzidos contra os domínios das regiões variáveis que

permaneceram nos pacientes e seguir uma reação de hipersensibilidade.

Fig 5. Moléculas de Anticorpos quiméricas e humanizadas, bem como Fragmentos de Anticorpos. Anticorpo quimérico: um anticorpo monoclonal de rato (ou camundongo) é parcialmente humanizado através dos domínios Fc humanos. Pela Imunoterapia com tais anticorpos, HAMAs (anticorpo humano anti-camundongo) podem ser induzidos contra os domínios das regiões variáveis que permaneceram nos pacientes e seguir uma reação de hipersensibilidade.

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anticorpos naturais – estão presentes no soro de indivíduos saudáveis e pertencem a diferentes isotipos (IgM, IgG e IgA). São chamados “naturais” porque são gerados independentemente de exposição a antígenos estranhos e na ausência de imunização deliberada. São

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Fig 57. O princípio da síntese de anticorpos monoclonais e policlonais. A

Anticorpo policlonal (acima): imunização com um antígeno completo mostra

diferentes especificidades de anticorpos contra os epítopos a, b, c ou d. B

Anticorpos policlonais (abaixo): após a imunização do rato com anticorpos

completos, os plasmócitos do baço vencem e ocorrem fusões com células

mielóides. As células do hibridoma são para isso clonadas: através de uma

diluição máxima da suspensão celular até uma única célula, culturas vizinhas e

uma nova reclonagem obrigatória podem se tornar um hibridoma isolado. Isso

produz então uma especificidade de anticorpos contra a, ou b, ou c, ou d, -

anticorpos monoclonais.

Fig 6. O princípio da síntese de anticorpos monoclonais e policlonais. A Anticorpo policlonal (acima): imunização com um antígeno completo mostra diferentes especificidades de anticorpos contra os epítopos a, b, c ou d. B Anticorpos policlonais (abaixo): após a imunização do rato com anticorpos completos, os plasmócitos do baço vencem e ocorrem fusões com células mielóides. As células do hibridoma são para isso clonadas: através de uma diluição máxima da suspensão celular até uma única célula, culturas vizinhas e uma nova reclonagem obrigatória podem se tornar um hibridoma isolado. Isso produz então uma especificidade de anticorpos contra a, ou b, ou c, ou d,– anticorpos monoclonais.

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polirreativos, uma vez que uma única molécula é capaz de reconhe-cer diversos antígenos próprios e não-próprios. São denominados, em conseqüência disto, auto-anticorpos naturais. Anticorpos natu-rais têm um papel importante na primeira linha de defesa contra infecções virais e bacterianas ao opsonizarem bactérias e vírus. Con-tribuem, além disso, para a depuração de auto-antígenos alterados e células senescentes, e têm funções imunorregulatórias. Demons-trou-se, por exemplo, que a maioria da IgE no soro normal é com-plexada com auto-anticorpos anti-IgE.

anticorpos policlonais – ver ou → anticorpos convencionais.

anticorpos quiméricos – anticorpos em que uma parte da molécula (domínios variáveis) é derivada de uma espécie animal, enquanto a outra parte (domínios constantes) vem de uma espécie diferente. Anticorpos humanizados constituem exemplo.

anticorpos secretórios – são encontrados em secreções de várias mem-branas mucosas, onde participam de reações imunes locais. Em hu-manos, são representados principalmente pela IgA secretória.

antigênico – adjetivo referindo-se às características gerais no que con-cerne ao antígeno.

antígeno (Ag) – substância que apresenta potencial para induzir res-posta imune, isto é, a produção de anticorpos, células efetoras e re-guladoras, e reagir especificamente com os produtos desta resposta(anticorpos e células). Ambas as características acima são típicas de um antígeno completo (também chamado imunógeno), cuja molé-cula compreende um carreador e grupos determinantes (determi-nantes ou epitopos, Fig. 7). O número de determinantes antigênicos capazes de reagir com os sítios de combinação do anticorpo carac-teriza a valência do antígeno. Um determinante antigênico isolado é um hapteno, que é capaz de atuar especificamente na resposta imu-ne mas é incapaz, por si só, de gerar resposta adaptativa. É chama-do de antígeno incompleto. Para preencher a função de um antígeno completo, qualquer substância deve possuir algumas características físicas, químicas e biológicas. As características físicas incluem fun-

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damentalmente o tamanho (peso molecular acima de 10.000 dal-tons). Em termos químicos, são de importância a a presença de um veículo e de um um arranjo espacial apropriado. Em relação à ca-racterística biológica, a substância deve ser um organismo estranho, sendo que quanto maior a distância filogenética entre o organismoda qual se origina o antígeno e o organismo que responde ao mes-mo, mais forte a atividade antigênica. Nenhuma das propriedades é suficiente quando isoladas; para o antígeno completo, todas as trêscaracterísticas são necessárias. Antígenos são classificados de acordocom suas características físicas (corpuscular, ou seja, solúvel e in-solúvel), natureza química (proteínas, polissacarídeos, DNA de fitasimples, fosfolipídios e seus complexos mútuos como glicoproteínas, lipopolissacarídeos, etc), origem (exógena, endógena), de acordo com a forma como são reconhecidos pelos linfócitos, e de acordo com outros critérios. Antígenos naturais são macromoléculas pre-sentes de forma inata como partes de uma variedade de organismos. Antígenos sintéticos são polipeptídeos artificialmente preparados epolissacarídeos com estrutura usualmente desconhecidas. Antíge-nos conjugados são moléculas naturais com haptenos de estrutura conhecida artificialmente ligados. Antígenos exógenos derivam-se

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Fig 8. Um antígeno completo é também um imunógeno.

Fig 7. Um antígeno completo é também um imunógeno.

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usualmente de microorganismos e seus produtos, células estranhas, e/ou de alimentos. Antígenos endógenos podem se tornar autoantí-genos e induzir reações auto-imunes. Se a cooperação de linfócitos T auxiliares for necessária para reconhecer o antígeno, trata-se de antígeno T-dependente. Se tal cooperação for desnecessária, e se os linfócitos B forem capazes de reconhecer o antígeno diretamente, o antígeno é chamado T-independente.

antígeno cárcino-embriônico (CEA) – (CD66e) – está presente em tecido endodérmico fetal, sendo expresso novamente na superfície de células neoplásicas, em particular em câncer de cólon (antígeno oncofetal).

antígeno de diferenciação – qualquer macromolécula estrutural de grande tamanho que pode ser detectada por reagentes imunes (prin-cipalmente por anticorpos monoclonais) e que também é associada com a diferenciação de um tipo particular, ou tipos, de célula.

antígeno de Forssman – antígeno heterofílico encontrado no sangue e órgãos de diversas espécies animais (porco da guiné, camundongo, cavalo, carneiro, galinha, etc.) bem como em plantas e algumas bac-térias. Anticorpos de Forssman são formados contra ele, podendo ser encontrados, em particular, no soro de pacientes em fase de re-cuperação de mononucleose infecciosa.

antígeno específico da próstata (PSA) – antígeno marcador presente no soro ou tecido prostático de pacientes com adenocarcinoma de próstata. É uma glicoproteína produzida quando há proliferação be-nigna ou maligna de tecido prostático. Os níveis normais de PSA no soro de homens estão abaixo de 4 ng/mL. Aumentos significantesdos níveis de PSA são observados em 95% dos pacientes com ade-nocarcinoma prostático. Concentração sérica aumentada de outro marcador desta doença, fosfatase ácida prostática (PAP), é observa-da em não mais do que 60% dos pacientes.

antígeno O – antígeno de superfície (somático) de bactérias Gram-nega-tivas. É utilizado para sua classificação sorológica. Assim os antígenosO de Shigella possibilitam caracterizar os 40 sorotipos desta espécie.

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O antígeno O bacteriano é composto de fosfolipídio, proteína e en-dotoxina (LPS), o último sendo a parte mais variável de sua molécula por conter a maioria dos epitopos imunogênicos. Um oligossacarídeo que é o precursor dos antígenos A e B do sistema de grupo sangüíneo ABO é chamado também de antígeno O (“zero” neste caso).

antígeno p24 – proteína com peso molecular relativo de 24.000 dal-tons, localizada no envelope nuclear do vírus HIV, causador da AIDS (Fig. 8). É o indicador mais precoce a ser detectado no soro de indivíduos infectados, dentro de alguns dias após infecção (Fig. 9). Mais tarde, seu nível cai ou mesmo desaparece. Anticorpos contra a glicoproteína gp120 do envelope e proteína p24 do núcleo aparecem no soro um a três meses após a infecção. Esta mudança de antígeno p24 para anticorpos anti-p24 é chamada de soroconversão. Linfóci-tos T citotóxicos específicos dirigidos contra o HIV são produzidosparalelamente. Como conseqüência, a viremia se reduz e o estágio assintomático da doença se desenvolve, podendo durar por 2 –12 anos. Quando a doença progride, o antígeno p24 usualmente reapa-rece no soro. Ao mesmo tempo, ou com um leve retardo, surgem, via de regra, os sintomas clínicos de AIDS.

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Fig 34. A Estrutura do Vírus HIV-1 humano. Gp120, gp41 – glicoproteínas

transmembrana do envoltório. P24 – proteína do nucleocapsídeo; 1 –

Transcriptase reversa (enzima que torna possível a transcrição de RNA em DNA);

2 – Integrase (enzima que integra o DNA viral no genoma); 3 – Protease

Fig 35. O Complexo HLA e a Estrutura do Antígeno HLA de Classe I e II. O

antígeno HLA I é responsável pela apresentação de peptídeos endógenos e

compõe-se de uma cadeia � e uma �. O antígeno HLA II apresenta peptídeos

Fig 8. A Estrutura do Vírus HIV-1 humano. Gp120, gp41 – glicoproteínas transmembrana do envoltório. P24 – proteína do nucleocapsídeo; 1 – Transcriptase reversa (enzima que torna possível a transcrição de RNA em DNA); 2 – Integrase (enzima que integra o DNA viral no genoma); 3 – Protease.

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antígeno TD (antígeno timo-dependente) – antígenos, geralmente protéicos, que, após reconhecidos por linfócitos B ou outras células apresentadoras, necessitam auxílio da resposta de linfócitos TH (lin-fócitos T auxiliares) para a geração de anticorpos específicos.

antígenos autóctones – auto-antígenos.

antígenos de histocompatibilidade – antígenos codificados do com-plexo de histocompatibilidade maior (em humanos, no braço curto do cromossoma 6). Estão expressos na superfície de todas as células nucleadas de humanos e outros animais (caso dos antígenos de his-tocompatibilidade de classe I) ou em células do sistema imune (antí-genos de histocompatibilidade de Classe II). Suas funções principais incluem: a) caracterização da identidade químico-imunológica de cada indivíduo; b) atuação no reconhecimento de antígenos pró-prios e não-próprios; c) participação na apresentação de antígenos a células imunocompetentes; d) atuação como antígenos de trans-plante na rejeição a aloenxertos e em outras reações observadas no transplante de órgãos.

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Fig 3. Marcadores diagnósticos da infecção por HIV no soro ao longo do tempo.

Tabela 2. Proteínas de Fase Aguda (APPs) na Inflamação

APPs positivas - suas concentrações aumentam devido à inflamação

Principais APPs Proteína amilóide sérica, Proteína C reativa

Associação do complemento C2, C3, C4, C5, C9, B, C1-INH, C4bp

Associação a elementos do sangue Fibrinogênio, Fator de von-Willebrand

Protease �1- Antitripsina, �1 antiquimotripsina

Proteínas ligadoras de metais

Outras APPs �1-Glicoproteína, hemoxigenase,

Proteína Ligadora de manose

APPs negativas – suas concentrações caem na inflamação

Albumina, Pré-albumina, Transferrina, apoA1, apoAII, �2-HS-glicoproteína

Fig 9. Marca diagnóstica da infecção por HIV no soro ao longo do tempo.

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antígenos do transplante – antígenos de histocompatibilidade (antíge-nos HLA em humanos) que determinam a compatibilidade ou in-compatibilidade de um doador de aloenxerto em relação ao sistema imune do receptor.

antígenos eritrocitários – antígenos presentes na superfície de eritró-citos. Englobam, por exemplo, os marcadores do sistema ABO na espécie humana.

antígenos H – o termo pode se referir a três diferentes tipos de antíge-nos: 1. antígenos de histocompatibilidade (produtos do complexo de histocompatibilidade maior). 2. antígenos H do sitema ABO de gru-pos sangüíneos. 3. antígenos flagelares de algumas bactérias Gram-negativas (por exemplo, Salmonellae).

antígenos heterofílicos – antígenos com determinantes similares pre-sentes em diversos organismos filogeneticamente distantes ou, emalguns casos, mesmo nas células de ambos animais e micróbios. Os anticorpos cuja formação é induzida por tais antígenos reagem de maneira cruzada com antígenos heterofílicos individuais. Tal hete-rofilia, ou inter-relação, existe, por exemplo, entre antígenos de es-treptococos beta-hemolíticos do grupo A e antígenos do músculo cardíaco humano. Antígenos heterofílicos podem estar envolvidos na patogênese de algumas doenças, como febre reumática, mononu-cleose infecciosa, glomerulonefrite, etc.

antígenos Ia – termo obsoleto para se referir a antígenos da resposta imune. Determinam a intensidade da resposta imune a antígenos exógenos. Demonstrou-se que antígenos Ia são representados por antígenos HLA de classe II em humanos.

antígenos isogênicos – antígenos de um indivíduo geneticamente idên-tico a outro de mesma espécie biológica. Na população humana, apenas gêmeos univitelinos apresentam isogenia antigênica.

antígenos K – antígenos de superfície (capsulares) de bactérias Gram-negativas. Podem ser produtos de proteínas ou de polissacarídeos ácidos.

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antígenos Lewis – juntamente com os antígenos do sistema ABO, estão entre os mais importantes antígenos de grupos sangüíneos. Seus de-terminantes são representados por oligossacarídeos projetando-se de moléculas de glicoproteínas. Determinantes Lea contêm L-fucose e N-acetilglicosamina, enquanto determinantes Leb contêm o tris-sacarídeo L-fucose-L-fucose-N-acetilglicosamina. O antígeno Lewis X em neutrófilos é o receptor para as selectinas E e P nas célulasendoteliais. Suas interações são de primordial importância para a transmigração de leucócitos de vênulas pós-capilares para tecidos onde a reação inflamatória se desenvolve.

antígenos oncofetais – antígenos presentes em tecidos fetais e ausentes, ou presentes apenas em traços, em tecidos de adultos sob condições fisiológicas. Em tecidos de adultos, sua concentração pode aumen-tar em certos tumores. Assim, o antígeno carcinoembriônico (CEA) está presente em pulmões fetais, intestinos e pâncreas, bem como em tecido tumoral do trato gastrointestinal. Concentrações aumen-tadas deste antígeno podem ser úteis na confirmação do diagnósticode adenocarcinoma de cólon. Similarmente, níveis de α-fetoproteína (AFP) estão aumentados no soro de cerca de 70% dos pacientes com carcinoma hepatocelular.

antígenos seqüestrados – antígenos isolados anatomicamente e, por-tanto, separados do contato com linfócitos imunocompetentes. In-cluem, entre outros, a proteína básica de mielina, esperma e antíge-no lenticular do olho. Quando entram em contato, em injúria ou in-flamação, com células do sistema imune, estas os reconhecem comonão-próprios e deflagram resposta auto-imune contra os mesmos, oque pode ser danoso para o indivíduo.

antígenos singenêicos – antígenos derivados de um indivíduo geneti-camente idêntico e da mesma linhagem endogâmica.

antígenos VLA – antígenos cujo nome se origina do fato de que eles aparecem na superfície de linfócitos apenas no estágio tardio de sua ativação. Compreendem as integrinas e apresentam uma cadeia β1 (CD29) comum. As integrinas participam na interação de linfócitos e outros leucócitos com proteoglicanos da matriz intercelular.

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antígenos xenogênicos – antígenos de um indivíduo de uma espécie animal filogeneticamente diferente.

antiinflamatórios não esteróides – AINES.

antimetabólito – substância que é capaz de substituir um certo substra-to ou produto intermediário em reações metabólicas, inibindo assim inteiramente a rota metabólica. Disto resulta um distúrbio na função normal da célula, sendo a proliferação alterada um exemplo. Drogas citostáticas, bem como imunossupressores, podem funcionar como antimetabólitos.

antisoro – soro de um indivíduo imunizado contendo anticorpos con-tra o antígeno usado para imunização. É também chamado, com fre-qüência, soro imune ou hiperimune.

antitoxina – produtos preparados sinteticamente para tratar pessoas picadas por cobras ou artrópodos venenosos.

AP-1 – família do fator de transcrição ativador de proteína 1, o mais im-portante regulador da expressão nuclear dos genes em leucócitos. A expressão de AP-1 é induzida não apenas após a ligação de recepto-res de antígeno nos linfócitos, mas também após uma variedade de estímulos que afetam leucócitos. A AP-1 contribui para a regulação de um grande número de genes. Reconhece a seqüência de consenso TGACTA, que está na região promotora de muitos genes virais e celulares. Aumentos na atividade de ligação do DNA estão envolvi-dos na proliferação/diferenciação celular, despolarização da célula neuronal, e morte celular programada (apoptose). Duas subfamílias de proto-oncogenes, fos e jun, pertencem à família de AP-1.

APC (antigen presenting cell) – célula apresentadora de antígeno.

apoptose – morte celular que ocorre naturalmente ou de forma progra-mada em organismos multicelulares, desempenhando importante papel no desenvolvimento e homeostasia destes animais. O termo origina-se da palavra grega que significa folhas caindo das árvores.A apoptose é observada em uma grande variedade de tecidos, tanto

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de vertebrados quanto de invertebrados. A morte por apoptose de-flagra a remoção de células que poderiam ser danosas ou que já te-nham cumprido seu objetivo. A morte e destruição celular em mui-tos tecidos são balanceadas de forma precisa para manter adequado o número dos diversos tipos celulares. A ruptura deste balanço pode resultar em doença. A apoptose, por exemplo, envolve a remoção de linfócitos T que poderiam reagir com antígenos próprios e induzir respostas auto-imunes. Trata-se, entretanto, de um fenômeno bio-lógico geral que interessa não apenas ao sistema imune. É regulado por fatores de crescimento, citocinas e oncogenes. Principalmente as células em proliferação, que não recebem sinalização adequa-da durante seu desenvolvimento, estão sujeitas à apoptose. O sinal para o processo apoptótico envolve usualmente a expressão de TNF ou Fas ligante na superfície celular. Tais sinais ativam a cascata da caspase e da desoxirribonuclease na célula; esta última decompõe o DNA em fragmentos de 50-300 kb, o que resulta em morte ce-lular e divisão em corpúsculos menores (corpos apoptóticos). O mecanismo de apoptose é complexo, e dependendo dos indutores envolvidos, pode ser de origem extrínseca ou intrínseca (fig. 10).Apoptose distingue-se, morfológica e funcionalmente de outro tipo de morte celular chamado necrose (Fig. 11). Necrose é um processo degenerativo associado com inflamação e dano irreversível. A apop-tose não é associada ao processo inflamatório, e sim conectada a auto-destruição celular. As características morfológicas na apoptose incluem formação de bolhas na membrana, contração do citoplas-ma e condensação da cromatina. A posteriori, ocorre fragmentação de células e formação de corpos apoptóticos. Os corpos apoptóticos são incorporados por fagócitos ou células da vizinhança. A apopto-se desempenha importante papel não apenas no desenvolvimento e homeostase teciduais, mas fornece defesa contra oncogênese e in-fecções virais. Além disso, participa do processo de tolerância no sistema imune. O amplo significado desta forma de morte celular serelaciona também à percepção de que ela tem uma posição essencial no início de várias doenças. Células apoptóticas são freqüentemente vistas em diversas condições de doença, tais como (a) doenças auto-imunes, (b) infecções pelo HIV e imunodeficiências adquiridas, (c)imunidade em transplante de órgãos e rejeição pós-transplante en-volvendo rins, pulmões, coração, fígado e medula óssea, (d) hepatite

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Fig. 10. Vias de apoptose extrínseca (tipo I) e intrínseca (tipo II). FADD (Pro-teina associada ao Fas contendo domínio mortal), Bcl – proto-oncogen cujos produtos pertencem a uma família de proteinas com influência regulatória naapoptose; TRADD (proteina tipo fator de necrose tumoral associada ao receptor e contendo domínio mortal); APAF-1 – fator ativador de protease de apoptose.Tipo I – receptores mortais, como Fas TNFR-1 (a) respondem ao estímulo de ligantes por ativação de proteinas intracelulres específicas (por exemplo FADDe TRADD), por meio de domínios mortais homólogos. (b) FADD e (c) TRADD ativam a pró-caspase 8, o que origina a ezima ativa caspase 8, a qual por sua vez ativa caspases efetoras diretamente (d) ou através de clivagem de Bid pró-apoptótica (e), a qual é transferida à mitocôndria. As caspases então ativam a DNAse, uma enzima que cliva o DNA de cromossomos em fragmentos.Tipo II – resposta a vários estímulos externos que liberam sinais pró-apoptóticos da mitocôndria, como citocromo C (f) ou Bcl-2 (g). O citocromo c cria complexos com pró-caspase 9 e a molécula APAF-1. Estes são chamados apoptossomo (h). Isto ativa outras caspases executivas (i) que induzem apoptose diretamente através da clivagem de outros substratos.

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viral crônica e recorrência de hepatite viral pós-transplante hepáti-co, (e) tumores e quimioterapia de carcinomas e leucemias, f) diver-sas condições inflamatórias, e (g) distúrbios neurodegenerativos e doença de Alzheimer.

apresentação de antígeno – processo no qual o antígeno assume for-mato tal que possa ser reconhecido por linfócitos T, para que a par-tir de então uma resposta imune adaptativa seja deflagrada contraele. A maior parte do conhecimento atual sobre reconhecimento de antígenos diz respeito a antígenos protéicos. A apresentação de proteínas exógenas é algo diferente daquela de antígenos de prote-ínas endógenas. No padrão exógeno de apresentação de antígeno, o antígeno deve primeiramente ser fagocitado pela célula apresen-

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Fig 18. Diferenças morfológicas e bioquímicas da Apoptose ou Necrose.

Granulócitos (particularmente neutrófilos) podem destruir patógenos e suas

toxinas. Esse processo resulta em uma inflamação típica com muitas células

mortas presentes no pus. Por outro lado, as células Killer (células NK e célula

citotóxica), através do mecanismo de citotoxicidade, induzem apoptose. Células

potencialmente lesivas podem morrer sem haver inflamação. Esse mecanismo

tem um papel importante na defesa contra vírus e células tumorais.

Fig 11. Diferenças morfológicas e bioquímicas da Apoptose ou Necrose. Granulócitos (particularmente neutrófilos) podem destruir patógenos e suastoxinas. Esse processo resulta em uma inflamação típica com muitas célulasmortas presentes no pus. Por outro lado, as células Killer (células NK e célula citotóxica), através do mecanismo de citotoxicidade, induzem apoptose. Células potencialmente lesivas podem morrer sem haver inflamação. Esse mecanismotem um papel importante na defesa contra vírus e células tumorais.

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Fig 9. Apresentação de antígenos através de moléculas HLA classe II (caminho

exógeno). Após a endocitose, a célula apresentadora de antígeno degrada o

antígeno exógeno em fragmentos peptídicos com 12 até 20 aminoácidos. Ao

mesmo tempo são sintetizados no retículo endoplasmático rugoso moléculas de

HLA classe II. As vesículas contendo fragmentos peptídicos fundem-se com outras

contendo MHC classe II. O peptídeo ligado é transportado pelo MHC classe II para

a superfície celular, onde ele pode ser reconhecido por células T CD4.

Fig 12. Apresentação de antígenos através de moléculas HLA classe II (caminho exógeno). Após a endocitose, a célula apresentadora de antígeno degrada o antí-geno exógeno em fragmentos peptídicos com 12 até 20 aminoácidos. Ao mesmo tempo são sintetizados no retículo endoplasmático rugoso moléculas de HLA classe II. As vesículas contendo fragmentos peptídicos fundem-se com outras contendo MHC classe II. O peptídeo ligado é transportado pelo MHC classe II para a superfície celular, onde ele pode ser reconhecido por células T CD4.

tadora de antígeno (APC), onde é processado. O processamento de antígenos exógenos é um processo complexo, no qual a molécula do antígeno é fragmentada nos endossomas das APC em fragmentos imunogênicos (peptídeos usualmente compostos de 12 a 20 amino-ácidos); estes são posteriormente ligados a um sítio específico (fendade combinação) dentro das moléculas de MHC (em humanos, HLA de classe II), sendo o complexo resultante transferido à superfície da APC onde pode ser reconhecido por linfócitos T auxiliares (Fig. 12). Células TH, por intermédio de seus receptores (TCR) reconhecem apenas complexos com peptídeos imunogênicos firmemente ligadosna fenda de combinação de moléculas HLA de classe II. Fragmen-tos de peptídeos livres ou fracamente ligados não são reconhecidos,

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sendo este o princípio da especificidade da resposta imune subse-qüente. A ligação de um peptídeo imunogênico ao TCR representa o primeiro sinal ativador do clone de células TH correspondentes. Para serem ativados e desencadearem a resposta imune, os linfó-citos TH devem receber também um segundo sinal (confirmatório,

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Fig 10. Apresentação de antígenos através de Moléculas HLA I (o caminho

endógeno). No interior da célula são sintetizadas (e raramente fagocitadas)

proteínas citosólicas que são degradadas com ubiquitina pelo proteassoma, um

complexo de proteases multicatalíticas, e transformados em fragmentos peptídicos

imunogênicos de 8 ou 9 aminoácidos. Estes são transportados para o lúmen do

retículo endoplasmático (RE) através dos transportadores TAP1 e TAP2. As

moléculas HLA I não deixam o RE a menos que liguem peptídeos. A ligação entre

a molécula MHC classe I e o peptídeo é impedida pela molécula calnexina. Um

semelhante complexo calnexina-HLA é posto próximo do TAP, onde ele aguarda

um fragmento peptídico. Em decorrência da proximidade de tal peptídeo, a

calnexina dissocia-se, e o peptídeo pode se ligar à molécula MHC classe I. O

complexo HLA I-peptídeo é transportado para a membrana plasmática da célula,

onde é reconhecido pela célula T citotóxica. Se esta célula reconhecer um único e

Fig 13. Apresentação de antígenos através de Moléculas HLA I (o caminho endógeno). No interior da célula são sintetizadas (e raramente fagocitadas) proteínas citosólicas que são degradadas com ubiquitina pelo proteassoma, um complexo de proteases multicatalíticas, e transformados em fragmentos peptídicos imunogênicos de 8 ou 9 aminoácidos. Estes são transportados para o lúmen do retículo endoplasmático (RE) através dos transportadores TAP1 e TAP2. As moléculas HLA I não deixam o RE a menos que liguem peptídeos. A ligação entre a molécula MHC classe I e o peptídeo é impedida pela molécula calnexina. Um semelhante complexo calnexina-HLA é posto próximo do TAP, onde ele aguarda um fragmento peptídico. Em decorrência da proximidade de tal peptídeo, a calnexina dissocia-se, e o peptídeo pode se ligar à molécula MHC classe I. O complexo HLA I-peptídeo é transportado para a membrana plasmática da célula, onde é reconhecido pela célula T citotóxica. Se esta célula reconhecer um único e normal peptídeo, próprio do organismo, este é tolerado. Se um peptídeo viral ou de alguma proteína anormal for apresentado, a célula T citotóxica lisa a célula.

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co-estimulatório). Este segundo sinal é mediado pela interação de moléculas co-estimulatórias (tais como CD28 na superfície de lin-fócitos T ou CD80 na superfície de APC). Antígenos gerados em células infectadas por vírus ou antígenos associados a tumores são submetidos ao padrão endógeno de apresentação (Fig. 13); em cer-tos casos, alguns antígenos extracelulares podem ser reconhecidos desta maneira. Neste caso o antígeno é primeiro degradado no cito-plasma da célula-alvo, em uma organela denominada proteossoma. Neste padrão, peptídeos imunogênicos com aproximadamente 8 a 9 resíduos de aminoácidos são formados, combinando-se a poste-riori com moléculas de HLA de classe I sintetizadas pela própria célula. O complexo resultante é então levado até a superfície celular, onde é reconhecido por linfócitos T citotóxicos (TC) que induzem a lise desta célula “marcada”. A habilidade de células TH para reco-nhecer peptídeos imunogênicos apenas quando complexados com antígenos HLA de classe II, e aquela de células TC para reconhecê-los apenas quando complexados com antígenos HLA de classe I, é chamada de restrição imunológica. A grande maioria dos antígenos é submetida a estes modelos de apresentação. Exceções são alguns an-tígenos de polissacarídios que podem ser reconhecidos diretamente por linfócitos B sem a assistência de linfócitos TH, ou superantígenos que ativam, de maneira não específica, grande número de clones delinfócitos T auxiliares. Exceção adicional diz respeito à apresentação de antígenos lipídicos e glicolipídicos, por vezes mediada por molé-culas de CD1 e não pelo complexo HLA.

AR – ver artrite reumatóide.

ARIS (sistema de imunoensaio de reativação da apoenzima) – méto-do imunoquímico para rápida determinação da presença e concen-tração de drogas e outros haptenos, em um procedimento similar àquele usando tiras indicadoras. Todos os reagentes necessários para a determinação de teofilina ou barbituratos, por exemplo, estão con-tidos em forma seca em tiras de papel filtro. Após colocação de gotade sangue contendo a droga testada sobre a tira, visualiza-se mancha colorida cuja intensidade é proporcional à concentração da droga. O método é rápido e particularmente apropriado para monitorar dro-gas em farmacologia clínica.˙O

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ARN de interferência – fita dupla de ARN que induz a degradação deum transcrito com seqüência homóloga. É uma forma de silencia-mento pós transcricional.

arterite de células gigantes – vasculite de etiologia desconhecida, ocorrendo primariamente no idoso. Afeta predominantemente as artérias temporal e ocular, e mais raramente as artérias coronárias, renais e hepáticas. O diagnóstico e terapia precoces podem impedir a cegueira ou outras complicações decorrentes do dano de várias porções da artéria ocular e seus ramos.

artrite – termo genérico utilizado para se referir à inflamação de uma oudiversas articulações. É caracterizada histologicamente por infiltra-ção por células inflamatórias na articulação inteira, particularmentena membrana sinovial, cartilagem e osso. Cerca de 50% das células do infiltrado inflamatório são linfócitos, principalmente linfócitosinflamatórios TH1. A deficiência de linfócitos TH2 é um fator que contribui para o processo inflamatório, uma vez que estas célulasproduzem citocinas anti-inflamatórias como IL-4, IL-10 e IL13. Suadeficiência altera o balanço no processo inflamatório. Outras célulaspresentes no infiltrado inflamatório são neutrófilos, o que torna acelularidade distinta daquela do líquido sinovial, onde prevalecem mononucleares. Fatores quimiotáticos derivados de complemento ativado (C5a) e algumas quimiocinas (IL-8 em particular), assim como o GM-CSF produzido por células endoteliais e inflamatórias,contribuem para a acumulação e ativação de neutrófilos. Neutró-filos ativados liberam diversas enzimas proteolíticas no infiltrado,as quais contribuem para a destruição do tecido vizinho. O proces-so de artrite pode-se desenvolver aguda ou cronicamente. A artrite reumatóide pode ser mencionada como um exemplo de processo crônico.

artrite idiopática juvenil – grupo heterogêneo de doenças inflama-tórias sistêmicas que afeta crianças abaixo da idade de 16 anos. É caracterizada por dano inflamatório a articulações e tendões, bemcomo por um risco de dano ocular que pode não ser imediatamente reconhecido.

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artrite psoriásica – artrite associada com psoríase, usualmente na au-sência de fator reumatóide. Nódulos reumatóides também geral-mente não são vistos.

artrite reativa – inflamação articular estéril que se desenvolve secun-dariamente à infecção em sítio anatomicamente distante. A doen-ça é sistêmica e não se restringe, usualmente, às articulações. As infecções que mais comumente geram artrite reativa são aquelas originadas no trato respiratório superior, órgãos urogenitais e tra-to gastrointestinal. A doença pode ocorrer na ausência de infecção clinicamente manifesta.

artrite reumatóide (AR) – doença inflamatória sistêmica com predi-leção pelas articulações. É freqüente e potencialmente grave. Afeta todos os grupos etários, embora com incidência máxima em indi-víduos jovens e mulheres pré-menopáusicas. A doença é de origem multifatorial, incluindo uma importante predisposição genética, Uma de suas características típicas é a inflamação crônica induzidapor mecanismos auto-imunes. A progressão da AR é bastante variá-vel. Exacerbações agudas podem se alternar com remissões. De for-ma geral, entretanto, a doença mostra progressão, e freqüentemente resulta em incapacidade. A doença encurta a expectativa de vida de indivíduos afetados em cerca de 10 anos. Processo inflamatóriopatológico se desenvolve no revestimento sinovial das articulações, bursas e tendões. Sinovite crônica resulta em erosão da cartilagem e osso subcondral, com subseqüente destruição da articulação. Uma variedade de sintomas extra-articulares, potencialmente sérios, se desenvolve como resultado de serosite, nódulos reumatóides ou vas-culite. Cerca de 2/3 dos pacientes com AR cursam com fator reuma-tóide positivo no sangue periférico.

asma brônquica – doença pulmonar caracterizada por episódios de obstrução da via aérea, inflamação brônquica com marcada eosi-nofilia, e resposta hiperativa a vários estímulos. O mecanismo in-trínseco se inicia com antígenos sendo apresentados a linfócitos T, estímulo através de citocinas à produção a linfócitos B, síntese de IgE e degranulação do mastócito mediada por IgE. Os mediadores libe-rados por mastócitos e eosinófilos são broncoespásticos e bronco-

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tóxicos. Além de histamina, os mediadores oriundos de mastócitos incluem metabólitos do ácido araquidônico (em particular LTC4), prostaglandinas (em particular PGG2), e tromboxanes. Eosinófilosliberam proteínas broncotóxicas (proteína catiônica eosinofílica e proteína básica maior). Mais freqüentemente, a asma é classificadaem extrínseca (atópica, mediada por IgE), e instrínseca (idiopáti-ca ou associada a infecções). Aproximadamente 0,5% da população mundial é afetada pela asma, e sua morbi-mortalidade está em as-cenção. É causa freqüente de incapacidade para o trababalho, limi-tações permanente e morte prematura. A imunopatologia da asma envolve fundamentalmente mecanismos de hipersensibilidade ime-diata ligados à função do linfócito T, do linfócito B, da IgE e de pro-dutos do mastócito.

aspirina – ácido acetil-salicílico, utilizado (sob grande variedade de compostos comerciais) como droga antiinflamatória, analgésica eantipirética. Atua no metabolismo de ácido araquidônico, na via da ciclooxigenase. Inibe principalmente a produção de prostaglandi-nas e tromboxanes. Encontra-se entre as drogas mais amplamente utilizadas no mundo; com a administração prolongada, entretanto, podem se desenvolver paraefeitos, incluindo nefropatia e reações atópicas.

ataxia-telangiectasia – doença hereditária autossômica recessiva ca-racterizada por ataxia cerebelar, telangiectasias óculo-cutâneas, in-fecções sino-pulmonares repetidas e neoplasias freqüentes. Outros órgãos e tecidos podem estar afetados, incluindo o tecido endócrino, pele e fígado. Sintomas ocorrem já nos primeiros anos de vida, ou após os 10 anos de idade. Cerca de 40 % dos pacientes se apresen-tam com deficiência seletiva de IgA. Em alguns casos, deficiências deIgG2 e IgG4 são detectadas. Além da imunidade humoral, a função de células T se mostra também alterada, resultando em redução da contagem de células T periféricas e diminuição da resposta a mitó-genos. A contagem dos linfócitos B periféricos é, entretanto, normal, assim como a atividade NK. O tratamento é usualmente sintomático. O transplante de células-tronco pode constituir tentativa terapêutica para alguns casos. Via de regra, os pacientes obituam entre 12 e 20 anos de idade.

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aterosclerose – doença progressiva caracterizada pelo acúmulo de li-pídios e elementos fibrosos nas grandes artérias. Nas sociedadesocidentalizadas, é a causa subjacente de cerca de 50 % de todas as mortes. A aterosclerose não é simplesmente uma conseqüência de-generativa inevitável do envelhecimento, mas, ao invés disto, uma condição inflamatória crônica que pode deflagrar um evento clínicoagudo pela ruptura de uma placa e/ou trombose. As lesões precoces de aterosclerose consistem de acúmulo subendotelial de macrófa-gos engurgitados com colesterol, chamados de células espumosas. Eles formam estrias de gordura que não são clinicamente signifi-cantes, mas que precedem lesões mais avançadas. Estas são carac-terizadas pelo acúmulo de restos necróticos, ricos em lipídios e cé-lulas musculares lisas (CML). Tais lesões fibrosas são circundadas,tipicamente, por uma cápsula fibrosa consistindo de CML e matrizcelular. As placas podem se tornar crescentemente complexas, com calcificação, ulceração na superfície luminar, e hemorragia na ca-mada média do vaso. Muitos vírus, bactérias e mesmo parasitas são responsabilizados por afetar a deposição de placas ateroscleróticas. Entre eles, Chlamydia pneumoniae tem provavelmente maior asso-ciação a progressão das placas. Outros patógenos, entretanto, como Helicobacter pylori, vírus de Epstein-Barr e citomegalovírus podem estar também envolvidos na aceleração do processo aterosclerótico. Embora lesões avançadas possam crescer o suficiente para bloquearo fluxo sangüíneo, a complicação clínica mais importante é a oclusãoaguda de uma artéria coronária ou cerebral devido à formação de trombo, o que resulta em infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral. O acúmulo de colesterol LDL (low-density lipoprotein) na matriz subendotelial é um evento primário que dá início à ateros-clerose. O acúmulo se intensifica quanto maior o nível circulante deLDL. Monócitos, transmigram através da monocamada endotelial da íntima, onde proliferam, diferenciam-se em macrófagos e captam as lipoproteínas, tornando-se células espumosas. O LDL nativo não é captado pelos macrófagos rapidamente. Torna-se quimicamente modificado por processos de oxidação, lipólise, proteólise e agrega-ção. Esta modificações do LDL são pró-inflamatórias, e terminam por contribuir para a formação de células espumosas. Lipoproteínas de alta densidade (HDL) são providas de potente ação protetora con-tra a aterosclerose. A razão deste efeito protetor é o papel do HDL

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na remoção do excesso de colesterol dos tecidos periféricos, além de propriedades antioxidantes. Por outro lado, o LDL minimamente oxidado estimula as células de revestimento endotelial a produzir diversas moléculas inflamatórias, incluindo adesinas (por exemploICAM-1, VCAM-1, selectina E), proteínas quimiotáticas (MCP-1) e fatores de crescimento, tais como M-CSF. O LDL oxidado pode tam-bém inibir a redução de óxido nítrico (NO), um mediador com múl-tiplas propriedades anti-aterogênicas, incluindo relaxamento dos vasos. Paralelamente à disfunção endotelial, há vários outros fatores capazes de modular a inflamação. Estes incluem forças hemodinâ-micas (tensão de cisalhamento), níveis de homocisteína, hormônios sexuais e infecção. Os fatores de risco para aterosclerose podem ser agrupados em genéticos e aqueles preponderantemente ambientais. A abundância relativa das diferentes lipoproteínas plasmáticas pa-rece ser de importância primária, uma vez que níveis elevados de lipoproteínas aterogênicas são um pré-requisito para a maioria das formas da doença. Com exceção do gênero, e do nível de lipoprote-ínas, cada um dos fatores genéticos envolve múltiplos genes. Fatores imunes parecem também estar envolvidos na patogenia da ateros-clerose, uma vez que uma variedade de autoanticorpos contra com-ponentes da placa ateromatosa são atualmente conhecidos.

ativação – processo pelo qual um certo sistema (Complemento, por exemplo) ou algumas células (linfócitos, macrófagos, neutrófilos) setornam plenamente funcionais.

atividades biológicas do complemento – o sistema do complemento tem funções efetoras e regulatórias, nas quais um complexo de seus componentes terminais (MAC), fragmentos individuais dos primei-ros componentes, receptores de superfície celular e reguladores hu-morais participam. Seus efeitos podem ser benéficos ou danosos aohospedeiro. O princípio de seus efeitos benéficos compreende a de-fesa contra microorganismos patogênicos e células estranhas, parti-cipação em reações inflamatórias e na regulação da resposta imune.Os efeitos danosos (dano às próprias células e tecidos) se manifesta em reações imunopatológicas, como aquelas induzidas por imuno-complexos circulantes e auto-anticorpos citotóxicos. As principais ações biológicas do Complemento incluem reações citotóxicas e ci-

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tolíticas (cujo agente responsável é o MAC), produção de anafiloto-xinas (C5a, C3a e C4a), opsoninas (C3b, iC3b e fragmentos de C4b), e fatores quimiotáticos (C5a, C5adeArg, fragmentos BA) – Fig. 14.

atopia – hipersensibilidade do tipo imediata (anafilaxia), deflagradaem resposta à exposição a alérgenos, e geneticamente determinada. É fundamentada em um aumento da resposta da IgE e ativação do mastócito, o que gera a liberação de mediadores anafiláticos mes-mo sob exposição a baixas doses do alérgeno. A produção de IgE específica persiste anormalmente elevada, mesmo quando a estimu-lação alergênica não estiver mais presente. Os níveis totais de IgE usualmente permanecem elevados. Pacientes atópicos também cur-sam com hiperreatividade da musculatura brônquica à histamina e outros mediadores da anafilaxia. O grupo de doenças relacionadaà atopia inclui asma, rinite, eczema e urticária, bem como alergia a alimentos. Atopia e anafilaxia não são sinônimos, pois atopia se refere a características geneticamente determinadas, enquanto que anafilaxia compreende a reação de hipersensibilidade imediata que ocorre mais freqüentemente em indivíduos atópicos do que na po-pulação normal.

auto-agressão – autoimunidade que provoca dano.

auto-anticorpos – anticorpos cuja produção foi induzida por autoan-tígenos.

auto-antígenos – antígenos do próprio corpo que, sob condições espe-cíficas, pode induzir reações auto-imunes. A terminologia de trans-plantes designa autoantígenos como “antígenos autóctones”.

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Possibilidades

- Mieloma múltiplo - Doenças autoimunes - Artrite idiopática juvenil - Miastenia gravis - Artrite reumatóide - AIDS

Tabela 11. Receptores do Complemento

Receptor Ligante Funções CR1 (CD35)

CR2 (CD21)

CR3 (MAC-1,CD11b/CD18)

CR4 (p150.95,CD11c/CD18)

C1qR

C5aR

C3aR, C4aR, C5aR

C3b, C3bi, C4b, C4bi

C3d, C3dg, C3bi, EBV

C3bi

C3bi

C1q

C5a

C3a, C4a, C5a

- Opsonização e remoção de antígenos (clearance) durante a fagocitose- Persistência do antígeno nas células dendríticas foliculares - Clearance de imunocomplexos sobre os eritrócitos - Regulação do complemento

- Ativação da célula B

- Adesão, extravasamento, fagocitose (macrófagos, neutrófilos)

- Adesão, extravasamento, fagocitose (macrófagos, neutrófilos)

- Ligação a imunocomplexos na fagocitose (macrófagos, neutrófilos)

- Aderência, fagocitose, expressão de CR1 e CR3 (macrófagos e neutrófilos)

- Degranulação de mastócitos, contração da musculatura lisa

Fig 14. As Principais Funções biológicas do Complemento.

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auto-imunidade – processo patológico caracterizado por uma res-posta imune anormal contra autoantígenos. Sob condições fisio-lógicas, esta resposta se mantém suprimida ou ocorre apenas com objetivos regulatórios, de forma que seus produtos não danificamtecidos ou células autoantigênicos. Reações auto-imunes deletérias ao indivíduo se desenvolvem devido a distúrbios na homeostasia imune, isto é, quando há desequilíbrio entre fatores estimulantes e supressores do processo imunológico. Tais reações são chamadas “auto-agressivas”.

auto-tolerância – habilidade do organismo de bloquear a estimulação de células imunocompetentes de responder a potenciais auto-antí-genos.

avidez (ou afinidade) do anticorpo – força de ligação entre anticorpo e molécula total de um antígeno multivalente.

avidina – glicoproteína tetramérica da clara do ovo capaz de se ligar à biotina com afinidade e especificidade altas. A biotina pode se li-gar a um anticorpo ou a enzima indicadora (tal como peroxidase). Este complexo pode reagir com avidina. Esta interação é utilizada em técnicas imunoenzimáticas e imunohistoquímicas no intuito de confirmar, com alta sensibilidade, a presença de antígenos (Fig 15).

azatioprina – derivado nitroimidazol de 6-mercaptopurina, um anta-gonista das purinas. O fármaco inibe a síntese de DNA e pode, por-tanto, ser usada para o tratamento de leucemias. A droga suprime a resposta de células B e T, e pode também ser utilizada como imunos-supressor em doenças de autoimunidade. O fármaco também reduz o número de células NK, neutrófilos e monócitos circulantes.

B – fator B.

B7 – proteína homodimérica (CD80) da superfamília das imunoglobu-linas. Molécula coestimuladora de importância, expressa na super-fície das células apresentadoras de antígenos. Ao interagir com seu ligante CD28, fornece o segundo sinal necessário para a ativação do linfócito T (ver apresentação de antígeno).

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bactenecina – dodecapeptídeo cíclico armazenado em grânulos de neu-trófilos bovinos; é dotado de atividade antibacteriana comparável adas defensinas. Atua também como perforina.

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Fig 20. A Utilização da Avidina nas Reações Imunoquímicas. A Exemplo de uma

reação antígeno-anticorpo IgG de rato. A IgG de rato ligada a um antígeno é

conjugada com um anticorpo marcado com biotina, que reage com um complexo

de avidina e sua enzima indicadora. B Há o surgimento de um sinal, no qual a

avidina multiplica os sítios de ligação para a enzima indicadora.

Fig 15. A Utilização da Avidina nas Reações Imunoquímicas. A Exemplo de uma reação antígeno-anticorpo IgG de rato. A IgG de rato ligada a um antígeno é conjugada com um anticorpo marcado com biotina, que reage com um complexo de avidina e sua enzima indicadora. B Há o surgimento de um sinal, no qual a avidina multiplica os sítios de ligação para a enzima indicadora.

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bactéria Gram-negativa – microorganismo não corados pelo corante de Gram. Seu envelope celular difere daquele das bactérias Gram-positivas. O envelope celular de bactérias Gram-negativas é forma-do por membrana citoplasmática, espaço periplásmico, uma parede celular fina, uma membrana externa contendo lipopolissacarídeo(LPS), e cápsula (Fig. 16).

bactéria Gram-positiva – bactéria que se cora com o corante de Gram. Seu envelope celular contém membrana citoplasmática, uma parede celular espessa e cápsula.

bactericidade – eliminação de bactérias.

bacteriófago lambda – vírus de DNA que infecta bactérias, isolado pri-meiramente de E. coli. É utilizado em biologia molecular como vetor

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Fig 32. A Construção da Parede bacteriana de Bactérias Gram + e Gram -.

Fig 16. A Construção da Parede bacteriana de Bactérias Gram negativos e Gram positivos.

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de clonagem, acomodando fragmentos de DNA de até 15 quilopares de bases de extensão.

bacteriólise – destruição do envelope celular de bactérias e liberação de seu conteúdo interno no ambiente.

bacteriolisina – anticorpo ou outra substância capaz de lisar bactérias.

BALT (tecido linfóide associado aos brônquios) – tecido linfóide co-nectado aos brônquios Compreende parte dos órgãos linfóides se-cundários, responsável pelos homeostase imunológica de membra-nas mucosas (ver MALT).

basófilos – o menos numeroso dos granulócitos, perfazendo menos que 0,5% dos leucócitos circulantes no sangue periférico. Expressam re-ceptores de alta afinidade para o domínio Fc da IgE em sua super-fície. Contêm, no citoplasma, grânulos que armazenam histamina e outros mediadores da anafilaxia. Após ativação, basófilos humanossintetizam algumas citocinas regulatórias (IL-4, IL-13). Juntamen-te com os mastócitos participam das reações de hipersensibilidade imediata.

BCG – Bacillus Calmette-Guérin – cepa viva atenuada de Mycobacte-rium bovis cuja virulência é reduzida. A habilidade de induzir imu-nidade contra infecções por Mycobacterium é preservada, entretan-to. Alguns de seus componentes são providos de atividade imunoes-timulatória e antitumoral inespecíficas.

BCR – receptor antigênico de linfócitos B (ver receptores de antígeno).

beriliose – doença causada pela inalação de poeira contendo berílio. A inalação origina uma pneumonia química aguda ou uma granulo-matose pulmonar crônica semelhante à sarcoidose. Hipersensibili-dade do tipo tardio está envolvida na patogênese desta condição.

biblioteca de DNA –coleção que contém todas as seqüências possíveis de nucleotídeos (como fragmentos de DNA) que representa um cer-to genoma.

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biotecnologia – ciência que trata de tecnologias envolvendo sistemas biológicos.

blastogênese – um dos estágios do desenvolvimento celular. Caracteri-za-se por aumento do metabolismo celular, em particular o protéico, e biossíntese de RNA e DNA. Morfologicamente, a blastogênese se manifesta por volume celular aumentado (blastos) e divisão celular.

blot – método bioquímico ou imunoquímico que possibilita analisar DNA, RNA e características de proteínas (ver immunobloting).

bolsa de Fabrício – o segundo (após o timo) órgão linfático central primário presente em pássaros. Está situada na porção externa do intestino, junto à cloaca. Regula o desenvolvimento ontogenético dos linfócitos B. No homem, e em outros mamíferos, a produção e diferenciação de linfócitos B se dá principalmente na medula ós-sea.

bomba de cálcio – proteína de transporte responsável por deslocar o cálcio para fora do citoplasma. Usualmente, é uma ATPase presente em elevadas concentrações como proteína integral da membrana do retículo sarcoplasmático do músculo.

BPI – proteína que aumenta a atividade bactericida.

bradicinina – nonapeptídeo (Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg) do cininogênio de alto peso molecular que é fragmentado pela enzi-ma calicreína. A bradicinina induz contração lenta e persistente da musculatura lisa, intensifica a sensação de dor, e participa de reaçõesinflamatórias.

BSA – albumina bovina sérica.

btk – tirosina quinase de Bruton.

bursina – tripeptídeo (lisil-histidil-glicilamida), originalmente isolado da bolsa de Fabrício de galinhas. Induz, seletivamente, a diferencia-ção de linfócitos B em aves e humanos.

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C – Complemento.

C1 – componente C1 do Complemento. É composto por três subu-nidades, C1q, C1r e C1s. No padrão clássico de ativação do Com-plemento, a subunidade C1q se liga a complexos imunes contendo anticorpos IgM ou IgG, o que representa o sinal para a formação do complexo macromolecular C1q-C1r-C1s, estabilizado por íons Ca2+. .A partir desta etapa, desencadeia-se a cascata completa da via clássica do Complemento.

C2 – componente C2 do Complemento. A enzima C4b, que é formada na ativação dos componentes C1 e C4, cliva C2 em fragmentos C2a e C2b. O fragmento C2b é uma serina protease que participa na ativação adicional do Complemento. Forma-se o complexo C4b2a, que funciona como convertase de C3 da via clássica do Comple-mento.

C3 – o componente C3 do Complemento tem uma posição central no que diz respeito a todos os padrões de ativação deste sistema. É uma glico-proteína composta de duas cadeias polipeptídicas. Sua molécula con-tém uma única ligação tioéster, cuja hidrólise forma a base do padrão alternativo de ativação do Complemento. Esta molécula é clivada pela C3-convertase em fragmentos C3a e C3b. C3a é uma anafilotoxinacapaz de ativar mastócitos. C3b pode se comportar como componente da convertase de C5, ou como opsonina. A molécula C3 participa de reações imunoadesivas via receptores especiais expressos principal-mente em fagócitos profissionais e algumas outras células.

C3-convertase – enzimas que clivam C3 em fragmentos C3a e C3b. Duas delas são conhecidas: a convertase de C3 da via clássica, C4b2a; e a convertase de C3 da via alternativa, C3bBb.

C4 – o componente C4 do Complemento é clivado por C1s nos frag-mentos C4a e C4b. C4a, à semelhança de C3a, é uma anafilotoxina.Por sua vez, C4b é um dos componentes da convertase de C3 da via clássica (C4b2a). Deficiências de C4 e de C3 estão freqüentementeassociadas à presença de lupus eritematoso sistêmico ou glomerulo-nefrite auto-imune.

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C4bp – proteína que se liga a C4b, funcionando como molécula regula-tória do sistema de Complemento.

C5 – glicoproteína composta de duas cadeias polipeptídicas. É cliva-da pelas convertases de C5 nos fragmentos C5a e C5b. C5a, à se-melhança de C31 e C41, é provido de atividades anafilotóxica equimiotática. C5b se liga ao componente C6, deflagrando assim aprodução do complexo de ataque à membrana (MAC). A deficiên-cia de C5, muito rara, se manifesta por propensão a infecções por Neisseria spp.

C6 – componente da via do Complemento que é parte do complexo de ataque à membrana (MAC).

C7 – componente da via do C complemento que é parte do complexo de ataque à membrana (MAC).

C8 – componente da via do Complemento que é parte do complexo de ataque à membrana (MAC).

C9 – componente do complexo de ataque à membrana do Complemen-to (MAC) que funciona similarmente a uma perforina. Tendo se li-gado ao complexo C5b678, a molécula de C9 se polimeriza e cria a estrutura final do MAC. O MAC provoca lise de células-alvo atravésda formação de um grande número de orifícios na membrana cito-plasmática.

cadeia J das imunoglobulinas – cadeia polipeptídica que é parte da molécula de imunoglobulinas poliméricas (IgM e IgA secretora).

cadeia kappa (κ) – um dos tipos de cadeias leves das imunoglobulinas.

cadeia L – cadeia leve da molécula de imunoglobulina. Pode ser de tipo kappa (κ) ou lambda (λ).

cadeia lambda – um dos dois tipos de cadeias leves de imunoglobuli-nas.

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cadeias de imunoglobulinas – cadeias polipeptícas das quais a molécu-la de imunoglobulina é formada. Cada molécula de imunoglobulina contém no mínimo duas cadeias leves (L) idênticas e duas cadeias pesadas (H) idênticas. Há dois tipos de cadeias leves: kappa (κ) e lambda (λ), e elas determinam o tipo da molécula de imunoglobuli-na (K ou L). As cadeias pesadas são classificadas em cinco diferentesisotipos: gamma (γ), mi (µ), alpha (α), delta (δ), e epsilon (ε), cada uma delas determinando a classificação em uma classe particularde imunoglobulina. A molécula das imunoglobulinas poliméricas (IgM e IgA secretora) contém uma cadeia de ligação (J). A molécu-la de IgA secretória contém adicionalmente componente secretório (SC)– Figs. 17, 18 e 19.

caderinas – família de moléculas de adesão Ca2+-dependentes. Parti-cipam de interações homofílicas de células, onde duas moléculas idênticas com funções de receptor e contra-receptor se combinam. São conhecidos cinco grupos: caderinas E, N, P, T, e V. As caderinas E e P são expressas principalmente em células epiteliais, enquanto 2

Fig 44. O Domínio da Molécula de IgG1. O domínio variável é composto de parte

da cadeia pesada (VH) e da cadeia leve (VL) da imunoglobulina. O domínio

variável é a região onde o antígeno se liga. O resto da imunoglobulina é formado

pelo domínio constante.

Tabela 9. Resumo das Doenças Imunes primárias

Deficiências primárias da Imunidade adquirida (específica) Imunodeficiências de anticorpos Agamaglobulinemia ligada ao cromossomo X

Deficiências da Imunidade celular Imunodeficiência combinada severa(SCID)

Deficiência seletiva das classes de imunoglobulina (principalmente IgA) Deficiência seletiva de anticorpos específicos Hipogamaglobulinemie temporária na infância Imunodeficiências temporárias

- Deficiência de adenosinaminase (ADA) - SCID T-B- (ausência de linfócitos T e B, mantêm-se as células NK) - SCID T-B+ (ausência de células NK e linfócitos T e presença de linfócitos B)

Fig 17. O Domínio da Molécula de IgG1. O domínio variável é composto de parte da cadeia pesada (VH) e da cadeia leve (VL) da imunoglobulina. O domínio variável é a região onde o antígeno se liga. O resto da imunoglobulina é formado pelo domínio constante.

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Fig 18. Molécula de IgM no Soro. Mediante um elemento de ligação (cadeia J), resulta a forma típica pentamérica de IgM. Por isso o domínio constante não está disponível para a ligação nos receptores celulares, mas pode muito bem interagir com o componente C1q do complemento, ativando as reações da via clássica do complemento.

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Fig 40. Molécula de IgM no Soro. Mediante um elemento de ligação (cadeia J),

resulta a forma típica pentamérica de IgM. Por isso o domínio constante não está

disponível para a ligação nos receptores celulares, mas pode muito bem interagir

com o componente C1q do complemento, ativando as reações da via clássica do

complemento.

Fig 19. Molécula de IgA secretora. O componente secretor é um dímero.

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Fig 38. Molécula de IgA secretora. O componente secretor é um dímero.

Fig 39. Transcitose da imunoglobulina IgA. Um plasmócito produz moléculas

diméricas de IgA associada com uma única cadeia J. Chegando numa barreira

epitelial (por exemplo, epitélio intestinal), a IgA liga-se a uma molécula

denomoinada Poli-Ig, é endocitada e transcitada. Na exocitose, o dímero IgA fixa a

molécula de Poli IgR como componente secretor (SC).

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caderinas N o são em células mesenquimais. A caderina E é uma das principais moléculas de adesão envolvidas na morfogênese, agrega-ção e migração celular, em particular durante o processo de desen-vovimento embrionário. Participa também nas respostas imunes e cicatrização de feridas, mas principalmente na tumorigênese. A redução de sua expressão em células tumorais tem sido considerada como responsável por aumentar a habilidade do tumor primário em causar metástases. As caderinas são glicoproteínas transmembrana que transmitem sinais da superfície ao núcleo da célula, via proteí-nas intracelulares especiais, cateninas..

calcineurina – proteína fosfatase-específica para serina e treonina. Fun-ciona como enzima ao remover grupos fosfato ligados aos aminoá-cidos acima mencionados. Esta desfosforilação de proteínas tem um efeito regulatório significativo em suas atividades biológicas. Noslinfócitos T, a calcineurina estimula o fator de transcrição NF-At, que por sua vez ativa a região promotora do gene para IL-2. Drogas imunossupressoras como ciclosporina A e FK506 se combinam em linfócitos com moléculas de imunofilinas, e o complexo resultante inibe a a ação calcineurina. O resultado é inibição da síntese de IL-2 e bloqueio da atividade de linfócios T. Este é o princípio da atividade imunossupressora destas drogas.

cálcio – na forma iônica, o íon Ca2+ representa o sinal básico tanto para a vida quanto para a morte da célula. Elevações moderada do Ca2+

são necessárias para sua atuação como mensageiro intracelular, mas elevações prolongadas na concentração de Ca2+ podem ser letais. As células evitam a morte ao utilizar sinais de Ca2+ de baixa amplitude ou, mais usualmente, liberando os sinais de forma breve. No ambien-te celular, o Ca2+ é derivado de duas fontes – externa e interna. Pode penetrar de fora da célula através de canais que se extendem pela membrana plasmática. Alternativamente, o Ca2+, pode ser liberado de depósitos internos, por canais no retículo endoplasmático. Con-centrações de Ca2+ demasiadamente elevadas ou prolongadas podem levar à necrose celular devido a atividade de enzimas Ca2+-sensíveis que digerem proteínas. Além disso, cogita-se que o íon participa do processo apoptótico.. O Ca2+ está também envolvido na proliferação de linfócitos em resposta a antígenos estranhos. Tanto linfócito T,

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quanto linfócito B reconhecem antígenos pelos seus receptores es-pecíficos de membrana. Quando tais antígenos ou seus fragmentosimunogênicos se ligam ao receptor (BCR ou TCR), inositol-1,4,5-trifosfato é produzido, estimulando a liberação de Ca2+ dos depósi-tos internos. Quando estes depósitos se encontram vazios, a entrada de Ca2+ externo é ativada, possibilitando aos linfócitos manter um prolongado aumento de Ca2+. Níveis celulares aumentados de Ca2+

podem resultar em ativação de fatores de transcrição como NF-AT, com subseqüente ativação de genes no ambiente nuclear.

calcitonina – hormônio polipeptídico produzido por células C da glân-dula tireóide. Caracteristicamente, induz hipocalcemia.

calicreína – enzima proteolítica, componente dos sistemas de cininas e da hemocoagulação. Participa da síntese de bradicinina, ativa o fator de Hageman, e pode clivar diretamente o componente C5 da via do Complemento.

calidina – decapeptídeo (lisil-bradicinina) sintetizado no rim; suas pro-priedades são similares àquelas da bradicinina.

calnexina – proteína semelhante à lectina, que se liga ao cálcio; sua ação é particularmente importante no retículo endoplasmático. A calnexina mantém a conformação de cadeias α de polipeptídeos recentemente sintetizados de moléculas HLA de classe I, impe-dindo-os assim de reagir ao acaso com falsos peptídeos. Assim, a função de moléculas HLA de classe I de interagir com peptídeos endógenos se preserva no processo de apresentação de antígenos. À calnexina é atribuída, adicionalmente, um papel de biossíntese de moléculas HLA de classe II, de cadeias do receptor de antígeno da célula T, e das imunoglobulinas. A calnexina e a calreticulina atuam em combinação como “chaperones” para proteínas recentemente sintetizadas; além disso, impedem a degradação e a ubiquitinação proteossomal.

calpaína – protease citoplasmática ativada por cálcio.

calpastatina – inibidor citoplasmático da calpaína.

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calreticulina – proteína do retículo endoplasmático que armazena cál-cio. Em linfócitos T citotóxicos, se co-localiza com perforinas, sendo liberada com estas no processo de degranulação.

câmara de Boyden – câmara de dois compartimentos usada para deter-minação laboratorial de quimiotaxia de fagócitos.

cAMP – AMP cíclico.

camundongo “knockout” – camundongos nos quais a expressão de um gene particular tenha sido completamente eliminada. A concepção destes animais destes animais é efetuada para melhor compreensão das propriedades de um determinado gene.

camundongo nu/nu – camundongo nu.

camundongo NZB/NZW – murino híbrido no qual se desenvolve, es-pontaneamente, uma doença assemelhada ao lupus eritematoso sis-têmico humano. A doença é geneticamente determinada, associada com a produção de anticorpos antinucleares e formação de comple-xos imunes. O resultado é, entre outros problemas, glomerulonefri-te, o que encurta a sobrevida destes animais.

camundongo SCID – linhagem de camundongo com imunodeficiên-cia combinada severa, geneticamente determinada. Os animais não apresentam resposta humoral e celular adequadas. Desta forma, este modelo murino pode funcionar como ¨tubos de testes vivos” para a implantação de linfócitos de outra espécie animal. Se linfócitos hu-manos são injetados, os camundongos serão capazes de produzir, após estimulação antigênica, anticorpos de isotipo humano. O defei-to primário nestes animais se localiza na produção de células tronco de linhagem linfóide.

camundongos bege – linhagem mutante de camundongos com defici-ência de atividade NK, elevada incidência de tumores espontâneos e cor bege. Servem como modelo experimental da síndrome de Ché-diak-Higashi em humanos.

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camundongo nu – linhagem de camundongo em que falta cabelo (por-tanto “nus”) e timo. Assim, há ausência de linfócitos T funcionais nestes animais. Eles servem como modelo de deficiência genetica-mente determinada de imunidade mediada por células T. Eles são também chamados de camundongos nu/nu.

capsídio – revestimento proteico que recobre as nucleoproteínas cen-trais ou ácidos nucleicos de um vírion (partícula viral individual).

cápsula – material espesso, semelhante a um gel, fixado à parede de bac-térias Gram-negativas ou Gram-positivas. Cápsulas são, usualmente, compostas de polissacarídios muito hidrofílicos; podem contribuir para a patogenicidade do patógeno, inibindo a fagocitose.

caquexina – outro termo para se referir ao fator de necrose tumoral – TNF.

carcinogênese – tumorigênese. Desenvolvimento de câncer a partir de células normais, freqüentemente carcinomas de células epiteliais. O termo pode ser utilizado para conceituar transformação celular maligna.

carcinogênio – agente capaz de deflagrar o desenvolvimento de um tu-mor maligno. Pode ser um químico, uma forma de radiação eletro-magnética, ou um corpo inerte sólido.

carcinoma – neoplasia maligna de uma célula epitelial; é o tipo tumoral mais comum. Os carcinomas originados de tecido glandular são fre-qüentemente chamados adenocarcinomas.

cardiotrofina-1 (CT-1) – citocina (201 resíduos de aminoácidos) que pertence à família das citocinas IL-6. Liga-se a células hepáticas e induz a síntese de várias proteínas de fase aguda. Além disso, é um potente fator de sobrevida cardíaca e uma molécula capaz de au-mentar a longa sobrevida de neurônios motores espinhais.

caspases – proteinases específicas da cisteína aspartato, enzimas que cli-vam cadeias polipeptídicas entre o ácido aspártico e outros amino-

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ácidos. As caspases têm papel fundamental no início do processo apoptótico, em reações inflamatórias (no tecido nervoso, em particu-lar) e na conversão proteolítica de precursores inativos das citocinas. Como exemplo, a pró-interleucina-1β é convertida pelar caspase-1 (também conhecida como ICE – enzima conversora da IL-1β) em IL-1β ativa. Até o momento, 14 caspases de mamíferos são conheci-das, denominadas caspase-1 até caspase-14. A caspase-1 e 11 clivam precursores na síntese de citocinas maduras. As caspases-1, 4 e 5 par-ticipam principalmente de respostas inflamatórias; as caspases-8 e 9propagam sinais apoptóticos, enquanto as caspases-3, 6 e 7 executam o programa apoptótico através da clivagem de várias proteínas vitais. Camundongos “knock-out” sem o gene da caspase-1 são incapazes de produzir IL-1, têm níveis reduzidos de IFN-γ, e são resistentes a choque endotoxêmico induzido por LPS. Camundongos sem o gene da caspase-3 são incapazes de eliminar neurônios danificados porapoptose, o que resulta em anormalidades diversas, principalmente no tecido cerebral. As caspases são sintetizadas como enzimas ina-tivas precursoras de proteínas. Sua transformação na forma ativa ocorre quando a) do contato do Fas ligante com o receptor de TNF, sob a ação de granzima B; b) na liberação de perforinas de linfócitos T citotóxicos e células NK/ c) ou por autoproteólise. O resultado de reações proteolíticas nas quais caspases estão envolvidas é a inter-rupção do ciclo celular, eliminação dos mecanismos de homeostase e reparo, início da separação de células individuais do tecido adja-cente, destruição de componentes estruturais da célula, e rotulagem de células programadas para fagocitose por macrófagos. As caspa-ses não são apenas executores centrais da apoptose; são dotadas de importantes funções no controle da proliferação de células T, bem como na progressão do ciclo celular. As atividades das caspases são reguladas por vários inibidores naturais e sintéticos.

catelicidinas – família de proteínas antimicrobianas com um suposto peptídeo N-terminal sinalizador, um domínio semelhante à cateli-na (inibidor da catepsina L), altamente conservado no centro, e um menos conservado domínio antimicrobiano C-terminal. Cerca de 20 membros das catelicidinas foram identificados em mamíferos,embora apenas uma catelicidina tenha sido identificada em huma-nos até o momento. A clivagem da catelicidina humana libera seu

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domínio antimicrobiano C-terminal, um peptídeo chamado LL-37, uma vez que ele se inicia com dois resíduos leucina e tem um total de 37 aminoácidos. LL-37 foi encontrado em granulócitos e querati-nócitos humanos. Outras catelicidinas foram encontradas na saliva humana (histatinas, uma família de peptídeos ricos em histidina), em neutrófilos bovinos (bactenecinas, indolicidina – um peptídeode treze resíduos rico em triptofano), em neutrófilos porcinos (pro-tegrinas, peptídeos de folhas β com 16-18 resíduos) e pele de sapo (magainins, um peptídeo de hélices α com 23 resíduos).

catelinas – precursores de peptídeos antimicrobianos de largo espectro, isolados originalmente de neutrófilos porcinos. São processados aprotegrinas contendo 16-18 resíduos de aminoácidos.

catepsinas – enzimas proteolítica encontradas em células e tecidos. São chamadas “catepsinas” com alguma letra adicionada. Possuem uma variedade de funções e características. As mais importantes incluem catepsina D, que atua em pH ácido e que participa na degradação de várias proteínas intracelulares; catepsin G, que é encontrada nos grânulos azurófilos dos neutrófilos e é uma serina protease com atu-ação em pH neutro, e que é também microbicida; catepsinas B, L e S, que são proteases tiol (cisteína).

cavéolas – pequenas invaginações da membrana plasmática, caracterís-tica das células de muitos mamíferos, e associada com endocitose. São abundantes na superfície luminal de muitos endotélios, forne-cendo um padrão vesicular para a circulação de moléculas sangüí-neas. Possivelmente direcionam drogas ou genes no e/ou através do endotélio. Na microscopia eletrônica, as cavéolas são reconhecidas como fossas invaginadas, ou vesículas, que não possuem uma ca-mada eletrodensa espessa (distintamente das vesículas revestidas), e têm um diâmetro uniforme de cerca de 80 nm.

caveolinas – família de proteínas integrantes da membrana, associadas às cavéolas. Algumas são tecido-específicas.

CD (grupo de diferenciação – cluster of differentiation) – grupo de marcadores de superfície de células, com base nos quais tipo, está-

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gio de desenvolvimento e diferenciação, entre outras características celulares, podem ser determinadas. Podem ser detectados por meio de anticorpos monoclonais específicos, e, neste caso, são chamados antígenos. A nomenclatura CD é aceita tanto pela OMS como pela IUIS. Presentemente, inclui 339 diferentes antígenos CD.

CD1 – glicoproteínas que se associam a β2-microglobulina para formar um dímero que se assemelha a antígenos HLA de classe I. Elas são, no entanto, muito menos polimórficas que as cadeias α dos antíge-nos HLA de classe I. São membros da superfamília das imunoglo-bulinas e são codificadas por aproximadamente cinco genes (CD1A,B, C, D, e E) no cromossomo1. As isoformas de CD1 foram dividi-das em dois grupos de homologia – CD1a, b, e c (grupo 1), e CD1d (grupo 2) – com base em similaridades de seqüência. O gene CD1E é divergente, embora mais estreitamente relacionado ao grupo 1 que ao grupo 2, sendo seu produto proteico indefinido. As isoformas deCD1 do grupo 1 estão localizadas na superfície de timócitos, células B, células dendríticas, células interdigitantes e células de Langerhans da pele, enquanto as de CD1d se encontram também em monócitos e macrófagos. Isoformas do grupo 1 estão envolvidas principalmen-te na apresentação de antígenos de lipídios e glicolipídios a linfócitos T que têm o isotipo α/β ou γ/δ de receptor antigênico. A isoforma CD1d apresenta antígenos glicolipídicos principalmente para célu-las NK. Este tipo de reconhecimento de antígeno está envolvido, por exemplo, na defesa contra Mycobacteria e outros patógenos, bem como na patogênese de esclerose múltipla e de uma variedade de síndromes associadas a fosfolipídios. Células NK parecem reconhe-cer antígenos glicolipídicos próprios, mas a extensão na qual reco-nhecem antígenos microbianos ainda não é clara.

CD2 – glicoproteína transmembrana presente principalmente em timó-citos e linfócitos T maduros. É um receptor ao qual eritrócitos de carneiro adsorvem, representando a base de uma variedade de testes de roseta para determinar contagens de células T. O ligante natural do CD2 é a molécula de adesão LFA-3.

CD3 – molécula complexa composta de cinco cadeias polipeptídicas que são conectadas pelo receptor antigênico de células T – TCR,

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membros da superfamília das imunoglobulinas (Fig. 20). É um mar-cador típico de todos os linfócitos T maduros. Suas funções incluem transmissão de sinal do TCR ao interior da célula.

CD4 – proteína da superfamília das imunoglobulinas, um marcador de superfície típico de células TH auxiliares. No entanto, é também en-contrado, embora de forma menos intensa, na superfície de macró-fagos, monócitos, células dendrítica, células de Langerhans e outras. Está envolvido na apresentação de antígenos exógenos por células apresentadoras de antígenos, via complexo com antígenos HLA de classe II. Funciona como receptor para o HIV.

CD5 – glicoproteína de cadeia única presente em ambos linfócitos B e T. Dependendo de sua presença ou ausência, células B podem ser classificadas em duas sub-linhagens – CD5+ e CD5-. Células CD5+ produzem anticorpos naturais, em particular do isotipo IgM, que atuam na neutralização de antígenos próprios e na eliminação de es-truturas celulares danificadas. Contagens elevadas de CD5+ são ob-servadas em algumas doenças auto-imunes (diabetes melito juvenil, tireoidite de Hashimoto, lupus eritematoso sistêmico). A razão para a elevação de auto-anticorpos nestas circunstâncias estaria na alta produção de IL-10 por células B CD5+. A IL-10 inibe a atividade de células TH1, desviando desta forma o equilíbrio TH1/TH2 em direção

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Fig 76. A Transferência de Sinal através dos Receptores Toll (TLR) e dos

Receptores para IL-1 (IL-1R) MyD88, TRAP/MAL, Tollip – moléculas adaptativas

que, após a ligação na parte citoplasmática do IL-1RI ou TLR, ativam a serina-

treoninaquinase, introduzindo com isso o sinal. (IL-1R, quinase associada com IL-

1R. TRAF (fator associado ao receptor de TNF).

Fig 77. O antígeno CD3 no complexo com dois receptores de célula TH2.Fig 20. O antígeno CD3 no complexo com dois receptores de célula TH2.

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a uma maior atividade TH2, o que gera produção de auto-anticorpos. O ligante para o CD5 é CD72.

CD8 – glicoproteína transmembrana, membro da superfamília das imunoglobulinas, e típico marcador de superfície de linfócitos T ci-totóxicos e T supressores. Está envolvido, embora não-diretamente, no reconhecimento de antígenos de superfície de células alvo. Na superfície de linfócitos T citotóxicos, interage com moléculas HLA de classe I previamente complexadas com peptídeos imunogênicos (ver apresentação de antígenos).

CD11 – família de três diferentes glicoproteínas formando cadeias α (CD11a, CD11b, e CD11c); juntamente com a mesma cadeia-β (ca-racterizada pelo antígeno de diferenciação CD18), formam três mo-léculas heterodiméricas de integrinas leucoadesivas: FA-1 (CD11a/CD18), Mac-1 ou CR3 (CD11b/CD18), e gp 150 ou CR4 (CD11c/CD18). Participam, particularmente, de reações de adesão entre leu-cócitos e células endoteliais no início do processo inflamatório. Seusligantes (contra-receptores) nas células endoteliais são as moléculas intercelulares de adesão ICAM-1 (CD54) e ICAM-2 (CD102).

CD14 – glicoproteína que representa o receptor para o complexo de lipopolissacarídio (LPS) e para a proteína ligadora de LPS (LPB). É expressa em monócitos, macrófagos, granulócitos, linfócitos B e células dendríticas. O CD14 se associa com a superfície celular por intermédio da ligação com um glicolipídio, não sendo capaz de ge-rar sinal transmembrana. É provável que o complexo ternário LPS-LPB-CD14 ative TLR4 (um dos receptores toll), o qual transloca o sinal intracelularmente. CD14 atua também como um receptor en-volvido no reconhecimento e fagocitose de células apoptóticas. Em contraste com seu papel em respostas pró-inflamatórias seguindo-seestimulação com LPS, o CD14 dos macrófagos paralelamente atua na eliminação de outras células inflamatórias.

CD15 – molécula de adesão polissacarídica, referido como antígeno de Lewis X. Está presente na superfície de eosinófilos e outros leucóci-tos. Reage com as selectinas E e P na superfície de células endoteliais

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por meio de interações fracas. É uma das moléculas envolvidas na transmigração de leucócitos através do endotélio.

CD16 – antígeno de diferenciação que funciona como receptor Fc de baixa afinidade para IgG (FcγIII). Está presente na superfície de neu-trófilos, macrófagos, eosinófilos e células NK. Facilita a fagocitose departículas opsonizadas por anticorpos IgG, e participa nas reações de ADCC. É considerado um marcador de superfície característico de células NK.

CD18 – ver CD11.

CD19 – antígeno presente na superfície de todos os linfócitos B, sendo marcador característico destas células.

CD21 – antígeno presente caracteristicamente na superfície de linfóci-tos B e também em células dendríticas foliculares. Funciona como receptor para o fragmento C3 do complemento (CR2), bem como para o vírus de Epstein-Barr.

CD22 – antígeno de superfície típico de todos os linfócitos B. Desapare-ce quando da transformação de linfócitos B em células plasmáticas secretoras de anticorpos.

CD23 – receptor de baixa afinidade para IgE (FcεRII).

CD25 – glicoproteína de cadeia única, formando a cadeia α do receptor da interleucina-2 (IL-2R). Está presente em linfócitos T e B ativados, e em macrófagos.

CD27 – glicoproteína que participa, com seu ligante CD70, na diferen-ciação de células B em células plasmáticas. É um marcador de células B de memória.

CD28 – homodímero de glicoproteína presente em linfócitos T, servin-do como uma molécula co-estimuladora cujo ligante é o antígeno CD80 (B7) nas células apresentadoras de antígeno ou em linfócitos

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B. A interação entre CD28 e CD80 fornece ao linfócito o segundo sinal co-estimulatório necessário para sua ativação.

CD29 – subunidade β1 de integrinas. Juntamente com a cadeia α1 (CD49), forma uma das subfamílias das integrinas.

CD31 – molécula de adesão também denominada PECAM-1. Está pre-sente na superfície de granulócitos, monócitos, macrófagos, linfóci-tos B, células NK e células endoteliais. É de grande importância na migração trans-endotelial de leucócitos para sítios inflamatórios.

CD32 – receptor de baixa afinidade para IgG agregada (FcγRII). Está pre-sente na superfície de monócitos, neutrófilos, eosinófilos e células B.

CD34 – ligante para L-selectina (CD62L).

CD35 – antígeno que representa o receptor CR1 para os fragmentos C3b e C4b do Complemento. Está presente em várias células, in-cluindo neutrófilos, eosinófilos, monócitos, células B e eritrócitos.Desempenha importante papel na eliminação de complexos imunes circulantes.

CD36 – receptor para colágeno e trombospondina. É expresso em ma-crófagos, monócitos e plaquetas.

CD40 – molécula co-estimulatória presente na superfície de linfócitos B. Seu ligante é a molécula CD40L, expressa na superfície de linfóci-tos T auxiliares. A interação de CD40 com CD40L fornece à célula B o segundo sinal necessário para sua transformação em plasmócitos produtores de anticorpos.

CD44 – molécula transmembrana encontrada na superfície de leucó-citos, eritrócitos e plaquetas. Atua como um receptor para o ácido hialurônico. Desta forma, estas células podem se ligar, via molécula CD44, à substância intercelular entre leucócitos e células endoteliais, iniciando reações inflamatórias. A molécula pode também se ligar acélulas tumorais que se instalam durante o processo de formação de

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metástases. A elevação da expressão de CD44 é encontrada, conse-qüentemente, em células metastáticas.

CD45 – glicoproteína de membrana presente em grande número de có-pias em todas as células hematopoiéticas, com exceção de eritrócitos e plaquetas. Existem pelo menos oito isoformas, das quais a molécu-la CD45RA é um marcador típico de células T virgens, e CD45RO é um marcador típico de células T de memória e ativadas. As isofor-mas individuais diferem uma da outra pelo peso molecular, embora todas possuam uma porção citoplasmática com atividade de tirosina fosfatase de proteínas. Estas moléculas são capazes de provocar des-fosforilação de unidades de tirosina de glicoproteínas de membrana e, desta forma, modular a transição de sinais de ativação no interior da célula.

CD46 – é o fator regulatório MCP (proteína co-fator de membrana) do sistema do Complemento, encontrado na superfície de células hematopoiéticas e outras. Regula a ativação do Complemento pela clivagem do componente C3b, impedindo assim a ativação de ou-tros componentes vizinhos. A presença deste fator em células trofo-blásticas auxilia a mãe a tolerar seu feto. Tal achado é substanciado pela experiência clínica de que mulheres com deficiência de CD46em células trofoblásticas tendem a cursar com abortos espontâneos. Outro fator regulatório do Complemento, o DAF (CD55) atua de forma similar.

CD49 – família de pelo menos seis diferentes antígenos (CD49a – CD49f) que representam cadeias α (CD49a = α1, CD49b = α2, etc) de integrinas. Uma única cadeia de CD49 se associa com um único antígeno CD29 para formar uma molécula completa de integrina. CD49a e CD49b se ligam à laminina e colágeno, enquanto CD49c se conecta também à fibronectina. CD49 é receptor “de regresso” epode também se ligar à fibronectina e VCAM (CD106).

CD50 – molécula de adesão intercelular (ICAM-3), ligante para LFA-1 (CD11). É um membro da superfamília das imunoglobulinas, en-contrado principalmente em leucócitos.

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CD54 – molécula de adesão intercelular (ICAM-1), cujo ligante é LFA-1 (CD11); é encontrada em células endoteliais e células dendríticas foliculares em particular. É também o receptor para rinovírus.

CD55 – glicoproteína de cadeia única ligada ao fosfatidilinositol. É também denominada DAF. Está expressa na superfície de células hematopoiéticas e outras; atua na regulação do sistema do Comple-mento.

CD56 – molécula de adesão, e principal antígeno de diferenciação das células NK. Está também presente em neurônios (N-CAM).

CD58 – glicoproteína de adesão de cadeia única, encontrada em células hematopoiéticas e outras. É também chamada LFA-3 (antígeno-3 as-sociado à função do leucócito). É o ligante para o antígeno CD2.

CD62 – família de moléculas de adesão (selectinas) com três membros: CD62E (E-selectina, encontrada principalmente em células endote-liais); CD62L (L-selectina, encontrada na superfície de granulócitos e linfócitos); e CD62P (P-selectina, encontrada em células endote-liais e plaquetas).

CD64 – glicoproteína de cadeia única que tem a função de receptor de alta afinidade para IgG (FcγRI). É encontrada em macrófagos e monócitos.

CD66 – família de pelo menos cinco diferentes antígenos encontrados em neutrófilos (CD66a) e/ou todos os granulócitos (CD66b), e em algumas células tumorais. Antígenos similares são o CD66c, que é expresso tipicamente em neutrófilos e células de carcinoma de colo, e o CD66e que é também referido como antígeno carcinoembriôni-co (CEA).

CD70 – glicoproteína, ligante para o CD27, que participa na co-estimu-lação de linfócitos B e T.

CD71 – receptor da transferrina.

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CD72 – glicoproteína heterodimérica, e marcador típico de linfócitos B. É o ligante para CD5.

CD73 – 5-nucleotidase (ver deficiência de 5-nucleotidase).

CD79 – grupo de duas glicoproteínas transmembrana, integrantes do receptor antigênico de linfócitos B. CD79a representa uma cadeia Igα (referido previamente como MB1), enquanto CD79b é uma ca-deia Igβ (B29). Ambos são encontrados na superfície de linfócitos B maduros.

CD80 – molécula co-estimulatória da superfície de células apresentado-ras de antígeno (B7-1), incluindo linfócitos B. Seu ligante é o CD28.

CD86 – antígeno estruturalmente relacionado ao CD80, encontrado principalmente em monócitos, células B ativadas e células do cen-tro germinativo. É também referida como B7-2, sendo seu ligante o CD28.

CD88 – marcador de superfície de granulócitos, mastócitos, macrófa-gos e células musculares lisas. Serve como receptor para a anafiloto-xina C5a.

CD89 – antígeno de superfície de neutrófilos, monócitos, macrófagose células T e B. Atua como um receptor para o domínio Fc de IgA (FcαR).

CD91 – glicoproteína expressa em monócitos e macrófagos, que serve como receptor para a α2-macroglobulina e para a proteína de choque térmico 96 (HSP96).

CD95 – também chamado Fas, membro da superfamília dos receptores de TNF e importante indutor de apoptose.

CD102 – molécula de adesão da superfamília das imunoglobulinas. É expressa em células endoteliais, linfócitos, e monócitos. É também referida como ICAM-2. Seu contrareceptor nos leucócitos é a inte-grina LFA-1 (CD11).

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CD106 – molécula de adesão da célula vascular (VCAM-1) presente em células endoteliais; reage, na migração transendotelial de leu-cócitos, com moléculas de VLA-4 (CD49d/CD29) da superfície leucocitária.

CD114 – antígeno na superfície de granulócitos; receptor de G-CSF.

CD115 – antígeno encontrado em monócitos, macrófagos e placenta. Funciona como receptor para o fator estimulador de colônia de ma-crófagos (M-CSFR).

CD116 – antígeno presente em monócitos, macrófagos, neutrófilos, eo-sinófilos, fibroblastos e células endoteliais. É o receptor para o fatorestimulador de colônia de granulócitos e macrófagos (GM-CSFR).

CD117 – antígeno presente em células progenitoras da medula óssea. É o receptor do fator de células tronco (SCFR), também chamado c-kit.

CD118 – antígeno encontrado em uma variedade de células com a fun-ção de receptor de IFN-α,β.

CD119 – antígeno expresso em macrófagos, monócitos e células epite-liais. É o receptor para interferon-γ (IFN-γR).

CD120 – duas formas estão presentes em inúmeras células. Ambas, CD120a e CD120b são receptores para o fator de necrose tumoral (TNFRI e TNFRII) e são capazes de se ligar a TNF-α ou TNF-β.

CD121 – antígeno encontrado em duas isoformas. Ambas são recep-tores de IL-1. CD121a é IL-1RI, e está presente em linfócitos T, ti-mócitos, células endoteliais e fibroblastos. CD121b é IL-1RII, e está presente em células B, macrófagos e monócitos.

CD122 – antígeno expresso em linfócitos T e B, células NK, e monóci-tos. É a cadeia-β do receptor da IL-2.

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CD123 – antígeno encontrado na superfície de células hematopoéticas. Funciona como a cadeia-α do receptor da IL-3.

CD124 – antígeno expresso em linfócitos T e B, e células endoteliais. Atua como receptor de IL-4 (IL-4R).

CD125 – antígeno presente principalmente em eosinófilos e basófilos,atuando como cadeia-α do receptor da IL-5.

CD126 – cadeia α do receptor de IL-6 em células B ativadas e células plasmáticas.

CD127 – cadeia-α do receptor da IL-7.

CD128 – antígeno encontrado em neutrófilos, basófilos e algumas sub-populações de linfócitos T. Atuando como receptor de IL-8 (IL-8R).

CD130 – expresso em células B ativadas e, fortemente, em células plasmá-ticas; fracamente, é expresso na maioria dos leucócitos e células endo-teliais como subunidade para IL-6, IL-11, LIF e receptores OSM.

CD131 – produzido por células mielóides como cadeia-β comum para os receptores de IL-3, IL-5 e GM-CSF.

CD132 – antígeno amplamente expresso. É a cadeia-γ comum para os receptores de IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 e IL-15.

CD136 – expresso em macrófagos como receptor do fator estimulador de macrófagos.

CD141 – antígeno presente em células endoteliais. Também denomina-da trombomodulina.

CD143 – molécula produzida por subgrupos de células endoteliais como enzima conversora da angiotensina (ECA).

CD144 – também denominada E-caderina, molécula de adesão.

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CD147 – antígeno de células endoteliais, monócitos, subgrupos de célu-las T, plaquetas e eritrócitos. É também chamada neurotelina, sendo um indutor de metaloproteinase da matriz celular.

CD154 – membro da superfamília do TNF (CD40 ligante). É produzido por células T ativadas, mastócitos e basófilos.

CD158 – antígeno encontrado em duas isoformas – CD158a e CD158b – na superfície de células NK. Receptor inibitório para a célula NK.

CD161 – glicoproteína produzida por células NK e subgrupos de cé-lulas T. Sua molécula tem um domínio de lectina tipo C e funciona como receptor de NK (NKR-P1).

CD162 – expresso em células T, monócitos e granulócitos. Denomina-da também P selectina (CD62P), ligante de glicoproteína. Molécula envolvida na fixação de leucócitos ao endotélio.

CD178 – ver Fas ligante.

CD180 – molécula da superfície celular que compreende repetições extracelulares ricas em leucina (LRR) e uma cauda citoplasmática curta. A LRR é associada com uma molécula chamada MD-1, e for-ma o complexo do receptor da superfície celular, RP105/MD-1. Este pertence à família dos receptores “toll-like” (TLR). RP105/MD-1, funcionando em conjunto com TLR4, controla o reconhecimento de LPS por células B.

CD183 – receptor de quimiocina CxCR3.

CD184 – receptor de quimiocina CxCR4.

CD195 – receptor de quimiocina CCR5.

CD204 – receptor scavenger (“lixeiro”) de macrófagos e monócitos. É utilizado na fagocitose de oxLDL por macrófagos no processo de aterosclerose.

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CD210 – funciona como receptor de IL-10.

CD212 – receptor de IL-12 (IL-12R).

CD213 – receptor de IL-13 (IL-13R).

CD217 – receptor de IL-17 (IL-17R).

CD220 – receptor de insulina.

CD230 – receptor da proteína príon.

CD242 – ver ICAM-4.

CD247 – cadeia-ξ do TCR.

CDF – células dendríticas foliculares.

cDNA – DNA complementar. Molécula de DNA que é complementar ao mRNA. Pode ser sintetizada por transcriptase reversa viral usan-do como molde a molécula de mRNA, ou ser utilizada como uma sonda para localizar um gene em investigação. Pode, ainda, ser clo-nada na forma de dupla fita.

CDR – região determinante de complementaridade. Regiões hipervariá-veis das cadeias de imunoglobulina. Formam parte do sítio de com-binação com o antígeno.

CEA – ver antígeno carcinoembriônico.

celomócito– leucócito fagocitador amebóide circulante ou fixo; partici-pa na defesa imune de invertebrados.

células acessórias – termo obsoleto utilizado para células do sistema mononuclear fagocítico (macrófagos), e que cooperam com linfó-citos T e B na produção de anticorpos e em outras reações imuno-lógicas. A maioria destas células são classificadas atualmente comocélulas apresentadoras de antígeno.

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células-alvo – células contra as quais atuam mecanismos imunes.

células apresentadoras de antígenos (APC) – células capazes de rea-lizar a endocitose de proteína exógena, decompô-la em peptídeos imunogênicos e transportá-la até a membrana. Na superfície celular, os peptídeos são complexados com moléculas de histocompatibili-dade de classe II. O receptor da célula T reconhece especificamenteo peptídeo imunogênico complexado. APCs podem ser classifica-das em primárias (macrófagos, células dendríticas, células de Lan-gerhans, linfócitos B) ou secundárias (células endoteliais, células epiteliais do intestino, e outras). APCs primárias expressam cons-titucionalmente moléculas de histocompatibilidade de classe II na superfície, enquanto APCs secundárias o fazem após ativação.

células B – população de linfócitos que contêm as moléculas CD19 e CD22 em sua superfície como marcadores de diferenciação, e que adquirem imunocompetência em pássaros na bolsa de Fabrício, ou em seu equivalente (medula óssea) em mamíferos. Após terem sido estimulados por antígeno, os linfócitos B se diferenciam em células produtoras de anticorpos (células plasmáticas). Eles são, desta forma, responsáveis pela especificidade anticórpica vista na resposta adap-tativa. Durante seu desenvolvimento, passam por diversos estágios (Fig. 21); estes são controlados por citocinas e fatores de crescimen-to. Estágios individuais podem ser caracterizados de acordo com os marcadores CD e pela presença de imunoglobulinas de superfície.

células citotóxicas – células capazes de eliminar, dada a sua atividade lítica, outras células (alvos), por exemplo células parasíticas, célu-las infectadas por vírus e células de aloenxertos. O seu mecanismo de ação pode ser específico ou não específico. Ao atuarem especifi-camente, danificam apenas células que expressam o antígeno queinduziu sua produção. Este é o mecanismo de ação de linfócitos T citotóxicos ou células K; esta última exerce sua ação lítica utilizando-se de anticorpos específicos (ADCC). Ações citotóxicas inespecíficaspor parte de células NK e macrófagos se materializam contra uma grande variedade de células-alvos.

células de Küpffer – macrófagos ligados aos sinusóides hepáticos.

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Fig 21. Estágios de desenvolvimento do Linfócito B.

Fig 21. Estágios de desenvolvimento do Linfócito B.

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células de Langerhans – células dendríticas presentes na pele e que fun-cionam como células apresentadoras de antígeno. Expressam antí-genos HLA de classes I e II, CRI, CR3 e receptores Fc para IgG em sua superfície.

células de memória – linfócitos B ou T produzidos após o primeiro contato com um antígeno específico. Podem proliferar, mas não se-cretam anticorpos nem se transformam em células efetoras da imu-nidade celular. Persistem no organismo por períodos prolongados de tempo e “recordam” o antígeno que provocou seu aparecimento. Tal ocorre porque células de memória reagem a repetidos contatos com tais antígenos mais prontamente, e são a razão para uma res-posta imune secundária mais rápida e intensa.

células de mieloma – células que se originam em mieloma múltiplo.

células de Paneth – células epiteliais secretoras especializadas, carre-gadas de grânulos, localizadas na superfície inferior das criptas do intestino delgado. Liberam lisozima, fosfolipase A2 e α-defensinas entéricas após estímulo bacteriano ou colinérgico.

células dendríticas – células mononucleares não-linfóides que parti-cipam, similarmente aos macrófagos, na apresentação de antígenos (ver células apresentadoras de antígeno). Diferem de macrófagos morfologicamente (tendo dendritos – Fig. 22), e também por maior habilidade para apresentar antígenos, capacidade fagocítica conside-ravelmente mais fraca, e números bastante reduzidos de lisossomas no citoplasma. Originam-se principalmente da linhagem das células linfóides, mas também podem derivar da linhagem celular mielói-de, similarmente aos macrófagos. As células dendríticas formam um grupo heterogêneo, desde que também as células de Langerhans da pele, células digitantes da zona paracortical de linfonodos, bem como células dendríticas foliculares em órgãos linfóides são todas classificadas no mesmo grupo.

células dendríticas foliculares (CDFs) – células localizadas nos folícu-los linfóides (ver linfonodo) próximas a agrupamentos de células B. A origem celular das CDFs é obscura, não sendo elas relacionadas a

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Fig 22. Uma Célula Dendrítica do Folículo Linfático do Baço Humano.

células dendríticas; compartilham com essas apenas sua morfologia ramificada. CDFs não são células apresentadoras de antígeno, umavez que não expressam antígenos HLA de classe II em sua superfície. São importantes, entretanto, na maturação de células B, especialmente durante a resposta secundária de anticorpos. Esta resposta secundária depende principalmente de duas funções especializadas de CDFs. A primeira é sua habilidade de manter o antígeno intacto ou, através de receptores Fc não-fagocíticos, estabilizar complexos imunes em sua superficie durante longos períodos. Os imunocomplexos são ligadosem “esferas” ao longo dos dendritos. Estas esferas se desprendem das CDFs como icossomas (corpúsculos revestidos de complexo imune) e podem ser captadas por células B no centro germinativo. A segunda concerne à expressão, na superfície da célula B, da molécula CD23, que é um ligante para o componente CR2 no complexo co-receptor CD19 na célula B. Estas propriedades, pensa-se, capacitam CDFs a conduzir a proliferação seqüencial e seleção de células B ativadas que resultam na maturação da resposta humoral. Por outro lado, a habilidade de CDFs em manter partículas antigênicas por um longo período em sua superfície pode ser uma desvantagem no caso desta partícula ser, por exemplo, HIV ou príon. Por este motivo, especula-se que CDFs este-jam envolvidas nos processos patológicos envolvendo príons.

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células efetoras – células executivas, usualmente linfócitos T que, ao serem ativados por antígenos apresentam ação citotóxica contra cé-lulas-alvo que contêm o mesmo antígeno. Alternativamente, células efetoras podem ter efeitos supressivos ou estimulatórios no desen-volvimento da resposta imune.

células endoteliais – células que revestem, numa única camada, a super-fície interna dos vasos sangüíneos (endotélio vascular). Formam, assim, uma barreira polifuncional e seletivamente permeável entre o sangue circulante e a parede vascular. Além do mais, o endotélio vascular é considerado um importante órgão endócrino, fonte de nu-merosos fatores e mediadores que regulam a homeostasia do sistema cardiovascular e de outros sistemas. Células endoteliais são também um componente importante do sistema imune. Similarmente a fa-gócitos e neutrófilos, estão sob repouso, pré-ativadas ou ativadas.Células endoteliais são capazes de produzir não apenas fatores vaso-dilatadores, mas também vasoconstritores, além de várias citocinas. Quando ativadas, podem apresentar antígenos para células T. Têm um papel- chave na iniciação e no desenvolvimento das respostas de defesa, bem como de dano inflamatório (ver inflamação). Transmi-tem, em ambas as direções, informação entre os sistemas cardiovas-cular e imune, auxiliando em grande proporção a homeostasia do organismo como um todo. Por outro lado, também participam de algumas reações imunopatológicas, caso das vasculites. Síntese au-mentada de anticorpos anti-células endoteliais pode ser observada no lupus eritematoso sistêmico, na rejeição aguda a aloenxertos, na doença de Kawasaki, e na granulomatose de Wegener.

células espumosas – macrófagos com o citoplasma carregado de lipí-dios (especialmente oxLDL), encontrados em estrias de gordura na parede arterial. São originadas dos monócitos do sangue após adesão ao endotélio vascular e posterior migração através da íntima durante o processo de aterogênese (ver aterosclerose).

células formadoras de placa – células que produzem anticorpos con-tra antígenos específicos, esses representados principalmente poreritrócitos ou bactérias. Sua quantificação pode ser feita in vitro através do cultivo em agar na presença de eritrócitos (que atuam

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como antígeno) e Complemento. Se as células produzem anticorpos anti-eritrócitos, estas se ligam aos eritrócitos presentes, originando complexos imunes que ativam Complemento; este, por sua vez, lisa eritrócitos. Uma zona circular de hemólise se forma ao redor destas células (placa). Assim, o número de células que produzem IgM pode ser determinado. Similarmente, o número de células que produzem IgG contra antígenos solúveis pode ser determinado seguindo-se a ligação de antígeno à superfície de eritrócitos.

células gliais – células especializadas que circundam os neurônios, for-necendo suporte mecânico e físico. Além disso, participam do isola-mento elétrico entre os neurônios.

células imunocompetentes – linfócitos com potencial geneticamente determinado para reagir a antígenos através de respostas imunes es-pecíficas.

células interdigitantes – células intercaladas presentes principalmente na zona paracortical de linfonodos. Estão classificadas como células apresentadoras de antígeno.

células K – ver células killer.

células killer – células capazes de eliminar outras células, e que repre-sentam uma população celular heterogênea (incluem, particular-mente, macrófagos ativados, neutrófilos, células NK a alguns linfó-citos). Células killer em geral expressam receptores Fc para IgG, e assim são capazes de eliminar células-alvo marcadas com anticorpos específicos (ADCC). Tal anticorpo é ligado, pelo sítio de combina-ção, ao determinante antigênico correspondente na superfície da cé-lula alvo; paralelamente, se adere, via região constante, ao receptor Fc na superfície da célula K. Desta forma, é estabelecido um contato entre a célula K e célula-alvo correspondente, o que representa o si-nal para eliminação da última. Células T citotóxicas não pertencem a este grupo porque reconhecem o alvo de outras formas.

células LAK – células killer ativadas por linfocinas. Das linfocinas, a IL-2 tem um efeito chave. Mais freqüentemente, células NK são ati-

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vadas desta maneira, e menos freqüentemente linfócitos T citotóxi-cos. As células LAK são capazes de lisar também células-alvo que células NK menos ativas são incapazes de eliminar. O emprego de células LAK em alguns tumores têm sido tentado, com resultados variáveis.

células M – células epiteliais especializadas do intestino. Transportam microorganismos e componentes macromoleculares de alimentos do lúmen intestinal às placas de Peyer e à vizinhança de linfócitos in-traepiteliais (IEL). Os últimos se encontram livremente localizados no lado basoenteral dos enterócitos. Células M exercem a função de filtros para apresentação de antígenos intraintestinais, participandoassim da regulação da resposta imune em mucosas.

células mielóides – uma das duas linhagens de células sangüíneas (Fig. 59). Incluem megacariócitos (precursores das plaquetas), precurso-res de eritrócitos, de fagócitos mononucleares e de granulócitos.

células NK (células natural killer, assassinas naturais) – grupo hete-rogêneo de células NK, em comum, expressam os antígenos de di-ferenciação CD16 (receptor Fc de baixa afinidade para IgG) e CD57em sua superfície. Representam a terceira maior subpopulação de linfócitos. Compõem até 10 a 15% da contagem total de linfócitos no sangue periférico. Células NK não expressam receptores antigê-nicos (TCR) e molécula C3 em sua superfície. Morfologicamente, representam uma população heterogênea, com predomínio de linfó-citos grandes granulares (LGL). Seus grânulos contêm dois tipos de substâncias tóxicas: perforinas e granzimas. Células NK eliminam principalmente células tumorais e células infectadas por vírus. Célu-las infectadas por bactérias intracelulares podem ser eliminadas via mecanismo de ADCC ou espontaneamente, isto é, sem a presença de anticorpos específicos contra estruturas de superfície nas células-alvo. Após estimulação, células NK clássicas rapidamente produzem IFN-γ e uma variedade de outros mediadores imunorregulatórios. Acreditava-se, inicialmente, que sua atividade não era restrita por antígenos HLA no contexto da citotoxicidade espontânea, o que as diferencia de linfócitos T citotóxicos. Atualmente sabe-se que células NK expressam dois tipos principais de receptores em sua superfície.

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Um deles deflagra sua atividade citotóxica após conexão ao ligante,e o outro a desativa (receptores inibitórios – Fig. 23). A ativação da citotoxicidade é fornecida por receptores de citotoxicidade natural (NCRs) que pertencem à família da lecitinas. Até o momento, três destes receptores estão bem definidos: NKp46, NKp30 e NKp47.NKp46 é expresso tanto em células NK em repouso quanto nas ati-vadas. e desempenha um papel-chave na lise de diferentes células tumorais. NKp44 é o receptor expresso apenas em células NK ativa-das. A ativação de NCRs necessita de cooperação com co-receptores. Células NK reconhecem antígenos HLA de classe I via desativação de receptores inibitórios. Este reconhecimento é um sinal negati-vo, diferentemente do que ocorre com linfócitos T citotóxicos. Em outras palavras, ao reconhecer tais antígenos HLA na superfície da célula-alvo, as células NK permanecem em repouso. Entretanto, se não há antígeno HLA presente na célula-alvo, a lise desta última é deflagrada. Isto significa que células NK atuam citotoxicamente nas

Fig 23. Regulação da atividade das células NK através de dois tipos de receptores. 1 Reconhecimento da célula NK do seu NKR (receptor-NK) em um antígeno numa célula-alvo e morte desta célula por citotoxicidade. 2 Se for reconhecido pela célula NK o mesmo HLA I na superfície da célula-alvo, esta permanece intocada. Se o HLA I na superfície da célula diminuir em sua concentração (por exemplo, em tumores e infecções por vírus), acontece o mesmo mecanismo descrito em 1, de morte celular através das células NK.

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Tabela 15. Algumas doenças relacionadas a distúrbios na função NF-�B

Mutação ou redução das moléculas NF-�BAtivação constitutiva da I�B-quinase

Amplificação ou expressão exagerada de genes para NF-�B

Outras causas para uma função NF-�Baberrante

Distúrbios da ativação de NF-�B

Linfoma de Hodgkin Linfoma de Hodgkin, leucemia linfoblástica aguda em crianças

Diferentes linfomas, mielomas, leucemias Carcinomas e adenocarcinomas

Artrite reumatóide, asma brônquica, aterosclerose, doença de Alzheimer, diferentes carcinomas e melanomas

Ataxia teleangiectasia, lúpus eritematoso sistêmico

Fig 64. Regulação da atividade das células NK através de dois tipos de

receptores. 1 Reconhecimento da célula NK do seu NKR (receptor-NK) em um

antígeno numa célula-alvo e morte desta célula por citotoxicidade. 2 Se for

reconhecido pela célula NK o mesmo HLA I na superfície da célula-alvo, esta

permanece intocada. Se o HLA I na superfície da célula diminuir em sua

concentração (por exemplo, em tumores e infecções por vírus), acontece o mesmo

mecanismo descrito em 1, de morte celular através das células NK.

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células que têm número insuficiente de antígenos HLA de classe Iem sua superfície. Tais células são principalmente células infectadas por vírus e células tumorais. Há três famílias de receptores inibitó-rios: 1. Receptores semelhantes à imunoglobulina das celulas killer (KIRs), que parecem funcionais em primatas mas não em roedores; suas moléculas são glicoproteínas monoméricas contendo tanto dois ou três domínios extracelulares semelhantes à imunoglobulina. 2. Receptores ILT/LIR, membros da superfamília das imunoglobuli-nas e que, juntamente com KIRs, reconhecem um grupo de alotipos de classe I (principalmente HLA-C e HLA-G) em vez de peptídeos complexos individuais de MHC classe I. 3. Heterodímeros CD94-NK62A, que são receptores para HLA-E, uma molécula de MHC classe I não-clássica. Pertencem à superfamília de lecitinas de tipo C. Há diferentes tipos de receptores inibitórios na superfície de di-ferentes subpopulações de células NK. Eles tornam possível para as populações de células NK reconhecer células-alvos de diferentes an-tigenicidades. Receptores inibitórios não estão expressos apenas na superfície de células NK, mas também em células dendríticas, gra-nulócitos e monócitos. O fato sugere que a função biológica destes receptores é ampla.

células NKT – constituem a quarta linhagem linfóide que se distingue das clássicas células T, B ou NK. Células NKT compartilham algumas características tanto de células natural killer (NK) quanto de células T. As características chaves das células NKT incluem genoma centra-do na geração de receptores das células T (TCR), restrição de CD1d e produção de altos níveis de citocinas, particularmente IL-4 e IFN-γ. Contrastando com as células T convencionais, que reconhecem peptídeo antigênico no contexto de moléculas MHC de classe I ou de classe II clássicas, células NKT reconhecem glicolipídios apresen-tados por moléculas MHC não-clássicas (CD1), semelhantes às mo-léculas MHC de classe I; seu repertório é muito restrito. Constituem pequena percentagem das células T encontradas no timo e baço, mas uma proporção significante no fígado. Células NKT são fenotipica-mente e funcionalmente heterogêneas. Além da expressão de CD3/TCRαβ e produção de citocinas, células NKT podem exibir atividade lítica. Expressam de forma constitutiva Fas-ligante e podem elimi-nar células-alvo Fas+ induzindo apoptose. Podem, também, eliminar

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células tumorais através de perforinas. Células NKT participam das respostas imunes contra uma variedade de agentes infecciosos.

células nulas – subgrupo de linfócitos sem marcadores de diferenciação (CD) típicos para linfócitos B e T em sua superfície. São, fundamen-talmente, células do tipo NK.

células plasmáticas – plasmócitos. Células que produzem e secretam anticorpos. Representam o estágio final de diferenciação de linfóci-tos B após estimulação por antígeno.

células T – linfócitos T.

células T auxiliares – (TH ou TH/I). Importante subgrupo de linfócitos T regulatórios e efetores. Ampliam a resposta imune e auxiliam ou-tras células (por exemplo linfócitos B) a desempenharem seus papéis na resposta adaptativa. As atividades regulatórias dos linfócitos T auxiliares se aplicam apenas à estimulação para antígenos timo (T)-dependentes. Seu marcador de superfície típico é o antígeno de di-ferenciação CD4. No mínimo três subgrupos funcionalmente dife-rentes de células T auxiliares são conhecidos: células TH1, TH2 e TH3, que são morfologicamente idênticas mas diferem entre si pelo tipo de citocina sintetizada. Por exemplo, células TH1 são produtoras de IL-2 e gama-interferon (expansores da resposta celular), enquanto células TH2 sintetizam primordialmente IL-4, IL-6 e IL-10, indutores de resposta humoral ao ativarem linfócitos B.

células T auxiliares “naive” – população de linfócitos T auxiliares vir-gens, que ainda não tiveram contato com antígenos (células TH0). Podem originar populações de células TH1, TH2 ou TH3. Seus mar-cadores de superfície incluem CD4 e CD45RA, enquanto células pré-ativadas (previamente expostas a antígenos) expressam os mar-cadores CD4 e CD45RO. Recém-nascidos apresentam proporções mais elevadas de células CD4+CD45RA+ do que de CD4+CD45RO+, enquanto o oposto ocorre em adultos.

células T citotóxicas (CTL) – células TC. Subpopulação de linfócitos T efetora da imunidade mediada por células. Seu típico marcador de

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superfície é o CD8. De forma específica, e restritas por moléculasHLA de classe I, eliminam células-alvo infectadas por vírus ou célu-las tumorais. De maneira similar às células B, dependem de citocinas secretadas por linfócitos T auxiliares para se tornarem ativas.

células T contra-supressoras – subclasse de células com função inversa à de células T supressoras. De acordo com os dados atuais, não re-presentam um grupo celular particularizado; parecem se constituir em um subgrupo de células T citotóxicas.

células T indutoras – células T auxiliares.

células T supressoras – células Ts. Subgrupo de linfócitos T imuno-rregulatórios com a habilidade de suprimir respostas imunes já in-duzidas. Sabe-se atualmente que a atividade Ts é desempenhada por subpopulações de linfócitos T citotóxicos.

células TC – linfócitos T citotóxicos.

células TDH – linfócitos T envolvidos em reações de hipersensibilidade retardada (linfócitos T auxiliares).

células TH – linfócitos T auxiliares.

células TIL (linfócitos infiltrantes de tumor) – células similares a lin-fócitos T citotóxicos, porém muito mais efetivas na destruição de tumores. São providos de atividade antitumoral mais intensa do que a de células LAK. São também mais específicas do que células LAK.Além disso, são altamente citolíticas, em particular com respeito a células do tumor de onde foram isoladas.

células-tronco – células precursoras não-diferenciadas que podem ori-ginar uma variedade de clones celulares especializados. Uma célula tronco pluripotente hematopoiética pode dar origem, sob diferen-ciação regulada, a linhagens de eritrócitos, plaquetas, macrófagos, granulócitos, células B e células T (Fig. 24).

células TS – linfócitos T supressores.

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células virgens – linfócitos B maduros que ainda não entraram em con-tato com antígenos.

centiMorgan – (cM), unidade utilizada em genética no mapeamento do genoma. Corresponde a 1% de distância de freqüência de recombi-nação entre dois locus gênicos na molécula de DNA.

cGMP – GMP cíclico.

CH50 – unidade de 50 % de eritrócitos lisados, usada para medir a ativi-dade hemolítica do Complemento.

chaperones – proteínas “acompanhantes” que mantêm a conformação (arranjo espacial) adequada de outras proteínas; além disso, repa-ram a conformação incorreta ou mantêm um determinado grupo de proteínas celulares na forma inativa, protegendo-as de interações intermoleculares improdutivas ou que as danifiquem. São membrosdas proteínas de estresse, ou proteínas de choque térmico (HSP). São capazes de transformar proteínas de conformação defeituosa (afuncionais) em proteínas funcionais via enzimas de retificação –

Fig 24. O surgimento da linhagem linfóide e mielóide a partir da Célula Pluripotente.

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Fig 54. Representação esquemática da estrutura de um linfonodo.

Fig 55. O surgimento da linhagem linfóide e mielóide a partir da Célula

Pluripotente.

Tabela 12. Característica da subpopulação de linfócitos no sangue periférico

Característica Células B Células T Células-NK Células-NKT Porcentagemrelativa (%)

Sinal de diferenciação

20 – 30

CD19, CD20, CD24, CD72

60 – 70

CD2, CD3, CD4 ou CD8

10 – 15

CD16, CD56, CD57

3 – 4

CD3, CD122

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as enzimas de desdobramento (Fig. 25). Proteínas “acompanhantes” sem atividade de enzimas de desdobramento e com função primária de manter a estrutura espacial da cadeia proteica são também cha-madas chaperoninas.

choque – reação generalizada do corpo a estímulo súbito e não-fisio-lógico, tanto do ambiente externo quanto do interno. Manifesta-se principalmente por redução da pressão arterial e distúrbios respira-tórios. De acordo com a causa que o induz, é dividido em choque traumático, hemorrágico, cardiovascular, anafilático e séptico. Per-fusão tecidual reduzida e suprimento insuficiente de oxigênio aostecidos são considerados eventos fundamentais no choque. A poste-riori, alterações da função mitocondrial (desacoplamento da fosfori-lação oxidativa) se sobrepõem. Atualmente, considera-se que distúr-bio de enzimas mitocondriais, síntese aumentada de óxido nítrico (NO) e de intermediários reativos do oxigênio, assim como adesão aumentada de neutrófilos ao endotélio e ativação de citocinas pró-inflamatórias são consideradas como eventos subjacentes à redução

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C5. Uma das duas cadeias polipeptídicas da glicoproteína. A C5 convertase da via

clássica e alternativa. A via do complemento cliva C5 em C5a e C5b. C5a é uma

potente anafilotoxina e possui ação quimiotática para os fagócitos profissionais.

C5b liga-se ao componente C6 para que se forme um complexo de lise à

membrana. A deficiência de C5, que é rara, permite que haja infecções mais

potentes causadas por microorganismos do gênero Neisseria.

Fig 25. Efeito da Chaperone como enzima de auxilio à conformação (folding)– U –

conformação molecular espacial imprópria para atividade protéica F –conformação

molecular espacial correta para atividade protéica. A conformação molecular

correta é produzida espontaneamente após a síntese proteica. A/M – agregação

durante dobramento incorreto e posterior aquisição de função biológica inativa. A

realização de A/M pode ser reparada através da enzima de dobramento U.

Fig 25. Efeito da Chaperone como enzima de auxilio à conformação (folding)– U –conformação molecular espacial imprópria para atividade protéica F –conformação molecular espacial correta para atividade protéica. A conformação molecular correta é produzida espontaneamente após a síntese proteica. A/M – agregação durante dobramento incorreto e posterior aquisição de função biológica inativa. A realização de A/M pode ser reparada através da enzima de dobramento U.

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da pressão sangüínea. A condição de choque é, então, o resultado de um desequilíbrio entre NO, superóxido e seus metabólitos.

choque anafilático – forma mais severa de reação anafilática, que sedesenvolve dentro de segundos a minutos após a administração repetida de um alérgeno (algumas drogas e preparações diagnós-ticas; xeno-soro; picadas de abelhas, vespas e outros insetos; alguns componentes de extratos biológicos e alimentos). Pode rapidamente resultar em morte do indivíduo afetado. Manifesta-se por fraqueza, náusea, dor (cefaléia e dor torácica em particular), opressão, diarréia, tonturas, sufocação (devido à contração da musculatura brônquica) e redução da pressão arterial (devido a aumento da permeabilidade vascular e subseqüente extravazamento de sangue para os tecidos). A terapêutica deve ter início imediatamente após o surgimento do primeiro sintoma. A terapêutica inicial deve ser direcionada para a manutenção da via aérea livre e para o uso de hipertensores.

choque endotóxico – choque que ocorre após exposição do organismo a grandes quantidades de endotoxinas bacterianas, particularmente de Gram negativos como Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa ou Neisseria meningitidis. Resulta em redução da pressão sangüínea e em hemocoagulação intravascular disseminada, o que gera forma-ção de trombos em pequenos vasos. Como resultado, os vasos são obstruídos e o suprimento sangüíneo ao cérebro, pulmões e adrenais é interrompido. O diagnóstico precoce é crucial para a boa evolução do paciente.

choque séptico – conseqüência drástica de uma infecção bacteriana. Bactérias que são classificadas com Gram-negativas em forma de bastão causam choque séptico mais comumente. Exemplos destas bactérias são Escherichia coli, Klebsiella, Proteus e Pseudomonas. Todas produzem lipopolissacarídeo (LPS) ou endotoxina. Nesta circunstância, LPS é desprendido pela bactéria e atinge a corrente sangüínea. Uma vez na corrente sangüínea, LPS se liga a proteína de ligação aos LPS (LBP). Esta última “libera” LPS para ligação ao receptor específico de LPS (CD14) na superfície de macrófagos e ou-tros leucócitos. Esta resposta imune contra LPD é controlada por um gene específico (Tlr4 em camundongos), cujo produto é membro de

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receptores toll-like da IL-1. Mutações no gene permitem que a bac-téria prolifere sem controle; quando o sistema imune reage, ele o faz de forma intensa liberando (particularmente macrófagos) grandes quantidades de citocinas pró-inflamatórias na corrrente sangüínea.Estas incluem TNF, IL-1, IL-6, IL-12 e IFN-γ. Embora o mecanismo de ação não seja claro, a principal citocina pró-inflamatória envol-vida parece ser o fator de necrose tumoral (TNF). A liberação exa-gerada destas citocinas leva a acentuada hipotensão, trombogênese e sangramentos espontâneos. Cerca de metade de todos os casos de choque séptico terminam em óbito (acima de um milhão de pessoas por ano no mundo).

CIA – imunoensaio de quimioluminescência.

CIC –imunocomplexos circulantes. ver imunocomplexos

ciclofilina – proteína citoplasmática com atividade de proteíno-quina-se. Catalisa a fosforilação de outras proteínas que subseqüentemente ativam os genes correspondentes para transcrever citocinas, particu-larmente em linfócitos T auxiliares. Tem alta afinidade para ciclos-porina, esta interação é representativa do princípio da ação imunos-supressora deste fármaco.

ciclofosfamida – N,N-bis(2-cloroetil)-tetrahidro-2H,1,3,2-oxazafosfo-rina-2-amino-2-óxido. Substância alquilante que altera a estrutura e, conseqüentemente as características do DNA. Além de sua atividade antitumoral, é dotada de significativa atividade imunossupressora,principalmente sobre linfócitos B. É largamente utilizada em doen-ças auto-imunes e tumorais.

ciclosporina A – peptídeo cíclico fúngico composto de 11 resíduos de aminoácidos. É produzida pelo fungo Tolypocladium inflatum. É um potente imunossupresor, amplamente utilizado em doenças auto-imunes e na rejeição de aloenxertos. O mecanismo primário de ação implica ligação com a ciclofilina, subseqüente bloqueio daprodução de IL-2 e expressão de Il-2R por linfócitos T auxiliares. A ciclosporina é também capaz de reduzir os níveis de vários fatores de transcrição, como AP-3 e NF-κB.

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cininas – peptídeos formados dos precursores cininogênicos sob a ação de calicreína e outras cininogenases dentro do metabolismo do sis-tema das cininas. A mais importante das cininas é a bradicinina e a lisil-bradicinina, que efetivamente aumentam a permeabilidade vas-cular, induzem contração da musculatura lisa e atuam na sensação de dor. Estão classificadas entre os mediadores da inflamação.

cininases – enzimas que inativam cininas. Há duas delas no plasma humano: cininase I ou carboxipeptidase N, que cinde a extremida-de C-terminal da arginina das cininas e anafilotoxinas; cininase II,que é uma peptilpeptidase e que cinde a extremidade C-terminal do dipeptídeo Phe-Arg das moléculas das cininas. Desta forma, libera também angiotensina II da angiotensina I.

cininogênios – glicoproteínas precursoras das cininas, sintetizadas no fígado.

circulação de linfócitos – tráfego de linfócitos dentro do organismo. O tráfego compreende a migração de linfócitos entre sangue e sis-tema linfático, linfonodos, baço e tecidos. Menos de 10% do total de linfócitos se mantém circulante, enquanto os linfócitos remanes-centes permanecem em tecidos e órgãos. Cerca de 70% dos linfó-citos circulantes têm a habilidade de recircular, isto é, a capacidade de se mover em ciclos nos quais deixam a circulação sistêmica e retornam aos linfonodos, folículos linfóides e baço, onde o ciclo pode reiniciar. As células recirculantes são principalmente linfó-citos T maduros com sobrevida longa, mas também linfócitos B. Cerca de 30% dos linfócitos circulantes não recirculam; estes são principalmente células T e B imaturas de meia-vida curta, que se tornam ativos e migram do meio intravascular ou que terminam seu ciclo dentro da própria circulação. Esta recirculação de linfóci-tos e conseqüente substituição de células não-funcionais, contínua, possibilita a estas células exercer vigilância imunológica em toda a economia corporal.

cirrose biliar primária – doença inflamatória crônica do fígado, de etio-logia provavelmente auto-imune. Afeta principalmente mulheres de meia idade. Durante os estágios iniciais, se manifesta por destruição

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do epitélio de pequenos ductos biliares intra-hepáticos. A posteriori, ocorre infiltração inflamatória portal, resultando no desaparecimen-to dos ductos biliares e desenvolvimento de cirrose. Altos títulos de anticorpos antimitocôndria, bem como a presença de anticorpos an-tinucleares, podem ser detectados na maioria dos pacientes. Níveis séricos de IgM estão também usualmente elevados. Acredita-se que a citotoxicidade mediada por auto-anticorpos desempenhe papel-chave na patogênese deste processo.

citocalasinas – metabólitos fúngicos conhecidos por inibir a divisão citoplasmática, bloqueando a formação de microfilamentos contrá-teis. Inibem o movimento celular e induzem a extrusão nuclear. De-monstrou-se que citocalasinas também inibem a fagocitose, a agre-gação plaquetária e o transporte de glicose.

citocinas – grupo numeroso de moléculas, particularmente glicopro-teicas ou protéicas, que podem funcionar como hormônios locais. As citocinas influenciam, de forma parácrina ou autócrina, a dire-ção, a intensidade e a duração das respostas imunes e inflamatórias,bem como outras manifestações fisiológicas e fisiopatológicas dascélulas. Aquelas preferencialmente envolvidas no sistema imune são também chamadas imunocitocinas. Neurocitocinas são citocinas cujo sítio primário de ação é o sistema nervoso central. Citocinas estão conectadas em uma rede que é responsável pela comunicação intercelular dentro do sistema imune, bem como pela troca de infor-mação entre o sistema imune e outros sistemas do corpo. Citocinas individuais têm, na rede, atividades pleiotrópicas, redundantes, si-nérgicas e/ou antagonistas (Fig. 26). Citocinas incluem linfocinas, interleucinas, interferons, fatores de necrose tumoral, fatores esti-mulantes de colônias, fatores transformadores de crescimento, fato-res de crescimento polipeptídicos, quimiocinas, proteínas de estres-se, e outros (Tabela 1).

citocininas – classe de hormônios de crescimento de plantas, promo-vem divisão e diferenciação celular.

citocromo b558 – componente de membrana de NADPH oxidase, enzi-ma envolvida na “explosão” respiratória em fagócitos profissionais.

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Sua deficiência está associada a formas severas de doença granula-motosa crônica, uma das imunodeficiências que afeta fagócitos.

citólise – morte da célula devida à liberação de seu conteúdo interno, originalmente envolvido pela membrana citoplasmática.

citomegalovírus – representante de vírus do grupo herpes (DNA), muito difundido. Infecções por citomegalovírus usualmente se ma-nifestam em indivíduos imunossuprimidos, como transplantados, pacientes com AIDS ou sob terapia imunossupressora. A infecção

Fig. 26. Diferentes modos de ação de citocinas específicas.

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Tabela 21. Principais grupos de citocinas

Gruppe citocinasLinfocinas MAF (Fator estimulante de macrófagos), MMIF

(Fator inibidor da migração macrofágica), MCF (Fator Quimiotáxico de Macrófagos), LMIF (Fator inibidor da migração leucocitária), HRFs (Fator de liberação da Histamina), TF (Fator de transferência)

Interleucinas Interleucina-1, interleucina-2 bis interleucina-21fator de necrose tumoral

fator de necrose tumoral- α (Caquexina), fator de necrose tumoral- β (Linfotoxina)

Interferons Interferon-α, interferon-β, interferon-γ, interferon-ω, interferon-τ

Fator de estimulação de Colônias

G-CSF (Fator estimulador de colônias de granulócitos), GM-CSF (Fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos), M-CSF (Fator estimulador de colônias de macrófagos), IL-3 (multi-CSF)

Fatores polipeptídicos de crescimento

aFGF (Fator de crescimento de fibroblastos ácidos),bFGF (FGF básico), EGF (Fator de crescimento da epiderme), NGF (Fator de crescimento neuronal), PDGF (Fator de crescimento derivado das plaquetas), VEGF (Fator de Crescimento Endotelial)

Fatores de transformação de crescimento

fator de crescimento- α, fator de crescimento- β

Proteinas de estresse HSPs (Proteinas de choque térmico), GRPs (Proteina regulada por glicose), Ubiquitina, Superóxido-Dismutase (Mn)

QuimiocinasCXCL Interleucina-8, NAP-2 (βTG), PF4 (Oncostatina A),

NAP-3 CCL MCP-1, MCP-3, MIP-1α, MIP-1β, MIP-1, MIP-2,

MIP-3, MIP-4, Eotaxina, RANTESCL LinfotactinaCX3CL Neurotactina (Fractalina)

1NAP – proteina ativadora de neutrófilos, βTG – β-Tromboglobulina, PF4 – fatorplaquetário 4; 2MCP – proteina quimiotáxica de macrófagos, MIP – proteina pró-inflamatória de macrófagos, RANTES

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afeta principalmente a retina, o trato gastrointestinal e o sistema nervoso. Pode ser transmitido pelo sangue.

citometria de fluxo – termo comum, mas levemente impreciso, para se referir à técnica que utiliza o separador de células ativado por fluorescência (FACS).

citômetro de fluxo – FACS.

citotaxia – movimento celular dirigido ou não por citotaxinas. É tam-bém chamado quimiotaxia.

citotaxigênio – precursores de citotaxina, na qual se transformam após ativação.

citotaxinas – fatores quimiotáticos (quimiotaxinas). Substâncias que induzem quimiotaticamente o movimento celular. Tais movimentos podem ser positivos (quando as células se movem em direção à fonte de citotaxinas) ou negativo (quando as células se movem na direção oposta).

citotoxicidade – habilidade de eliminar células vivas.

c-kit ligante – citocina, também denominada fator de crescimento de mastócitos (MCGF) ou fator de célula tronco (SCF). Não funciona apenas como fator de crescimento de mastócitos, mas é também ca-paz de deflagrar a liberação de histamina e leucotrienos por estascélulas.

classes de imunoglobulina – variantes de isotipos que diferem entre si pela estrutura dos domínios constantes das cadeias pesadas da imu-noglobulina. Cinco classes de imunoglobulinas são conhecidas: IgG (contendo a cadeia pesada γ), IgM (µ), IgA (α ), IgD (δ), e IgE (ε).

ClcN-oligosacárides – oligossacarídeos contendo glicosamina. Ligam-se via pontes N-glicosídicas à asparagina da cadeia polipeptídica, contanto que esta possua a seqüência de sinal correspondente (Asn-X-Ser-Thr, onde o X significa um resíduo de aminoácido). São en-

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contrados nos domínios constantes das cadeias pesadas das imuno-globulinas.

clonagem – processo pelo qual cópias genéticas são formadas. O termo se aplica a várias manipulações para o estabelecimento e formação de clones.

clonagem de genes – inserção de uma seqüência de DNA em um vetor que pode então ser propagado em um organismo hospedeiro, geran-do um grande número de cópias da seqüência.

clone – em biologia clássica, uma população de organismos em pro-pagação, tanto uni ou multicelular, derivada de uma única célula progenitora. Tais células e organismos são geneticamente idênticos, embora eventos mutacionais possam alterá-los. Em genética mole-cular, o termo se refere à molécula clonada de DNA.

clone celular – população de células com configuração genética e feno-típica idêntica (genótipo e fenótipo idênticos) e que deriva da multi-plicação de uma única célula.

CML – linfólise mediada por células; lise de linfócitos mediada por cé-lulas. É o princípio do método utilizado in vitro para monitorar a ação de linfócitos T citotóxicos. A abreviação CML é também utili-zada para se referir à leucemia mielóide crônica.

c-myc – proto-oncogene cujo produto proteico está envolvido na re-gulação da proliferação celular. Sua transcrição intensificada resultaem alguns tumores, tais como linfoma de Burkitt, câncer de colo uterino e câncer de pulmão.

ciclooxigenases (COX) – enzimas presentes na maioria dos tecidos. Geram várias prostaglandinas e tromboxanases a partir do ácido araquidônico. São moléculas- alvo para a ação de drogas antiinfla-matórias não-esteróides (DAINE). Há duas formas: COX-1 e COX-2 (Fig. 26). A COX-1 é uma enzima constitutiva, e seus produtos (PGE2, PGI2 e TXA) são importantes fatores citoprotetores para a mucosa gástrica e para a regulação fisiológica da função de pla-

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quetas e do rim. A COX-2 é também uma enzima constitutiva, mas sua produção pode estar aumentada em mais de 20 vezes após estí-mulo inflamatório. Acredita-se, portanto, que ela seja, na verdade,a forma indutível. No rim, cérebro, e em outras células, a COX-2 é constitutivamente expressa, enquanto que em células inflamatóriasela induz a produção de grande quantidade de prostanóides.

código genético –sequências de três nucleotídeos na molécula de mRNA, cada uma delas codificando um aminoácido específico. A tradução destas seqüências leva à formação dos peptídeos.

codon –seqüência de três nucleotídeos na molécula de mRNA que é tra-duzido, durante a síntese de proteínas, em aminoácidos específicosde uma cadeia polipeptidíca.

colagenases – metaloenzimas proteolíticas com especificidade pelo co-lágeno. São capazes de cindir colágeno puro. São liberadas na forma latente (pró-enzimas) nos tecidos e requerem ativação por outras proteases antes que degradem a matriz fibrilar.

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Fig 62. As principais funções biológicas dos neutrófilos.

Fig 63. Os pontos de ação farmacológica dos medicamentos antiinflamatórios.

COX - ciclooxigenase; NSAID – antiinflamatórios não-esteroidais; PG –

prostaglandina; TX – tromboxano.

Fig 26. Os pontos de ação farmacológica dos medicamentos antiinflamatórios.COX – ciclooxigenase; NSAID – antiinflamatórios não-esteroidais; PG –prostaglandina; TX – tromboxano.

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colangite esclerosante primária – doença inflamatória crônica não-su-purativa dos ductos biliares, de etiologia desconhecida. Afeta ductos biliares tanto extra-hepáticos quanto intra-hepáticos e resulta em co-lestase e remodelamento cirrótico. Auto-anticorpos do tipo pANCA, anticorpos anti-dsDNA e eosinofilia são demonstrados na maioriados pacientes. Haplótipos HLA de classe II DR2, DR3 e DR6 ocorrem mais freqüentemente nestes pacientes do que na população geral.

colectinas – lecitinas presentes no sangue de mamíferos e pássaros. Suas moléculas são compostas de cadeias polipeptídicas, cada uma con-tendo um segmento similar a colágeno e um domínio lecitina C-ter-minal. Os domínios lecitina se ligam de uma maneira específica a sa-carídeos na superfície de microrganismos (opsonização). Moléculas de colágeno funcionam como ligantes do receptor de colectina em fagócitos (lectinofagocitose), e medeiam a ativação do Complemen-to via padrão de lecitina. Representantes típicos de colectinas em humanos são: proteína ligadora de manose (MBP), principal opso-nina do soro humano, e proteínas A e D (SP-A, SP-D) do surfactante pulmonar.

coleoptericina – peptídeo antibacteriano indutível encontrado na he-molinfa de um besouro tenebrionídeo após injeção de bactéria mor-ta por calor.

colite ulcerativa – doença inflamatória do colorretal caracterizada porúlceras de mucosa, infiltração da mucosa/submucosa por neutró-filos, macrófagos e linfócitos e subseqüente produção de abscessoscrípticos. Linfócitos podem exercer atividade citotóxica em células epiteliais do cólon. É uma doença com um amplo espectro de mani-festações clínicas. Os sintomas mais proeminentes incluem diarréias freqüentes, por vezes contendo sangue e muco. A etiologia perma-nece desconhecida. Supõe-se, entretanto, que mecanismos imunes participem na manutenção do curso crônico da doença. Citocinas inflamatórias e antiinflamatórias desempenham importantes papéisna etiopatogenia. Na colite ulcerativa, elementos como microrga-nismos e produtos alimentares induzem no paciente geneticamente predisposto uma resposta inflamatória exacerbada e de longa dura-ção nas membranas mucosas.

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complemento – abreviado como C; compreende um grupo de cerca de 40 glicoproteínas efetoras e regulatórias, algumas das quais en-contradas no soro e outras na superfície celular. Glicoproteínas do complemento estão presentes no soro na forma inativa, e podem ser ativadas por diferentes vias: clássica, alternativa e lecitina. A for-mação do complexo de ataque à membrana (MAC) é o resultante comum das três vias de ativação, e é diretamente responsável pela lise da célula-alvo (célula em cuja superfície o Complemento foi ati-vado.– Fig. 27). Elementos do C que reagem ao longo da via clássica são componentes chamados C1, C4, C2 e C3, com o componen-te C1 tendo três subunidades, C1q, C1r, e C1s. Com a exceção de C1q, estes componentes também participam na via de ativação da lecitina, enquanto os componentes C5b, C6, C7, C8 e C9 partici-pam na formação do MAC. Os fatores B, D e o componente C3 são parte da via alternativa. Esta via está sob a ação regulatória do fator P (properdina) e dos fatores H e I. As outras glicoproteínas

Fig 27. As três vias de ativação do Complemento. PCR – Proteína C reativa, MBP – Proteína ligadora de manose, MASP – protease serina associada com MBP, MAC – Complexo de ataque à membrana.

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Fig 50. As três vias de ativação do Complemento. PCR – Proteína C reativa, MBP

– Proteína ligadora de manose, MASP – protease serina associada com MBP,

MAC – Complexo de ataque à membrana.

Tabela 10. Doenças nas quais o tratamento com imunoglobulinas endovenosas

pode ser eficaz

Com grande probabilidade Imunodeficiências primárias

Imunodeficiências secundárias

Outras doenças

- Agamaglobulina ligada ao cromossomo X - CVID: Imunodeficiência variável habitual - Deficiência de IgG seletiva- Imunodepressão grave combinada

- Rejeição de transplantes - Leucemia linfocitária crônica - Risco do recém nascido - AIDS na infância - Doença de Kawasaki - Púrpura tromboitopênica idiopática (aguda) - Hemofilia, autoanticorpos contra o fator VIII

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regulatórias são denominadas de acordo com sua função respectiva, por exemplo C1-INH (inibidor de C1), C4-bp (proteína de ligação a C4), MCP (co-fator de proteína da membrana). Alguns recepto-res de moléculas do Complemento se ligam especificamente apenasa fragmentos de alguns componentes; por exemplo, os fragmentos C3b e iC3b se combinam apenas com o receptor CR1, enquanto fragmentos de C5a se conectam com o receptor C5aR. Os compo-nentes individuais são ativados gradualmente por um mecanismo de cascata: a ativação de um componente usualmente produz uma enzima proteolítica ativa que cliva o próximo componente em dois fragmentos, um dos quais é uma protease que cinde outro compo-nente, e assim sucessivamente. Alguns fragmentos não são enzimas proteolíticas; eles funcionam, antes, como co-fatores ou como agen-tes biorreguladores.

complemento, MAC – abreviação para complexo de ataque à membra-na. O complexo C5b678 tem a habilidade de perfurar a membrana citoplasmática e lisar eritrócitos heterólogos, enquanto o complexo C5b678(9)n é capaz de lisar células animais e de bactérias Gram-negativas. Um papel-chave é desempenhado por C9, que funciona como perforina, integrando o MAC com 6 a 18 moléculas. O com-plexo como um todo forma tubulações ocas que se incorporam à membrana citoplasmática da célula-alvo. Os orifícios transmembra-na permitem a passagem de íons, água e outras substâncias de baixo peso molecular. Como o interior da célula tem uma pressão osmó-tica mais alta que a de seu meio subjacente, o resultado é intumesci-mento da célula, ruptura de sua membrana citoplasmática, e lise.

complexo de histocompatibilidade principal, MHC – um entre vários sistemas de histocompatibilidade de posição dominante dentro de uma dada espécie animal. O MHC humano é denominado HLA. É um sistema de genes cujos produtos são potentes antígenos de transplante. As moléculas MHC pertencem à família das imunoglo-bulinas. As características típicas do MHC incluem complexidade, polimorfismo, habilidade de suas moléculas para regular a respostaimune e evocar reação em culturas de linfócitos mistos (MLC). O sistema MHC fornece singularidade imunoquímica para cada indi-víduo dentro de uma população.

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complexo HLA – complexo de genes localizados no braço curto do cro-mossomo 6 e que codifica o sistema humano de histocompatibilidademaior. Estes genes são agrupados em várias regiões e sub-regiões, e seus produtos representam antígenos HLA de classe I (clássico: HLA-A, HLA-B, HLA-C, e não-clássico: HLA-E, HLA-F, HLA-G) ou antígenos HLA de classe II (HLA-D, HLA-DP, HLA-DQ, e HLA-DR). Genes para alguns componentes do Complemento, citocinas e algumas outras proteínas (mais de 40 ano todo) estão localizados entre os loci das classes I e II, e são usualmente chamados antígenos HLA de classe III, mesmo não atuando diretamente na histocompa-tibilidade (Figs. 28, 29 e 30).

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Fig 33. Mapa Gênico do Complexo HLA. Esse complexo gênico não contém

apenas alelos do HLA classe I e II, mas também proteínas que são processadas e

transportadas como peptídeos endógenos. Na região do HLA III encontra-se o loci

para os componentes do complemento e hidrolases.

Fig 28. Mapa Gênico do Complexo HLA. Esse complexo gênico não contém apenas alelos do HLA classe I e II, mas também proteínas que são processadas e transportadas como peptídeos endógenos. Na região do HLA III encontra-se o loci para os componentes do complemento e hidrolases.

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complótipos – genes polimórficos para os componentes do Comple-mento C2 e C4 e fator B, localizados na região do complexo HLA e herdados como uma totalidade, isto é, como um único haplótipo. Há uma associação caraterística entre complótipos e haplótipos HLA. Em outras palavras, alguns haplótipos HLA estão associados a com-plótipos fixos.

componente secretório da imunoglobulina (SC) – proteína com um peso molecular de 70.000 daltons, sintetizada por células epite-liais como parte de seu receptor para imunoglobulinas poliméricas (Fig. 31). É um componente da molécula de IgA secretória. Cadeia

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Fig 34. A Estrutura do Vírus HIV-1 humano. Gp120, gp41 – glicoproteínas

transmembrana do envoltório. P24 – proteína do nucleocapsídeo; 1 –

Transcriptase reversa (enzima que torna possível a transcrição de RNA em DNA);

2 – Integrase (enzima que integra o DNA viral no genoma); 3 – Protease

Fig 35. O Complexo HLA e a Estrutura do Antígeno HLA de Classe I e II. O

antígeno HLA I é responsável pela apresentação de peptídeos endógenos e

compõe-se de uma cadeia � e uma �. O antígeno HLA II apresenta peptídeos

Fig 29. O Complexo HLA e a Estrutura do Antígeno HLA de Classe I e II. O an-tígeno HLA I é responsável pela apresentação de peptídeos endógenos e com-põe-se de uma cadeia α e uma β. O antígeno HLA II apresenta peptídeos exóge-nos compõe-se de uma cadeia α e de β2-imunoglobulina. A especificidade dasmoléculas de HLA é devida à recombinação de diferentes alelos no cromossomo 6 e representa o Haplótipo-HLA de um indivíduo. Isso explica as diferenças na determinação genética no que diz respeito ao controle e defesa contra antígenos reconhecidos como estranhos. Por exemplo, doenças autoimunes estão asso-ciadas a tipagem HLA já conhecida, e a maioria dos pacientes pode ter uma resposta melhor ou pior contra o mesmo tipo de infecção.

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polipeptídica sintetizada por células epiteliais como parte de seu re-ceptor para imunoglobulinas poliméricas. É parte da molécula de IgA secretória (Fig. 19). Na deficiência de IgA, SC pode se combinarcom a molécula de IgM secretória. Receptores poli-Ig e o SC que se origina do mesmo regulam o transporte destas imunoglobulinas po-liméricas à superfície de membranas mucosas, onde elas participam de mecanismos imunes locais.

ConA – concanavalina A, uma lecitina isolada de Canavalia ensiiformis que se combina especificamente com monossacarídeos α-D-manoseou α-D-glicose. Os agregados formados compreendem parte de mo-léculas de glicoproteínas na superfície de eritrócitos e linfócitos T. O resultado destas ligações é, respectivamente, aglutinação de eritróci-tos e ativação policlonal de linfócitos T.

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exógenos compõe-se de uma cadeia � e de ��-imunoglobulina. A especificidade

das moléculas de HLA é devida à recombinação de diferentes alelos no

cromossomo 6 e representa o Haplótipo-HLA de um indivíduo. Isso explica as

diferenças na determinação genética no que diz respeito ao controle e defesa

contra antígenos reconhecidos como estranhos. Por exemplo, doenças

autoimunes estão associadas a tipagem HLA já conhecida, e a maioria dos

pacientes pode ter uma resposta melhor ou pior contra o mesmo tipo de infecção.

Tabela 6. HLA classe I clássicos e não-clássicos.

Apresentação Função ClássicosHLA-A, -B, -C

Não-clássicosHLA-E

HLA-FHLA-GMICA, MICB1

CD1a,b,cCD1d

Apresentação de peptídeos imunogênicos, ligantes para receptores de célula NK

Quando elas falham na célula-alvo, as células. NK são ativadas para uma atividade citotóxica Tolerância mãe-feto Tolerância mãe-feto, proteção do feto contra infecções Estrutura alvo para a ativação de alguns receptores das células NK Apresentação de antígenos lipídicos e glicolipídicosApresentação de antígenos glicolipídicos, regulação da função da célula NKT

MICB1 - MHC de classe I

Fig 36. Esquema simplificado das Regiões, Subregiões e loci do Complexo HLA.

São mostrados os domínios gênicos para antígeno do HLA de classe I, II, e III. Os

Fig 30. Esquema simplificado das Regiões, Subregiões e loci do Complexo HLA. São mostrados os domínios gênicos para antígeno do HLA de classe I, II, e III. Os domínios gênicos sem contagem de alelos contêm pseudogenes capazes de exercer funções de alelos. A subregião DR contém o loci B7, B8 e B9, nos quais se encontram também pseudogenes. No loci A encontram-se alelos que codificam a cadeia α; no loci B encontram-se alelos que codificam a cadeia β. No HLA de classe I, todos os alelos codificam apenas a cadeia α. Loci para os componentes do complemento (C4B, C4A, C2) e fator B podem conter alelos com capacidade funcional bem como alelos sem essa capacidade. TNF- Fator de Necrose Tumoral.

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concentrações normais de imunoglobulinas – a determinação sérica de imunoglobulinas é de valor diagnóstico nas imunodeficiênciashumorais. Concentrações das classes individuais de imunoglobulinas e/ou subclasses de IgG podem ser medidas. Os resultados são expres-sos em gramas por litro (g/L) ou em unidades internacionais (IU), de acordo com a padronização estabelecida. Para uma população euro-péia de meia-idade, os valores médios normais são os seguintes: IgG, 140 IU/mL ou 12,0 g/L; IgA, 125 IU/mL ou 2,3 g/L; IgM, 130 IU/mL ou 1,1 g/L; IgD, 35 IU/mL; IgE, 50 IU/mL. Mulheres, como regra, apresentam valores algo mais elevados que homens.

condicionado – relacionado ou que diz respeito a estado de pré-ativação de uma determinada célula. Por exemplo, macrófagos podem estar em estado de repouso (não-ativados), condicionados (pré-ativados) ou ativados. Em cada um destes estados, a célula tem diferentes ha-bilidades para executar determinadas funções.

congênico – refere-se a animais criados com finalidade de identidadegenética em todas, exceto uma região definida do genoma.

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Fig 38. Molécula de IgA secretora. O componente secretor é um dímero.

Fig 39. Transcitose da imunoglobulina IgA. Um plasmócito produz moléculas

diméricas de IgA associada com uma única cadeia J. Chegando numa barreira

epitelial (por exemplo, epitélio intestinal), a IgA liga-se a uma molécula

denomoinada Poli-Ig, é endocitada e transcitada. Na exocitose, o dímero IgA fixa a

molécula de Poli IgR como componente secretor (SC).

Fig 31. Transcitose da imunoglobulina IgA. Um plasmócito produz moléculas diméricas de IgA associada com uma única cadeia J. Chegando numa barreira epitelial (por exemplo, epitélio intestinal), a IgA liga-se a uma molécula denomoinada Poli-Ig, é endocitada e transcitada. Na exocitose, o dímero IgA fixa a molécula de Poli IgR como componente secretor (SC).

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conglutinina – lecitina presente no soro e na superfície de várias células humanas e de outros mamíferos. Liga-se especificamente aos monos-sacarídeos N-acetil-glicosamina, L-frutose, L-glicose ou manose. Com base na interação de lecitina com monossacarídeos, pode-se obter agregação celular ou ativação do Complemento pela via da lecitina.

convertases – enzimas proteolíticas que surgem na ativação de com-ponentes do Complemento, cujo papel é clivar os componentes C3 e C5 em fragmentos C3a e C3b, e C5b; conseqüentemente, há dois tipos de convertases: convertases de C3 e convertases de C5. Elas di-ferem de acordo com a maneira como são formadas, se pela via clás-sica ou alternativa do complemento (Fig. 18). A convertase de C3 da via clássica compreende os fragmentos C4b2a, e a da via alternativa os fragmentos C3bBb. Por sua vez, a convertase de C5 da via clássica contém C4b2a3b, e a da via alternativa os fragmentos C3bBb3b.

corticosteróides – hormônios esteróides produzidos no córtex adrenal em resposta a adrenocorticotropina. Há três grupos: glicocorticói-des, mineralocorticóides e esteróides gonadais. Glicocorticóides (por exemplo, cortisona) regulam predominantemente o metabolis-mo de carbohidratos, enquanto que mineralocorticóides (por exem-plo, aldosterona) regulam o balanço sódiol/água.

COX – ver ciclooxigenases.

CR1 – receptor para o componente C3b do Complemento e seus frag-mentos. São conhecidos cinco receptores, referidos como C1 até C5. São encontrados principalmente na superfície de fagócitos profissio-nais e de algumas outras células.

CRA (complexo relacionado à AIDS) – grupo de sintomas precedendo as manifestações clínicas da AIDS.

crioglobulina – globulina plasmática anormal (IgG ou IgM) que preci-pita quando o soro é colocado em temperaturas baixas.

cromatina – material corável no núcleo em interfase, consistindo de DNA e histona compactados em nucleossomas.

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cromatografia – método físico-químico de separação analítica ou pre-paratória de substâncias gasosas ou substâncias em soluções líquidas entre duas fases: estacionária e móvel. De acordo com o princípio de separação e absorção, temos a cromatografia por troca iônica, por gel(em malha molecular), gasosa, por líquido em alta pressão (HPLC) e cromatografia de afinidade, incluindo cromatografia de imunoa-finidade. Cromatografia de imunoafinidade pode ser utilizada paradetectar a presença ou isolar varios anticorpos em seu estado puro, antígenos e haptenos.

CRP – proteína C reativa. Proteína de fase aguda sintetizada por hepa-tócitos previamente estimulados por IL-1 e IL-6. Sua concentração no soro aumenta de cem a mil vezes durante reações inflamatórias.Pode estar aumentada em estados ateroscleróticos, uma vez que ma-crófagos ativados na placa ateromatosa sintetizam IL-1 e IL-6.

CSF – fatores estimulantes de colônias.

CsK – proteína tirosinoquinase.

CTL – linfócitos T citotóxicos.

D – fator D: serina protease que participa da via alternativa da ativação do complemento.

DAF – fator acelerador do “decaimento”. Acelera a dissociação da con-vertase de C3 da via clássica do Complemento. Regula, assim, o sis-tema de ativação da via clássica. É uma glicoproteína de membrana presente na superfície de eritrócitos, leucócitos e plaquetas normais. Impede a amplificação da cascata do Complemento na superfíciedestas células, protegendo-as de injúria por Complemento autólogo. Sua deficiência resulta em hemoglobinúria paroxística noturna.

DAG – diacilglicerol. É um segundo mensageiro, isto é, molécula que transmite sinais de receptores de superfície da célula para o seu in-terior.

DAL – deficiência da adesão leucocitária.

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DCJ – doença de Creutzfeld-Jacob.

defensinas – família de peptídeos citotóxicos e de largo espectro anti-microbiano; são moléculas com 29-34 resíduos de aminoácidos e peso molecular de 3.500- 4.000 daltons, encontrados principalmente em neutrófilos e macrófagos de mamíferos. Podem atuar como per-forinas. Contêm três pontes intramoleculares de dissulfeto de ciste-ína e uma ampla estrutura β. A família de defensinas de mamíferos contêm dois subtipos, designados defensinas α e β. Humanos produ-zem seis diferentes defensinas α e duas defensinas β. Quatro defen-sinas humanas, referidas como HNP-1 a HNP-4 (HNP = peptídeo do neutrófilo humano) são encontradas nos grânulos azurófilos deneutrófilos. As defensinas α humanas restantes (HD-5 e HD-6) sãoexpressas em células de Paneth do intestino delgado. As defensinas β humanas HBD-1 e HBD-2 são produzidas em vários epitélios. Ao contrário das defensinas α de neutrófilos ou das células de Paneth,defensinas β epiteliais não são armazenadas em grânulos citoplas-máticos; sua concentração local pode ser regulada primariamente por sua taxa de síntese e secreção. Defensinas são capazes de eli-minar muitas bactérias e fungos, e de inativar vírus com envelope na superfície através de sua atividade de perforina. Têm atividade citotóxica também nas células do hospedeiro, e participam assim, de processos inflamatórios e na defesa antitumoral. Seus efeitos qui-miotáticos em células do hospedeiro foram demonstrados. Até o momento, não foram relatadas deficiências de defensinas, emborasua existência tenha sido proposta.

deficiência da adesão leucocitária (DAL) – deficiência caracterizadapela ausência de glicoproteínas de adesão na superfície de neutrófi-los e fagócitos mononucleares. Estas adesinas, β2-integrinas, são he-terodímeros compostos de duas cadeias polipeptídicas – α (CD11) e β (CD18), e são representadas por moléculas LFA-1 (CD11a/CD18), CR3 (CD11b/CD18) e CR4 CD11c/CD18). Em decorrência disto, os fagócitos são incapazes de migrar de vênulas pós-capilares para sítios inflamatórios. A doença (LAD 1) é autossômica recessiva.Nas formas severas, moléculas de adesão estão totalmente ausentes, o que leva a infecções persistentes com alta mortalidade (crianças afetadas raramente sobrevivem 2 anos). A deficiência moderada é

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caracterizada por redução do número de LFA-1, CR3 e CR4 para até 6-2,5% dos valores normais, o que gera infecções cutâneas recor-rentes. Em uma síndrome similar chamada LDA-2, há deficiênciade antígenos de carboidrato (antígenos Lewis) devido a um defeito da fucosil-transferase. A deficiência se caracteriza por um defeitono contato entre selectinas de neutrófilos e células endoteliais, o queleva à ativação defeituosa de β2-integrinas. Em geral, os achados clí-nicos nesta deficiência são mais leves do que aqueles vistos na LAD-1. Ambas as formas da síndrome LAD são associadas com redução da quimiotaxia dos leucócitos.

deficiência de 5’-nucleotidase – deficiência da enzima (EC 3.1.3.5) quecataliza a hidrólise de moléculas 5’-terminais de DNA ou RNA. A deficiência gera conseqüências similares à deficiência de adenosinadeaminase. A atividade normal de 5’-nucleotidase em linfócitos B maduros excede aquela de linfócitos T maduros em cerca de 4 vezes. Atividades reduzidas da enzima são observadas na hipogamaglobu-linemia, agamaglobulinemia ligada ao cromossomo X, e deficiênciaseletiva de IgA.

deficiência de adenosina deaminase (ADA) – herança autossômica re-cessiva . A ADA catalisa a transformação de adenosina em inosina. É crucial para o metabolismo normal de desoxi-nucleotídeos, com-ponentes da molécula de DNA. Há, conseqüentemente, acúmulo de metabólitos tóxicos das purinas (desoxi-adenosina e dATP, desoxi-adenosina trifosfato) em linfócitos B e particularmente nos linfóci-tos T. O defeito compreende um dos mecanismos moleculares res-ponsáveis pela imunodeficiência severa combinada – IDSC. Alguns pacientes com deficiência de ADA podem ser tratados com repeti-das transfusões de eritrócitos normais contendo a enzima, enquanto outros necessitam transplante de medula óssea; terapia gênica mos-tra boas perspectivas. Quando não tratada, a deficiência de ADA éfatal. A maioria das crianças com esta deficiência não sobrevive doisanos, a menos que submetidas a tratamento.

deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) – deficiênciaque, associada a outros defeitos, pode gerar a doença granulomatosa crônica. A deficiência de G6PD é considerada como entidade isolada

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somente em casos onde a atividade desta enzima em neutrófilos caipara abaixo de 1% dos valores normais. Leucócitos deficientes nãoreduzem o nitro-blue-tetrazolium (NBT) e também não formam su-peróxido e peróxido de hidrogênio. A deficiência de G6PD em neu-trófilos é usualmente combinada com sua deficiência em eritrócitos,que por sua vez se manifesta como anemia hemolítica.

deficiência de grânulos específicos – afeta neutrófilos e monócitos.Grânulos específicos de leucócitos contêm um manancial de re-ceptores de superfície, moléculas efetoras e moléculas regulatórias envolvidas na fagocitose. A deficiência destes fatores resulta em re-duçao de quimiotaxia, da aderência e da atividade antimicrobiana de fagócitos profissionais; o quadro se manifesta como infecçõespiogênicas severas.

deficiência de inibidor de C1 (C1-INH) – manifesta-se como angioe-dema hereditário. A deficiência é herdada como uma característicaautossômica dominante, podendo ser evocada por três diferentes mecanismos: níveis reduzidos de C1-INH (deficiência parcial), mo-lécula não-funcional (mutação do gene correspondente), ou pre-sença de anticorpos anti-C1-INH. A deficiência do inibidor ativa acascata da via clássica do Complemento, gerando C2 anômalo de intensa ação vasoativa.

deficiência de mieloperoxidase (MPO) – doença autossômica reces-siva que se manifesta quando a atividade de mieloperoxidase em neutrófilos e monócitos cai para abaixo de 1% dos valores normais.Leucócitos deficientes em mieloperoxidase têm atividade candidici-da reduzida, particularmente em pacientes diabéticos. A deficiênciade MPO é a enfermidade herdada mais comum relacionada aos neu-trófilos. A deficiência completa ocorre em 1 a cada 400 indivíduos, e a parcial em 1 a cada 2.000 indivíduos.

deficiência de purina nucleosídeo fosforilase (PNP) – a deficiênciadesta enzima é associada com inibição da síntese de DNA, em par-ticular em linfócitos T; o defeito ocorre no metabolismo de guanina e hipoxantina. É uma doença autossômica recessiva caracterizada por níveis normais ou elevados de imunoglobulinas e contagens

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periféricas reduzidas de linfócitos T. Estes respondem fracamente à estimulação com mitógeno. As contagens e atividade de linfócitos B podem ser normais. Pacientes com deficiência de PNP são bastantesuscetíveis a infecções por vírus DNA. Transplante de medula óssea se apresenta como opção terapêutica.

deficiência de transcobalamina II – deficiência específica da proteínaque transporta vitamina B12. A deficiência resulta em hipogama-globulinemia devido à inabilidade células B se diferenciarem em plasmócitos. A contagem de linfócitos B é usualmente normal. A doença é autossômica recessiva. A resposta humoral é grandemente diminuída, dado o prejuízo na geração de plasmócitos. Além do mais, a função fagocítica pode também estar alterada, particular-mente a habilidade de eliminar estafilococos. A maioria dos sinto-mas pode ser tratada pela ingestão regular de vitamina B12, embo-ra infecções respiratórias possam ocorrer mesmo em pacientes sob tratamento.

deficiência de tuftisina – manifesta-se principalmente por atividade quimiotática e fagocítica reduzida de neutrófilos. A tufitsina é umtetrapeptídeo (Thr-Lys-Pro-Arg) considerado como um hormôniolocal de fagocitose.

deficiência seletiva de IgA – é das mais comuns das deficiências sele-tivas de classes/subclasses de imunoglobulinas. Cerca de 0,2% dos doadores de sangue clinicamente saudáveis cursam com níveis de IgA reduzidos no soro e secreções mucosas. A situação se torna crí-tica quando os níveis séricos de IgA caem para abaixo de 10 mg/L. Os pacientes passam a apresentar infecções respiratórias e gastroin-testinais recorrentes. Além disto, se tornam suscetíveis a fenômenos auto-imunes e reações de hipersensibilidade imediata como aler-gia alimentar e asma brônquica. A administração endovenosa de preparações de imunoglobulinas contendo IgA não é recomendada como terapêutica de substituição, já que pode desencadear choque anafilático.

deficiências combinadas de B e T – manifestam-se por defeitos fun-cionais de ambas células B e T, resultando em disfunção humoral e

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celular; por vezes, também a fagocitose se torna alterada. Exemplos típicos incluem: imunodeficiência severa combinada (SCID), ataxiatelangietasia e síndrome de Wiskott-Aldrich.

deficiências de células T – manifestam-se primordialmente por defeitos na função de linfócitos T; entretanto, podem ocorrer outras disfun-ções da fisiologia imune devido a anomalias de funções regulatóriasatribuídas a subpopulações de linfócitos T. Deficiências típicas destaordem: síndrome de DiGeorge, síndrome de Nezelof, deficiência dapurina nucleosídeo fosforilase, deficiência de CD3.

deficiências de Complemento – podem afetar componentes individu-ais ou glicoproteínas regulatórias do sistema do Complemento (C). A grande maioria das deficiências primárias do Complemento sãoherdadas de forma autossômica recessiva. A deficiência dos primei-ros componentes da via clássica (C1q, C1r, C1s, C4, C2) se manifesta como uma síndrome similar ao lupus eritematoso sistêmico (LES). A deficiência mais severa é a de C3, que deflagra infecções piogênicasrecorrentes. As deficiências dos componentes terminais (C5-C9), oudo MAC, se caracteriza por elevada suscetibilidade a infecções pelas Neisseria gonorrhoaea e meningitidis. As deficiências mais severas deproteínas regulatórias do Complemento incluem a do inibidor de C1, que resulta em angioedema hereditário, e a deficiência de DAF,associada à hemoglobinúria paroxística noturna.

deficiências de fagocitose – insuficiência funcional de fagócitos profis-sionais que se manifesta por suscetibilidade aumentada a infecções por patógenos. Infecções por patógenos que dependem de fagocito-se para sua eliminação (estafilococos, fungos) são as mais comuns.A deficiência pode ser primária (devido a defeitos genéticos) ousecundária quando adquirida (desnutrição, fatores ambientais, do-enças infecciosas, efeitos tóxicos de drogas). Os principais defeitos primários de fagocitose incluem: doença granulomatosa crônica, de-ficiência da adesão leucocitária (síndrome DAL), síndrome de Job,síndrome de Chédiak-Higashi, deficiência específica de grânulos,deficiência de mieloperoxidase, deficiência de glicose-6-fosfato-de-sidrogenase (G6PD) e deficiência de tuftisina.

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deficiências de imunoglobulinas – podem ser induzidas por função anormal de linfócitos B ou por defeitos combinados T e B. Mani-festam-se por níveis insuficientes de imunoglobulinas (hipogama-globulinemia), função anormal (gamopatias), hipercatabolismo (velocidade de degradação excessivamente alta de moléculas de imunoglobulinas), perdas de líquidos corporais ou dano linfocitário (por exemplo por drogas ou vírus linfotrópicos). As deficiências hu-morais são de múltiplos subtipos; em comum, sua patogênese está associada à suscetibilidade a infecções, principalmente bacterianas. Diversas infecções recorrentes que resultam de tais deficiências po-dem ser resistentes à terapêutica antimicrobiana habitual. As defi-ciências primárias humorais de maior importância clínica incluem: deficiência de IgA, hipo ou agamaglobulinemia, deficiências de sub-classes de IgG, deficiência de transcobalamina II, imunodeficiênciasevera combinada e ataxia telangiectasia.

deficiências seletivas de imunoglobulinas – caracterizam-se por bai-xos níveis séricos de IgG, IgM ou IgA e/ou subclasses de IgG ou IgA. A deficiência seletiva de IgA é a mais freqüente (um caso por 600– 800 doadores de sangue), seguida por deficiência de IgM e defici-ência combinada de IgA + IgG ou IgA + IgM. Para deficiências deIgG, a administração regular de gamablobulina endovenosa é efeti-va. O uso de preparações intravenosas contendo IgA não é recomen-dada em pacientes com deficiência seletiva de IgA, dado o risco dereações anafiláticas.

degradação do antígeno – fragmentação do antígeno em porções me-nores. Quando ocorre dentro do lisossoma da célula apresentadora de antígeno, a degradação do antígeno dá origem a peptídeos imu-nogênicos (epitopos).

degranulação – liberação do conteúdo de grânulos secretórios ou de lissossomas, seguida de fusão com a membrana e exocitose dos grânulos. O fenômeno de degranulação ocorre principalmente em fagócitos (conteúdo enzimático), e mastócitos (histamina e outros mediadores da anafilaxia).

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deleção clonal – uma das duas principais hipóteses aplicáveis ao meca-nismo de tolerância imunológica. De acordo com esta teoria, clones de células autorreativas são deletados durante a ontogenia para man-ter a autotolerância; alternativamente, pode haver remoção clones particulares durante o desenvolvimento de tolerância em adultos. O princípio da deleção se fundamenta na morte programada (apopto-se) de clones inapropriadamente autorreativos de linfócitos.

derivação antigênica – pequena alteração na estrutura de um antígeno viral. Resulta de uma mutação de ponto em um gene que codificao antígeno correspondente. Como exemplo, derivações antigênicas ocorrem no vírus da influenza aproximadamente a cada dois anos.

dermatite atópica – forma cutânea, geralmente eczematosa, de hiper-sensibilidade do tipo I (mediada por anticorpos IgE e mastócitos).

dermatite de contato – forma cutânea de hipersensibilidade celular (tipo IV), ; Macrófagos e linfócitos TH desempenham papel funda-mental na patogênese deste processo clínico. O quadro se desenvol-ve após contato de haptenos de baixo peso molecular com a superfí-cie corporal. Após combinação dos haptenos com proteínas da pele, formam-se antígenos completos capazes de induzir resposta imune celular. Macrófagos ativados após fagocitose de antígenos se tornam capazes de acionar linfócitos TH de perfil 1. Citocinas liberadas porestes linfócitos (principalmente gama-interferon) reestimulam a ati-vidade macrofágica. Como resultado, desenvolve-se eczema no local de contato da pele com os haptenos; estes podem estar presentes em vários metais (níquel de pulseiras, correntes, relógios, etc.), em com-postos químicos (formaldeído, corantes, lanilina) ou em algumas drogas. Dermatites de contato podem se manifestar durante anos, com freqüência a vida inteira. A melhor terapêutica consiste em evi-tar o contato com os haptenos.

desdobramento errôneo de proteínas – alteração nas estruturas secun-dária e terciária de uma proteína, o que resulta em uma proteína com nova conformação.

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desintegrinas – peptídeos encontrados em venenos de diversas serpen-tes da família das víboras. Estas moléculas inibem a função de algu-mas integrinas das classes β1 e β2; foram primeiramente identificadascomo inibidores da agregação plaquetária.

desnaturação – processo através do qual a estrutura espacial (confor-mação) de proteínas e ácidos nucléicos se altera. O resultante é, via de regra, a perda da atividade biológica destes compostos.

dessensibilização – tratamento de doenças alérgicas através de injeções repetidas de alérgenos em concentrações gradualmente crescentes (imunoterapia com alérgenos). É utilizada na terapia de alergias de tipo imediato. A utilização de alérgenos purificados é mais efetiva doque a mistura de alérgenos.

desvio da hexose-monofosfato (HMPS) – via metabólica pela qual a glicose é metabolizada, sob a ação de pentoses (o ciclo é então chamado ciclo das pentoses), em CO2 e H2O. Desta forma, 12 mols de NADPH são produzidos de um mol de glicose. Estes podem ser então utilizados para reações adicionais, tais como combustão respi-ratória em fagócitos.

determinante alotípico – ver alotopo.

determinante antigênico –região na superfície da molécula do antíge-no responsável por sua especificidade (epitopo). Em outras palavras,é a parte do antígeno hábil para reagir especificamente com o recep-tor (anticorpo ou receptor de célula T). Determinantes antigênicos podem ser do tipo sequencial ou conformacional. Determinantes sequenciais de antígenos proteicos compreendem uma seqüência específica de três a cinco resíduos de aminoácidos, geralmente re-conhecidos pelo receptor da célula T. Antígenos conformacionais, cadeias polipeptídicas arranjadas espacialmente, são habitualmente reconhecidos por idiotipos de anticorpos.

DGC – doença granulomatosa crônica.

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diabetes melito ou mellitus – (DM), doença causada por distúrbio do metabolismo de sacarídeos, gorduras e proteínas. A causa fundamen-tal é a deficiência relativa ou absoluta de insulina e/ou sua ação insufi-ciente. São reconhecidos quatro tipos básicos da condição – tipos I até IV, bem como diversos subtipos adicionais ligados a algumas doenças e síndromes. O tipo I é insulino-dependente, o tipo II é insulino-in-dependente, o tipo III é secundário a outras doenças, e o tipo IV é o gestacional. Mecanismos imunológicos desempenham um papel sig-nificante, particularmente no DM tipo I. A predisposição é imunoge-neticamente determinada pela associação com antígenos HLA-DR3, HLA-DR4, HLA-DQ2, e HLA-DQ8 do sistema de histocompatibili-dade maior. Em termos etiopatogênicos, os haplótipos mencionados estão provavelmente envolvidos no processo de autoimunidade no contexto de infecção viral. Estas moléculas HLA estão inadequada-mente expressos em células β das ilhotas de Langerhans pancreáticas, e se ligam a peptídeos imunogênicos; o complexo HLA-peptídeo é en-tão apresentado para o receptor de célula T de linfócitos auxiliares. O resultante é a produção de anticorpos por linfócitos B ou ativação de linfócitos T citotóxicos auto-agressivos para a célula β. Quando outras moléculas HLA estão expressas nas células β, o processo auto-imune não é desencadeado, já que não há interação efetiva com peptídeos antigênicos nesta circunstância. Esta teoria encontra apoio na expe-riência clínica, onde o processo auto-imune em estágio precoce pode ser eventualmente interrompido ou atenuado por imunossupressores. Anticorpos são produzidos não apenas contra antígenos de células β, mas também contra insulina e receptores de insulina. Os últimos participam fundamentalmente da patogênese do DM tipo II.

diabetes mellitus juvenil – termo sinônimo para diabetes mellitus in-sulino-dependente (tipo I).

diacilglicerol – (DAG); glicerol substituído nos grupos hidroxila 1 e 2 por resíduos de ácidos graxos de cadeia longa. É formado na ativação de fosfatidil-inositol-4-5-bifosfato em linfócitos ou fagócitos. Atua com um segundo mensageiro na transmissão de sinais de ativação do receptor correspondente na superfície celular. O papel do DAG é ativar a quinase da proteína C que fosforila proteínas celulares, que desta forma se tornam ativas.

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diapedese – passagem de células (granulócitos, linfócitos e monócitos) dos vasos sangüíneos através da parede intacta do vaso sangüíneo para tecidos adjacentes.

DIBA – ensaio de imunoligação por pontos. Ver dot-immunobinding assay

diferenciação celular – processo através do qual células precursoras (imaturas) se transformam em células maduras, o que representa o estágio final de desenvolvimento de uma dada linhagem celular.Apenas células completamente diferenciadas possuem todas as ca-racterísticas biológicas necessárias.

disgamaglobulinemia – termo antigo e pouco utilizado para se referir à deficiência seletiva de imunoglobulinas, em outras palavras níveisinsuficientes de uma classe ou subclasse de imunoglobulinas (ver de-ficiências de imunoglobulinas).

DNA – ácido desoxirribonucléico; material genético de todas as células e de muitas vírus. Sua molécula é um polímero composto de quatro tipos de nucleotídeos. Cada um deles consiste de 2-desoxirribose fosforilada ligada a uma de quatro bases, adenina, citosina, guanina e timina através do N-glicosídeo.

DNA clonado – um gene ou parte de um gene que codifica um produtofuncional e é, geralmente, utilizado na forma de cDNA para clona-gem de genes de organismos superiores em bactérias.

doença celíaca – distúrbio enzimático geneticamente determinado, no qual o organismo é incapaz de clivar gliadina e outras prolaminas (proteínas com alto conteúdo de prolina e glutamina). A gliadina é formada a partir do glúten presente em cereais, no trigo em particu-lar. Uma substância similar, prolamina, está presente no centeio (se-calina) ou na cevada (hordeína). Também pode se formar a partir da zeína presente no milho. A gliadina e outras prolaminas são tóxicas e danificam a mucosa intestinal, com desaparecimento das vilosi-dades e conseqüente disabsorção. Outros mecanismos imunopato-lógicos estão também envolvidos no dano à mucosa intestinal. An-

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ticorpos contra gliadina e contra outros antígenos alimentares são encontrados no soro de pacientes. Imagina-se que estes se formem devido ao aumento da permeabilidade da mucosa intestinal durante o processo inflamatório induzido pela gliadina. Tanto quanto 95%dos pacientes são HLA-DQ2 positivos. O risco de desenvolvimento de doença celíaca é cerca de 60 vezes maior para indivíduos positi-vos para HLA-DR7/DR3 e HLA-DQ2.

doença da célula I – doença humana caracterizada pela deficiência dehidrolases nos lissossomas; entretanto, altas concentrações desta en-zima são encontradas em fluidos extracelulares.

doença de Addison – Addison´s disease – desenvolve-se como uma con-seqüência clínica de insuficiência secretória crônica das glândulas su-prarrenais. Hipocorticismo periférico e primário são característicos. O hipocorticismo primário, mais freqüentemente, resulta de adre-nalite auto-imune. A doença de Addison é associada, não raramen-te, com outras doenças auto-imunes como tireoidite de Hashimoto, configurando a síndrome de Schmidt. Diabetes melito, hipogonadis-mo, hipoparatireoidismo, ou dano auto-imune de algumas funções tróficas da hipófise (PAES – síndrome endócrina auto-imune mul-tiglandular) podem também ser vistos em pacientes com doença de Addison. Tuberculose suprarenal ou outras infecções, linfoma das glândulas suprarrenais ou tratamento prolongado com bloqueadores de síntese de hormônios esteróides são causas menos freqüentes de hipocorticismo primário. Eventos associados à insuficiência agudadas glândulas suprarrenais incluem infarto hemorrágico após choque, condições associadas a sangramento ou hipercoagulação (síndrome antifosfolipídica, por exemplo). Hipocorticismo central (addisonis-mo pálido) é causado por tumores pineais e hipotalâmicos com cres-cimento expansivo, ou então por dano auto-imune à glândula pineal. Entretanto, a causa mais freqüente de insuficiência suprarrenal agudaé a descontinuação súbita do uso de glicocorticóides sintéticos; a in-terrupção causa inibição adicional da secreção endógena de ACTH, podendo levar à hipotensão e distúrbios eletrolíticos.

doença de Behçet → vasculite sistêmica que afeta pele, membranas mucosas, olhos e SNC. Importantes achados relacionados à doença

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incluem ulcerações orais recorrentes observadas pelo menos três vezes/ano e, no mínimo dois dos seguintes critérios: ulcerações genitais recorrentes, manifestações oculares (uveíte posterior, vas-culite retiniana) e manifestações cutâneas (eritema nodoso, pseu-dofoliculite, lesões pápulo-pustulosas e patergia observada pelo médico).

doença de cadeia pesada – condição rara do grupo das gamopatias mo-noclonais. Nesta circunstância, cadeias pesadas incompletas, mono-clonais, de imunoglobulinas são encontradas em excesso no sangue e urina. Em termos moleculares, há defeitos do sítio de combinação da cadeia pesada com a cadeia leve (parte C-terminal do domínio VH e a maior parte do domínio CH1). Os defeitos têm sido descritos para as cadeias γ, α e µ.

doença de Castleman – doença linfoproliferativa caracterizada por lin-fadenopatia, hipergamaglobulinemia, níveis elevados de proteínas de fase aguda e contagem elevada de plaquetas. Sua causa básica é, provavelmente, produção excessiva de IL-6.

doença de Creutzfeld-Jacob (DCJ) – doença do grupo das prionoses. No passado, presumia-se, erroneamente, que fosse causada por ví-rus não-convencionais (“lentas”). Atualmente, são conhecidas três formas da doença: hereditária, espontânea (esporádica) e uma nova variante de DCJ. A forma hereditária é transmitida de pais para fi-lhos, e representa cerca de 15 % de todos os casos de DCJ. Deve-se à mutação de ponto no gene da proteína príon. A forma esporádi-ca de DCJ ocorre em indivíduos entre 55-70 anos de idade, mostra progressão rápida, e seus sinais clínicos típicos incluem demência e mioclonia (espasmos musculares de curta duração). A nova variante de DCJ é provavelmente causada pelo mesmo príon que provoca a encefalopatia espongiforme bovina (EEB), epidêmica no Reino Uni-do. Afeta populações mais jovens (18-38 anos) e é usualmente fatal em um ano. Surgiu devido a quebra de barreira inter-espécies, mais provavelmente pelo consumo de produtos obtidos de bovinos infec-tados. Entre 1996-2000, mais de uma centena de pessoas obituaram no Reino Unido devido a esta variante de DCJ.

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doença de Crohn (DC) – doença inflamatória crônica que afeta a tota-lidade do trato gastrointestinal. Perfaz, juntamente a colite ulcerati-va, o grupo das doenças inflamatórias intestinais. A etiologia destas doenças permanece indefinida. O infiltrado inflamatório na DC égranulomatoso, e atinge todas as camadas da parede intestinal. Ele contém neutrófilos, macrófagos, linfócitos T (principalmente TH1) e linfócitos B produtores de IgM. Recidivas segmentares das lesões são típicas, e ocorrem em várias partes do intestino; atingem, mais freqüentemente, entretanto, o íleo terminal. Na DC, os sintomas va-riam dependendo do local e da severidade da inflamação. Sintomascomuns incluem diarréia, dor abdominal, febre e perda de peso. Há várias hipóteses para a patogênese da DC. De acordo com a teoria imunológica, a inflamação se deve à superprodução local de citoci-nas (IL-1, IL-6, IL-8, TNF) e outros mediadores danosos ativados por antígenos e produtos de bactérias intestinais. Em termos labo-ratoriais, anticorpos contra o fungo Saccharomyces cerevisiae podem se constituir em marcadores de DC.

doença de Graves – forma de hipertireoidismo (aumento da atividade da glândula tireóide), também chamada de doença de Graves-Base-dow. É uma doença auto-imune caracterizada pela presença de auto-anticorpos IgG estimulatórios. No caso, os auto-anticorpos estimu-lam os receptores do TSH nos tireócitos. Ao se combinarem com receptores do TSH, os anticorpos causam ativação celular de forma semelhante ao TSH. Por serem da classe IgG, atravessam a placenta, podendo evocar hipertireoidismo temporário no recém-nascido. A ocorrência de auto-anticorpos estimulatórios na doença de Graves constitui exemplo de reação de hipersensibilidade do tipo 5 (auto-anticorpos estimulatórios).

doença de Hodgkin – linfoma humano que se origina aparentemente em um linfonodo particular, disseminado-se a seguir para o baço, fígado e medula óssea. O achado histológico de células de Reed-Sternberg é característico. Em pacientes não-tratados, o defeito da imunidade celular se manifesta pela anergia a antígenos cutâneos comuns, decréscimo na contagem de linfócitos CD4+ e aumento na contagem de linfócitos CD8+. A resposta humoral contra antí-genos solúveis usualmente não está alterada. A morte resulta fre-

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qüentemente de inabilidade imunológica generalizada para com infecções.

doença de Kawasaki – doença do grupo das vasculites sistêmicas. É considerada como um subtipo de poliarterite nodosa infantil. Ca-racteriza-se por curso febril, linfadenopatia não-supurativa, muco-site e lesões cutâneas. Afeta particularmente crianças abaixo dos 5 anos de idade. Embora ocorra com grande freqüência no Japão, a doença tem sido descrita de forma universal. O prognóstico é geral-mente bom, mas cerca de 2% dos pacientes evoluem mal devido à vasculite coronária ou aneurismas coronários múltiplos. Admite-se que a doença se inicie após exposição viral; diversas anormalidades imunológicas advêm, principalmente hiperprodução de IL-1 e TNF. Anticorpos anti-células endoteliais (AECA) e anticorpos anti-cito-plasma de neutrófilos (ANCA, geralmente de padrão perinuclear)podem ser detectados. É possível que estes auto-anticorpos estejam envolvidos na gênese do dano vascular observado na doença.

doença de Lyme – infecção crônica causada pela espiroqueta Borrelia burgdorferi, que escapa da eliminação pelo sistema imune. A doen-ça foi assim denominada em uma referência à cidade de Old Lyme (Estados Unidos da América), onde foi observada pela primeira vez como uma epidemia de artrite reumatóide juvenil. É a zoonose mais freqüente nos Estados Unidos e em muitos outros países. Seus veto-res de transmissão são os carrapatos. Muitos dos sintomas clínicos da doença de Lyme são imunomediados (por exemplo, envolvimen-to articular e quadro neurológico).

doença de Niemann-Pick – severa doença lisossômica causada por de-ficiência de esfingomielinase. Um excesso de esfingomielina é arma-zenada em células espumosas (macrófagos) no baço, medula óssea e tecido linfóide.

doença de Tay-Sachs – doença lisossômica, do grupo das lipidoses. Há, nesta circunstância, deficiência de hexosaminidase A, uma en-zima que degrada o gangliosídeo GM2. É uma doença autossômica recessiva letal; células ganglionares cerebrais são particularmente afetadas.

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doença do soro – modelo clássico de hipersensibilidade tipo III, por imunocomplexos. Caracteriza-se por reação sistêmica à exposição antigênica em largas doses. A administração repetida de soro hete-rólogo (por exemplo antitetânico, anti-raiva, albumina heteróloga) em animais deflagra tipicamente os eventos cutâneo-articulares erenais da doença. Estes se materializam devido a ação de complexos imunes circulantes, que se depositam na pequena circulação destes tecidos-chaves. Na raça humana, a doença pode ser manifestar após exposição a alguns fármacos ou soros heterólogos.

doença granulomatosa crônica – DGC – defeito herdado severo ligado a NADPH oxidase, a enzima da explosão respiratória de fagócitos profissionais. O resultado é a geração insuficiente de superóxido e,conseqüentemente, peróxido de hidrogênio necessários para elimi-nar microorganismos fagocitados. Neutrófilos e monócitos de crian-ças afetadas são incapazes de eliminar microrganismos catalase-po-sitivos como estafilococos, enterococos, pseudomonas e fungos.A DGC se manifesta na forma de infecções recorrentes e severas. Morte prematura pode ocorrer. A NADPH oxidase é uma enzima com vários componentes, alguns dos quais localizados na membra-na plasmática, outros no citoplasma de fagócitos. A membrana ci-toplasmática contêm duas subunidades de citocromo b558–p21phox e gp91phox (o indicador phox significa o nome abreviado de phagocyte oxidase, p é proteína, gp é glicoproteína). O gene para gp91phox está localizado no cromossomo X. Gene ausente ou afuncional provoca a forma mais severa de DGC. Meninos com este defeito geralmente não sobrevivem além da primeira década de vida. Uma forma si-milarmente severa de DGC é associada à codificação defeituosa dogene p21phox, localizado no cromosomo 16; sua herança autossômica recessiva. Defeitos em genes codificando constituintes citosólicos deNADPH oxidase (p67phox, p47phox, e p40phox) seguem o mesmo padrão de herança. As manifestações clínicas associadas são mais suaves, e na maioria dos casos podem ser evitadas pela administração preven-tiva de interferon-γ recombinante. A maioria dos casos é diagnosti-cada precocemente na infância (prevalência é 1:200.000), mas alguns permanecem sem diagnóstico até a vida adulta. Aproximadamente dois terços dos pacientes são afetados através de um defeito no gene codificando a gp91phox , sendo o defeito no gene p22phox responsável

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por apenas 5 % dos casos de DGC. A deficiência das proteínas ci-tosólicas p47phox e p67phox é responsável por 20 % e 5 % dos casos de DGC, respectivamente.

doença hemolítica do recém-nascido – anemia hemolítica do feto ou recém-nascido induzida pela transmissão placentária de anticorpos maternos IgG anti RhD+. A doença resulta de incompatibilidade de antígenos de grupos sangüíneoos mãe-feto (na maioria dos casos isto diz respeito aos antígenos do sistema Rh). O feto com antígenos RhD+ nos eritrócitos (herdados do pai) estimula a mãe RhD- a produzir an-ticorpos anti-RhD+ (classe IgG); estes, geralmente atravessam a pla-centa e lisam eritrócitos fetais na gestação subseqüente. A situação se torna recorrente e mais severa em gestações repetidas. Após a terceira gestação, a quantidade de anticorpos anti-RhD é tão considerável que eles podem causar anemia hemolítica fatal. A anemia é compensa-da pela liberação de eritrócitos imaturos ou eritroblastos da medula óssea fetal. Bilirrubina indireta é sintetizada a partir da hemoglobi-na dos eritrócitos destruídos, sendo liberada pelo feto, no útero e na circulação materna. Após o nascimento, no entanto, a bilirrubuna se acumula na circulação do recém-nato. Altas concentrações podem resultar na deposição de bilirrubina nos gânglios basais do cérebro, causando kernicterus. Clinicamente, este se manifesta por hipotonia, opistótono, espasmos, apnéia e eventualmente morte do recém-nato. Aqueles que sobrevivem podem apresentar coréia, retardo mental, e/ou perda da audição. Transfusão sangüínea de substiuição é utili-zada como medida terapêutica. Após a primeira gestação, eritrócitos RhD+ fetais que atingem a circulação materna podem ser profila-ticamente eliminados da circulação materna pela administração de anticorpos anti-RhD. Os anticorpos exógenos se ligam a eritrócitos que serão posteriormente removidos por macrófagos.

doença mista do tecido conjuntivo (MCTD) – síndrome do tecido conjuntivo caracterizada por achados concomitantes de lupus eri-tematoso sistêmico, esclerose sistêmica e polimiosite. Fenômeno de Raynaud, edema de mãos, poliartrite, serosite e leucopenia não são infrequentes. A MCTC se caracteriza pela presença de altos títulos de anticorpos contra ribonucleoproteínas sensíveis a ribonuclease (anticorpos anti-U1-RNP) no soro dos pacientes.

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doenças alérgicas – processos clínicos que resultam de reações de hi-persensibilidade, geralmente a de tipo I ou imediata. Em um con-texto mais amplo, algumas outras doenças de hipersensibilidade são também incluídas nesta categoria. Tais respostas imunopatológicas resultam em inflamação ou dano aos tecidos ou órgãos-alvos.

doenças auto-imunes – afecções que se desenvolvem como resultado da ação autorreativa de auto-anticorpos ou de linfócitos T. Como conseqüência, dano tecidual em órgãos-chaves pode ser observado. A presença de auto-anticorpos em determinados indivíduos não é necessariamente imunopatológica. Para que a doença de autoimuni-dade se consuma, a produção regular de auto-anticorpos específicosé fator de importância. Conceitualmente, o antígeno que induz a produção de determinado auto-anticorpo deve ter capacidade de de-flagrar achados clínicos em modelos animais. Além disso, a doençaexperimental deve ser transmitida a animais não-imunizados atra-vés da infusão de soro ou linfócitos (critério de Witebsky). Fatores genéticos e ambientais são de crucial importância no deflagramen-to de fenômenos auto-imunes. Doenças auto-imunes podem afetar diversos órgãos (sistêmicas) ou apenas um único órgão ou tecido (órgão-específica). Doenças auto-imunes sistêmicas incluem, por exemplo: lupus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, síndrome de Sjögren, esclerose sistêmica. Doenças auto-imunes órgão-especí-ficas podem danificar:• o sistema endócrino – doença de Addison, doença de Graves,

doença de Hashimoto, diabetes melito juvenil; • o sistema hematopoiético – anemia hemolítica auto-imune, neu-

tropenia auto-imune;• o trato gastrointestinal – colite ulcerativa, doença de Crohn, he-

patite crônica ativa, cirrose biliar primária;• o sistema neuromuscular – miastenia gravis, esclerose múltipla;• a pele – pênfigo vulgar;• o sistema cardiovascular – febre reumática;• o sistema renal – nefropatia por IgA, nefropatia membranosa

idiopática.

doenças conformacionais de proteínas – enfermidades associadas à formação de proteínas patológicas, que se originam por desdo-

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bramento errôneo da molécula protéica. Estas doenças incluem as prionoses, bem como um grupo de mais de 15 enfermidades as-sociadas à deposição de amilóide em diversos órgãos (doença de Alzheimer, de Parkinson e de Huntington). As alterações confor-macionais da proteína levam à formação de proteínas anormais ricas em estrutura de folhas β, com alta tendência à agregação e resistentes à proteólise.

doenças infecciosas – doenças causadas por microrganismos em mul-tiplicação. Incluem vírus, doenças bacterianas e fúngicas, doenças por protozoários e por parasitas multicelulares. Ocorrem quando a velocidade de replicação do respectivo agente excede àaquela de neutralização pelo sistema imune.. Em indivíduos imunocompro-metidos, as doenças infecciosas podem ser causadas não apenas por microorganismos patogênicos, mas também por micróbios comen-sais (infecções ditas oportunísticas).

doenças lisossomiais – também conhecidas como doenças de armaze-namento, nas quais a deficiência de uma enzima lisossômica parti-cular leva a acúmulo da substância não digerida por aquela enzima, dentro das células. Elas não são imediatamente fatais, mas aparecem após alguns eventos neurológicos e esqueléticos.

domínios de imunoglobulinas – segmentos de cadeias polipeptídicas leves ou pesadas nas moléculas de imunoglobulinas; têm estrutura tridimensional similar (arranjo espacial da cadeia de aminoácidos) entre elas. Cada domínio é composto de cerca de 110 resíduos de aminoácidos e é estabilizado por uma ligação dissulfídica intraca-deia (Fig. 32). Os domínios individuais contêm sítios responsáveis por várias atividades biológicas das moléculas de imunoglobulinas. Todas as proteínas da superfamília das imunoglobulinas têm com-posição de domínio típica.

dot-immunobinding assay (DIBA) – método imunoquímico desenvol-vido como uma modificação da técnica de imunoblotting. O méto-do utiliza membranas de nitrocelulose para determinar, a partir de manchas e usando anticorpos específicos, a quantidade de antígenopresente (de acordo com a intensidade da coloração da mancha).

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drogas alquilantes – fármacos utilizados para tratamento citostático. Atuam como agentes que alquilam o DNA, bloqueando a divisão celular (por exemplo, ciclofosfamida). Algumas delas são ocasional-mente usadas como drogas imunossupressoras.

EAE – encefalomielite alérgica experimental.

ECA – anticorpos anti-célula endotelial, anticorpos contra células en-doteliais.

ECE – enzima conversora de ET-1 (ver endotelinas).

ECF – fator quimiotático para eosinófilos. É liberado de mastócitos emreações do tipo hipersensibilidade imediata. Regula a migração de eosinófilos de vasos sangüíneos intactos para focos inflamatórios.

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Fig 13. Domínio das Moléculas de Imunoglobulinas e suas Funções. Um anticorpo

é composto por um domínio variável (V) e um domínio constante(C), que são

constituídos por cadeias pesadas (H) e cadeias leves (L). A cadeia pesada e a

cadeia leve formam juntas o sítio de ligação do antígeno (BS) para o

reconhecimento de um antígeno específico. Por isso o domínio variável tem

função de reconhecimento. A região da dobradiça (H) é ,dependendo do isotipo do

anticorpo, mais ou menos flexível. O fragmento constante liga-se, dependendo do

seu isotipo, a diferentes receptores Fc das células, e é essencial para a função

efetora do anticorpo. GlcN – sítio de ligação para oligossacarídeos

Fig 32. Domínio das Moléculas de Imunoglobulinas e suas Funções. Um anticorpo é composto por um domínio variável (V) e um domínio constante(C), que são constituídos por cadeias pesadas (H) e cadeias leves (L). A cadeia pesada e a cadeia leve formam juntas o sítio de ligação do antígeno (BS) para o reconhecimento de um antígeno específico. Por isso odomínio variável tem função de reconhecimento. A região da dobradiça (H) é ,dependendo do isotipo do anticorpo, mais ou menos flexível. O fragmento constante liga-se, dependendo do seu isotipo, a diferentes receptores Fc das células, e é essencial para a função efetora do anticorpo. GlcN – sítio de ligação para oligossacarídeos

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ECM – matriz extracelular.

ECP – proteína catiônica de eosinófilos. Juntamente com a proteína bá-sica maior (MBP), compõe os principais produtos do núcleo cris-talino dos grânulos grandes de eosinófilos. É citotóxica para algunsparasitas (por exemplo, Schistosoma. mansoni), eliminando-os por mecanismo semelhante aos das perforinas.

edema angioneurótico – ver angioedema hereditário.

EDRF – fator relaxante derivado do endotélio. Vasodilatador essencial, responsável pelo controle da pressão e do fluxo sangüíneos. Atual-mente, parece claro que o EDRF é, na realidade, óxido nítrico.

EEB – ver encefalopatia bovina espongiforme. EET → ver encefalopatia espongiforme transmissível.

EFIS – Federação Européia das Sociedades de Imunologia.

EGF – fator de crescimento da epiderme.

EIA – ver imunoensaio enzimático.

eicosanóides – metabólitos do ácido araquidônico. São também chama-dos prostanóides, e incluem leucotrienos, lipoxinas, prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxanes. Provocam efeitos variados, incluindo vasodilatação ou vasoconstrição, atividade broncodilatora ou vaso-constritora, e regulam a reação inflamatória.

ELAM-1 – “endothelial leucocyte adhesion molecule”. Termo obsoleto para se referir à selectina tipo E (ver selectinas), molécula de adesão expressa na superfície de células endoteliais.

elastase – proteína neutra (EC 3.4.21.37) presente principalmente em grânulos azurófilos de neutrófilos. Tem atividade antimicrobiana, e é capaz de potencializar a ação citotóxica do sistema da mielope-roxidase. Está também envolvida em reações fisiopatógicas, em par-ticular na inflamação induzida por leucócitos. A elastase é capaz de

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desintegrar elastina (efeito relevante na patogênese do enfisema), e levar à lise de células endoteliais. Deficiência de elastase tem sidorelatada como um dos achados da síndrome de Chédiak-Higashi.

elastina – glicoproteína de estrutura enovelada e intercruzada aleato-riamente para formar fibras elásticas; é encontrada no tecido con-juntivo.

eletrodos de anticorpos – tipo de eletrodos de imunoafinidade. Sãocompostos de uma fina camada de polímeros hidrofóbicos (taiscomo cloreto de polivinil), com anticorpo imobilizado recobrindo um condutor de metal. Na imersão deste eletrodo numa solução con-tendo o antígeno ou hapteno correspondentes, a carga na superfície do eletrodo, sendo dependente da carga do anticorpo imobilizado, se altera. Quando combinado com um eletrodo de referência, o ele-trodo de anticorpos pode ser usado para medir constantemente as concentrações do antígeno ou hapteno. Se é imobilizado o antígeno na superfície do eletrodo, em vez do anticorpo, obtém-se um eletro-do de antígeno, que pode ser usado de forma análoga ao anterior, para medir concentrações de anticorpo.

eletroforese – método analítico de separação de moléculas como pro-teínas e ácidos nucleicos. Utiliza diferenças no tamanho/carga e, portanto, na velocidade de movimento de partículas em solução condutora sob influência direta de corrente elétrica. É executada emsistema onde haja dois eletrodos em solução livre, em um recipiente especial (cubeta) – eletroforese livre, ou em um suporte úmido com solução condutora. O suporte pode ser papel-filtro (eletroforese empapel), géis como agarose (eletroforese em agarose), poliacrilami-da (eletroforese em poliacrilamida), etc. Moléculas diferentes têm cargas diferentes e se movem, portanto, para diferentes locais, onde surgem zonas visíveis no término da eletroforese. O uso de corantes permite a leitura da reação final. O método possibilita a separaçãode proteínas de certa mistura, ou o isolamento de moléculas em con-dições de pureza.

eletroforese zonal – método laboratorial efetuado utilizando-se diver-sos carreadores (papel, aceticelulose, etc.). É empregada para sepa-

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rar proteínas e outras substâncias através do tamanho e carga de suas moléculas. Após separação, as moléculas formam zonas típicas.

eletroimunodifusão – termo antigo e pouco utilizado para se referir a eletroforese tipo foguete ou contracorrente (ver imunoeletroforese).

ELISA – ensaio imunoabsorvente ligado à enzima, ou ensaio imunoen-zimático (EIE). Método analítico que pode determinar quantitativa-mente níveis muito pequenos de antígenos, haptenos ou anticorpos presentes em misturas complexas. Um dos reagentes (anticorpo ou antígeno) é imobilizado pela ligação a um suporte sólido (usual-mente a parede de uma placa de microfiltração ou pérolas de po-liestireno). À adição do soro do paciente (contendo o antígeno ou o anticorpo em questão) segue-se a adição de anticorpos (IgG, IgM, IgA) marcados com enzima (peroxidase, ou fosfatase alcalina). Após a reação, as quantidades de imunocomplexos formadas são deter-minadas pela adição de substrato que reage com a enzima presente, produzindo uma reação de cor.

ELISPOT – imuno-ponto ligado à enzima. Método imunoquímico que utiliza o princípio da ELISA. Pequenos pontos na membrana de ni-trocelulose (sobre os quais células foram incubadas) são utilizados para detectar e determinar quantitativamente produtos de secreção de células, tais como anticorpos, enzimas, citocinas, etc.

encefalomielite auto-imune experimental – doença neurológica expe-rimentalmente induzida em murinos após imunização com proteína mielínica básica ou peptídeos encefalitogênicos de porcos da guiné. É, provavelmente, o modelo animal mais próximo da esclerose múl-tipla humana.

encefalopatia espongiforme – doença neurológica caracterizada por longo período de incubação; o curso é geralmente fatal devido à de-generação espongiforme da substância cinzenta no córtex cerebral. Na raça humana, estão incluídos neste tipo de encefalopatia a doença de Creutzfeldt-Jacob e sua nova variante, a síndrome de Gerstmann-Straussler e a insônia familiar fatal. Em animais, a síndrome inclui a encefalopatia espongiforme bovina (EEB), scrapie de carneiros e

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cabras e outras. No passado, acreditava-se que estas afecções eram causadas por vírus lentos; atualmente, sabe-se que os agentes causa-dores são príons (as menores partículas infecciosas conhecidas).

encefalopatia espongiforme bovina (EEB) – doença da “vaca louca”. Afecção neurodegenerativa fatal. Prionose transmitida a vacas ali-mentadas com restos de ovelhas infectadas com o príon scrapie. Uma epidemia de EEB surgiu em 1986 na Grã-Bretanha. Presentemente, a EEB está também difundida em vários países europeus, incluindo França, Espanha, Portugal, Alemanha, Repúblicas Tcheca e Eslova-ca, bem como no Japão. Acredita-se que houve quebra de barreira entre as espécies ovina e bovina, na qual o príon de scrapie ovino se transformou em príon da EEB. Há também um volumoso corpo de evidências de que uma nova variante da doença de Creutzfeldt-Ja-cob seja causada pelo mesmo agente priônico responsável pela EEB em bovinos. Isto significa que houve nova quebra de barreira inter-espécies, neste caso entre bovinos e humanos.

encefalopatia espongiforme transmissível (EET) – enfermidade dege-nerativa progressiva do sistema nervoso central. Protótipo das prio-noses, grupo de entidades que inclui scrapie ovino, EEB, doença de Creutzfeldt-Jacob e outras.

endocitose – “engolfamento” de partículas ou moléculas externas para o interior das células. Estão neste contexto a fagocitose e a pinocitose. A endocitose é consideravelmente facilitada quando executada via receptores de superfície celular.

endotelinas – grupo de três moléculas (endotelina-1–ET-1, ET-2, e ET-3) vasoativas de natureza peptídica. São formadas por um peptídeo contendo 21 resíduos de aminoácidos, incluindo 2 pontes dissulfeto dentro da cadeia. A ET-1 é quase que exclusivamente produzida no endotélio vascular, na forma de um precursor maior (ET-1 “gran-de”); compreende 38 resíduos de aminoácidos. O precursor se torna biologicamente ativo após ser clivado proteoliticamente pela enzima conversora de ET-1 (ECE). Quando comparadas a ET-1, a ET-2 e a ET-3 são produzidas em concentração substancialmente menor. En-dotelinas atuam via receptores específicos (ETA e ETB). Em pequenas

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concentrações, a ET-1 evoca vasodilatação; em concentrações mais elevadas, induz vasoconstrição permanente. Além de vasoconstri-ção, causa proliferação de células da musculatura lisa vascular e de células endoteliais. Deflagra, assim, angiogênese e remodelamentodos vasos sangüíneos. A ET-1 exibe também atividades quimiotá-ticas para neutrófilos e monócitos. Elevada produção de ET-1 temsido observada em várias doenças associadas à vasoconstrição, no pós-infarto do miocárdio, e em casos de hipertensão, diabetes me-lito e insuficiência renal. Recentemente, uma nova endotelina de31 aminoácidos, gerada pela clivagem da ET “grande” pela quinase humana, foi descrita; a mesma é dotada de ação constritora na mus-culatura lisa.

endotoxinas – lipopolissacarídeos (LPS), componentes do envelope ce-lular externo de bactérias Gram-negativas. São fatores importantes na virulência destas bactérias. Ao penetrarem no organismo, evo-cam efeiitos tóxicos e pirogênicos que afetam a imunidade natural. Podem ativar os sistemas do Complemento (via alternativa), da coa-gulação e da fibrinólise. São potentes indutores da síntese de TNF eIL-1 por macrófagos. Induzem a produção de anticorpos específicos, e têm atividade mitogênica em linfócitos B. Estes efeitos são de cru-cial importância na resposta do hospedeiro às infecções por bacté-rias Gram-negativas. Entretanto, podem também levar a respostas imunopatológicas, que variam de febre/calafrios até septicemia e falência múltipla de órgãos. O chamado choque endotóxico é me-diado fundamentalmente pela ação do TNF, que acaba por estimular células endoteliais na síntese de adesinas e moléculas vasoativas.

engenharia genética – termo geral que engloba o uso de várias técnicas experimentais na produção de moléculas de DNA contendo novos ge-nes ou combinações de genes; geralmente utiliza a inserção de genes em células de hospedeiros onde clonagem genética possa ser obtida.

enhancement – mecanismo que amplia a sobrevivência de células tu-morais transplantadas em animais pré-imunizados com antígenos derivados das mesmas células tumorais. A razão fundamental é a produção de anticorpos contra epitopos antigênicos das células tu-morais; desta forma, estes epitopos não podem ser reconhecidos por

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células T citotóxicas ou células NK. Imagina-se que mecanismo si-milar opere na sobrevivência de longo prazo de órgãos alogênicos transplantados.

ensaio imunoenzimático (EIE) – ver ELISA.

ensaio imunorradioisotópico – método imunoquímico usado para de-terminar concentrações pequenas de antígenos/haptenos, com uma parte destes sendo marcada com isótopo radioativo. A técnica é en-tão denominada radioimunoensaio (RIA).

ensaio imunorradiométrico (IRMA) – método imunoquímico similar ao radioimunoensaio (RIA), a diferença entre os dois sendo o uso de anticorpo marcado com radionuclídeo no IRMA e o de antígeno marcado com radionuclídeo no RIA.

enterotoxina – toxina termoestável produzida por bactérias. Associa-se à presença de sintomas de gastroenterite (vômitos, diarréia).

enzima conversora da IL-1 (ICE) – cisteína protease citoplasmática, responsável única pela clivagem de pro-IL-1β em IL-1β madura. É membro da família das caspases.

enzimas de restrição – Enzima que reconhece uma seqüência especí-fica de bases em uma molécula de DNA e cliva a molécula naquelaseqüência ou próximo dela. A seqüência de reconhecimento é cha-mada de sítio de restrição. Diferentes enzimas de restrição reconhe-cem e clivam diferentes sítios de restrição. Também são chamadas de endonucleases de restrição.

enzimas lisossomais – enzimas presentes nos lisossomas, organelas ci-toplásmicas. A maioria delas tem pH ótimo para sua atividade den-tro da faixa ácida; são capazes de desintegrar proteínas, polissaca-rídeos, polinucleotídeos e lipídios complexos em unidades básicas. Além destas hidrolases ácidas, leucócitos contêm também enzimas microbicidas e citotóxicas, proteinases que atuam em pH neutro, e/ou enzimas que regulam funções específicas. Entre estas funçõesreguladas por enzimas, destacam-se quimiotaxia e a produção de ra-

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dicais óxidos; estes, por sua vez, são bactericidas mas também estão envolvidos com dano a tecidos próprios.

enzimoterapia sistêmica (SET) – método terapêutico que usa prepara-ções de enzimas combinadas (tais como Wobenzym), administradas mais freqüentemente de forma oral. Todas as preparações consistem de comprimidos cobertos por um filme ácido-resistente que protegeseu conteúdo contra a ação do fluido gástrico. Os comprimidos sedissolvem apenas no intestino, onde eles são parcialmente absorvi-dos e podem agir sistemicamente. As enzimas presentes em prepara-ções SET são hidrolases, e seus principais representantes são enzimas proteolíticas de origem animal ou de plantas. Otimizam a fagocitose e as reações inflamatórias (ação de imunonormalização). A SET éusada em cirurgia e medicina do esporte (tratamento de traumas), em doenças vasculares e no tratamento de linfedema, além de in-flamações e processos imunopatológicos. É também utilizada comoparte da terapia oncológica de largo espectro. A SET difere de enzi-moterapia tópica, esta aplicada no tratamento de distúrbios digesti-vos e trombose de vasos coronários.

eosinófilo – célula sangüínea pertencente ao grupo dos granulócitos, pela sua linhagem, e aos fagócitos profissionais, pela sua função.Contêm três tipos de grânulos (lisossomas) em seu citoplasma: es-pecíficos, primários e pequenos (Fig. 33). Grânulos específicos sãocaracterísticos de eosinófilos. São grandes e elipsóides na forma, eapresentam núcleo eletron-denso. Contêm a proteína básica maior (MBP), a proteína catiônica eosinofílica (ECP), a neurotoxina e a peroxidase eosinofílica (EPO). Os grânulos primários são menores, e contêm várias enzimas hidrolíticas e proteínas específicas que secristalizam para produzir cristais de Charcot-Leyden; estes são fre-qüentemente encontrados no escarro, fezes e tecidos de indivíduos com doenças caracterizadas por hipereosinofilia. Pequenos grânu-los contêm principalmente arilsulfatase (que inativa leucotrienos) e histaminase.

eotaxina – membro da subfamília das quimiocinas (CC). É um fator quimiotático particularmente potente para eosinófilos. É expressaprincipalmente no pulmão de pacientes com asma brônquica, bem

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como em outros tecidos onde eosinófilos se acumulam. Seu recep-tor CCR3 é encontrado em eosinófilos, bem como em basófilos e linfócios TH2. A eotaxina pode liberar, via este receptor, mediado-res de eosinófilos e basófilos que evocam contrações da músculoliso, aumento da permeabilidade vascular e a hiperreatividade das vias aéreas. Através de seu efeito em linfócitos TH2, contribui para a produção de citocinas (IL-4, IL-5) que ativam plasmócitos produ-tores de IgE. Estes eventos sugerem um envolvimento significantede eotaxina na patogênese da asma brônquica e de outras doenças alérgicas.

epitopo – a foma mais simples de determinante antigênico presente em moléculas complexas de antígenos; é capaz de reagir com anticorpo ou com o sítio de ligação do receptor da célula T.

EPO – peroxidase eosinofílica, enzima com características semelhantes àquelas da mieloperoxidase.

equivalente da bursa de Fabricius – órgão hipotético que cumpre a função da Bursa de Fabricius dos pássaros no corpo de outros ver-tebrados. Em humanos e outros mamíferos, esta função é realizada

Fig 33. Um eosinófilo humano visto através de microscópio eletrônico.

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por um compartimento específico (não caracterizado até o momen-to, entretanto) na medula óssea, que atua como um órgão linfóide primário para o desenvolvimento e maturação de linfócitos B.

eritrócitos – células vermelhas (de série eritróide) do sangue, anucleadas (em humanos e outros mamíferos), especializadas no transporte de oxigênio e com altas concentrações de hemoglobina. Eritrócitos têm forma discóide, com um diâmetro de 5,7-8,7 µm. A contagem nor-mal de células vermelhas em homens é 4,5-5,9x109/L e em mulheres é 4,1-5,1x109/L. Os eritrócitos participam de forma fundamental no metabolismo de ferro. Eritrócitos de pássaros, peixe, anfíbios, e rép-teis são nucleados e elipsóides.

eritropoetina – glicoproteína sintetizada nos rins. Regula a maturação dos precursores eritróides em eritrócitos maduros.

esclerose sistêmica (SSc) – entidade clínica previamente referida como escleroderma difuso ou esclerose sistêmica progressiva. É uma doença crônica difusa que afeta a pele, o sistema locomotor e os órgãos in-ternos. É caracterizada por alterações predominantemente fibróticasdo tecido conjuntivo e dos vasos. Há produção excessiva de colágeno atípico, alterações na microvasculatura e hiperatividade humoral e celular. A doença é 4 vezes mais comum no sexo feminino. Mais fre-qüentemente, se inicia entre 45 a 56 anos de idade. Anualmente, há 5 a 10 novos casos por milhão. Rigidez (esclerose) da pele, fenômeno de Raynaud, e acometimento dos tratos gastro-intestinal e cardior-respiratório são típicos da doença.

esplenopentina – pentapeptídeo imunoestimulatório que estrutural-mente apresenta a seqüência de aminoácidos 32-36 do hormônio esplênico esplenina: Arg-Lys-Glu-Val-Tyr. Esta seqüência é similar àquela de timopoetina, com uma substituição de Glu por Asp. A es-plenopentina estimula a diferenciação de precursores de células T.

espondilite anquilosante – também chamada doença de Bechterew. É uma doença inflamatória sistêmica que afeta predominantementeo esqueleto axial, incluindo articulações sacroilíaca e apofisárias.Fibrose e calcificação dos ligamentos axiais são típicos. Na grande

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maioria dos casos afeta o sexo masculino, usualmente em idade precoce. A predisposição genética é ligada à presença de HLA-B27, haplótipo de classe I presente em 96% dos pacientes. A prevalên-cia deste haplótipo na população geral européia é de cerca de 8%. Considera-se que a resposta imune dirigida contra alguns agentes infecciosos esteja envolvida na patogênese da doença. De interesse, antígenos da Klebsiella pneumonie apresentam similiaridade estru-tural com seqüências da molécula do HLA B27; respostas cruzadas de anticorpo podem ocorrer nesta circunstância.

estreptavidina – proteína produzida pelo Estreptomiceto Streptomyces avidanii. É capaz de formar complexos de alta afinidade com a bioti-na (de forma similar à avidina); a última é utilizada em vários méto-dos imunoquímicos para aumentar a sensibilidade da determinação de antígenos utilizando-se anticorpos combinados com biotina (téc-nica “sanduíche”).

estreptolisina O – citolisina de origem bacteriana sintetizada por es-treptococos β–hemolíticos do grupo A. Funciona como perforina, uma vez que, após se ligar à superfície da célula alvo, se polimeriza para produzir tubos espirais que perfuram orifícios no citoplasma da célula-alvo; o resultado é a lise da célula afetada (particularmente eritrócitos e leucócitos do hospedeiro). A determinação de anticor-pos antiestreptolisina O (ASO) é utilizada no diagnóstico de infec-ção por este subtipo de estreptococo. Cerca de 2-3% dos indivíduos infectados por estreptococos β–hemolíticos do grupo A, genetica-mente predispostos, evoluem com febre reumática aguda.

eucarioto – célula cujo núcleo celular contém cromossomos circunda-dos por membrana nuclear.

euglobulina – proteína de natureza globulínica, insolúvel em água, mas solúvel em soluções salinas neutras. No passado, este era o termo utilizado para se referir a proteínas do soro que podiam ser precipi-tadas por sulfato de amônio 33% a 4 ºC.

exclusão alélica – mecanismo que assegura que apenas um de dois ale-los dos pais para as cadeias leves ou pesadas das imunoglobulinas

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seja transcrito em um linfócito B. O mecanismo possibilita à molé-cula do anticorpo formado ter sítios de combinação idênticos, pré-condição para sua habilidade e eficiência funcional.

exclusão isotípica – mecanismo que assegura que uma célula B pode sintetizar apenas um isotipo de cadeia leve de imunoglobulinas, isto é, apenas cadeia kappa ou lambda.

exocitose – o oposto de endocitose. Mecanismo de transporte pelo qual moléculas intracelulares e outros componentes da célula alcançam o espaço extracelular na forma de grânulos.

exon – segmento da molécula de DNA codificando para uma porção deum certo gene, e que é transcrito tanto em mRNA quanto traduzido na proteína correspondente.

exotoxinas – proteínas ou polipeptídeos difusíveis produzidos extra-celularmente por alguns microrganismos, como Corynebacterium diphtheriae (toxina diftérica), Clostridium tetani (toxina tetânica), C. botulinum (toxina botulínica) ou Vibrio cholerae (toxina colérica). Exotoxinas são termolábeis e podem ser manipuladas em termos de se eliminar sua toxicidade preservando-se a imunogenicidade. As exotoxinas assim manipuladas são referidas como toxóides.

explosão respiratória – consumo aumentado de oxigênio por fagócitos profissionais baseado na ativação da NADPH oxidase, a enzima daexplosão respiratória. Sob sua ação, superóxido e outros interme-diários reativos do oxigênio (compostos de ação microbicida) são gerados. No entanto, radicais óxidos podem deflagrar ações imuno-patológicas ao danificarem as próprias células e tecidos.

expressão de genes – manifestação da informação de um gene via transcrição e tradução; o resultado é a síntese de determinada proteína, o que acaba por determinar o fenótipo associado àquele gene.

expressão gênica heteróloga – Expressão de um gene que tenha sido introduzido numa célula que originalmente não o continha.

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FACS – separador de células ativado por fluorescência. Equipamentoque possibilita analisar e classificar uma mistura de células (porexemplo, do sangue) baseado na ligação destas células com anticor-pos (usualmente monoclonais) marcados com corantes. Representa uma técnica referida como citometria de fluxo. O equipamento con-siste de dois detectores: um deles classifica células de acordo coma intensidade de sua fluorescência, e o outro pelo seu tamanho. Os analisadores de células podem utilizar três marcadores fluorescen-tes ao mesmo tempo, atingindo assim uma alta resolução. Como exemplo, ao se empregar anticorpos monoclonais anti-CD4 marca-dos com fluoresceína, contagens de células T auxiliares no sangueperiférico podem ser determinadas; o mesmo é verdadeiro para anticorpos anti-CD8 e contagens de linfócitos T citotóxicos, ou ou anti-CD3 para contagens de linfócitos totais.

fagócitos – células capazes de engolfar (fagocitar), inativar e degradar material corpusculado (partículas), incluindo microrganismos. Fa-gócitos que se especializam em engolfar e eliminar microrganismos patogênicos e/ou outras partículas estranhas são denominados fa-gócitos profissionais. Incluem neutrófilos, eosinófilos, monócitos e macrófagos teciduais. A característica comum a estas células é a ca-pacidade de fagocitar via receptores de imuno-aderência (receptores Fc de imunoglobulinas e receptores CR do Complemento).

fagócitos profissionais – ver fagócitos.

fagocitose – mecanismo de defesa, um dos principais eventos da imu-nidade inata. Neste processo, fagócitos engolfam microorganismos e outras partículas com diâmetro excedendo 0,1 µm. É um mecanis-mo complexo, e que compreende diversos passos interligados mutu-amente (Fig. 34). Diversos receptores medeiam a ligação e ingestão das partículas fagocíticas. Estes receptores podem interagir com seus alvos diretamente, utilizando determinantes estruturais presentes na superfície dos alvos (fagocitose não-opsônica), ou indiretamen-te, pelo reconhecimento de opsoninas pelo hospedeiro (fagocitose opsonina-dependente). Esta última é efetivada principalmente por fagócitos profissionais, por receptores de imuno-adertência (FcγR, CR1 e CR3). A fagocitose opsonina-independente pode ser materia-

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lizada principalmente através de receptores de lecitina (receptor de manose de macrófagos, receptor de β-glucano), e não é tão eficientequanto fagocitose opsonina-dependente. Defeitos em qualquer dos passos da fagocitose resultam em deficiências deste processo. Prati-camente todas as células nucleadas de humanos têm capacidade de fagocitose, mas a fagocitose como mecanismo inato de defesa cabe principalmente a fagócitos profissionais. O processo que envolveo engolfamento de partículas do ambiente extracelular é referido como heterofagia; se o material engolfado se origina das células do próprio organismo (organelas celulares danificadas), o processo échamado autofagia.

fagolisossoma – organela celular formada na fusão de fagossoma com lisossomas. Local, no fagócito, onde microrganismos ou outras célu-las são inativados ou destruídos. (Fig.35).

fagossoma – organela celular formada após a partícula ter sido envol-vida pela membrana citoplasmática (Fig. 36). É também chamado vacúolo fagocítico.

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Fig 60. Os neutrófilos podem interagir com os antígenos através de seus grânulos

intracelularmente (à esquerda) ou expulsar o conteúdo de grânulos para o meio

extracelular (à direita). ROI – Oxigênio reativo.

Tabela 14. O Conteúdo de grânulos dos granulócitos neutrófilos

Conteúdo Azurófilos Específicos Pequeno depósito de

grânulos

Antimicrobiano Mieloperoxidase

Lisozima

Defensina

BPI1

Lisozima

Lactoferrina

proteases neutras Elastase

Catepsina G

Proteinase 3

Colagenase

Ativador de

complemento

Gelatinase

ativador do

plasminogênio

Hidrolases ácidas Catepsina B

Catepsina D

β -D-Glicuronidase

α-Manosidase

Fosfolipase A2

Fosfolipase A2 Catepsina B

Catepsina D

β -D-Glicuronidase

α-Manosidase

Fig 34. Os neutrófilos podem interagir com os antígenos através de seus grânulosintracelularmente (à esquerda) ou expulsar o conteúdo de grânulos para o meio extracelular (à direita). ROI – Oxigênio reativo.

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Fig. 35. Formação do fagolisossomo. Microscopia eletrônica. Uma bactéria (b) é engolfada dentro do fagossomo, cuja membrana se fusiona com a membrana de um lisossomo, cujo conteúdo tóxico é liberado no fagossomo (as setas apontam para o local de fusão).

Fig. 36. Formação do fagossomo (vacúolo fagocítico). Microscopia eletrônica. A seta aponta para o fungo Candida albicans sendo engolfado por um neutrófilohumano. Há outros 2 fungos engolfados à esquerda.

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família de citocinas IL-6– todas as citocinas que atuam através de re-ceptores que compartilham uma subunidade gp 130 comum. Esta família de citocinas inclui a IL-6, IL-1, fator neurotrófico ciliar , on-costatina M e cardiotrofina-1.

família de peptídeos da calcitonina – família de pequenos peptídeos (32-51 resíduos de aminoácidos) altamente homogêneos, que atuam através de sete receptores de membrana acoplados à proteína G. Esta família de peptídeos inclui: adrenomedulina, potente vasodilatador, com receptores em astrócitos; amilina, provável regulador da função gástrica e do metabolismo de carbohidratos; calcitonina, envolvida no metabolismo ósseo; e peptídeo 1 e 2 relacionados ao gene da cal-citonina, regulador da apresentação de antígenos, das junções neu-ro-musculares, da neurotransmissão sensorial e do tônus vascular.

família src – família de tirosino-quinases de proteínas que incluem Fyn, Yes, Fgr, Lyn, LcK, Blk e Yrk, envolvidas na sinalização intracelular. São reguladas por fosforilação na extremidade C-terminal.

família Tec – família de tirosino-quinases de proteínas intracelulares envolvidas na sinalização celular. Diferentemente da família src, não são reguladas por fosforilação C-terminal. A quinase Tec/ Btk se as-socia à ocorrência de imunodeficiências graves de célula B, comoagamaglobulinemia ligada ao X e imunodeficiência ligada ao X; nes-tas circunstâncias há, respectivamente, diminuição do número de células B e resposta diminuída da célula B ao estímulo de superfície provido pelo BCR (sIgM).

Fas(CD95)/Fas ligante (FasL) – compõem um par de glicoproteínas transmembrana, membros da superfamília dos fatores de necrose tumoral (FasL) e/ou da superfamília de receptores de TNF (Fas). Sua mútua interação é um sinal para a apoptose (morte programada da célula). Tais moléculas participam do processo de auto-tolerância periférica através da eliminação apoptótica de linfócitos T auto-rea-tivos. A atividade insuficiente destas glicoproteínas devido a defeitosnos genes Fas ou FasL resulta na expansão de linfócitos T auto-re-ativos ou aumento da sobrevida destas células, com a subseqüente geração de processos auto-imunes ou neoplásicos.

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fator B – proteína de cadeia única que atua na ativação do Complemen-to pela via alternativa (ver Complemento). O fator B é clivado pelo fator D, o que gera a convertase da via alternativa (C3bBb). A molé-cula de fator B é codificada por um gene que se localiza no complexoprincipal de histocompatibilidade.

fator D – única proteína do sistema do Complemento que circula na forma ativa. Na ativação do Complemento pela via alternativa, o fa-tor D cliva o fator B em fragmentos Ba e Bb. Sua deficiência, autos-sômica recessiva, é muito rara. A deficiência de fator D se caracterizapor concentrações muito baixas da proteína (cerca de 1% dos valores normais; os indivíduos afetados são altamente suscetíveis a infec-ções por Neisseria).

fator de crescimento de fibroblastos (FGF) – também chamado fator de crescimento ligado a heparina (HBGF). Há dois tipos: FGF ácido (aFGF) ou HBGF-1 e FGF básico (bFGF) ou HBGF-2. Ambos são membros da superfamília das citocinas, e subfamília dos fatores de crescimento para células mesodérmicas e neuroectodérmicas. Além da atividade na promoção de crescimento, FGFs desempenham um importante papel na angiogênese.

fator de crescimento de nervos – polipeptídeo de 118 aminoácidos (usualmente dimérico), dos quais os aminoácidos 1-81 mostram homologia com a pró-insulina. A molécula aumenta seletivamente o crescimento de neurônios colinérgicos que se projetam ao cérebro anterior; os mesmos degeneram na doença de Alzheimer. É encon-trado em uma variedade de tecidos periféricos como fator quimio-trófico para neurônios simpáticos e sensoriais.

fator de crescimento epidérmico (EGF) – citocina polipeptídica mito-gênica ativa encontrada em uma variedade de tipos celulares, espe-cialmente (mas não exclusivamente) epiteliais.

fator de crescimento semelhante à insulina (IGF) – membro da su-perfamília das citocinas. Há duas formas – IGFI e IGFII. São poli-peptídeos de considerável similaridade com a insulina; atuam por dois receptores. As duas formas de IGF são capazes de gerar res-

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postas biológicas semelhantes, incluindo mitogênese em cultura de células.

fator de necrose tumoral (TNF) – previamente chamado TNF-α (ver caquexina). Típica citocina, reconhecida como mediador-chave em uma variedade de doenças inflamatórias. Acreditava-se que o TNFprimava apenas por efeitos citostáticos e citotóxicos em células tu-morais. Sabidamente, é provido de intensa atividade pró-inflamató-ria e pró-apoptótica (ver apoptose); atua como pirogênio endógeno, como mediador de efeitos tóxicos de endotoxinas (LPS), e como potente ativador de macrófagos e células endoteliais. Além disso, funciona como indutor da atividade da IL-1. Está associado a uma perda de peso patológica (caquexia – razão pela qual foi também denominado caquexina). O TNF humano é produzido como uma molécula precursora inativa de 26-kDa contendo 233 aminoácidos, ligada à membrana celular. A molécula precursora pode ser clivada proteoliticamente por uma enzima específica (enzima conversora deTNF ou ADAM-10 e –17) para produzir a molécula solúvel de TNF com 17-kDa, e com 157 aminoácidos não-glicosilados; prontamente um trímero ativo de 52 kDa é gerado, compondo a principal forma extracelular de TNF. Dois diferentes receptores de TNF são conheci-dos: o receptor p55 não-indutível e o receptor p75 indutível; ambos podem ser clivados para produzir receptores solúveis de TNF. O TNF é também relacionado à atividade de linfotoxina a, previamente de-nominada TNF-β. Macrófagos e monócitos são os principais produ-tores de TNF. Linfócitos, células NK, neutrófilos, astrócitos e outrascélulas também sintetizam TNF. Mastócitos são fontes importantes de TNF, que pode ser então armazenado em seus grânulos. Em pe-quenas concentrações locais, o TNF estimula atividades de defesa de linfócitos, neutrófilos, macrófagos e monócitos. Concentrações al-tas, reversamente, têm conseqüências danosas ao hospedeiro (picos febris, inflamação prejudicial, choque séptico, e caquexia).

fator de restrição homólogo – glicoproteína regulatória do sistema do Complemento cujo papel é a proteção de eritrócitos contra a lise por Complemento autólogo (próprio). A deficiência do fator de restri-ção homólogo se associa à presença de hemoglobinúria paroxística noturna tipo III.

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fator de transferência – extrato dializável de linfócitos que contém substâncias com peso molecular de até 10.000Da (mais freqüen-temente 4.000 – 6.000 daltons). Pode transferir imunidade mediada por células, em particular hipersensibilidade de tipo retardado, de indivíduos sensibilizados para não-sensibilizados. Sua identidade molecular básica permanece não esclarecida.

fator estimulador de colônias de macrófagos – ver M-CSF.

fator estimulante de colônia de granulócitos – ver G-CSF.

fator H – glicoproteína regulatória do sistema do Complemento. Está presente na circulação sangüínea e inibe a convertase de C3 da via alternativa do Complemento. Sua deficiência, autossômica recessiva,é muito rara e se manifesta por infecções piogênicas recorrentes.

fator de Hageman – fator XII da cascata da coagulação. Sua ativação dispara a via intrínseca da coagulação sangüínea.

fator I – glicoproteína regulatória do sistema do Complemento, provida de atividade serino protease. Cliva e, assim, inativa os fragmentos C3b e C4b, sendo portanto referida como inativador de C3b/C4b. A inativação de C3b para produzir iC3b resulta em efeito inibitório sobre a cascata do Complemento. Sua deficiência, herdada de formaautossômica recessiva, é raríssima e se manifesta por infecções pio-gênicas recorrentes.

fator nefrítico – fator nefrítico C3 (C3NeF), ou auto-anticorpo contra C3-convertase (C3bBb) da via alternativa do Complemento. Este auto-anticorpo é encontrado no soro de pacientes com glomerulone-frite membrano-proliferativa. O fator nefrítico estabiliza a converta-se, prolongando sua meia-vida; assim, induz ativação persistente da via alternativa do Complemento, originando seus fragmentos ativos que participam na inflamação danosa aos glomérulos.

fator neurotrófico ciliar (CNTF) – também chamado neurotropina; promove a sobrevivência de uma variedade de células neuronais. É membro da família de citocinas IL-6.

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fator P – ver properdina, glicoproteína regulatória que estabiliza as convertases de C3 e C5 da via alternativa do Complemento. Desta forma, facilita a ativação continuada desta via de ativação do Com-plemento.

fator tímico sérico – ver timulina.

fatores antimicrobianos – fatores que participam da eliminação de mi-crorganismos após sua penetração no corpo. Encontram-se princi-palmente em fagócitos, na circulação sangüínea e naquelas superfí-cies do corpo que estão em contato direto com o ambiente externo. Fatores microbicidas são capazes de eliminar, particularmente, mi-coplasmas, bactérias, fungos e protozoários.

fatores citotóxicos – substâncias capazes da danificar ou mesmo de pro-vocar a lise de células. Fatores citotóxicos endógenos, atuando como componentes do sistema imune, participam na remoção de células infectadas por vírus, na defesa contra tumores e agentes infecciosos, na rejeição a aloenxertos, bem como em sintomas de hipersensibili-dade do tipo retardado. Eles incluem intermediários reativos do oxi-gênio, complexo de ataque à membrana (ver Complemento, MAC), e outros como perforinas, proteases tóxicas (elastase, granzimas), granulisina, algumas citocinas e outras substâncias.

fatores de crescimento – moléculas que pertencem à família das cito-cinas. Regulam crescimento e a atividade metabólica de uma va-riedade de populações celulares, sendo nomeados de acordo com isto. Aqueles que afetam a proliferação de colônias formando célu-las hematopoéticas são chamados fatores estimuladores de colônias; aqueles que atuam em leucócitos são chamados interleucinas; aque-les que atuam em outras células recebem uma variedade de nomes, tais como fator de crescimento de nervos (NGF), fator de crescimento epidérmico (EGF), fator de crescimento de fibroblastos (FGF), fator decrescimento derivado de plaquetas (PDGF), etc.

fatores de crescimento transformadores (TGF) – glicoproteínas, ori-ginalmente descritas como produtos de células transformadas por vírus. Estas glicoproteínas alteram (transformam) o fenótipo de

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células normais em fenótipo neoplásico. São produzidas tanto em células normais quanto em células tumorais, e são membros de duas famílias: TGF-α e TGF-β. O TGF-β é mais difundido que TGF-α, sua molécula contêm duas cadeias polipeptídicas (A e B). Sua combina-ção pode originar três subtipos isomorfos: AA, BB e AB. São citoci-nas que regulam a tumorigênese, o desenvolvimento embrionário e o processo de cicatrização de tecidos danificados. O TGF-β tambémparticipa, em grau significativo, na regulação de respostas imunesdada a sua ação imunossupressora.

fatores de diferenciação – substâncias (principalmente citocinas) que regulam o desenvolvimento da célula até um determinado estágio de diferenciação.

fatores de transcrição (TFS) – também chamados fatores nucleares. Re-presentam uma superfamília de proteínas necessária no reconheci-mento de seqüências estimulatórias específicas em genes eucarióti-cos pela RNA polimerase II. São indispensáveis para a ativação da transcrição. A atividade inapropriada de fatores de transcrição pode causar doenças metabólicas, imunes, cardiovasculares, hematopoé-ticas, oncológicas, neurológicas e infecciosas. Tais doenças podem resultar de mutações ou expressão alterada de fatores de transcri-ção e de suas proteínas associadas. As doenças podem também re-sultar de alterações nas cascatas de transdução de sinal reguladas por fatores de transcrição seqüência- específicos. Há quatro super-classes maiores de fatores de transcrição: 1) As maiores famílias de TFs dentro da superclasse 1 são os fatores zíper de leucina básico (bZIP), que incluem AP-1 (proteína 1 ativadora) e cAMP, a proteí-na de ligação ao elemento de resposta (CREB), os fatores alfa hélice básicos (bHLH) (e.g. o TF mitogênico– MyoD), e os fatores leuci-na-hélice-alfa-hélice; estes incluem os fatores que controlam o ciclo celular Myc, Mad, Max, EF2 e proteínas de ligação ao elemento de resposta ao esterol (SREBSPs). 2) Membros da superclasse contendo domínios que são dobrados como um dedo e que, após ligação com zinco, se tornam estruturas chamadas “dedos de zinco”. TFs que se ligam ao DNA via domínios “dedos de zinco” incluem SP-1, Rgr, Gal4, GATA, Krueppel e receptores nucleares (RNs) Aos membros de RNs pertencem: PPARs, receptores de estrógeno, receptores de ti-

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reóide, receptores de progesterona, receptores de andrógeno, recep-tores de glicocorticóides, receptores de ácido retinóico e receptores de vitamina D. 3) A superclasse 3 inclui fatores hélice-volta-hélice; a maioria destes inclui o “homeodomínio” dos fatores de transcrição (aproximadamente 800 “homeodomínios” completos contendo se-qüências de 83 organismos distintos identificados até o momento).4) Esta superclasse contêm 11 classes de TFs, incluindo aqueles para células T ativadas (NF-ATs), NF-κB, transdutor de sinal e ativador de transcrição (STAT), e p53.

fatores estimulantes de colônias (CSF) – citocinas glicoprotéicas que regulam a proliferação e maturação de células progenitoras hema-topoéticas, bem como a atividade funcional de células maduras. Os CSF que regulam a produção de granulócitos e macrófagos são os mais bem caracterizados. Há quatro deles: macrófagos (M-CSF), granulócitos (G-CSF), granulócito-macrófagos (GM-CSF), e mul-ti-CFS (IL-3). Alguns deles se encontram prontamente disponíveis na forma recombinante; entre eles (principalmente o GM-CSF), alguns são utilizáveis no tratamento de tumores e algumas imuno-deficiências.

fatores homólogos de restrição do complemento (HRF) – fator pre-sente na superfície de eritrócitos e plaquetas homólogos, protegen-do-os da lise mediada por Complemento. Os HRF impedem a incor-poração de C8 e C9 no complexo de ataque à membrana (MAC).

fatores nucleares – proteínas também chamadas fatores de transcrição. Suas unidades regulatórias se ligam ao promotor de vários genes, estimulando (ou algumas vezes inibindo também) sua transcrição em mRNA. Alguns fatores de transcrição têm a habilidade de ativar diversos genes cujos produtos induzem várias reações fisiológicasou patológicas. Muitos deles se encontram em estado inativo sob condições fisiológicas; podem ser ativados por vários estímulos ex-tracelulares que atuam via receptores (antígenos, hormônios, cito-cinas) ou diretamente (vírus, estímulos inflamatórios gerados pordano celular). Fatores de transcrição podem, portanto, ser conside-rados como mensageiros nucleares que transformam sinais externos em alterações permanentes na transcrição de genes. Por exemplo,

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o estímulo inflamatório gerado por citocinas de alerta (IL-1, TNF),outras citocinas pró-inflamatórias, quimiocinas, fatores quimiotáti-cos e reguladores de inflamação são codificados por cerca de umacentena de genes. A grande maioria deles é disparada por fatores de transcrição como fator nuclear kappa B (NF-κB), proteína 1 ativa-dora (AP-1), fator nuclear de células T ativadas (NF-AT), e fatores de transcrição que ativam o sinal de transdução (STAT). Uma rela-ção sinérgica entre alguns fatores de transcrição tem sido observa-da. Como exemplo, há um comprovado sinergismo entre as ações do NF-κB e do AP-1 no fenômeno inflamatório observado na asmabrônquica. Receptores de glicocorticóides presentes no citoplasma são também considerados fatores de transcrição. Após a ligação com glicocorticóides, estes receptores inibem as atividades de outros fa-tores de transcrição, e, assim, inibem o o processo inflamatório. Porsua vez, o ácido acetil-salicílico e outros antiinflamatórios atuamprincipalmente via ativação de PPAR e inibição de NF-κB. Fatores de transcrição estão sendo experimentados como alvo para novas drogas antiinflamatórias. A terminologia dos fatores de transcriçãoé trivial e deriva de sua função efetiva. Dois grandes grupos podem ser caracterizados, em princípio: fatores localizados em muitas li-nhagens celulares e os específicos para determinada célula.

fatores quimiotáticos – substâncias que regulam o movimento celular direcionado (quimiotaxia). Podem ser denominados, de forma re-sumida, como quimiotaxinas. São classificados em endógenos e exó-genos. O grupo de quimiotaxinas endógenas inclui principalmente quimiocinas, algumas citocinas, alguns prostanóides e fragmentos do Complemento (C5a, C3a), além de algumas proteínas (por exem-plo, fibrina ou fibronectina). Os representantes típicos de quimiota-xinas exógenas incluem alguns oligopeptídeos bacterianos contendo N-formilmetionina (por exemplo, N-formil-metionil- leucil-fenila-lanina).

fatores reumatóides – auto-anticorpos (principalmente da classe IgM) dirigidos contra domínios Fc de uma IgG. Está presente em cerca de 70% dos pacientes com artrite reumatóide. Podem também ser detectado em outras doenças reumáticas, ou em algumas doenças infecciosas.

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febre – elevação temporária na temperatura corporal acima do valor normal de 37º C, em seres humanos. Compreende uma das altera-ções sistêmicas que acompanha o processo inflamatório. É parteda reação fisiológica de defesa imune. O quadro febril decorre daação dos pirogênios endógenos (em particular, IL-1, IL-6 e TNF) no centro termorregulatório no hipotálamo. Esta estimulação não é direta, mas mediada por PGE2, como um segundo mensageiro. O quadro febril ativa diversos processos imunes, o que pode resultar na eliminação mais rápida de patógenos ou outros estímulos infla-matórios.

febre do feno – ver rinite alérgica.

febre Q – doença aguda causada pela rickettsia Cociella burnetti. É uma zoonose transmitida por carrapato.

febre reumática – doença inflamatória aguda não-supurativa que afetaprincipalmente a população infantil. Segue-se a infecções causadas por estreptococos β-hemolíticos do grupo A. A proteína M das ce-pas estreptocócicas reumatogênicas representa o principal fator re-lacionado à virulência deste patógeno; resposta de anticorpos é ge-rada contra esta e outras proteínas estreptocócicas. Tais anticorpos podem reagir de forma cruzada com epitopos no miocárdio huma-no. O dano ao músculo cardíaco não é necessariamente direto, mas sim via ADCC (reações de hipersensibilidade do tipo II). O quadro clínico se caracteriza por febre, poliartrite migratória, cardite (que pode resultar em dano às válvulas cardíacas), lesões cutâneas e co-réia. Anticorpos anti-estreptolisina O (ASO), anti-hialuronidase es-treptocócia (ASH) e antiestreptoquinase podem ser demonstradas no soro dos pacientes.

febre reumática aguda – doença inflamatória aguda que se estabele-ce usualmente duas a quatro semanas após infecção de vias aére-as superiores causada pelo estreptococo β-hemolítico do grupo A. Pode resultar em injúria imunopatológica a alguns tecidos, incluin-do músculo cardíaco, válvulas cardíacas, articulações, pele, sistema nervoso central e, mais raramente, pulmões. O mecanismo imuno-patológico básico compreende a ação de anticorpos cruzados contra

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antígenos estreptocócicos e autoantígenos presentes nos referidos tecidos, com resultante processo inflamatório autorreativo. Umainfecção estreptocócica precedente pode ser comprovada com base em títulos elevados de diversos anticorpos anti-estreptococo no soro destes pacientes. Estes incluem pricipalmente anticorpos con-tra anti-estreptolisina (ASLO), contra hialuronidase estreptocócica (ASH) e contra estreptoquinase.

fenótipo – grupo de características pelas quais um genótipo individual específico é manifesto em determinado ambiente.

FGF – ver fator de crescimento de fibroblastos.

FIA – ver imunoensaio fluorescente.

fibrina – polímero insolúvel formado a partir do fibrinogênio na via dacoagulação sanguínea. A formação da fibrina é mediada pela açãoda trombina e do fator XIII ativo (transglutaminase do plasma). Sob a ação das enzimas proteolíticas mencionadas, dois pequenos frag-mentos (fibrinopeptídeo A e B) são inicialmente gerados; a clivagemdeste dímero gera fibrinogênio solúvel, monômero ativo que subse-qüentemente se polimeriza em fibrina.

fibrinólise – processo através do qual polímeros de fibrina são hidroli-zados (portanto, dissolvidos). A enzima fibrinolítica chave é a plas-mina que cliva a molécula do fibrinogênio em cerca de 50 sítios.

fibroblasto – célula de formato torneado, base do tecido conjuntivo. Fibroblastos sintetizam fibrilas e diversos componentes da matrizintercelular, em particular colágeno e fibronectina. Participam dediversas reações imunes e imunopatológicas; são células facilmente cultivadas em laboratório.

fibronectina – dímero de glicoproteína, uma das moléculas básicas da matriz intercelular. A fibronectina facilita a adesão de células comfibrina e a interação de proteoglicanos. É um componente de mem-branas celulares, mas é também encontrada na circulação sanguínea, onde atua como opsonina. A fibronectina contribui para formação

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do coágulo sangüíneo. Participa, também, na cicatrização de feridas após dano tecidual; pode se ligar, durante este processo, com macró-fagos via receptores específicos.

finger printing – técnica cujo princípio básico é a digestão de grandes moléculas (por exemplo, proteínas, DNA) através da ação de hidro-lases seqüência-específicas; os fragmentos de tamanho médio gera-dos podem então ser submetidos à eletroforese em gel.

FITC (isotiocianato de fluoresceína) – fluorófilo que é mais freqüen-temente utilizado em ensaios de imunofluorescência (sua absorçãomáxima é a 492 nm, sua emissão máxima a 520 nm).

fitohemaglutinina (PHA) – lecitina isolada do Phaseolus vulgaris. Aglutina eritrócitos e ativa particularmente linfócitos T, agindo nes-tes como mitógeno policlonal.

fixação de Complemento – método sorológico que avalia a reação an-tígeno-anticorpo, na qual o Complemento se liga a imunocomple-xos (reação de fixação de Complemento). Uma quantidade exata deComplemento é adicionada à reação (como soro fresco) e seu con-sumo (fixação a imunocomplexos) é proporcional à quantidade deantígeno ou anticorpo presentes. É um método sorológico sensível em termos de presença de um certo anticorpo ou antígeno.

FK-506 – antibiótico macrolídeo produzido pelo fungo Streptomyces tsukubaensis. É uma substância imunossupressora que inibe a proli-feração de linfócitos em concentrações menores que as da ciclospo-rina A (CyA). Apresenta, substancialmente, menos efeitos adversos que CyA. É utilizada no tratamento de pacientes transplantados, em particular renais, na prevenção da rejeição do aloenxerto. O me-canismo molecular de sua ação é semelhante ao da CyA: ligação a imunofilinas, e inibição do efeitos do fator de transcrição NF-AT mediados pela calcineurina no linfócito T.

fluorescência – emissão (irradiação) de luz com um comprimento de onda diferente daquele usado para irradiar uma substância fluores-cente. É, de fato, um tipo de luminescência com emissão de luz den-

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tro de um intervalo mais curto que 10 segundos após a incidência da luz excitante.

fluoróforo – substância capaz de gerar fluorescência. Pode servir comosonda fluorescente (FITC, RBITS, umbeliferonas, etc.) (Tabela 2).

FMLP – F-Met-Leu-Phe,N-formilmetionil-leucil-fenilalanina, tripeptí-deo produzido por muitas bactérias. Atua como agente quimiotático para fagócitos profissionais.

Tabela 2. Lista de fluoróforos atuais.

Substância colorante Nome Comprimento de onda

nm (Extinção/Emissão)AMCA Aminometilcoumarin-

Acetato350/450

FITC Isotiocianato de fluores-ceina

495/525

DTAF Dichlorotriacinilamino-Fluoresceina

495/528

R-PE Ficoeritrina 488/578CyChrome 568/672Cy2 Carbocianina 490/508Cy3 Indocarbocianina 553/575PE-Cy5 Ficoeritrina-Indodicaro-

cianina488/674

PerCP Proteina Peridinina-Clo-rofila

470/680

TRITC Tetrametilrodamina Iso-tiocianato

550/590

Texas Red Derivado Aminometilcou-marina-Acetato Sulfonil Clorido Rodamina

595/620

Thodamine Red-X 570/590Acridinorange 490/620Iodeto Propidium 536/611GFP 395 e 470 / 509 e 540

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folha-β pregueada– estrutura secundária em proteínas, similar a uma folha de papel pregueada. Consiste de duas cadeias polipeptídicas quase completamente extendidas lado a lado, e ligadas por pontes de hidrogênio intercadeia.

forças de Van der Waals – forças de atração fracas entre nuvens de elé-trons de dois grupos de átomos com cargas elétricas fracionadas (e não inteiras), e de natureza oposta. Tais forças atuam em distâncias muito curtas; são significantemente envolvidas na interação antíge-no-anticorpo.

formação de anticorpos – pode ocorrer a nível corporal ou celular e molecular. Anticorpos são sintetizados por plasmócitos (células de-rivadas de linfócitos B) a partir da estimulação destas células por antígenos específicos. Um certo antígeno estimula apenas um entrevários clones de linfócitos B presentes na circulação este linfócito possui receptores antigênicos em sua superfície complementares aos determinantes daquele antígeno. Apenas antígenos timo-indepen-dentes são capazes de estimular diretamente linfócitos B. Antígenos timo-dependentes (a maioria) necessitam cooperação adicional de células apresentadoras de antígenos e linfócitos auxiliares TH2 (Fig. 37). Em nível corporal, o resultado da interação do antígeno com linfócito B correspondentes ocorre por meio da resposta mediada por anticorpo. Ela ocorre sob condições naturais durante o desen-volvimento do indivíduo, ou através da administração artificial decertos antígenos – vacinação, imunização. Em humanos, a vacinação é efetuada com o objetivo de proteger o indivíduo contra doenças infecciosas ou toxinas microbianas. Em animais, vacinação ou imu-nização são utilizadas visando a produção de anticorpos experimen-tais. A resposta de anticorpo ao primeiro contato de um indivíduo com um certo antígeno é chamada resposta primária. Esta não se desenvolve imediatamente: é a chamada fase de indução. É seguida pela fase de produção, durante a qual anticorpos podem ser demons-trados no soro de indivíduos imunizados (Fig. 38). Se o anticorpo tem repetido contato com o mesmo antígeno, desenvolve-se a res-posta secundária do anticorpo. Sua fase de indução tem duração mais curta e a fase de produção é mais intensiva. Isto se deve ao fato de que ao primeiro contato o sistema imune retém o antígeno em sua

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memória, sendo capaz de reagir a ele mais prontamente (memória imunológica). Apenas anticorpos da classe IgG reagem nas respostas primária e secundária. Anticorpos IgM são particularmente úteis na fase aguda da resposta primária.

fractalcina – outro termo para neurotactina (ver quimiocinas).

Fig 38. Resposta de Anticorpos da Célula B contra um Antígeno Timo-dependente. A célula B necessita da ajuda do linfócito T para a produção de grandes quantidades de anticorpos. O antígeno é primeiramente fagocitado pela célula apresentadora de antígeno e é reconhecido pela célula T auxiliar específica.Esta célula ajuda o linfócito B a se tornar um plasmócito através da liberação de citocinas. Pode haver a liberação de IgA, IgG ou IgE. Em contrapartida, pode haver uma resposta de anticorpos contra antígenos timo-independentes (por exemplo, antígenos polissacarídicos) durante o reconhecimento da célula B sem APC e sem a ajuda de células TH. Para isso são formados anticorpos IgM.

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Fig 15. Resposta de Anticorpos da Célula B contra um Antígeno Timo-

dependente. A célula B necessita da ajuda do linfócito T para a produção de

grandes quantidades de anticorpos. O antígeno é primeiramente fagocitado pela

célula apresentadora de antígeno e é reconhecido pela célula T auxiliar específica.

Esta célula ajuda o linfócito B a se tornar um plasmócito através da liberação de

citocinas. Pode haver a liberação de IgA, IgG ou IgE. Em contrapartida, pode

haver uma resposta de anticorpos contra antígenos timo-independentes (por

exemplo, antígenos polissacarídicos) durante o reconhecimento da célula B sem

APC e sem a ajuda de células TH. Para isso são formados anticorpos IgM.

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fragmentinas – outro termo para se referir a granzimas, serino-prote-ases citotóxicas presentes nos grânulos de linfócitos T citotóxicos e células NK. O termo foi derivado de seu mecanismo de ação (apop-tose e fragmentação do DNA na célula-alvo).

fragmento F(ab)2 – duplo fragmento Fab. Fragmento que contêm am-bos os sítios de combinação da molécula original de IgG. Ele é, de fato, a molécula de imunoglobulina sem as metades C-terminais da cadeia pesada que formam o fragmento Fc (Fig. 39).

fragmento Fab – fragmento (porção) da molécula de imunoglobulina (usualmente IgG) capaz de se combinar com antígeno. É formado

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Fig16. Resposta Primária e Secundária de Anticorpos. A resposta de anticorpos

IgM ocorre com sucessivos contatos com o antígeno sempre com a mesma

intensidade. A quantidade de IgG formada num primeiro contato com o antígeno

também não é muito alta. Típico da imunidade adaptativa (específica) é a

produção de células de memória. Num próximo contato com o antígeno, são

produzidos ainda mais anticorpos, que surgem mais rapidamente e com uma

maior afinidade. A afinidade do anticorpo ao antígeno vai aumentando cada vez

que ele entrar em contato com o antígeno específico.

Fig 38. Resposta Primária e Secundária de Anticorpos. A resposta de anticorpos IgM ocorre com sucessivos contatos com o antígeno sempre com a mesma intensidade. A quantidade de IgG formada num primeiro contato com o antígeno também não é muito alta. Típico da imunidade adaptativa (específica)é a produção de células de memória. Num próximo contato com o antígeno, são produzidos ainda mais anticorpos, que surgem mais rapidamente e com uma maior afinidade. A afinidade do anticorpo ao antígeno vai aumentando cada vezque ele entrar em contato com o antígeno específico.

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por degradação proteolítica, e contém um sítio de combinação (Fig. 40) entre o domínio variável da cadeia leve e o domínio variável da cadeia pesada.

fragmento Fc – fragmento cristalizável da molécula de imunoglobulina formado pela framentação proteolítica desta última (Fig. 40). Re-presenta a metade C-terminal de ambas as cadeias pesadas ligadas por pontes dissulfídicas. Não se liga ao antígeno, mas é veículo para outras importantes ações biológicas, sendo das mais significantes ahabilidade de se ligar a receptores Fc e a ativação da via clássica do Complemento.

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Fig 12. Modelo de um Anticorpo. Fc – fragmento constante. Fab – sítio de ligação

do antígeno. Cada cadeia de imunoglobulina é constituída por duas cadeias

pesadas e duas leves, unidas por pontes dissulfídricas, de modo que cada cadeia

pesada se liga a uma cadeia leve, e as duas cadeias pesadas unem-se entre si.

Essas cadeias formam o domínio variável (VL, VH) e o domínio constante (CL, CH),

que depende da classe do anticorpo. Neste caso, onde as duas cadeias são

unidas, encontra-se uma região flexível.

Fig 39. Módulos de imunolobulines. Fc – fragmento constante. Fab – sítio de ligação do antígeno. Cada cadeia de imunoglobulina é constituída por duas cadeias pesadas e duas leves, unidas por pontes dissulfídricas, de modo que cada cadeia pesada se liga a uma cadeia leve, e as duas cadeias pesadas unem-se entre si. Essas cadeias formam o domínio variável (VL, VH) e o domínio constante (CL, CH), que depende da classe do anticorpo. Neste caso, onde as duas cadeias são unidas, encontra-se uma região flexível.

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fragmento Fd – fragmento que representa a metade N-terminal das ca-deias pesadas das imunoglobulinas.

fragmento Fv – fragmento da molécula de imunoglobulina que com-preende vários segmentos de cadeias leves e pesadas conectados por forças não-covalentes. Tem um único sítio de combinação.

fragmentos moleculares das imunoglobulinas – fragmentos gerados na fragmentação (clivagem) enzimática ou química de moléculas de imunoglobulinas. Assim, a enzima papaína produz Fab (fragmento de ligação ao antígeno ) e Fc (fragmento cristalizável). Sob a ação da pepsina, são gerados fragmentos F(ab´) e pFc´. Fab contém um, e F(ab´) contém dois sítios de combinação da molécula original de IgG (Fig. 40). A degradação química provoca quebra das pontes dis-sulfídicas intercadeias ou de algumas ligações peptídicas.

Fig 40. Fragmentação da Molécula de IgG1 humana através de uma Enzima Proteolítica. A dissociação por papaína resulta nos fragmentos Fab, que possuem um sítio de ligação para o antígeno, enquanto a dissociação por pepsina gera fragmentos ligados F(ab)2 – fragmentos com dois sítios de ligação ao antígeno.

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Fig 45. Fragmentação da Molécula de IgG1 humana através de uma Enzima

Proteolítica. A dissociação por papaína resulta nos fragmentos Fab, que possuem

um sítio de ligação para o antígeno, enquanto a dissociação por pepsina gera

fragmentos ligados F(ab)2 – fragmentos com dois sítios de ligação ao antígeno.

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FRAT – técnica de ensaio do radical livre. Método analítico imunoquí-mico que utiliza antígeno ou hapteno marcado com radicais livres estáveis; os elétrons apresentam giros não-pareados. Por este moti-vo, o método é também denominado imunoensaio do giro (SIA).

função efetora de imunoglobulinas – todas as funções da imunoglobu-lina, exceto aquelas nas quais o sítio de combinação com o antígeno esteja envolvido. Elas incluem a habilidade de ativar Complemento, combinação com receptores Fc celulares, atravessar a placenta, etc.

fusão celular – fusão de duas células em uma, produzindo uma célula híbrida que possui características de ambas as células. É utilizada principalmente na tecnologia dos hibridomas, quando células de mieloma (tumor) são fundidas com linfócitos sensibilizados, geran-do clones de células híbridas (hibridomas) produtores de anticorpos monoclonais.

fusina – proteína de superfície de linfócitos; foi originalmente descrita como co-fator essencial para que HIV ligado à molécula de CD4 se fundisse com a membrana celular e adentrasse à célula-alvo. Consi-dera-se a fusina como um receptor de quimiocina.

fusogenes – substâncias que aceleram a fusão de duas células. Um exem-plo é o polietileno-glicol, com um peso molecular de 2.000 – 6.000 daltons.

galectinas – família de proteínas que se ligam β-galactosídeo; apresen-tam propriedade imunomoduladoras e de regulação do crescimento celular. A galectina-1 medeia a adesão célula-célula e célula-subs-trato, além de induzir apoptose de células T. A galectina-3 se liga à IgE.

GalN-oligossacarídeos – oligossacarídeos contendo galactosamina. São encontrados nas regiões de dobradiça das moléculas de IgA1 e IgD humanas.

GALT (tecido linfóide associado ao intestino) – tecido linfático que reveste alguns segmentos do sistema digestivo. Compreende parte

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dos órgãos linfáticos periféricos (MALT). GALT inclui placas de Peyer, nódulos linfáticos do apêndice e linfócitos na submucosa in-testinal.

gamaglobulina – fração das glicoproteínas do soro que exibe a mobi-lidade mais fraca na eletroforese em pH alcalino; migra em direção ao anodo. A maioria das imunoglobulinas e anticorpos está presente nesta fração do proteinograma. (fig. 41).

gamopatias (G) – doenças caracterizadas pela produção inadequada de imunoglobulinas (Ig). Ao contrário das Ig normais, suas molécu-las representam uma população homogênea, tanto estruturalmente quanto funcionalmente. Seu nome deriva da fração das proteínas do soro na qual as Ig estão presentes (gamaglobulinas). Gamopatias (G) surgem em conseqüência da ação de linfócitos B que respon-dem a certos antígenos pela produção de anticorpos ineficazes naresposta a sinais regulatórios; o resultado é a proliferação continu-ada destas células com produção patológica. As gamopatias podem ser monoclonais ou policlonais. Nas monoclonais, um único clone celular (células plasmáticas ou suas células B precursoras) prolife-ra incontrolavelmente, secretando moléculas ou parte de moléculas

Fig 41. Distribuição das proteínas do soro durante eletroforese.

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Fig 71. Distribuição das proteínas do soro durante eletroforese.

Fig 72. Genes mosaicos são compostos de éxons, que codificam proteínas, e

íntrons. Estes são retirados antes da produção do RNAm através da ação de

endonucleases.

Tabela 18. Efeitos Reguladores e Citotóxicos do Monóxido de Nitrogênio

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(cadeias pesadas ou leves) idênticas a de uma certa classe de imu-noglobulina. Nas gamopatias policlonais, dois, ou mais, raramente diversos clones celulares, se mantêm proliferando de maneira exa-cerbada, cada um deles produzindo anticorpos de especificidadesdiferentes. A imunoglobulina é secretada em grande excesso na cir-culação, podendo ser detectada no soro por eletroforese de zona ou imunoeletroforese. Ocasionalmente, gamopatias monoclonais não se manifestam por qualquer sinal clínico, podendo ser considera-das benignas nestas circunstâncias; na maioria dos casos, entretan-to, elas cursam com proliferação celular maligna sintomática, com produção de anticorpos específicos. As gamopatias monoclonaisincluem mieloma múltiplo, macroglobulinemia de Waldenström e doença das cadeias pesadas. No mieloma múltiplo, células plasmá-ticas malignas em proliferação são encontradas na medula óssea e produzem IgG, IgA, IgD ou IgE monoclonal. Proteínas de Bence-Jo-nes, dímeros de cadeias leves, podem ser detectadas nestes casos. Na macroglobulinemia de Waldenström, a proliferação linfocitária atí-pica gera a secreção de quantidades excessivas de IgM monoclonal. Um excesso de cadeias pesadas γ (típicas da classe IgG), α (IgA) ou µ (IgM) incompletas pode ser detectado no soro de pacientes com doença de cadeias pesadas.

G-CSF (fator estimulador de colônia de granulóticos) – é um membro da família dos fatores estimuladores de colônia (citocinas; glicopro-teínas que regulam a proliferação e maturação de células precursoras hematopoiéticas). O G-CSF estimula principalmente a produção de neutrófilos e influencia sua atividade mesmo em sua forma madura.

GDGF (fator de crescimento derivado do glioma) – fator de cresci-mento derivado de células de glioma.

gene – unidade básica da hereditariedade localizada em um sítio es-pecífico do cromossomo (locus). Um gene pode ser caracterizadofuncionalmente (seus produtos determinam uma capacidade espe-cífica ou característica fenotípica), ou estruturalmente (o segmentocorrespondente da molécula de DNA, ou RNA em vírus RNA). Um gene pode se manifestar fenotipicamente (ver fenótipo) em três for-mas funcionais principais:

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1. Como um segmento da cadeia de DNA que codifica para a estru-tura primária de um polipeptídeo (gene estrutural);

2. Como um segmento da cadeia de DNA que é transcrito na es-trutura primária de tRNA, rRNA ou outros tipos de RNA não sujeitos à tradução;

3. Como um segmento de DNA (RNA em vírus RNA) que desem-penha função regulatória (gene regulador).

gene complexo (gene montado) – complexo de genes estruturais for-mado por rearranjos de segmentos de genes (subgenes). Por exem-plo, um complexo de genes codifica para cadeias leves e pesadas deimunoglobulinas (Fig. 42), bem como para cadeias de receptores de antígenos de células T.

gene dividido – também referido como gene mosaico. Contém introns e exons, e seu transcrito primário (hnRNA) necessita sofrer proces-samento pós-transcrição.

gene simples – gene que não contém introns e exons; o transcrito pri-mário não é submetido a ajustamento pós-transcripcional por pro-cessamento.

gene src – gene transformador (indutor) do vírus do sarcoma de Rous. Seu produto tem atividade de proteino-quinase específica para ti-rosina.

genes da resposta imune (genes Ir) – determinam a intensidade da resposta imune de um indivíduo a vários antígenos. Compreendem parte do complexo de histocompatibilidade maior (ver MHC); seus produtos eram originalmente denominados antígenos Ia. Atualmen-te eles são conhecidos como antígenos de histocompatibilidade de classe II. Na indução da resposta imune, fragmentos imunogênicos ligados a moléculas MHC (ver apresentação de antígeno) são apre-sentados a receptores de células T; a habilidade para formar estes complexos representa a expressão fenotípica do envolvimento de ge-nes na resposta imune. Marcadores MHC de classse I se combinam com peptídeos imunogênicos sintetizados nas próprias células cor-porais. Moléculas MHC de classe II, diferentemente, se ligam habi-

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tualmente a peptídeos exógenos previamente processados na célula apresentadora de antígenos.

genes de histocompatibilidade – genes codificando para antígenos dehistocompatibilidade; são responsáveis por compatibilidade (his-tocompatibilidade) ou incompatibilidade (histoincompatibilidade) de tecidos derivados de dois diferentes indivíduos, bem como pela regulação de respostas imunes nas quais participam linfócitos T.

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Fig 22. Ilustração esquemática do Complexo de gens para a Cadeia pesada da

Imunoglobulina e sua Translação em seu Produto final (cadeia �). Os retângulos

representam éxons, entre os íntrons. L – seqüência líder; V – (variável), D –

(diversidades) e J – segmento gênico (Subgene). No DNA do embrião encontram-

se cerca de 250 subgenes V, 25 subgenes D e 5 subgenes J. Após a

recombinação gênica, cada vez são combinados, para o domínio variável, um

determinado subgene V-, D-, J- da matriz de DNA. C – gene para o domínio

constante. Através da ligação de determinado subgene V-, D-, J- com um gene C,

resulta a transcrição de um mRNA, que irá orientar a produção de proteína que

fará parte da cadeia pesada. Esse primeiro passo é sempre a cadeia � para IgM.

Com isso, após posterior combinação com a cadeia leve � ou � são fixados a

especificidade da célula B, bem como seu isotipo. A célula B pode ser estimulada

por citocinas a trocar o isotipo do anticorpo secretado, mudando para outro

segmento gênico C (por exemplo, C�3 para IgG3). Uma célula B que tenha

trocado o isotipo do anticorpo secretado não pode mais secretar o anticorpo

anteriormente produzido. A especificidade ao antígeno da célula B permanece

mantida.

Fig 42. Ilustração esquemática do Complexo de gene para a Cadeia pesada da Imunoglobulina e sua Translação em seu Produto final (cadeia µ). Os retângulos representam éxons, entre os íntrons. L – seqüência líder; V – (variável), D – (di-versidades) e J – segmento gênico (Subgene). No DNA do embrião encontram-se cerca de 250 subgenes V, 25 subgenes D e 5 subgenes J. Após a recombinação gênica, cada vez são combinados, para o domínio variável, um determinado subgene V-, D-, J- da matriz de DNA. C – gene para o domínio constante. Atra-vés da ligação de determinado subgene V-, D-, J- com um gene C, resulta a transcrição de um mRNA, que irá orientar a produção de proteína que fará parte da cadeia pesada. Esse primeiro passo é sempre a cadeia µ para IgM. Com isso, após posterior combinação com a cadeia leve λ ou κ são fixados a especificidadeda célula B, bem como seu isotipo. A célula B pode ser estimulada por citocinas a trocar o isotipo do anticorpo secretado, mudando para outro segmento gênico C (por exemplo, Cγ3 para IgG3). Uma célula B que tenha trocado o isotipo do anticorpo secretado não pode mais secretar o anticorpo anteriormente produzi-do. A especificidade ao antígeno da célula B permanece mantida.

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Eles são organizados em complexos ou sistemas, sendo o principal o MHC (complexo histocompatibilidade maior).

genes Ir – genes que regulam a resposta imune de um indivíduo a an-tígenos específicos, em termos qualitativos e quantitaivos (ver genes de resposta imune). Compreendem parte do complexo de histocom-patibilidade maior (MHC), e seus produtos são antígenos MHC de classe II.

genes que codificam imunoglobulinas – são genes complexos. Três grupos (translocons) podem ser identificados, em diferentes cro-mossomos (Fig. 43):1. Gene que codifica cadeias leves do tipo kappa. Esta se origina do

rearranjo dos subgenes Lκ , Vκ , Jκ e do gene C. Um subgene Vκ (de todos os outros possíveis com seu subgene para a seqüência líder – L) e um subgene Jλ estão conectados ao mesmo tempo ao gene funcional, formando assim o gene para o domínio variável. Juntamente com o gene para o domínio constante (C), os dois codificam a cadeia kappa completa.

Fig 43. Os Genes codificados da Cadeia de Imunoglobulina. Enquanto asregiões V, J e C (constante) são codificados para ambas as cadeias pesada e leve,existe também o segmento D apenas para a cadeia pesada. Combinações entre V,D e J produzem especificidade e ideotipo, e o domínio C produz o isotipo daimunoglobulina resultante.

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Fig 47. Os Genes codificados da Cadeia de Imunoglobulina. Enquanto as regiões

V, J e C (constante) são codificados para ambas as cadeias pesada e leve, existe

também o segmento D apenas para a cadeia pesada. Combinações entre V,D e J

produzem especificidade e ideotipo, e o domínio C produz o isotipo da

imunoglobulina resultante.

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2. Gene que codifica a cadeia leve lambda é rearranjado de subge-nes similares – Lι- Vι- Jι e gene C.

3. Gene que codifica a cadeia pesada é formado pelo rearranjo desubgenes LH, VH, DH, JH combinados com um gene para os domí-nios constantes (ver também a Fig. 42). Cada um dos genes para os domínios constantes (Cµ, Cδ, Cγ, Cδ, Cα) é composto de vários exons e introns.

genes que codificam o receptor de célula T – são genes complexos. Co-dificam quatro tipos de cadeias: alfa, beta, gama e delta. O receptorresultante é um heterodímero de cadeias α/β (TcR2) ou γ/δ (TcR1). O gene que codifica a cadeia alfa é formado pelo rearranjo de trêssegmentos de genes Lα , Vα , Jα e sua combinação com um gene Cα para o domínio constante. Sua organização é similar àquela do gene para a cadeia kappa. O gene para a cadeia β se assemelha àquele da cadeia pesada da imunoglobulina. É formado pelo rearranjo de quatro subgenes Lβ, Vβ, Dβ e Jβ, e sua combinação com um dos dois genes para os domínios β constantes, cada um deles sendo dividido em quatro exons. O gene para a cadeia γ se assemelha ao gene para a cadeia α, e o gene para a cadeia δ se assemelha ao gene para a cadeia β.

genes V – genes que codificam os domínios variáveis de imunoglobuli-nas ou do receptor de célula T.

genética das imunoglobulinas – parte da imunogenética que lida prin-cipalmente com a organização de genes que codificam as cadeias dasimunoglobulinas, regulação de sua transcrição, ocorrência de for-mas polimórficas (alotipos) e mecanismos que formam a base dadiversidade de anticorpos.

genética do Complemento – parte da imunogenética que lida com a localização e organização de genes que codificam componentes dosistema do Complemento e seus polimorfismos.

genética do Complemento – parte da imunogenética que trata da loca-lização, estrutura e regulação de genes que codificam os componen-tes individuais do sistema do Complemento. Os genes para a maioria

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das glicoproteínas do sistema do Complemento exibem duas formas maiores de variabilidade genética: 1. Ausência de um gene específicoou a existência de alelos zero no locus correspondente em alguns indivíduos dentro da população. Alelo zero codifica uma proteínaafuncional ou simplesmente não-transcrita em produto protéico; o resultado é determinada deficiência, que pode gerar manifestaçõesclínicas diversas (ver deficiências de Complemento). 2. A existência de polimorfismos nas proteínas do Complemento. A ocorrência de formas polimórficas foi descrita para a maioria dos componentese fatores do Complemento, bem como para alguns reguladores da via do Complemento como C4-bp (proteína de ligação a C4) e CR1 (receptor de C3). A determinação de tais formas polimórficas (va-riantes alotípicas) é de importância na caracterização genética de indivíduos e para estudos populacionais.

genética molecular – parte da biologia molecular que se ocupa com a estrutura, função e características de macromoléculas que partici-pam na transferência de informação genética.

genoma – grupo de genes dentro de uma célula (genoma celular) ou vírus (genoma viral). Nem todos os genes necessitam se manifes-tar funcionalmente em um dado ambiente e a um dado estágio de desenvolvimento. O genoma de células procarióticas compreende genes presentes no DNA nuclear e plasmídeos; o genoma de células eucarióticas inclui genes no DNA nuclear e mitocôndria e/ou cloro-plastos (em células de plantas apenas).

genômica – parte da biologia genética que estuda a estrutura de genes, bem como sua estrutura geral e localização nos cromossomos em termos de células individuais e organismo como um todo. Inicial-mente, a genômica funcional seria distinta da genômica descritiva, aquela lidando com os produtos de expressão dos genes e esta com o comportamento (função) dos genes. Correntemente , o termo “ge-nômica funcional” está sendo substituído pelo termo fenômica, que se derivou da palavra fenoma; esta equivale a genoma, mas, diferen-te do primeiro, expressaria a manifestação do fenótipo de um certo genoma , isto é, um grupo de proteínas, RNAs e vários metabólitos presentes na célula ao tempo da determinação. Mais freqüentemente

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a genômica é dividida em proteômica, transcriptômica e metabolômi-ca (Fig. 44). A proteômica se refere ao estudo do proteoma, termo cunhado em 1994 como um equivalente lingüístico de genoma. O proteoma descreve o grupo completo de proteínas que é expresso, e posteriormente modificado, pelo genoma inteiro durante o tem-po de vida de uma célula. É também utilizado em um senso menos universal para descrever o complemento de proteínas expressas por uma célula em qualquer tempo. A geração de perfis de expressãode RNA mensageiros é referida como transcriptômica, uma vez que esta expressão está fundamentada no processo de transcrição. O complemento de mRNAs transcritos do genoma de uma célula é chamado de transcriptoma. Em determinado momento, há em uma célula não apenas um grupo de mRNAs e proteínas característicos mas também uma pletora de vários metabólitos que podem interagir mutuamente. Este grupo de metabólito representa o metaboloma e é estudado pela metabolômica.

genótipo – equipamento genético (constituição) de um indivíduo espe-cífico que representa o grupo de alelos especificamente arranjadosem seu genoma.

giro – movimento mecânico ao redor do núcleo atômico a partir de sua natureza quântica. O princípio do giro é o movimento rotacio-

Fig 44. Genoma e sua Divisão.

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fluoresceinaDTAF Dichlorotriacinilamino-

Fluoresceina 495/528

R-PE Ficoeritrina 488/578 CyChrome 568/672 Cy2 Carbocianina 490/508 Cy3 Indocarbocianina 553/575 PE-Cy5 Ficoeritrina-

Indodicarocianina488/674

PerCP Proteina Peridinina-Clorofila

470/680

TRITC Tetrametilrodamina Isotiocianato

550/590

Texas Red Derivado Aminometilcoumarina-Acetato Sulfonil Clorido Rodamina

595/620

Thodamine Red-X 570/590 Acridinorange 490/620 Iodeto Propidium 536/611 GFP 395 e 470 / 509 e 540

Fig 31. Genoma e sua Divisão.

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nal do elétron ao redor de seu próprio eixo. A medida do número de giros pode ter valores de +1/2 ou –1/2. Elétrons com número inverso de giro são pareados com átomos. Se algum átomo ou com-posto tem um ou diversos elétrons não-pareados, ele se torna um radical livre.

glicocorticóides – membros da família dos corticosteróides. Há muitos anos são empregados como drogas antiinflamatórias e em terapia desubstituição em endocrinologia. Porém seu uso foi ampliado para a terapia imunossupressora de pacientes transplantados e com doenças de autoimunidade. A síntese de glicocorticóides no córtex adrenal é dirigida por corticotropina (ACTH), hormônio da hipófise anterior,como resposta à ativação do eixo hipotálamo- hipófise-adrenal. Osglicocorticóides atuam via receptores de glicocorticóides (GR) em múltiplas células-alvos, tecidos e sistemas orgânicos. Em condições fisiológicas, influenciam a regulação não apenas do sistema imunemas também de outros sistemas: sistema cardiovascular (responsi-vidade pressórica aumentada); rim (ação permissiva nas filtraçõestubular e glomerular); sistema esquelético (manutenção do tônus muscular); SNC (desenvolvimento cerebral, comportamento fisio-lógico, regulação da excitabilidade neuronal); metabolismo lipídi-co (redistribuição da gordura corporal – aumento da lipólise por adipócitos); e metabolismo de carboidratos (ação hiperglicemiante devido à inibição das secreções de insulina e de glucagon). A ação destes hormônios pode afetar processos transcripcionais, traducio-nais e pós-traducionais referentes à síntese, processamento e se-creção de proteínas; além disso, afetam o crescimento e a divisão celulares e o processo apoptótico. Seus efeitos imunossupressivos e antiinflamatórios são exercidos principalmente pela inibição da ex-pressão de citocinas pró-inflamatórias (IL-1, IL-6, TNF, IFN-γ ) ouda inibição da expressão de receptores de citocina (IL-2R). Glicocor-ticóides também inibem o efeito de enzimas facilitadoras da libera-ção de mediadores inflamatórios, por exemplo, as formas induzíveisde ciclooxigenase (COX-2) e a síntese do óxido nítrico (iNOS). De interesse, alguns genes que codificam proteínas de potente ação an-tiinflamatória (por exemplo, inibidores de protease ou lipocortina)são ativados por glicocorticóides. Costicosterona e cortisol são repre-sentantes típicos de glicocorticóides naturais, enquanto prednisona,

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prednisolona, triamcinolona e dexametasona são membros típicos de drogas glicocorticóides sintéticas. Além da terapia de substituição em condições de insuficiência adrenocortical, os glicocorticóidessão usados para o tratamento de doenças inflamatórias como asmabrônquica, artrite reumatóide e vasculites, bem como em enfermi-dades cutâneas como psoríase e eczema. Podem, também, ser úteis na supressão de rejeição após aloenxertias e no tratamento de aler-gias e condições de autoimunidade como esclerose múltipla e lupus eritematoso sistêmico. Glicocorticóides são, de maneira geral, bem tolerados quando utilizados agudamente, mesmo em doses altas. Com o tratamento crônico, entretanto, ocorre propensão a infecções e um número elevado de efeitos indesejáveis. Estes podem incluir al-terações no metabolismo de carboidratos, de lipídeos e de proteínas, hipertensão arterial, ulceração péptica, diminuição da tolerância à glicose, miopatia, osteoporose, etc.

glicoproteínas – biopolímeros cujas moléculas contêm sacarídeos além de resíduos de aminoácidos.

glicosaminoglicanos – anteriormente chamados mucopolissacarídeos. Formam a porção polissacarídica de proteoglicanos, consistem de unidades dissacarídicas repetidas nas quais D-glicosamina ou D-ga-lactosamina, ou seus derivados, estão sempre presentes. Os mais co-muns incluem hialuronato, sulfato de condroitina, dermatan sulfato e heparan sulfato.

glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) – enzima que participa do metabolismo de glicose (sua oxidação no desvio da hexose mono-fosfato). Em fagócitos profissionais, ela fornece NADPH, necessáriopara a explosão respiratória e formação de moléculas microbicidas. Quando sua atividade em neutrófilos cai para abaixo de 1% dos va-lores médios normais, materializa-se a deficiência de glicose-6-fos-fato desidrogenase.

glicosilação – processo através do qual glicoproteínas são formadas. Como regra, o resíduo sacarídeo é fixado a este complexo de proteí-nas em modificação pós-traducional sob a ação de enzimas glicosil-transferases.

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gliomas – tumores neuroectodérmicos de origem neuroglial. Incluem astrocitomas, oligodendrogliomas e ependimomas derivados, res-pectivamente, de astrócitos, oligodendrócitos e células ependimais.

glomerulonefrite (GN) – grupo de doenças caracterizado por inflama-ção e dano aos glomérulos renais. Mecanismos imunes estão envol-vidos na patogênese da maioria dos casos de GN primárias e secun-dárias. Mais de 70% dos pacientes com GN cursam com depósitos de imunoglobulinas nos glomérulos, freqüentemente em conjunto com fragmentos de complemento. O dano aos glomérulos se deve à deposição de complexos imunes circulantes (por exemplo, no lupus eritematoso sistêmico) ou de anticorpos citotóxicos contra antíge-nos glomerulares. A síndrome de Goodpasture é um exemplo da ação de anticorpos citotóxicos reagindo contra a membrana basal glomerular. O complexo imune formado desta forma (similarmente aos depósitos de complexos imunes circulantes) ativa a via clássica do Complemento. O sistema do Complemento, por sua vez, pode danificar a membrana basal tanto de forma direta como através daação de seus fragmentos quimiotáticos (C3a, C5a) para neutrófilos.O resultado é inflamação e dano glomerular adicional.

glomerulonefrite membranoproliferativa – doença causada por imu-nocomplexos que alteram a função da membrana basal glomerular. Pode haver proliferação de células glomerulares, em particular nas regiões mesangiais. A doença ocorre de duas formas (tipos I e II). Na maioria dos casos, o tipo I exibe depósitos de imunocomplexos con-tendo IgG, C1q e C3 na camada subendotelial da membrana basal; no tipo II, estes depósitos, mais espessos, estão preferencialmente localizados nas paredes capilares. Pacientes com a condição de tipo II apresentam o fator C3 nefrítico no soro, que estabiliza a C3 con-vertase da via alternativa do Complemento. O resultado é a facilita-ção da clivagem de C3 e de sua posterior ligação a complexo imunes, com subseqüente hipocomplementenemia.

glomerulonefrite membranosa – doença causada por imunocomple-xos, na qual estes se depositam na camada subendotelial da mem-brana basal glomerular. Resultam espessamento da membrana e in-flamação associados com ativação de Complemento. Além de imu-

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noglobulinas, os depósitos de imunocomplexos contêm fragmentos de C3b. A doença pode ser idiopática (ocorrendo ao acaso) ou se-cundária a outras doenças (lupus eritematoso sistêmico, carcinoma pulmonar ou de cólon, algumas infecções), associada a defeitos me-tabólicos (diabetes melito) ou à ação de alguns metais (ouro, mercú-rio). É a causa mais freqüente de síndrome nefrótica em adultos. A proteinúria se torna persistente em 70 a 90% dos indivíduos afeta-dos, e metade deles desenvolve insuficiência renal após alguns anos.

glucanos – polissacarídeos (na maioria β-,3-glucanos) contendo uni-dades de glicose. Podem ser isolados de paredes celulares de vá-rias bactérias (Curdlan de Alcaligenes faecalis), leveduras (glucano de Saccharomyces cerevisiae) ou fungos superiores, como Lentinan de Lentinus edotes, Schyzophylan de Schyzophyllum communae, ou Pleuran de Pleurotus ostreatus. São ampliadores da resposta imune, especialmente da imunidade natural (agem na ativação de macrófa-gos); podem, portanto, ser utilizados como preparações imunoesti-mulatórias.

GM-CSF (fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos) – molécula que estimula o crescimento de colônias de neutrófilos,eosinófilos e macrófagos. Pertence à família dos fatores estimulado-res de colônias.

GMP cíclico – guanosina-3’,5’-monofosfato. Molécula que desempenha papel biológico semelhante ao AMP cíclico.

gnotobiologia – disciplina científica que lida com a manutenção deanimais livres de micróbios e com a monitoração das funções vitais destes animais. Tais animais (gnotobióticos) nascem sob condições estéreis e são mantidos em ambiente livre de micróbios artificial-mente estabelecido, onde eles podem se desenvolver adicionalmente sob condições estéreis. Os animais respiram ar estéril, são alimen-tados com comida estéril, e entram em contato apenas com artigos estéreis. O conhecimento de gnotobiologia é utilizado no cuidado de recém-nascidos com perturbações severas no sistema imune (ver deficiências combinadas de células T e B) e de indivíduos expostos à irradiação radioativa.

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granulisina – proteína antimicrobiana presente nos grânulos citoplas-máticos de linfócitos T citotóxicos e células NK. A granulisina, as-sim como as granzimas, é armazenada em grânulos citolíticos. Em linfócitos T citotóxicos, a exocitose desta molécula se segue à esti-mulação prévia do receptor da célula T. É um membro da família de proteínas semelhantes à saposina (proteínas que se ligam a lipíde-os). Saposinas interagem com membranas lipídicas e ativam enzi-mas (glicosilceramidase, esfingomielinase) que degradam lipídeos.Como decorrência, ocorre aumento na concentração intracelular de ceramida, substância envolvida na apoptose ao iniciar a cascata da caspase. O modo de ação da granulisina, portanto, é claramente di-ferente daquele da perforina, outra molécula lítica presente em grâ-nulos citotóxicos de linfócitos T citotóxicos. A granulisina tem um amplo espectro de atividade antimicrobiana contra bactérias Gram-postivas, Gram-negativas, fungos e parasitas.

granulocitopenia – contagem de granulócitos anormalmente baixa na circulação.

granulócitos – leucócitos contendo grânulos típicos em seu citoplasma (principalmente lisossomas). De acordo com o tipo de corante com o qual eles podem ser histologicamente corados, reconhecem-se granulócitos neutrofílicos (neutrófilos), eosinofílicos (eosinófilos) e basofílicos (basófilos). Em vez de serem chamados de “granulócitos”,estas células são algumas vezes referidas como “leucócitos polimor-fonucleares, PMN”; este nome, no entanto, não é exato neste contex-to. O termo “leucócito polimorfonuclear” é sinônimo de “neutró-filo”. Granulócitos perfazem até 40-70 % de todos os leucócitos nacirculação periférica.

granuloma – estrutura organizada composta de células mononucle-ares. É achado típico de hipersensibilidade mediada por células. O granuloma se caracteriza por uma região central composta de células epiteliais, macrófagos maduros e ocasionalmente de célu-las gigantes multinucleadas, que se imagina sejam o estágio finalde desenvolvimento da linhagem de monócitos-macrófagos. Em certos casos, (por exemplo, tuberculose), esta porção central inclui zona de necrose caseosa, com células destruídas. A porção macró-

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fago-epitelióide do granuloma é circundada por linfócitos, princi-palmente T.

granulomatose de Wegener – doença provavelmente auto-imune, asso-ciada à produção de auto-anticorpos dirigidos contra o citoplasma de neutrófilos (ver ANCA). É caracterizada por necrose inflamatóriagranulomatosa tanto do trato respiratório superior quanto inferior, vasculite granulomatosa sistêmica e glomerulonefrite necrozante.

grânulos dos leucócitos – organelas celulares circundadas por mem-brana no citoplasma de granulócitos, alguns linfócitos (ver LGL) e mastócitos. Alguns deles são lisossomas típicos. Os grânulos con-têm enzimas hidrolíticas, moléculas citotóxicas, alguns receptores, vários mediadores e outras substâncias. Três tipos de grânulos são

Tabela 3. O Conteúdo de grânulos dos granulócitos neutrófilos

Conteúdo Azurófilos Específicos Pequeno depósito de grânulos

Antimicro- biano

MieloperoxidaseLisozimaDefensinaBPI1

LisozimaLactoferrina

proteases neutras

ElastaseCatepsina GProteinase 3

ColagenaseAtivador de complemento

Gelatinaseativador do plasminogênio

Hidrolases ácidas

Catepsina BCatepsina Dβ-D-Glicuronidaseα-ManosidaseFosfolipase A2

Fosfolipase A2 Catepsina BCatepsina Dβ-D-Glicuronidaseα-Manosidase

Receptores da mem-brana plas-mática

CR3, CR4, fMLP-Receptores, Receptores de laminina

Outros Sulfato de condroitina

Citocromo b558 MCF, Histaminasevitamina B12 ligada a proteinas

Citocromo b558

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encontrados nos granulócitos neutrofílicos: azurofílicos, específicose pequenos grânulos de armazenamento; diferem entre si em sua estrutura ao microscópio eletrônico, bem como em seu aparelha-mento bioquímico (Tabela 3).

granzimas – serino-proteases que pertencem à família da quimiotripsi-na, presente nos grânulos de linfócitos T citotóxicos e de células NK. As granzimas participam de reações citotóxicas nas quais estas cé-lulas estão envolvidas. São também chamadas fragmentinas. Quatro subfamílias de granzimas (GrA, GrB, GrJ, e GrM) foram identifica-das em humanos até o momento.

grupos sangüíneos – grupo de antígenos codificados por alelos de umúnico locus, ou em vários locus estreitamente interligados. Podem ser definidos imunologicamente, geneticamente e biologicamente.São classificados em vários sistemas, por exemplo sistema ABO (Ta-bela 4), sistema Rh, sistema MN. São distribuídos em eritrócitos e sua determinação é de grande importância na medicina transfusional.

Tabela 4. Os grupos sangüíneos do sistema ABO humano.

Grupo sangüíneo Antígeno Anticorpo presente no soro

A A anti-BB B anti-A

AB A e B –O – anti-A e anti-B

guanilato ciclase – enzima que cliva guanosina-5’-trifosfato (GTP) a guanosina-3’,5’-monofosfato (GMP cíclico).

GVHR – reação do enxerto contra o hospedeiro.

H – abreviação utilizada para se referir ao fator regulador do Comple-mento (fator H), hapteno, histamina, histocompatibilidade, ou à ca-deia pesada da molécula de imunoglobulina.

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H-2 – complexo de histocompatibilidade maior em camundongos. É codificado no cromossomo 17 e está dividido em subregiões K, I, S e D. A região K codifica moléculas de histocompatibilidade da classe I,também chamadas antígenos H-2K. A região I tem duas subregiões, I-A e I-E, cujos genes codificam antígenos de histocompatibilida-de de classe II. São análogos aos antígenos de histocompatibilidade codificados na região HLA-D (→ HLA). A região S contêm genes para antígenos de classe III, enquanto a região D contêm genes para antígenos de classe I, chamados H-2D e H-2L.

haplótipo – parte do fenótipo que determina o grupo de genes estrei-tamente interligados em um dos dois cromossomos pareados. É herdado como um todo (ao invés de genes individuais) de um dos pais.

hapteno – antígeno incompleto. Substância de baixo peso molecular não imunogênica por si só, mas que pode reagir especificamente com an-ticorpos ou outros produtos da resposta imune. Um antígeno conju-gado é formado pela ligação de um hapteno com um transportador macromolecular; o antígeno conjugado funciona como imunógeno, podendo gerar produção de anticorpos capazes de reagir com o hap-teno puro. Tais anticorpos são de importância principal na quanti-ficação de hormônios e outras substâncias de baixo peso molecularem fluidos biológicos, utilizando-se métodos imunoquímicos. Hap-tenos podem ser completos (geram reação de precipitação com anti-corpos) ou simples – semi-haptenos (não geram tal reação).

HBeAg – antígeno do nucleocapsídeo do vírus da hepatite B. Sua pre-sença no soro marca o estágio infeccioso da doença.

HBsAg – antígeno de superfície do vírus da hepatite B.

hemaglutinação – reação sorológica na qual eritrócitos aglutinam e se-dimentam devido à ação de anticorpos anti-eritrócitos ou algumas lecitinas.

hemaglutinina – substância que induz a aglutinação de eritrócitos. Mais freqüentemente, é um anticorpo contra epitopos nas superfície

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de eritrócitos; eventualmente, inclui algumas lecitinas ou glicopro-teínas virais.

hemofilia – doença hereditária causada por deficiência de fator VII, IXou XI da cascata da coagulação do sangue. Manifesta-se por elevada tendência hemorrágica. A hemofilia A, causada por deficiência defator VIII, pode ser tratada com sucesso pela administração do dito fator, isolado do sangue de doadores saudáveis.

hemoglobinúria paroxística do frio – condição rara do grupo das ane-mias hemolíticas auto-imunes frias. Pode ser idiopática ou secun-dária à sífilis ou infecção viral. É caracterizada pela presença de he-moglobina na urina mediante exposição ao frio. Além de urina mar-rom-escuro, os pacientes podem apresentar calafrios, febre, diarréia, lombalgia, dor abdominal e dor em membros inferiores.

hemoglobinúria paroxística noturna (HPN) – forma rara de anemia hemolítica associada com hemólise intravascular durante o sono devido a aumento da sensibilidade de eritrócitos à lise por Com-plemento autólogo. Além de eritrócitos, neutrófilos e plaquetas sãotambém suscetíveis à lise. As membranas citoplasmáticas destas células são deficientes em DAF (fator que acelera a decomposiçãodas convertases do Complemento). Ativação espontânea do Com-plemento é marca registrada da HPN. A doença é caracterizada por leucopenia, trombocitopenia, deficiência de ferro e presença fre-qüente de hemoglobinúria.

hemólise – dano à membrana citoplasmática de eritrócitos e liberação de seu conteúdo interno no ambiente externo.

hemolisina – anticorpo ou outra substância capaz de lisar eritrócitos.

heparina – glicosaminoglicano cuja principal unidade é dissacarídeo composto de D-glicosamina e ácido L-idurônico. Sua molécula con-tém muitos grupos sulfato. É produzida em mastócitos e células epi-teliais, particularmente nos pulmões, fígado, pele e mucosa do trato digestivo. É um anticoagulante natural de grande importância, sen-do utilizado com freqüência no tratamento de flebites e tromboses.

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hepatite – inflamação do fígado que pode se manifestar por icterícia.Há várias formas de hepatites. As hepatites infecciosas são causadas por vírus, que podem ser de diversos tipos: A, B, C (não-A, não-B), D, E ou G. A hepatite tipo A é causada pelo vírus do tipo A da família de Picornaviridae. Manifesta-se por fadiga, tonturas, falta de apetite, distúrbios da função hepática, e/ou icterícia. A infecção é transmiti-da por alimentos e água contaminados; a fonte de infecção é sempre o homem. O vírus causador da hepatite B é do grupo “hepa-dna” de vírus (hepatite por vírus DNA). O vírus B contêm os seguintes antígenos, importantes do ponto de vista de diagnóstico: HBsAg de superfície, HBcAg central, e HBeAg. A infecção é transmitida ape-nas por via parenteral. O período de incubação é de 2 a 7 semanas. O HBsAg é usualmente positivo tão precocemente quanto 2 semanas antes do início dos sintomas clínicos, que se assemelham àqueles da hepatite A. O HBsAg desaparece cerca de 6 meses após a infecção, a menos que a doença evolua para um estágio crônico. A aparição de anticorpos anti-HBeAg marca período de involução do processo infeccioso. O aumento de anticorpos anti-HBc de classe IgM sugere infecção aguda recente. Anticorpos anti-HBs aparecem vários meses após o desaparecimento de HBsAg, e sugerem imunidade adquirida. O grupo de maior risco para hepatite B inclui profissionais da saúde,pacientes sob diálise, hemofílicos, drogados e homossexuais. A he-patite de tipo C é causada por um vírus RNA transmitido parente-ralmente, em particular por transfusões de sangue; menos freqüen-temente, a infecção é adquirida através de agulhas contaminadas em drogados, ou por intercurso sexual. Quando comparada à hepatite A ou B, a doença mostra um curso agudo mais brando, muitas vezes assintomático. Cronicidade e evolução para cirrose não são raros na hepatite C. Hepatocarcinoma pode ser uma complicação da doença. As hepatites crônicas representam um grupo heterogêneo de doen-ças que se caracterizam histologicamente por infiltrado inflamató-rio, necrose, regeneração e fibrose, mas sem sinais de remodelamen-to cirrótico. Hepatite auto-imune, cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária, e algumas síndromes de sobreposição estão incluídas como causas de hepatite crônica.

hepatite auto-imune – doença auto-imune do fígado que se desen-volve principalmente em mulheres jovens. Fraqueza, adinamia,

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inapetência, dor epigástrica à direita, elevação da temperatura cor-poral e irregularidades menstruais podem ocorrer. A concomitân-cia com outras doenças de autoimunidade (síndrome de Sjögren, proctocolite idiopática, tireoidite e outras) é freqüente. Anticorpos antinucleares (ANA) e anticorpos contra músculo liso e/ou actina (antiSM) são positivos na hepatitie auto-imune do subtipo I; an-ticorpos contra LKM (“liver-kidney microsome”) são detectados no subtipo II, caracterizado por início juvenil e rápida progressão para cirrose. A presença de anticorpos contra antígenos solúveis do fígado (antiSLA) é típica da hepatite auto-imune de subtipo III. A apresentação de antígenos proteicos em células apresentadoras (células de Kupffer e os próprios hepatócitos) constitui a base daimunopatogênese nesta enfermidade. Células T auxiliares), após ativadas, deflagram uma cascata de reações imunológicas atravésda ação de citocinas. Linfócitos TH1 ativam macrófagos/células de Kupfer, o que realimenta a apresentação de antígenos. A expressão de antígenos HLA de classe I na superfície dos hepatócitos aumenta a vulnerabilidade destas células. Linfócitos TH2 aumentam a pro-dução de anticorpos por linfócitos B. Uma vez iniciado, o processo auto-imune pode danificar hepatócitos por diversos mecanismos.Estes incluem mecanismos humorais (ADCC) e celulares; o maior alvo da imunidade mediada por células é o complexo maior de his-tocompatibilidade. Embora associadas com manifestações sistêmi-cas, a maioria das alterações patológicas da hepatite auto-imune se relacionam ao fígado. Anticorpos não- órgão específicos dirigidoscontra antígenos nucleares, músculo liso, microssomas e mitocôn-dria de fígado e rim não parecem desempenhar papel definido naimunopatogênese.

hepatite crônica ativa – ver hepatite auto-imune.

hepatócito – a célula epitelial do fígado.

HETE – ácido hidroxieicosatetrênico, um intermediário da via da lipo-oxigenase na cascata metabólica do ácido araquidônico. A via dá origem a leucotrienos e lipoxinas.

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heterodímero – polímero cuja molécula é composta de dois compo-nentes similares, mas não idênticos (cadeias), similarmente às ca-deias alfa e beta do receptor da célula T.

heterogeneidade de anticorpos – diferenças na estrutura primária de anticorpos convencionais, surgindo como resposta a um antígeno multivalente (com diversos epitopos). As populações individuais destes anticorpos têm diferentes especificidades, afinidades e ativi-dades.

HEV – vênulas de endotélio alto. Vasos especializados, com endotélio alto (cúbico). Estão presentes principalmente no tecido linfático, onde capacitam linfócitos a migrar da circulação para os tecidos. O endotélio vascular alto em vênulas pós-capilares participa do pro-cesso de transmigração de leucócitos em direção ao sítio inflama-tório.

hibridação de ácidos nucléicos – combinação de cadeias de DNA par-cialmente ou totalmente complementares, derivadas de várias mo-léculas de DNA de dupla fita (hibridação DNA-DNA) ou de umacombinação de uma cadeia de DNA com uma cadeia de RNA (hi-bridação DNA-RNA). Tais processos podem ser executados in vivo ou in vitro. No último caso, a hibridação representa a base para o método laboratorial determinar diferenças na estrutura primária de ambas as cadeias de DNA (pelo tamanho dos fragmentos obtidos após o uso de endonucleases de restrição). A hibridação é utilizada principalmente para determinar o rearranjo de subgenes (genes que codificam as imunoglobulinas ou receptor de célula T) e na avaliaçãodo polimorfismo de genes como o observado em antígenos HLA, oupara identificar genes em geral.

hibridação DNA-DNA – método que possibilita determinar a compati-bilidade ou similaridade de certos segmentos (genes) da molécula de DNA em questão com fragmentos de DNA cujas seqüências de nu-cleotídeos são conhecidas (sondas). Segmentos idênticos da molé-cula de DNA interagem pelo pareamento de bases complementares (hibridação de ácidos nucléicos). Este método é denominado sou-thern blot; é utilizado para identificar genes na molécula de DNA.

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hibridação DNA-RNA – uma analogia à hibridação DNA-DNA, dife-rindo desta última porque uma molécula de RNA em vez de DNA interage com a sonda de DNA (método de northern blot).

hibridoma – população de células que se origina de uma única célula, obtida da fusão de duas diferentes células somáticas. A fusão de um linfócito B pré-sensibilizado com uma célula de mieloma pode pro-duzir uma célula híbrida capaz de produzir moléculas idênticas de imunoglobulina (ver anticorpos monoclonais). Quando se multipli-ca, a célula dá origem a um clone (hibridoma, um termo reduzido de mieloma híbrido).

hidrolases – enzimas hidrolíticas localizadas principalmente nos lisos-somas de células eucarióticas; são capazes de dividir várias molécu-las poliméricas em componentes mais simples.

hidrolases ácidas – enzimas hidrolíticas que têm um pH ótimo baixo. O nome se refere usualmente a proteases, fosfatases, glicosilases, nu-cleases e lipases encontradas no lisossoma. São liberadas durante a fagocitose ou em outras diversas reações imunopatológicas.

hipergamaglobulinemia – aumento da concentração de imunoglobu-linas circulantes.

hipersensibilidade – reatividade ou sensibilidade aumentada de um indivíduo a um antígeno ao qual foi previamente exposto. Os antí-genos podem incluir drogas ou agentes diagnósticos e constituintes do meio ambiente (poeira, pólen de plantas, componentes de origem animal, alguns alimentos). O termo é freqüentemente usado como sinônimo para alergia. As reações de hipersensibilidade (reações alérgicas) são divididas, de acordo com seu mecanismo de origem, em diversos grupos (ver imunopatologia).

hipogamaglobulinemia – imunodeficiência que se caracteriza por con-centração reduzida das classes maiores de imunoglobulinas (princi-palmente IgG) no sangue circulante.

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hipogamaglobulinemia transitória da infância – redução fisiólogicadas concentrações de IgG circulante em crianças entre 3 e 6 meses de vida.

hiposensitização – dessensibilização.

hipóxia – níveis anormalmente baixos de oxigênio no sangue e tecidos.

histamina – amina bioativa formada por descarboxilação do aminoá-cido histidina. É um dos principais mediadores de anafilaxia. Evo-ca contrações de músculos lisos nos bronquíolos e pequenos vasos sangüíneos, aumenta a permeabilidade dos capilares sangüíneos e causa aumento da secreção da mucosa nasal. É encontrada em mui-tos tecidos, mas está particularmente concentrada em grânulos de mastócitos e basófilos, de onde é liberada em reações anafiláticas e anafilactóides. Atua via receptores H1, H2 ou H3.

histaminase enzima também chamada de diamina oxidase; transforma histamina em ácido imidazol acético, inativando-a desta forma.

histatinas – família de pequenos peptídeos catiônicos ricos em histi-dina (variando de 7-8 aminoácidos em comprimento); secretados na saliva, são dotados de potente atividade anti-fúngica, particular-mente contra Candida albicans.

histocompatibilidade – compatibilidade de tecidos de dois diferentes indivíduos. É determinada pelo grau de correspondência de antíge-nos de tecidos de um doador e de um receptor de um transplante.

histoincompatibilidade – incompatibilidade de tecidos, o oposto de histocompatibilidade.

histonas – peptídeos encontrados no núcleo de todas as células eucarió-ticas, onde formam complexos com DNA na cromatina e cromosso-mos. Têm peso molecular relativamente baixo e uma composição de aminoácidos altamente conservada; o conteúdo de arginina/lisina muito alto. As histonas podem ser agrupadas em cinco classes maio-res: H1, H2A, H2B, H3, e H4. Em algumas doenças, particularmente

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no lupus eritematoso sistêmico, anticorpos anti-histonas podem ser produzidos.

histotopo – porção da molécula do MHC (antígeno de histocompatibi-lidade) que interage com o receptor da célula T. O nome foi derivado de “epitopo da molécula de histocompatibilidade”.

HIV – vírus da imunodeficiência humana – termo utilizado para se referir ao vírus da imunodeficiência que causa a síndrome da imuno-deficiência adquirida (SIDA). É um retrovírus (família de vírus cujo genoma de RNA pode transcrever informação genética para o DNA de uma célula susceptível). A proteína de superfície do HIV (gp 120) (Fig. 8) pode se combinar com a molécula de CD4 na superfície de linfócitos T auxiliares, macrófagos, células dendríticas foliculares e microglia. Após a combinação com a molécula de CD4, a partícula de HIV penetra no citoplasma, onde pode iniciar sua multiplicação; lise de linfócitos T é o resultado, o que por sua vez gera um sério defeito na homeostase imunológica e os sinais clínicos associados à SIDA. Até o momento, dois tipos de HIV foram bem caracterizados:

Tabela 5. HLA classe I clássicos e não-clássicos.

Apresentação FunçãoClássicosHLA-A, -B, -C Apresentação de peptídeos imunogênicos, ligantes para

receptores de célula NKNão-clássicosHLA-E Quando elas falham na célula.-alvo, as células. NK são

ativadas para uma atividade citotóxicaHLA-F Tolerância mãe-fetoHLA-G Tolerância mãe-feto, proteção do feto contra infecçõesMICA, MICB1 Estrutura alvo para a ativação de alguns receptores das

células NKCD1a,b,c Apresentação de antígenos lipídicos e glicolipídicosCD1d Apresentação de antígenos glicolipídicos, regulação da

função da célula NKT

MICB1 – MHC de classe I

181

Tabela 6. HLA de classe II clássico e não-clássico

Apresentação FunçãoClássicosHLA-DR, -DQ, -DP

Glicoproteína com domínio transmembrana, presente em todas as APCs*, são importantes para a apresentação de peptídeos imunogênicos

Não- clássicosHLA-DO, -DM Encontradas apenas no citosol, são importantes para a

apresentação de peptídeos proteicosLAMP(LMP)1 Enzima proteolítica que faz parte do proteassomaTAP Proteína transportadora que carrega o peptídeo

imunogênico através da membrana do retículo endoplasmático para a apresentação de antígeno.

LAMP – grande protease multifuncional, TAP – Transportador de peptídeos antigênicos, * APCs – células apresentadoras de antígenos

HIV-1 e HIV-2. A demonstração de antígenos virais (p24 e gp120), bem como de anticorpos contra estes no soro de indivíduos infec-tados, são de importância capital no diagnóstico e prognóstico da SIDA (ver soroconversão).

HLA – abreviação usada para se referir aos antígenos leucocitários hu-manos (ver antígenos de histocompatibilidade). São produtos do com-plexo de histocompatibilidade maior (complexo HLA). Duas classes são conhecidas, de acordo com sua estrutura e função: antígenos HLA de classe I (Tabela 5) e de classe II (Tabela 6). Moléculas HLA de classe I são compostas de duas cadeias polipeptídicas (alfa e beta2 microglobulina, sendo a cadeia alfa a única codificada no comple-xo HLA); são expressas na superfície de todas as células nucleadas. Moléculas HLA de classe II são também compostas de duas cadeias polipeptídicas (alfa e beta) que formam um heterodímero; são regu-larmente expressas na superfície de células do sistema imune (células apresentadoras de antígenos, linfócitos) e/ou em algumas outras cé-lulas após ativação (células endoteliais, por exemplo) (Fig. 29).

HMPS – desvio da hexose monofosfato.

182

hnRNA – RNA nuclear heterogêneo; molécula que representa o trans-crito primário da informação genética do DNA. O mRNA funcional é obtido a partir de processamento do hnRNA usado na síntese da proteína correspondente (Fig. 45).

homeostasia – manutenção dos processos bioquímicos e biofísicos do corpo em equilíbrio dinâmico com o ambiente externo. Este equilí-brio é mantido com o auxílio dos sistemas nervoso, hormonal e imu-ne, bem como com uma variedade de estruturas e órgãos anatômi-cos, dentro de limites fisiológicos definidos. Alterações patológicasou mesmo morte resultam quando estes limites são excedidos.

homopolímero – macromolécula composta de seqüências repetidas dos mesmos resíduos básicos. Polilisina, por exemplo, é o homopo-límero do aminoácido lisina.

hormônios tímicos – hormônios produzidos pelo timo. Grupo de mais de 40 peptídeos ou polipeptídeos diferentes cuja função principal é regular o desenvolvimento de linfócitos T e manter seus diversos subgrupos em equilíbrio fino. Os hormônios tímicos mais estudadosincluem timopoetinas, timosinas e timulina.

Fig 45. Genes mosaicos são compostos de éxons, que codificam proteínas, eíntrons. Estes são retirados antes da produção do RNAm através da ação de endonucleases.

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Fig 71. Distribuição das proteínas do soro durante eletroforese.

Fig 72. Genes mosaicos são compostos de éxons, que codificam proteínas, e

íntrons. Estes são retirados antes da produção do RNAm através da ação de

endonucleases.

Tabela 18. Efeitos Reguladores e Citotóxicos do Monóxido de Nitrogênio

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HRF – fator de restrição homólogo.

HSP – proteínas de choque térmico, do grupo de proteínas de estresse. São formadas em grande quantidade no ambiente celular em tem-peraturas que excedem a ótima, em resposta à radiação ionizante, metais pesados, anóxia, deficiência de glicose e condições de estressecelular. HSP formam uma superfamília de diferentes moléculas, di-ferindo entre si pelo peso molecular e pela função dentro da célula. Suas propriedades mais conhecidas incluem: a) função de chaperone (ver chaperones), isto é, a habilidade de proteger outras proteínas de desnaturação; b) ações de proteção celular, uma vez que inibem uma variedade de agentes proteotóxicos que podem induzir a per-da da função da célula. HSP também exercem um efeito regulató-rio na produção de imunoglobulinas, assim como na expressão de antígenos HLA e de outras moléculas que participam das respostas imunes.

HTC – linfócitos de tipagem homozigótica, derivados de um determi-nado indivíduo que é homozigoto para os genes da região D do com-plexo HLA. São utilizados para tipar antígenos HLA de classe II na reação de cultura mista de linfócitos (MLR).

I – fator I.

ibuprofeno – ácido 2-(4-isobutifenil) propiônico. Droga antiinflamató-ria não-esteróide que inibe as ciclooxigenases 1 e 2.

iC3b – fragmento C3b do Complemento inativado (ver C3). Consiste em uma das mais importantes opsoninas.

ICAM – molécula de adesão intercelular. Até o momento, são conheci-dos quatro tipos: ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3 e ICAM-4. Estrutu-ralmente, todas elas são membros da superfamília das imunoglobu-linas (Fig. 46). ICAM-1 (CD54) é uma glicoproteína de membrana encontrada em diversos tipos de células, incluindo células endo-teliais e dendríticas. Liga-se ao receptor específico de β2 integrina (LFA-1), auxiliando assim diversas interações entre linfócitos T e células apresentadoras de antígeno (início da resposta imune), entre

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neutrófilos e células endoteliais (início da reação inflamatória), e/ouentre outros pares de células. Sua produção é estimulada por IFN-γ, TNF e IL-1. ICAM-2 (CD102), ICAM-3 e ICAM-4 (CD242) têm propriedades similares às do ICAM-1. São capazes de se combinar com LFA-1 e também com os receptores de Complemento CR3 e CR4. ICAM-2 é constitucionalmente expressa no endotélio, em lin-fócitos em repouso e em monócitos, e não é positivamente regulada por citocinas inflamatórias.

icossomas – corpos cobertos por imunocomplexos (ver células folicula-res dendríticas).

ICE – enzima conversora de IL-1.2

Fig 2. Moléculas de adesão da superfamília das imunoglobulinas. Elas são

também designadas como receptores de adesão e são expressas em diferentes

tipos de células: ICAM – Molécula de adesão intercelular; LFA – Antígeno de

função associada a linfócitos; VLA – Antígenos de ativação muito tardia; VCAM –

Molécula de adesão vascular; PECAM – Molécula de adesão da célula endotelial

trombocítica; MAdCAM – Expressa no endotélio em mucosas e orienta a

penetração de linfócitos no tecido linfóide associado a mucosas, como intestino.

Fig 2. Moléculas de adesão da superfamília das imunoglobulinas. Elas são também designadas como receptores de adesão e são expressas em diferentes tipos de células: ICAM – Molécula de adesão intercelular; LFA – Antígeno de função associada a linfócitos; VLA – Antígenos de ativação muito tardia; VCAM – Molécula de adesão vascular; PECAM – Molécula de adesão da célula endotelial trombocítica; MAdCAM – Expressa no endotélio em mucosas e orienta a penetração de linfócitos no tecido linfóide associado a mucosas, como intestino.

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idiotipo – grupo de idiotopos no sítio de combinação de um certo anti-corpo. Anticorpos anti-idiotipo podem ser produzidos contra idio-tipos; de fato, tais anticorpos se constituem em anti-anticorpos. Seu sítio de combinação é complementar ao sítio de combinação do anti-corpo primário, e sua estrutura espacial é idêntica à do determinante antigênico específico para este anticorpo primário. Anticorpos anti-idiotipo podem, assim, ser conceituados como imagem interna do antígeno ou homoanticorpos (Fig. 4). Imagina-se que idiotipos e anti-idiotipos constituam uma rede regulatória no organismo.

idiotipos de imunoglobulinas –imunoglobulinas definidas por umgrupo de determinantes antigênicos, particularmente em regiões hipervariáveis da cadeias leves e pesadas. Tal → idiotipo representa, na verdade, antigenicidade do sítio de combinação do anticorpo. Al-guns idiotipos ocorrem no corpo de apenas um indivíduo (idiotipos privados), outros podem ser demonstrados em muitos indivíduos (idiotipos gerais ou de reação cruzada).

idiotopo – epitopo (determinante antigênico) que é encontrado no do-mínio variável das cadeias polipeptídicas das imunoglobulinas.

IFN – abreviação para interferon.

IFN-α é o principal tipo de interferon produzido por leucócitos. Sua produção é induzida por células heterólogas, células infectadas por vírus, células tumorais e bactérias. Existem cerca de 15 isotipos, cujos genes estão localizados no cromossomo 9 humano. IFN-α re-combinante (Intron a, Roferon A) é utilizado para tratar leucemiade células cabeludas, leucemia mielóide crônica, sarcoma de Kaposi, melanoma maligno, hepatite B e C crônicas, e algumas outras do-enças. Interferon β é produzido principalmente por fibroblastos, eseus indutores são ácidos nucléicos virais ou de outra origem. Seu gene está localizado no cromossomo 9 também. IFN-β recombinan-te (Betaferon) é utilizado para tratar esclerose múltipla recorrente. IFN-α e IFN-β têm principalmente atividade antiviral e antiprolife-rativa, com menos efeitos imunorregulatórios. IFN-γ é um produto de linfócitos T auxiliares (TH1) e linfócitos T citotóxicos, ou células NK, as quais o sintetiza em resposta a antígeno específico ou mitó-

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genos É considerado, portanto, uma linfocina típica cujo gene está localizado no cromossomo 12. Além dos efeitos antivirais e antipro-liferativos, atua principalmente como um agente imunorregulatório. É capaz de ativar dezenas de genes. Assim, ativa principalmente ma-crófagos que adquirem, sob sua ação, a habilidade de matar bactérias intracelulares, lisar diversas células tumorais, além de expressar em sua superfície antígenos HLA de classe II. Estimula a expressão de antígenos HLA de classe I em diversas células, tornando-as assim mais suscetíveis à ação de linfócitos T citotóxicos. Facilita a diferen-ciação de linfócitos B e T. IFN-γ também está disponível, utilizado na profilaxia e tratamento de → doenças granulomatosas crônicas ealgumas doenças virais. IFN-α e IFN-β atuam via receptor comum, e o IFN-γ tenha um receptor diferente. IFN-ϖ foi originalmente cha-mado IFN-α2. Suas características são similares àquelas de IFN-α. IFN-τ é produzido apenas no organismo de ruminantes (bovinos, carneiros, cabras). É secretado principalmente por trofoblastos em-brionários. Tem efeitos antivirais e antiproliferativos. Sua estrutura é mais próxima àquela de IFN-ϖ.

Ig – abreviação para imunoglobulina.

Igα – cadeia polipeptídica (também referida como CD79) que pertence à superfamília das imunoglobulinas. Juntamente com Igβ (CD79b) formam um heterodímero que é componente do receptor antigênico dos linfócitos T (Fig.47). O heterodímero Igα/Igβ auxilia a molécula de imunoglobulina a se ancorar na membrana citoplasmática e parti-cipa na transmissão de sinal do antígeno no interior do linfócito B.

IgA – classe de imunoglobulinas cujas moléculas podem ocorrer em duas formas: como IgA sérica (monomérica) ou IgA secretória (di-mérica, cuja molécula contém, adicionalmente, uma cadeia J e um componente secretório SC). IgA secretória (S-IgA, Fig. 19) é encon-trada em secreções mucosas onde participa de reações imunes lo-cais. A transferência através de células epiteliais à superfície da mu-cosa é possibilitada pelo componente secretório, o qual é um resíduo do receptor poli-Ig na superfície de células epiteliais. Dois tipos de cadeias α são conhecidos: α1 e α2, as quais formam as subclasses IgA1 e IgA2.

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IgA secretória – um → dímero de IgA que contém duas cadeias: cadeia J e componente secretório (CS), além das quatro cadeias pesadas e quatro leves. IgA secretória participa de mecanismos imunes locais nas membranas mucosas.

IgD – imunoglobulinas com a função biológica menos conhecida. Além de monômeros de IgM, as moléculas de IgD são as mais freqüente-mente incorporadas nas membranas citoplasmáticas de linfócitos B, operando como componentes de reconhecimento do → receptor de antígeno.

IgE – presente, sob condições fisiológicas, nas menores concentraçõesde todas as Ig, incluindo anticorpos participando na defesa do orga-nismo contra infecções parasíticas, bem como reaginas responsáveis por reações de hipersensibilidade imediata (→ alergia, → anafilaxia).Suas concentrações aumentam em infecções parasíticas, e são, parti-cularmente altas em doenças alérgicas.

3

Fig 23. O Complexo do Receptor de Antígeno da Célula B.

Fig 47. O Complexo do Receptor de Antígeno da Célula B.

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IGF – → fator de crescimento semelhante à insulina.

IgG – classe de Ig mais comum em fluídos extracelulares. Suas moléculassão compostas de duas cadeias leves idênticas e duas cadeias pesadas idênticas, arranjadas espacialmente em domínios (Fig. 17). Quatro cadeias gama antigenicamente diferentes são conhecidas, forman-do quatro subclasses: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4. Anticorpos da classe IgG são produzidos principalmente em resposta à administração re-petida de antígenos solúveis. São os únicos capazes de atravessar a placenta humana. Quando combinados com antígeno (→ complexos imunes) ou quando agregados (agregados de suas próprias molécu-las), ativam complemento pela via clássica.

IgM – Ig com mais alto peso molecular relativo (900.000 e coeficiente desedimentação 19S). Suas moléculas são compostas de cinco subuni-dades idênticas (cada uma delas com um peso molecular relativo de 180.000 e 8S), formando assim um pentâmero contendo, além de 10 cadeias leves e 10 pesadas, também uma cadeia J (Fig. 18). Pequenas quantidades de IgM circulante (abaixo de 5 %) formam hexâmeros. A principal subunidade 8S de IgM não é encontrada na circulação, mas ocorre apenas na forma de membrana, como um componen-te do receptor de antígeno na superfície de linfócitos B (Fig. 47). Em particular, anticorpos IgM são formados no primeiro contato do organismo com antígenos corpusculares. Eles mostram o mais forte efeito somado de multivalência, fazendo-os particularmente eficientes na aglutinação de bactéria e ativação da via clássica de ati-vação do complemento (depois que complexos imunes ou agregados tenham se formado).

IL – abreviação para interleucina.

IL-1 – glicoproteína com peso molecular de 17.000 Da que ocorre em duas formas: como IL-1α e IL-1β, as quais são codificadas por genesseparados no cromossomo 2. Atuam via um receptor IL-R comum, encontrado em vários tipos de células. Conseqüentemente, os efeitos biológicos de IL-1 são pleiotrópicos. IL-1 é uma típica citocina pró-inflamatória sintetizada principalmente por fagócitos mononuclearesbem como por muitos outros tipos de células, que atua como pirogê-

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nio endógeno, estimula a proliferação de linfócitos B e T, expressão de receptores para IL-2, moléculas de leucoadesão nos neutrófilos ecélulas endoteliais, quimiotaxia de neutrófilos, macrófagos e linfóci-tos, atividade citotóxica de células NK, proliferação e síntese por cé-lulas epiteliais e fibroblastos de colágeno, síntese de prostaglandinaspor macrófagos e no hipotálamo, síntese de proteínas de fase aguda em hepatócitos, etc. (Fig. 48). A IL-1 acompanha uma maioria de re-ações imunes intensas e patológicas. Atua, por exemplo, destruindo articulações em artrite reumatóide ou inflamações intestinais crôni-cas (colite ulcerativa, doença de Crohn). Este efeito danoso pode ser terapeuticamente bloqueado por anticorpos monoclonais anti-IL-1 ou por antagonistas naturais de seu receptor (IL-1RA).

IL-1/receptores toll-like (TLRs) – superfamília de receptores numa res-posta rápida de defesa à infecção e injúria tecidual, possivelmente tendo papéis na patogênese de muitas doenças humanas. Até esta data, seis TLRs de mamíferos/humanos são conhecidos (TLRs1-6). A maioria deles é composta de vários membros incluindo recepto-res para IL-1 (IL-1R) e IL-18 (IL-18R) e suas proteínas acessórias (IL-1RacP, IL-18RacP). Toll foi originalmente identificado como umgene de Drosophila (→ receptor toll). TLRs são caracterizados estru-turalmente por um domínio citoplasmático toll/IL-1R (TIR) e por

Fig 48. As principais Funções biológicas da IL-1. Esta, juntamente com IL-6 e TNF-α, são pirógenos endógenos. Até mesmo a queratina da pele produz IL-1, sendo uma resposta à irradiação solar e introduzindo uma reação inflamatória(queimadura solar). 18

Fig 40. Molécula de IgM no Soro. Mediante um elemento de ligação (cadeia J),

resulta a forma típica pentamérica de IgM. Por isso o domínio constante não está

disponível para a ligação nos receptores celulares, mas pode muito bem interagir

com o componente C1q do complemento, ativando as reações da via clássica do

complemento.

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repetições extracelulares ricas em leucina. TLRs ativam importantes cascatas de sinalização nas quais participam a quinase associada ao IL-1R- (IRAK) ou fator 6 associado ao receptor do TNF (TRAF-6) e fatores de transcrição (principalmente → NF-κB). Esta cascata de sinalização é iniciada após a ligação de um ligante a TLRs e é respon-sável pelo controle de mais de 90 genes, incluindo genes codificandocitocinas, receptores de citocinas, fatores de crescimento, moléculas de adesão, componentes da matriz celular, e proteínas de fase aguda. Todas estas moléculas são de importância central para as respostas inflamatórias e imunes. A conservação da via de sinalização de IL-1/toll entre diversas espécies suporta a importância deste mecanismo para as respostas do hospedeiro à invasão de patógenos e estresse am-biental. Os ligantes para TLRs incluem IL-1 e muitos componentes microbianos como → LPS, peptidoglicanos, lipoproteínas, → HSP60, mananos na parede de células de leveduras, peptídeos formilados e outros. O sistema mediado por TLR pode ser também importante no desenvolvimento humano, na manutenção de funções normais do organismo, em facilitar a endocitose de células apoptóticas e cé-lulas lesadas, e na patologia de doenças cardiovasculares, bem como doenças neurodegenerativas e malignas.

IL-2 – glicoproteína com peso molecular de 15.500 Da codificada porum gene no cromossomo 4 humano. Atua via receptor IL-2R que pode ocorrer na forma de baixa-afinidade, média-afinidade ou alta-afinidade. É produzida por linfócitos TH1 na ativação por antígenos e IL-1. IL-2 é um fator de crescimento para ambos, linfócitos T e B, e fator ativador de linfócitos TC e células NK. Em linfócitos TH, esti-mula a produção de outras citocinas, tais como IL-4 e IFN-γ, bem como a atividade antitumoral de células LAK (Fig. 40). Suficienteprodução de IL-2 e expressão de IL-2R são de importância principal para a imunidade mediada por células T. Produção reduzida de IL-2 é observada em pacientes com imunodeficiência severa combinada,síndrome de Nezelof, AIDS, diabetes mellitus tipo I e lupus eritema-toso sistêmico. Estímulo da célula LAK tem aplicações em oncologia no tratamento de alguns tumores.

IL-3 – glicoproteína com um peso molecular relativo de 20.000 Da, se-cretada principalmente por linfócitos TH1 e TH2 (Tabela 3), células

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NK e mastócitos. Seu gene está localizado no cromossomo 5 próxi-mo ao gene GM-CSF. Previamente era chamada fator estimulante de colônias multipotente (multi-CSF, → fatores estimulante de colô-nias). Atua via receptor comum para IL-3 e GM-CSF. É considera-da como fator de crescimento para células tronco hematopoéticas, megacariócitos, eritrócitos, granulócitos, mastócitos e macrófagos (Fig. 41).

IL-4 – é produzida principalmente por linfócitos TH2, mas também por mastócitos e basófilos, codificada por um gene no cromossomohumano 5. Estimula a proliferação de células B precoces, induz sua diferenciação e produção de IgM, IgG1 e IgE. Além disto, IL-4 tam-bém estimula a proliferação de linfócitos T, produção de células T citotóxicas antígeno-específicas, expressão de antígenos HLA, é umfator de ativação de macrófagos e fator de crescimento de mastóci-tos. Pela sua habilidade em alterar a produção de IgM para IgE, pode interferir substancialmente no desenvolvimento de reações alérgicas imediatas, desde que mediadas por IgE. IL-4 tem atividade antiin-flamatória.

IL-5 – é secretada principalmente por linfócitos TH2 e mastócitos ativa-dos. Seu gene está localizado no cromossomo 5. As atividades pleio-trópicas mais importantes de IL-5 incluem ativação e estimulação da proliferação de células B e eosinófilos, estimulação de linfócitos Tcitotóxicos, habilidade de alterar a produção de anticorpos entre os isotipos IgM a IgA e aumentar a expressão de receptores para IL-2. Nestas atividades atua sinergisticamente com IL-2 e IL-4 principal-mente. Juntamente com IL-3 e GM-CSF regula o desenvolvimento de eosinófilos.

IL-6 – glicoproteína cujo gene está localizado no cromossomo 7. Foi chamada, inicialmente, de IFN-β2. É sintetizada por várias células, incluindo linfócitos TH2 e B, macrófagos, células endoteliais, fibro-blastos, mastócitos e muitas linhagens de células tumorais. É consi-derada como uma típica citocina inflamatória. Sua produção é tam-bém induzida por muitas outras citocinas (IL-1, IL-2, TNF, IFN-γ, etc.). Atua como pirogênio endógeno e ativador da síntese de pro-teínas de fase aguda nos hepatócitos, como fator de finalização de

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crescimento na diferenciação de células B em plasmócitos, e como fator de crescimento de plasmocitoma e mieloma (Fig 49). Síntese anormal de IL-6 é observada em várias doenças, tais como artrite reumatóide, LES, AIDS, várias neoplasias, bem como rejeição aguda de enxertos.

IL-7 – facilita a diferenciação de células tronco linfóides em células B e T precursoras precoces. Ativa macrócitos e estimula a proliferação de timócitos. Atua via receptores de alta afinidade da superfamíliade receptores de hematopoietina.

IL-8 – é uma → quimiocina, foi inicialmente chamada de proteína ativa-dora de neutrófilos, “neutrophil activation protein-1” (NAP-1). Seugene está localizado no cromossomo humano 4, e codifica uma pe-quena proteína compreendendo apenas 79 resíduos de aminoácidos (peso molecular relativo de 8.400 Da). É produzida principalmente por monócitos, macrófagos e células endoteliais como uma resposta a vários fatores que induzem reação inflamatória. Atua via receptorde superfície específico de neutrófilos, e representa assim uma cito-cina quimiotática e de ativação chave. Além disto, também induz a expressão de integrinas β2 nos neutrófilos, a qual é de importânciaprincipal para sua migração transendotelial em focos inflamatórios.Acredita-se que esteja envolvida em reações patológicas nas quais participam neutrófilos, tais como síndrome da angústica respirató-

Fig 49. As principais funções biológicas da IL-6. Esta, assim como a IL-1 e TNF-α, são pirógenos endógenos.

19

Fig 41. As principais Funções biológicas da IL-1. Esta, juntamente com IL-6 e

TNF-�, são pirógenos endógenos. Até mesmo a queratina da pele produz IL-1,

sendo uma resposta à irradiação solar e introduzindo uma reação inflamatória

(queimadura solar).

Fig 42. As principais funções biológicas da IL-6. Esta, assim como a IL-1 e TNF-�,

são pirógenos endógenos.

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ria do adulto (SARA), fibrose pulmonar idiopática ou a fase tardiada asma brônquica.

IL-9 – atua principalmente como fator auxiliar, coestimulatório de ou-tras citocinas durante o desenvolvimento de células hematopoiéti-cas. Potencia, desta forma, a proliferação de alguns clones de células T auxiliares, linfócitos fetais na presença de IL-2, mastócitos após sua indução por IL-3, e eritrócitos em cooperação com eritropoieti-na. Seus principais produtores são linfócitos TH2 sob o efeito de IL-1. Seu gene está localizado no cromossomo 5 juntamente com genes para IL-3, IL-4, IL-5 e GM-CSF. Deleção deste segmento cromossô-mico é associada ao desenvolvimento de neoplasias (síndrome mie-lodisplásica e leucemia não-linfocítica aguda).

IL-10 – é produzida principalmente por linfócitos TH2 e, numa menor proporção, também linfócitos TH0 (Tabela 3), além de monócitos, macrófagos e linfócitos B ativados. É uma proteína de peso mole-cular relativo de 18.000 Da (não contém qualquer sacarídeo). Ini-be a produção de outras citocinas (IFN-γ, TNF, IL-2 e IL-3) por linfócitos TH1, CTL e células NK. Em macrófagos, inibe a síntese das citocinas pró-inflamatórias IL-1, IL-6, IL-8, GM-CSF e TNF,bloqueia a apresentação de antígenos e atua como uma substância imunossupressora e antiinflamatória natural. Tem sido sugerida,em decorrência disto, a possibilidade de suas aplicações clínicas no tratamento de condições inflamatórias crônicas e doenças auto-imunes.

IL-11 – tem muitas características biológicas similares à IL-6. As duas citocinas têm, entretanto, receptores diferentes, mas contêm a mes-ma subunidade gp130. IL-11 afeta de forma regulatória o sistema linfopoético e hematopoético em particular, células hepáticas e adi-pogênese. É o fator de crescimento para megacariócitos e, juntamen-te com IL-3, participa no desenvolvimento de plaquetas. Estimula células B na resposta de anticorpos a antígenos T-dependentes. É produzida por células auxiliares do tecido conjuntivo na medula ós-sea e por fibroblastos. Seu gene está localizado no cromossomo 5.Facilita o desenvolvimento de plasmacitoma, isto sugere seu papel em tumorigênese.

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IL-12 – sua molécula é formada por heterodímeros de duas cadeias de glicoproteínas conectadas com pontes dissulfídicas. No homem, os genes para ambas as cadeias estão localizados em diferentes cro-mossomos: o gene para a cadeia polipeptídica p35 está localizado no cromossomo 3, e aquele para p40 no cromossomo 5. Os princi-pais produtores de IL-12 são monócitos e macrófagos. IL-12 é um fator ativador para células NK, estimulando sua citotoxicidade em → reações ADCC, aumentando a expressão da molécula CD56, que é marcador de superfície típico destas células. Através de sua ação, células NK são transformadas em células LAK mais efetivas. Ela se assemelha à IL-2 neste aspecto, mas seu efeito é mais fraco (50 % menor). Além disto, IL-12 facilita a formação de CTL humanas es-pecíficas contra alguns tumores, estimula a proliferação de célulasTH e TC, e inibe a secreção de IgE estimulada por IL-4. É considera-da o principal estimulador da produção de IFN-γ por linfócito TH1. Neste aspecto ela atua de maneira sinérgica com IL-18. Em vista des-ta ação imunorregulatória, IL-12 tem sido estudada no tratamento de doenças parasitárias e tumorais. Suas vantagens incluem baixa toxicidade e mínimos efeitos adversos.

IL-13 – citocina antiinflamatória cujo gene está localizado no cromos-somo 5 em estreita vizinhança com o gene para IL-4. É produzida principalmente por linfócitos TH2 ativados. Tem ação regulatória em diversas células do sistema imune, em particular em monócitos, macrófagos, linfócitos B e células NK. É um fator quimiotático para monócitos e macrófagos, mas inibe a produção neles de citocinas pró-inflamatórias, podendo, portanto, ser vista como um impor-tante regulador antiinflamatório endógeno, similar à IL-10. Inibe areplicação de HIV-1 em macrófagos e monócitos, o que faz com que seja diferente de IL-3 e GM-CSF que, ao contrário dela, estimulam a replicação do agente causador de AIDS. Além disto, IL-13, similar-mente à IL-4, estimula a proliferação e diferenciação de linfócitos B.

IL-14 – glicoproteína com um peso molecular relativo de 55.000 Da, anteriormente referida como fator de crescimento de alto peso mo-lecular de células B. É secretado principalmente por células dendríti-cas foliculares, células T dos centros germinativos, e algumas células tumorais. Sua maior função é aumentar a proliferação de células B,

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induzindo e mantendo a produção de células B de memória. Recep-tores para IL-14 são encontrados em linfócitos B ativados, mas não naqueles em repouso. As moléculas de IL-14 mostram uma seqüên-cia de aminoácidos similar à do fator Bb produzido na ativação do complemento pela via alternativa.

IL-15 – glicoproteína com peso molecular relativo de 15.000 Da e fun-ção de citocina pró-inflamatória. É produzida por uma variedade decélulas e tecidos, incluindo macrófagos ativados, fibroblastos, mús-culos esqueléticos e rins. Aumenta a citotoxicidade de CTL e células NK. Neste aspecto assemelha-se à IL-2 e IL-12. Ela se liga ao recep-tor contendo três cadeias polipeptídicas, duas das quais são idênticas às do receptor para IL-2. Induz a proliferação de mastócitos, células T auxiliares e citotóxicas, incluindo aquelas que carregam o receptor antigênico γ/δ. Estimula a produção de IL-5 por clones de células T alérgeno-específicos, alterando assim o equilíbrio TH1/TH2 em favor de células TH2; participa, conseqüentemente, em respostas alérgicas mediadas pelas TH2. IL-15 é uma quimiotaxina efetiva para linfóci-tos T, reduz sua apoptose e induz a expressão de ligantes integrinas β de leucoadesão. Acredita-se que desempenhe um papel chave na manutenção de inflamação crônica no líquido sinovial em artritereumatóide. Seu papel significante também em outros processoscrônicos, tais como sarcoidose pulmonar, asma brônquica e colite ulcerativa, pode ser demonstrado.

IL-16 – uma citocina imunorregulatória e pró-inflamatória cuja estru-tura é bastante preservada nas várias espécies animais. É sintetizada por linfócitos citotóxicos (CD8+) na forma de um precursor de alto peso molecular (peso molecular de 80.000 Da) o qual dá origem, em células produtoras, a uma cadeia polipeptídica de peso molecular 14.000 Da, que se polimeriza em tetrâmeros. Estes representam a única forma biologicamente ativa de IL-16, secretados por linfóci-tos CD8+ em resposta a antígenos, histamina ou serotonina. IL-16 utiliza a molécula de CD4 como receptor, atuando assim não apenas em linfócitos T auxiliares, mas também em macrófagos e eosinófilosque carregam este antígeno de diferenciação em sua superfície. IL-16 representa, para todas estas células, um fator quimiotático efetivo que também induz a produção por elas de outras citocinas, além

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de expressão de antígenos de histocompatibilidade HLA-DR. IL-16 inibe em sua ligação a linfócitos CD4, a resposta imune desta célula ao HIV, sua infecção pelo vírus, bem como a replicação intracelular do agente causador da AIDS. Células epiteliais das vias aéreas de pa-cientes com asma, mas não de indivíduos saudáveis, podem também liberar IL-16 biologicamente ativa. Isto sugere um efeito terapêutico potencial de inibidores de IL-16.

IL-17 – glicoproteína contendo 155 resíduos de aminoácidos com ho-mologia significante a uma proteína do vírus do herpes linfotró-pico (HVS13). É produzida por linfócitos T ativados na forma de um dímero. Estimula fibroblastos, células endoteliais e epiteliais asintetizar IL-6, IL-8 e GM-CSF, sugerindo que possa participar em processos inflamatórios com o envolvimento de linfócitos T.

IL-18 – citocina pró-inflamatória , originalmente descrita em 1989como fator indutor de IFN-γ (IGIF). Esta atividade necessita, no en-tanto, de um segundo estímulo fornecido por IL-12, mitógenos ou agentes microbianos. Ambas as citocinas (IL-18 e IL-12) atuam em sinergia e desempenham um papel chave na indução da produção, particularmente por linfócitos TH1, de IFN-γ. IL-18 é produzida na forma de um precursor inativo principalmente por macrófagos ati-vados; o precursor é então dividido por caspase 1 (esta protease era antigamente chamada enzima conversora da IL-1β, ICE) em citoci-na ativa. IL-18 assemelha-se estruturalmente a IL-1β, e é codificadapor um gene no cromossomo 9. Atua via um receptor específico,IL-18R, cuja forma solúvel (sIL-18) é capaz de neutralizar a ação de IL-18. O mais importante dos efeitos pró-inflamatórios de IL-18 é sua habilidade de induzir a produção de TNF, IL-1β, CM-CSF, XCX e quimiocinas CC, Fas ligante e fator nuclear κB (NF-κB). Es-tímulo da expressão de Fas ligante em células NK e linfócitos T re-sulta numa atividade citotóxica aumentada destas células. IL-18 é, por outro lado, um ativador muito efetivo da replicação de HIV-1 (o agente causador da AIDS) em macrófagos humanos. Concentrações sangüíneas normais de IL-18 variam entre 50 e 150 pg/mL. Níveis tão altos quanto 200 até 1.200 pg/mL são medidos em pacientes com leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crônica, leucemia mielogênica aguda e crônica. Superprodução de IL-18 resulta no au-

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mento da produção de óxido nítrico (NO), o qual participa então, imediatamente, de uma série de reações patológicas.

IL-19 – originalmente descrita em 1988 como um novo homólogo de IL-10. Seu gene está localizado no cromossomo 1, próximo àquele para IL-10. IL-19 compartilha a identidade de 21 % de aminoácidos com IL-10. Ela atua, no entanto, através de um receptor diferente, cuja identidade não foi ainda descoberta. É produzida por monó-citos após a indução com LPS ou GM-CSF. Supõe-se que IL-19 seja uma substância antiinflamatória efetiva, pois é capaz de reduzir oselevados níveis de IFN-γ, TNF e IL-6, e, portanto pode ser implicada no tratamento de condições inflamatórias, de infecções virais e deoutros patógenos intracelulares.

IL-20 – descrita em 1999, é outro homólogo de IL-10 cujo gene está localizado no cromossomo 12, em estreita vizinhança ao gene para IFN-γ. Sua molécula é formada por uma cadeia polipeptídica com 183 resíduos de aminoácidos, e é expressa no timo e no embrião. Um receptor de IL-20 foi identificado como heterodímero de duassubunidades de receptores órfãos de citocina classe II. Ambas as subunidades do receptor são expressas em pele e são hiper-expres-sas em pele psoriática. Parece, portanto, que IL-20 tem um papel importante na função epidérmica e em psoríase. Atua, geralmente, como uma citocina pró-inflamatória porque estimula a produção dediversas proteínas de fase aguda.

IL-21 – também chamada de fator indutível derivado de células T (IL-TIF), é uma nova citocina (descrita em 2000). IL-19 humana é codi-ficada pelo gene localizado no cromossomo 4q26-q27 como um pre-cursor composto de 162 resíduos de aminoácidos. Após modificaçãopós-translacional é originada a proteína biologicamente ativa, com-preendendo 131 resíduos de aminoácidos (peso molecular relativo de 15.000 Da). Apresenta significante homologia com as proteínasIL-2, IL-4 e principalmente IL-5. É provavelmente produzida apenas por linfócitos T periféricos ativados e atua através de IL-21R, o qual está em células B, bem como em células de linhagem B-, T e NK. O papel biológico de IL-21 não é bem conhecido. Pode participar no controle de proliferação e maturação de células NK, na proliferação

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de células B maduras coestimuladas com anti-CD40, e na prolifera-ção de células T coestimuladas com anti-CD3.

IL-22 – é uma citocina humana descrita em 2000, relacionada à IL-10 (mostrando com esta uma identidade em 22 % dos aminoácidos), a qual é produzida por células T ativadas. Está localizada no cro-mossomo 12q15 em humanos. Diferente de IL-10, IL-22 não inibe a produção de citocinas pró-inflamatórias por monócitos em respostaa LPS nem afeta a função de IL-10 em monócitos, mas tem efeitos inibitórios modestos na produção de IL-4 de células T2.

IL-23 – é uma citocina humana descrita em 2000, formada por uma combinação de fator p19 e de uma subunidade de IL-10. Células dendríticas ativadas secretam níveis detectáveis deste complexo. IL-23 humana estimula a produção de IFN-γ e proliferação de células T blásticas em presença de PHA, bem como em células T CD45RO (células de memória).

immunoblotting – compreende três passos: primeiro, a mistura de mo-léculas (proteínas e/ou fragmentos de DNA) é separada por eletrofo-rese ou ponto isoelétrico em gel de poliacrilamida ou agarose; segue-se a transferência (blotting) de moléculas separadas da fase gel para a sólida (mais freqüentemente uma membrana de nitrocelulose); no terceiro passo, as substâncias detectadas por reação com enzima específica ou anticorpo marcado com enzima específica ou isóto-po radioativo (se proteínas foram separadas). O método é referido como western blotting. É utilizado para determinar antígenos ou anticorpos bacterianos e virais (diagnóstico de doenças infecciosas), auto-antígenos (doenças auto-imunes), isotipos individuais de an-tígenos polimórficos significantes, imunoglobulinas patológicas (→gamopatias), bem como para caracterização genética de indivíduos em medicina forense. No caso de fragmentos de DNA, → southern blotting é utilizado.

imune – pertencendo a, ou caracterizado por imunidade.

imunidade – habilidade do organismo para resistir a agentes infecciosos (vírus, bactérias, fungos e protozoários), células estranhas e células

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transplantadas de um indivíduo geneticamente diferente e possuin-do apenas células tumoralmente afetadas ou células afetadas por ví-rus e seus produtos, isto é, a habilidade de reagir a um antígeno com uma resposta imune favorável ao organismo. Esta resistência pode ser não específica (natural, inata) ou específica (adquirida, adaptati-va) (Fig 50). Ambas são determinadas pela composição genética (ge-noma) de um indivíduo. Diversas estruturas anatômicas (tais como pele e mucosa) e sistemas fisiológicos (coagulação sangüínea, porexemplo), os quais não fazem parte diretamente do sistema imune (representam resistência natural), bem como moléculas especiali-zadas (sistema do complemento, muitas citocinas) e mecanismos celulares (fagocitose, células NK) são responsáveis por imunidade não específica. A atividade destes mecanismos de imunidade natu-ral não é determinada por contato prévio com um certo antígeno, e são, portanto, efetivos contra uma variedade de antígenos inespecí-ficos, cujo sistema não possui memória imunológica. Ao contrário,mecanismos de imunidade específica são ativados apenas quando hácontato com um determinado antígeno (eles são portanto chamados

1

Fig 43. A imunidade inata interage com a imunidade adquirida através de fatores

humorais e celulares. Geralmente ambas as respostas ocorrem na mesma área.

Anticorpos podem interagir com células Natural Killer.

Tabela 8. Resumo das Doenças imunes secundárias (adquiridas )

Imunodeficiências secundárias da Imunidade Adaptativa (específica) Imunodeficiências de anticorpos

Imunodeficiências celulares

Imunodeficiências combinadas

- Falha ou defeito na síntese de imunoglobulinas - Redução seletiva de IgG na síndrome nefrótica- Imunossupressão a longo prazo- Tumor maligno dos linfócitos B (ex. Linfoma de Burkitt)

- Após infecções virais- AIDS

- Doenças metabólicas (diabetes mellitus, não funcionamento renal)

- Fatores nutricionais (proteínas, vitaminas, selênio e outros microelementos)

- Esplenectomia

Deficiências secundárias da Imunidade Inata (natural) Distúrbio da fagocitose - Neutropenia

Distúrbios na atividade do - Doenças de ImunocomplexosComplemento - Grave dano ao fígado

Fig 50. A imunidade inata interage com a imunidade adquirida através de fatores humorais e celulares. Geralmente ambas as respostas ocorrem na mesma área. Anticorpos podem interagir com células Natural Killer.

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imunidade adquirida ou imunidade adaptativa), e são específicos.Atuam somente contra o antígeno que os ativou, têm memória imu-nológica, e são filogeneticamente mais novas que os componentes daimunidade natural. Ambas, células e moléculas, podem participar em imunidade específica e não específica. O principal mecanismoda imunidade não específica mediada por células é a → fagocitose eas → células NK, embora → linfócitos T efetores (citotóxicos) e regu-latórios (auxiliares e supressores) sejam responsáveis por imunida-de específica mediada por células. O componente mais significanteda imunidade não específica humoral (molecular) é o sistema do →complemento, embora imunidade humoral adquirida tenha → anti-corpos ( → imunoglobulinas) como seu mecanismo básico.

imunidade adquirida – outra denominação para imunidade específi-ca.

imunidade anticâncer – resistência contra células tumorais e seus antí-genos. Tem um componente não específico e um específico. As prin-cipais reações mediadas por células participam de ambos. Tumores que se desenvolvem espontaneamente são eliminados/destruídos de forma não específica principalmente por → células NK e → célulasLAK, embora linfócitos T citotóxicos e algumas → células K atuem especificamente (somente contra certos tumores) pelo mecanismo →ADCC. A condição para ação específica é que antígenos específicosassociados a tumores na superfície de células tumorais transforma-das sejam reconhecidos e a resposta imune seja gerada.

imunidade antiinfecciosa – resistência do organismo contra microor-ganismos patogênicos e oportunisticamente patogênicos e suas toxi-nas. Geralmente é específica apenas contra um único ou vários mi-croorganismos, e é adquirida após imunização natural do indivíduo (após a recuperação de uma doença) ou após vacinação.

imunidade ativa – processo desenvolvido em indivíduo previamente exposto a um agente infeccioso ou vacinação.

imunidade do transplante – resistência contra células, tecidos e seus antígenos (→ antígenos de histocompatibilidade) transferidos ao

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organismo de um indivíduo a partir de um doador geneticamente não-idêntico. Pode haver dois tipos de resposta a antígenos de his-tocompatibilidade: → rejeição ao enxerto (reação hospedeiro contra enxerto, HVG) ou → reação enxerto contra hospedeiro (GVHR). Reação ao enxerto pode ser hiperaguda (mediada por anticorpos, e.g. na presença de diferenças entre grupos sangüíneos ou em xe-notransplante), aguda (com a participação de CTL contra antígenos HLA estranhos) ou crônica (com a participação de antígenos fracos de histocompatibilidade).

imunidade específica – também chamada imunidade adquirida. Signi-fica a habilidade do organismo para responder a antígenos estranhospor resposta imune específica. Ela dá origem a anticorpos específi-cos, linfócitos efetores com memória imunológica capazes de reagir apenas com o antígeno que induziu sua produção. Eles não se tor-nam operativos imediatamente após o contato de determinado antí-geno com o sistema imune, sendo necessários vários dias de latência durante os quais os clones de células proliferam e se diferenciam, e a produção de anticorpos é induzida.

imunidade humoral – imunidade mediada por moléculas efetoras do sistema imune. Na maioria dos casos elas são → anticorpos, e este tipo é conseqüentemente chamado imunidade mediada por anticorpo.

imunidade inata – outro termo para → imunidade não específica.

imunidade mediada por células – imunidade envolvendo células do sistema imune (linfócitos – imunidade específica mediada por cé-lulas, ou fagócitos profissionais – imunidade natural ou não espe-cífica).

imunidade não-específica – (também chamada imunidade inata ou natural) – grupo de reações em nível de tecidos, células e molécu-las presentes no organismo desde o nascimento, sendo sua ativida-de independente de contatos prévios com antígenos. São portanto capazes de atuar imediatamente após o contato do organismo com e.g. agentes infecciosos. Imunidade não-específica tem importânciaprincipalmente na eliminação de substâncias estranhas dos tecidos,

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em defesa antiinfecciosa e anticâncer. O sistema imune não-específi-co utiliza apenas umas poucas, relativamente inflexíveis, populaçõescelulares (e.g. → neutrófilos, → macrófagos, → células NK, → célu-las NKT) e componentes solúveis (e.g. peptídeos antibacterianos, → complemento, → citocinas).

imunidade natural – outro termo para → imunidade não-específica.

imunização – procedimento pelo qual imunidade é induzida no orga-nismo de um indivíduo. Ela ocorre em condições naturais durante a vida do indivíduo ou por intermédio de administração artificialdo antígeno correspondente (particularmente microorganismos mortos ou atenuados e seus componentes) – através de → vacinação. Pode ser ativa (um antígeno é trazido ao organismo, e o organismo por si mesmo produz anticorpos específicos e linfócitos efetores), oupassiva (anticorpos específicos e/ou linfócitos produzidos por outroindivíduo são administrados). Imunização ativa é feita com o obje-tivo de proteger o indivíduo de certas doenças infecciosas (preven-ção), enquanto que o objetivo da imunização passiva é usualmente intervenção terapêutica de doenças em progressão.

imunização passiva – transferência de anticorpos específicos ou linfó-citos sensibilizados de um hospedeiro imune (doador) a um hospe-deiro não-sensibilizado (receptor). Contrastando com imunização ativa, a duração da imunidade após imunização passiva é substan-cialmente mais curta. Um exemplo é a administração de imunoglo-bulina a indivíduos imunodeficientes ou transferência transplacen-tária de anticorpos da mãe ao feto.

imunoaderência – a habilidade de fagócitos profissionais de aderir aseus receptores de imunoaderência (FcR ou CR) de bactéria ou ou-tras partículas opsonizadas por anticorpos ou ao fragmento iC3b do complemento.

imunoadsorvente – substância insolúvel (veículo) à qual antígeno ou anticorpo é ligado. Com o anticorpo ligado, é usado para simples separação de antígeno específico, e vice-versa (cromatografia deimunoadsorção).

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imunobiologia – parte da imunologia que estuda principalmente os princípios biológicos de defesa do hospedeiro contra infecção e com a evolução filogenética do sistema imune.

imunocompetência – habilidade geneticamente determinada de alguns linfócitos em reagir a antígenos por resposta imune específica, tantoem termos qualitativos quanto quantitativos. Este é o mecanismo subjacente à habilidade de um indivíduo de responder a um dado antígeno.

imunocomplexos – complexos formados na reação do antígeno (e/ou hapteno) com anticorpo. Podem formar-se em condições in vitro (sendo então a base para métodos analíticos imunoquímicos e diag-nósticos) ou sob condições in vivo (facilitando assim a fagocitose de bactérias ou outras partículas opsonizadas por anticorpo ou capazes de induzir doença por imunocomplexos quando auto-anticorpos reagem com auto-antígenos). Nas condições ou na presença de soro sangüíneo, alguns componentes também podem ligar-se a eles.

imunoconglutinina – anticorpos dirigidos contra componentes do complemento ou seus fragmentos, especialmente contra C3b e C4b, encontrados em altos títulos em pacientes com artrite reumatóide.

imunodeficiência combinada grave (SCID) – grupo heterogêneo de doenças devidas a defeitos no desenvolvimento de células tronco da linhagem linfóide, resultando em disfunção severa de linfócitos B e T. É uma das imunodeficiências mais sérias, pois está associadacom falta quase completa tanto de imunidade humoral quanto de imunidade mediada por células. Crianças com SCID mostram linfo-penia severa (contagem reduzida de linfócitos periféricos), sendo os linfócitos na circulação periférica funcionalmente inativos. Durante os três primeiros meses de vida agamaglobulinemia total se desen-volve. A criança não tem timo ou tem apenas alguns remanescentes em sítios anatomicamente não tradicionais. Infecções recorrentes sérias, pneumonia, otite média crônica, diarréia crônica e sepsis de-senvolvem-se precocemente após o nascimento. O organismo torna-se rapidamente esquálido, em consequência de infecções contínuas. Crianças afetadas por SCID usualmente não vivem para atingir dois

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anos de idade. Infecções podem ser prevenidas mantendo a criança logo após o nascimento em condições estéreis, o que se torna com-plicado e oneroso. SCID tem diversas formas, de acordo com o tipo de células afetadas e de acordo com os defeitos moleculares, em par-ticular no que diz respeito à atividade de várias enzimas. As únicas terapêuticas disponíveis são o transplante de medula óssea ou a tera-pia gênica (substituição do gene em falta ou defeituoso).

imunodeficiências – distúrbios nos mecanismos de ambas, imunidade específica e não específica, nos quais células T, células B ou ambosos tipos de linfócitos participam juntamente com células apresenta-doras de antígeno, fagócitos profissionais, outras células acessórias,anticorpos, citocinas, o sistema do complemento e/ou componentes adicionais do sistema imune. A causa subjacente pode ser atividade insuficiente ou anormal de tais células, falta, afuncionalidade ou sín-tese reduzida de moléculas efetoras e regulatórias do sistema imune. Tais distúrbios podem afetar células do sistema imune em diversos estágios de seu desenvolvimento. Isto provoca uma variedade de sin-tomas clínicos, incluindo mais comumente distúrbios da imunida-de anti-infecciosa e anticâncer. Do ponto de vista de sua origem, as imunodeficiências podem ser primárias (inatas, herdadas), devido a um gene ausente ou defeituoso, e secundárias (adquiridas durante o desenvolvimento ontogenético do indivíduo). Imunodeficiênciassecundárias são induzidas por uma variedade de fatores desfavorá-veis, físicos, químicos, fatores biológicos ou psicossociais, e/ou nu-trição insuficiente ou incorreta (Tabela 7). Ao contrário das imuno-deficiências primárias, imunodeficiências secundárias usualmentese normalizam tão logo tal fator desfavorável cesse de atuar. A Tabela 8 mostra um quadro geral das mais importantes imunodeficiênciasprimárias de acordo com a classificação da OMS de 1999.

imunodifusão – movimento de difusão contradirecional de moléculas de antígeno e anticorpo, usualmente em gel de ágar ou agarose. A velocidade de movimento depende da concentração de ambos os componentes, bem como das constantes de difusão. Um precipitado é formado no local do gel onde antígeno e anticorpo se encontram, fornecendo evidência para a presença do antígeno ou anticorpo pro-curados. Um arranjo apropriado pode mesmo capacitar o investi-

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gador a determinar, com base na área de precipitação, a concentra-ção do componente investigado, tal como em imunodifusão radial simples. Métodos de imunodifusão são utilizados para demonstrar antígenos (se o anticorpo específico está disponível) ou anticorpos(se o antígeno está disponível).

imunoeletroforese – técnica laboratorial que combina eletroforese e imunodifusão em gel de agarose ou ágar. Métodos imunoeletrofo-réticos podem ser utilizados para detectar igualmente a presença e a quantidade (concentração) de antígenos, e são substancialmente mais rápidos que métodos de imunodifusão. De acordo com o pro-cedimento, cinco grupos básicos de métodos imunoeletroforéticos podem ser distinguidos: imunoeletroforese convencional de acordo com Grabar e Williams (é utilizada principalmente para determi-

Tabela 7. Resumo das Doenças imunes secundárias (adquiridas )

Imunodeficiências secundárias da Imunidade Adaptativa (específica)Imunodeficiências de anticorpos – Falha ou defeito na síntese de

imunoglobulinas– Redução seletiva de IgG na

síndrome nefrótica– Imunossupressão a longo prazo– Tumor maligno dos linfócitos B

(ex. Linfoma de Burkitt)Imunodeficiências celulares – Após infecções virais

– AIDSImunodeficiências combinadas – Doenças metabólicas (diabetes

mellitus, não funcionamento renal)

– Fatores nutricionais (proteínas, vitaminas, selênio e outros microelementos)

– EsplenectomiaDeficiências secundárias da Imunidade Inata (natural)

Distúrbio da fagocitose – NeutropeniaDistúrbios na atividade do Complemento

– Doenças de Imunocomplexos – Grave dano ao fígado

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Tabela 8. Resumo das Doenças Imunes primárias

Deficiências primárias da Imunidade adquirida (específica)Imunodeficiências de anticorposAgamaglobulinemia ligada ao cromossomo X

Deficiência seletiva das classes de imunoglobulina(principalmente IgA)Deficiência seletiva de anticorpos específicosHipogamaglobulinemie temporária na infânciaImunodeficiências temporárias

Deficiências da Imunidade celularImunodeficiênciacombinada severa (SCID)

– Deficiência de adenosinaminase (ADA)– SCID T-B- (ausência de linfócitos T e B, mantêm-

se as células NK)– SCID T-B+ (ausência de células NK e linfócitos T

e presença de linfócitos B)– Deficiência de proteínaquinase-Jak-3– Disgênese reticular

Distúrbios dos Linfócitos T

– Síndrome de Di George– Síndrome dos linfócitos não funcionais (ausência

do antígeno HLA)– Distúrbio da expressão de HLA de classe I

(defeito TAP)– Síndrome do Hiper-IgM– Síndrome de Wiskott-Aldrich– Síndrome de Chédiak-Higashi– Síndrome de Omenn– Linfohistiocitose hemofagocítica familiar– Síndrome linfoproliferativa ligada ao

cromossomo W– Síndrome linfoproliferativa familiar com

autoimunidade– Deficiência de CD3

Outras imunodeficiênciasde anticorpos e células

– Síndrome do Hiper-IgE (síndrome de Job)– Síndrome do Hiper-IgD– Candidíase mucocutânea– Ataxia Teleangiectasia

Deficiências primárias da Imunidade Inata (natural)Deficiência da fagocitoseDistúrbio do número de neutrófilos

– Síndrome de Kostmann– Neutropenia cíclica– Disgênese reticular

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nar imunoglobulinas de mieloma), imunoeletroforese em coluna, contra-imunoeletroforese, eletroforese bidimensional (cruzada) e imunofixação.

imunoensaio de fluorescência – FIA, fluoroimunoensaio, um métodoimunoquímico utilizado para determinar concentrações de antíge-no (hapteno) ou anticorpo em misturas complexas de várias subs-tâncias usando antígeno ou anticorpo marcados com corante fluo-rescente (fluoróforo). A quantidade da substância analisada é entãodeterminada, com base na medida de → fluorímetros utilizando flu-orescência ou contadores de fóton.

imunoensaio de giro (SAI) – método imunoquímico que utiliza an-tígeno ou hapteno marcado com um radical livre estável (com um elétron com giro não-pareado para identificar o complexo imuneformado.

imunoensaio de quimioluminescência (CIA) – método imunoquími-co utilizado para determinar concentrações de antígeno (hapteno) ou anticorpo, com um dos reagentes sendo marcado com → quimio-luminóforo (→ quimioluminescência).

Tabela 8. Resumo das Doenças Imunes primárias

Deficiências primárias da Imunidade Inata (natural)Deficiência da fagocitoseDistúrbio do número de neutrófilos

– Glicogenoses dos tipos Iib

Distúrbios da função fagocitória

– Doença granulomatosa crônica– Síndrome I-LAD– Síndrome II-LAD

Deficiência deenzimas lisossomais

– Deficiência da cadeia α do receptor de IFN-γ– Deficiência de grânulos específicos

Deficiência deComplemento

– Deficiência do inibidor de C1– Distúrbio dos receptores para C3bi (síndrome-I-

LAD)– Deficiência da proteína ligadora de manose

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imunoensaio usando partículas – método imunoquímico utilizado para determinar concentrações de antígeno (hapteno) ou anticorpo, com um dos reagentes sendo adsorvido ou ligado quimicamente à super-fície ou interior de partículas (eritrócitos, partículas de látex, ouro co-lóide, etc.). Na interação com o outro reagente, aglutinação ou lise de partículas ocorre, isto pode ser medido utilizando-se várias técnicas.

imunoestimulação – aumento inespecífico no grau da imunidade natu-ral (inata) ou específica de um indivíduo, manifestando-se por umamaior velocidade e intensidade da resposta imune a vários antíge-nos, em particular bactérias, vírus e células tumorais. Pode também ser alcançada pela administração de várias drogas imunoestimula-doras cujas ações são estudadas na → imunofarmacologia.

imunofarmacologia – disciplina científica no limite da imunologia efarmacologia, que lida com os estudos dos efeitos supressivos ou estimulatórios de drogas naturais ou sintéticas no sistema imune e seus constituintes, com o objetivo de influenciar sua atividade deforma dirigida (terapêutica).

imunofilinas – proteínas intracelulares com atividade peptidil-propil-cis-trans-isomerase, a qual se combinam, especificamente com dro-gas imunossupressoras, tais como → ciclosporina A (CyA), → FK506 e → rapamicina. Uma imunofilina citosólica específica existe paracada um deles (→ ciclofilina para CyA) a qual, na combinação como imunossupressor correspondente, perde sua atividade enzimática, e assim, a habilidade de transmitir ativação de sinal do receptor da célula T ao núcleo. Este é o princípio da ação imunossupressiva de imunofilinas.

imunofixação – método imunoeletroforético que detecta antígenos se-parados diretamente em gel, com base em sua precipitação com o anticorpo específico.

imunofluorescência – habilidade de uma certa molécula absorver luz ou outra energia e, subseqüentemente, de irradiá-la na forma de um fóton (luz com um comprimento de onda mais longo que o da luz absorvida). É utilizada em técnicas histoquímicas e imunoanalíti-

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cas. Utilizando anticorpos marcados com corantes fluorescentes, osantígenos correspondentes podem ser localizados em cortes histoló-gicos, desde que imunocomplexos formados emitam fluorescência epossam ser observados em microscópio de fluorescência. O mesmoprincípio é também aplicado em imunoensaios de fluorescência sen-síveis (→ imunoensaio de fluorescência).

imunogenética – disciplina científica no limite da imunologia e genéti-ca lidando com a análise genética de moléculas efetoras e regulató-rias do sistema imune (em particular antígenos do complexo de his-tocompatibilidade maior, imunoglobulinas, citocinas, componentes e fatores do complemento), bem como com o controle genético da resposta imune.

imunogenicidade – habilidade de uma determinada substância (→ imunógeno) de induzir resposta imune.

imunógeno– substância que, quando administrada num indivíduo apropriado (imunocompetente) induz resposta imune. Na realida-de, este é um nome diferente para → antígeno completo.

imunoglobulina de membrana – molécula de imunoglobulina cuja fração C-terminal tem cauda hidrofóbica adicional compreendendo cerca de 20 resíduos de aminoácidos. Isto a capacita a ficar ancoradana membrana citoplasmática de linfócitos B, onde se torna parte do receptor de antígeno (→ Ig-α, → receptores de antígeno). IgD e IgM monomérica, principalmente, têm esta função.

imunoglobulina humana normal – preparação de imunoglobulina para uso intravenoso a partir do plasma sangüíneo de no mínimo 1.000 doadores saudáveis. Contém principalmente IgG e é utiliza-da em terapêutica de substituição (nas deficiências de produção deanticorpos), para profilaxia e terapêutica de algumas infecções e do-enças imunopatológicas (→ preparações terapêuticas de imunoglo-bulinas).

imunoglobulinas – (Ig), glicoproteínas de origem animal, incluindo to-dos os → anticorpos. Suas moléculas consistem de duas cadeias poli-

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peptídicas leves e duas pesadas idênticas (Figs. 17 e 32) interligadas por pontes dissulfídicas. As cadeias são arranjadas espacialmente em domínios (→ domínios das imunoglobulinas) e moléculas. O primei-ro domínio de ambas, cadeias leves e pesadas, é variável, os outros domínios são constantes. Nos domínios variáveis, a seqüência de aminoácidos na cadeia polipeptídica é diferente quando moléculas de anticorpos com diferentes especificidades são comparadas, em-bora permaneça a mesma nos domínios constantes. As regiões nos domínios variáveis onde aminoácidos podem variar grandemente em posições individuais são chamadas regiões hipervariáveis. Na molécula completa de Ig, as regiões hipervariáveis das cadeias leves e pesadas são arranjadas em estreita vizinhança espacial umas das outras, e formam o sítio de combinação que é responsável pela espe-cificidade do anticorpo. De acordo com o tipo de cadeia leve, as Igsão classificadas em dois tipos: (K e L), e de acordo com o tipo decadeias pesada em cinco classes (IgA, IgD, IgE, IgG e IgM).

imunoglobulinas de mieloma – moléculas completas de imunoglobu-linas ou suas partes, produzidas por células plasmáticas malignas ou seus precursores. São encontradas no soro sangüíneo de pacientes com mieloma múltiplo ( → gamopatias).

preparações terapêuticas de imunoglobulinas – preparações purifi-cadas de imunoglobulinas apropriadas para uso clínico. São prepa-ra-das de plasma coletado de, no mínimo, 1.000 doadores saudáveis. As preparações de primeira geração (gamaglobulina sérica imune) podem ser administradas apenas intramuscularmente, embora pre-parações de segunda e terceira gerações (→ imunoglobulina humana normal) possam ser também administradas intravenosamente. Vá-rios critérios de atividade e segurança, entretanto, devem ser satis-feitos. Por exemplo, as preparações devem conter IgG efetivamente pura que não pode estar na forma de agregados – os quais poderiam evocar reações adversas anafilactóides. A presença em preparaçõespara uso intravenoso de IgA pode induzir a produção de anticorpos anti-IgA em indivíduos deficientes de IgA, resultando no desenvol-vimento de efeitos adversos anafilactóides e anafiláticos em admi-nistrações subseqüentes. Preparações de imunoglobulina humana normal, tais como Sandoglobulin, Gamimmune, Venoglobuline,

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Gamma-Venin, são utilizadas como terapêutica de substituição de deficiências de anticorpo primárias e secundárias, ou podem serúteis no tratamento de algumas outras doenças (Tabela 17). Elas são administradas profilaticamente a indivíduos que não desenvolveramuma imunidade de anticorpos adequada ao tempo em que foram expostos, ou potencialmente expostos a uma infecção específica.Tais preparações contêm quantidades aumentadas de anticorpos, por exemplo, contra a toxina diftérica, contra o vírus causador dahepatite B, ou da raiva. Deve-se lembrar ao utilizar preparações de imunoglobulina para tratamento que elas possuem não apenas efei-tos de substituição, mas também regulatórios e podem, portanto, influenciar a homeostasia imune do indivíduo numa direção tantopositiva quanto negativa.

imunohematologia – disciplina científica no limite da imunologia ehematologia. Ela estuda principalmente a genética dos grupos san-

Tabela 17. Doenças nas quais o tratamento com imunoglobulinas endovenosas pode ser eficaz

Com grande probabilidadeImunodeficiênciasprimárias

– Agamaglobulina ligada ao cromossomo X– CVID: Imunodeficiência variável habitual– Deficiência de IgG seletiva– Imunodepressão grave combinada

Imunodeficiênciassecundárias

– Rejeição de transplantes– Leucemia linfocitária crônica– Risco do recém nascido– AIDS na infância– Doença de Kawasaki– Púrpura tromboitopênica idiopática (aguda)

Outras doenças – Hemofilia, autoanticorpos contra o fator VIIIPossibilidades – Mieloma múltiplo

– Doenças autoimunes– Artrite idiopática juvenil– Miastenia gravis– Artrite reumatóide– AIDS

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güíneos, seus antígenos e anticorpos. Tais antígenos são distribuídos em eritrócitos, leucócitos e plaquetas.

imunohormônios – agentes imunorregulatórios com características de hormônios. São sintetizados num único tipo de células imunologi-camente ativas e afetam, via receptores específicos, diferenciação eatividades funcionais de outras células. Alguns deles são de natureza hormonal típica (hormônios do timo – → timosinas), outros atuam principalmente como hormônios locais ( → citocinas). Os hormô-nios são secretados no modo endócrino e suas células alvo, às quais eles transmitem determinado sinal, podem estar localizadas em qualquer local do organismo. Hormônios locais são secretados de modo parácrino ou autócrino, e seus maiores efeitos são usualmente restritos a células vizinhas. Linfócitos, entretanto, têm a habilidade de migrar dentro de todo o organismo, e seus produtos imunorregu-latórios (→ interleucinas, → linfocinas), embora sendo hormônios de natureza local, podem atuar também sistemicamente.

imunologia – disciplina científica que estuda a estrutura, funções e rea-ções do → sistema imune, as quais ocorrem durante a resposta deste a antígenos e outros fatores do ambiente, bem como a alterações no ambiente interno do organismo. Por seus conteúdos e objeto de es-tudo, pertence às ciências biológicas e médicas. É subdividida em diversas áreas, as mais importantes incluem → imunoquímica e imu-nologia (i) molecular, i. celular (estuda a origem, evolução, funções e interações das células do sistema imune), i antiinfecciosa (estuda antígenos derivados de bactérias, vírus e protozoários, seus relacio-namentos com o desenvolvimento de doenças infecciosas, defesa do hospedeiro contra agentes infecciosos, desenvolvimento de vacinas e soro imune), alergologia (que estuda as condições em que se de-senvolvea hipersensibilidade – → alergia), → i. de transplantes (estuda normas imunológicas que servem de base para que transplantes de tecidos e órgãos sejam bem sucedidos), i. tumoral (os assuntos de seu interesse são principalmente antígenos associados com células tumorais e mecanismos de imunidade anticâncer), i. do envelheci-mento (que estuda alterações na reatividade e capacidade dos meca-nismos imunes durante a ontogenia do indivíduo), → imunobiologia (que lida com estudos da evolução filogenética do sistema imune

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em várias espécies biológicas), → psiconeuroimunologia (que estuda o relacionamento entre processos psicossociais, ou reações do siste-ma neuroendócrino, fenômenos do sistema imune, e ecoimunologia (i. ambiental – estuda os efeitos do ambiente geral e do ambiente de trabalho sobre os mecanismos da imunidade). Disciplinas adicio-nais também, tais como → imunotoxicologia, → imunofarmacologia, e → imunopatologia, se desenvolvem nos limites da imunologia (Fig. 51). Pelo uso dos resultados, i. é dividida em duas partes maiores: te-órica (básica, experimental) e prática (aplicada). Até recentemente, i. se ocupava da aplicação dos resultados de i. experimental quase exclusivamente na prática médica (humana, veterinária) e seria refe-rida, portanto, como i. clínica ou médica. A utilização na prática de conhecimento relacionado à imunologia está sendo correntemen-te difundida em diversas disciplinas de biologia e bioquímica, bem

Fig 51. As Seções da Imunologia.

7

Fig 48. As Seções da Imunologia.

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como em algumas indústrias de produção (por exemplo, biotecno-logias e produção de anticorpos monoclonais para tratamento de doenças).

imunológico – pertencente à, ou caracterizado por imunologia. É utili-zado principalmente em expressões fraseológicas tais como → tole-rância imunológica, → reforço imunológico, etc.

imunomodulação – ação na resposta imune com objetivos terapêu-ticos. Tal intervenção pode ter objetivos estimulatórios (→ imuno-estimulação), objetivos supressórios (→ imunossupressão) ou seus objetivos podem ser a normalização da resposta imune. Para fins deimunonormalização, há drogas que agem sobre as funções aumen-tadas ou diminuídas do sistema imune a fim de que estas voltem aosníveis normais.

imunonefelometria – medida da quantidade de imunocomplexos for-mados na reação de antígeno solúvel com anticorpo, baseada na intensidade de dispersão da luz. É uma espécie de reação de preci-pitação que permite determinar, utilizando-se um anticorpo conhe-cido, a concentração de antígeno solúvel, e vice-versa. Como regra, a medida é feita utilizando-se um nefelômetro a laser.

imunopatologia – disciplina no limite da imunologia e patologia. Es-tuda alterações de doença que surgem como resultado de respostas imunes anormais, pobremente coordenadas (hipersensível) ou de-feituosa (→ imunodeficiências), a razão básica de tais alterações e asoportunidades para seu diagnóstico. De acordo com Coombs e Gell, reações imunopatológicas (hipersensibilidade) são atualmente classificadas em quatro categorias: 1. Reações imediatas ou anafilá-ticas (→ anafilaxia) que, em humanos, são mediadas por anticorposda classe IgE (Fig. 52). 2. Tipo citotóxico, no qual anticorpos IgG ou IgM contra antígenos das células e tecidos do próprio organismo são operativos, causando dano a eles, principalmente devido à ação do complemento ativado (Fig. 53). 3. Reações de imunocomplexos, em que imunocomplexos contendo antígenos solúveis são envolvidos, depositando-se em diversos tecidos e órgãos, tais como o sistema vascular, rins, tecido conjuntivo ou pele. Principalmente radicais

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Fig. 52. Reação imediata ou de anafilaxia (alérgica, tipo I). Durante o primeirocontato de um indivíduo com o alergeno anticorpos IgE são formados e se ligam a receptores FcE de alta afinidade nos mastócitos e basófilos. Contato posteriorcom o mesmo alergeno faz uma ponte (cross-link) destas moléculas IgE e a célula degranula, liberando mediadores da anafilaxia.

Fig. 53. Reação citotóxica tipo II.

livres do oxigênio e enzimas lisossomais liberadas de neutrófilosparticipam na injúria causada a tecidos com imunocomplexos sedi-mentados (Fig. 54). 4. Hipersensibilidade de tipo retardado, na qual principalmente linfócitos T, macrófagos e algumas citocinas estão

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envolvidas (Fig. 55). Atualmente, somando-se a estes, um quinto tipo de respostas imunopatológicas é considerado, incluindo rea-ções nas quais auto-anticorpos contra moléculas específicas estão en-

Fig. 54. Reação tipo III, mediada por complexos imunes circulantes. Às vezes o complexo antígeno-anticorpo, ao invés de ser removido por células fagocíticas, permanece nos tecidos ou na circulação. Fagócitos e complemento são então ativados e causam dano severo na vizinhança. Isto ocorre de forma particularmente severa quando os imunecomplexos estão aderidos às paredes de vasos sangüíneos vitais, como aqueles do glomérulo renal.

Fig. 55. Reação tipo IV, mediada por células ou retardada. Respostas T pro-longadas são em geral acompanhadas por ativação de macrófagos. Nos órgãos sólidos isto resulta em formação de granuloma (por exemplo, granuloma por tu-berculose). Quando o antígeno responsável entra pela pele, como na hipersensi-bilidade de contato, um rash eczematoso com edema se desenvolve no local.

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volvidos. Estes podem afetar sua função por estimulação patológica (como agonistas) ou inibição (antagonistas). Tireotoxicose pode ser apontada como um exemplo de hipersensibilidade estimulatória na qual auto-anticorpos falsamente estimulam receptores de TSH, en-quanto que o mixedema primário (bloqueio dos receptores de TSH) ou a miastenia grave (bloqueio do receptor de acetilcolina) podem ser exemplos de hipersensibilidade inibitória. De acordo com esta classificação, a maioria de reações auto-imunes é classificada no se-gundo tipo (citotóxico).

imunopotência – habilidade de alguma porção da molécula do antíge-no de servir como determinante antigênico e assim induzir a produ-ção e um anticorpo específico.

imunopotenciação – intensificação (estimulação) da atividade do sis-tema imune.

imunoprecipitação – produção de um precipitado (um coágulo fino)na reação de um antígeno solúvel com um anticorpo. Ocorre em solução ou em ambiente (usualmente, gel de agarose) semi-sólido (gel). Pode ser quantitativa ou qualitativa. Na imunoprecipitação quantitativa é possível determinar a dependência entre quantidades do precipitado e a proporção das concentrações de antígeno e anti-corpo.

imunoprofilaxia – prevenção de uma determinada doença infecciosa usando vacina, a qual induzirá imunização ativa, ou pela adminis-tração de soro imune (contendo anticorpos específicos) e/ou linfóci-tos específicos ativados, induzindo assim imunidade passiva.

imunoquímica – disciplina científica no limite da imunologia e quí-mica. Estuda processos imunes a nível molecular, particularmente a estrutura, biosíntese, propriedades e interações de moléculas que participam nas reações imunes (antígenos e anticorpos) ou que têm um efeito regulatório no curso de tais reações (imunohormônios, ci-tocinas, complemento, receptores, enzimas, inibidores, etc.). A imu-noquímica inclui também o desenvolvimento de diversos métodos analíticos imunoquímicos e imunológicos.

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imunoreceptores – família de receptores presentes em várias células he-matopoéticas, incluindo principalmente os receptores de antígeno nos linfócitos T (→ TCR) e linfócitos B (→ BCR), além de diversos re-ceptores para a porção Fc de Ig (→ FcR). Estes receptores são multi-méricos, contendo subunidades que se aderem aos ligantes e cadeias envolvidas na transdução de sinal. Estimulação de imunoreceptores por seus ligantes leva a um rápido aumento da → fosforilação da pro-teína tirosino-quinase. Este sinal fundamenta todos os subseqüen-tes passos da ativação celular, incluindo diferenciação, proliferação e funções efetoras. Embora imunoreceptores sejam destituídos de atividade PTK intrínseca, eles recrutam PTKs intracelulares em res-posta à ligação por seus ligantes.

imunosenescência – a redução da função imune no idoso compara-da com indivíduos jovens. É a deterioração do sistema imune no envelhecimento o que contribui para a aumentada mortalidade por infecções, e, possivelmente por doenças auto-imunes e câncer.

imunosupressão – supressão das respostas imunes de um indivíduo por intervenções externas, em terapia imunosupressiva intencional ou ao acaso, e indesejável (por exemplo, devido à radiação ionizante, à ação de algumas drogas, em particular citostáticos, xenobióticos e toxinas bacterianas). Terapia imunosupressiva é utilizada após transplante de órgãos (em particular transplantes renais), tecidos e medula óssea para prevenir rejeição do enxerto, bem como para tratar algumas doenças auto-imunes ou outras com patogênese imu-nológica.

imunoterapia – terapia de respostas imunes anormais por drogas imu-noestimulatórias e/ou imunosupressivas ou produtos biológicos de origem natural ou recombinante (por exemplo, algumas citocinas), vacinas e soro imune, ou ainda → dessensibilização em doenças alér-gicas.

imunotoxicologia – estuda efeitos tóxicos e indesejáveis de várias toxi-nas naturais e industriais, substâncias nocivas e venenos agroquími-cos (xenobióticos) no meio ambiente e ambiente de trabalho, bem como efeitos adversos e indesejáveis de drogas no sistema imune.

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Os efeitos imunotóxicos de tais drogas podem refletir-se na supres-são de reações do sistema imune (→ imunosupressão), resultando na resistência diminuída do indivíduo afetado a doenças infecciosas e neoplásicas ou, ao contrário, em sua estimulação patológica (→ imu-noestimulação), resultando em incidência aumentada de doenças alérgicas e auto-imunes.

imunotoxinas – conjugados (complexos) de → anticorpos monoclonais com compostos citotóxicos capazes de combinar-se, via sítio de con-jugação do anticorpo, com o antígeno apropriado do alvo, mais fre-qüentemente uma célula tumoral e matar as células-alvo pela ação das substâncias tóxicas, sem danificar outras células no organismo.Várias toxinas (venenos) de bactérias e plantas, drogas citostáticas e radionuclídeos são utilizados como componente tóxico das imuno-toxinas. Até o presente momento as imunotoxinas foram testadas experimentalmente na terapia de alguns tumores.

imunoturbidimetria – método de precipitação para determinar a quantidade de antígeno ou anticorpo na sua reação em solução. Um espectrofotômetro é utilizado para medir a intensidade de luz (ao invés de dispersão, como é o caso na imunonefelometria) atraves-sando a solução turva (a turvação é devida a → imunocomplexos precipitados).

indolicidina – → catelicidinas.

indometacina – droga antiinflamatória não esteróide que bloqueia aprodução de metabólitos do ácido araquidônico, inibindo → cicloo-xigenases.

infecção piogênica – infecção bacteriana associada com a produção de pus.

inflamação – reação do organismo à injúria causada em suas células e tecidos. A injúria pode ser causada por fatores mecânicos, quími-cos, nutricionais ou biológicos. O papel da inflamação é diminuirou eliminar o fator nocivo e o tecido danificado, e repará-lo. Infla-mação pode ser dividida de acordo com uma variedade de critérios:

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de defesa ou prejudicial, crônica ou aguda, superficial e profunda,etc. Quatro estágios de resposta inflamatória podem ser observados:resposta vascular, resposta celular aguda, resposta celular crônica, e cicatrização. Uma variedade de células do sistema imune partici-pa da reação inflamatória (em particular neutrófilos, macrófagos,linfócitos T, células endoteliais, eosinófilos, mastócitos, plaquetas),sistemas multienzimáticos do plasma sangüíneo (o complemento, hemocoagulação, fibrinolítico, sistema das cininas), citocinas pró-inflamatórias e antiinflamatórias, proteínas de fase aguda, prosta-glandinas e outros metabólitos do ácido araquidônico, bem como outros mediadores de inflamação. As principais células de inflama-ção aguda que regulam o desenvolvimento desta e que são as primei-ras a aparecer no foco da inflamação são neutrófilos. Na inflamaçãocrônica estão envolvidos principalmente macrófagos e linfócitos T. Na inflamação de defesa estas células produzem, durante a janela de tempo requerida, a quantidade necessária de mediadores, enzimas e citocinas pelos quais matam e destroem patógenos ou os próprios tecidos danificados. Se o estímulo inflamatório persiste ou se taisprodutos são formados em quantidades excessivas e incontrolavel-mente, inflamação prejudicial desenvolve-se, resultando no dano das próprias células e tecidos do organismo e levando à disfunção de vários órgãos e sistemas até a morte. Células relacionadas à infla-mação podem desenvolver suas atividades somente se passarem da corrente sangüínea aos tecidos onde a reação inflamatória se desen-volve. Esta migração transendotelial (diapedese) de leucócitos das vênulas pós-capilares prossegue via uma série de interações de ade-rência entre moléculas presentes na superfície dos leucócitos e célu-las vasculares endoteliais. É um processo que inclui diversos passos nos quais → selectinas, → integrinas e membros da superfamília das imunoglobulinas tais como → ICAM-1, → ICAM-2, → VCAM-1 e outros participam (Fig. 56).

inibição de aglutinação – ocorre na reação de um antígeno ligado à superfície de uma célula ou outra partícula com anticorpo específi-co (→ aglutinação), que são neutralizados pelo antígeno ou hapteno presentes simultaneamente em estado livre, não ligados a uma su-perfície. Isto deve-se ao fato de que anticorpos combinam-se mais facilmente com antígenos livres do que com os ligados.

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inibição de hemaglutinação passiva – método sorológico para deter-minar quantitativamente antígenos ou haptenos solúveis ligados passivamente à superfície de eritrócitos. Muitos antígenos podem ligar-se (adsorver-se) espontaneamente ou com o auxílio de alguns químicos à superfície de eritrócitos. Quando anti-soro específico(anticorpo) para o dado antígeno atua com o antígeno adsorvido na superfície de eritrócitos, eles aglutinam. Quando o mesmo antígeno ou hapteno é adicionado na forma solúvel, inibição da aglutinação é observada. O grau de tal inibição é determinado utilizando-se uma série de soluções de antígenos de concentrações conhecidas, com base na dependência determinada desta forma (curva analítica) concentrações de antígeno podem também ser determinadas nas amostras testadas.

Fig 28. Diapedese: O Mecanismo de adesão e migração dos Leucócitos através da Vasculatura Endotelial. Fatores quimiotáticos recrutam granulócitos neutrófilosao longo de um gradiente de concentração quimiotática na vasculatura endotelial para o local do tecido lesado. Seletinas primeiramente aderem fracamente ao leucócito, integrinas aderem mais fortemente, resultando na diapedese dos leucócitos e sua migração para o tecido.

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Fig 27. Uma Célula Dendrítica do Folículo Linfático do Baço Humano.

Fig 28. Diapedese: O Mecanismo de adesão e migração dos Leucócitos através

da Vasculatura Endotelial. Fatores quimiotáticos recrutam granulócitos neutrófilos

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inibição de precipitação – método sorológico similar à → inibição da aglutinação mas utilizando antígeno solúvel ao invés de particulado (insolúvel). Se o determinante antigênico (hapteno) é separado do antígeno completo, ele reagirá com o anticorpo mais prontamente que o antígeno completo, e inibirá portanto, a reação do antígeno completo com o anticorpo.

inibidor de C1 – (C1-INH), uma glicoproteína regulatória do sistema de complemento que se liga a C1r e C1s para bloquear suas ativida-des (→ C1). Além do mais, facilita a dissociação do componente C1 ativado do complexo, impedindo assim ativação adicional do com-plemento. Sua deficiência resulta em → angioedema hereditário.

integrinas – família de glicoproteínas heterodiméricas cujas moléculas contêm dois tipos de cadeias peptídicas: α e β (Fig. 57). São classifica-das em subfamílias cujos membros sempre têm uma cadeia β comum, mas cadeias α diferentes. A subfamilia de integrinas β1 é chamada an-tígenos muito tardios (VLA-1 até VLA-6); a subfamília de integrinas β2 inclui adesinas leucocitárias com três membros bem caracterizados: LFA-1 (CD11a/CD18), CR3 (CD11b/CD18) e CR4 (CD11c/CD18), embora citoadesinas da subfamília β3 de integrinas sejam representa-das por receptores para → vitronectina. Integrinas são moléculas de adesão de superfície responsáveis pela coesão de tecidos, interações de células durante o desenvolvimento embrionário em resposta imune, bem como pela ligação de células a moléculas da matriz intercelular tais como colágeno, laminina, fibronectina, etc. Além disto, têm umpapel chave na colonização por linfócitos e outras células do sistema imune de tecidos e órgãos linfóides, na transmigração de leucócitos da microcirculação aos tecidos durante → inflamação (→ diapedese) ena interação de linfócitos com células apresentadoras de antígeno.

intercrinas – família de pequenas citocinas, muito mais freqüentemente chamadas → quimiocinas.

interferons – são classificados entre as → citocinas. Há cinco tipos deinterferons (IFN) conhecidos em mamíferos e subdivididos em duas classes. A primeira classe inclui IFN-α, IFN-β, IFN-ϖ, IFN-τ, a se-gunda classe é representada por IFN-γ.

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Fig 57. Integrinas. Elas são compostas de uma cadeia α e uma cadeia β juntas, nas quais as cadeias β estão indicadas nas suas respectivas famílias (CD29 – integrina-β1, CD18 – integrina- β2, CD16 – integrina-β3) e as cadeias variáveis α são específicas para a respectiva integrina. Ela produz mais grupos de antígenos:VLA – antígenos de ativação muito tardia, LFA – antígenos associados à função leucocitária, CR – receptor de complemento, ECM – matriz extracelular (substância intracelular).

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Fig 49. Integrinas. Elas são compostas de uma cadeia � e uma cadeia � juntas,

nas quais as cadeias � estão indicadas nas suas respectivas famílias (CD29 –

integrina-�1, CD18 – integrina- �2, CD16 – integrina-�3) e as cadeias variáveis �

são específicas para a respectiva integrina. Ela produz mais grupos de antígenos:

VLA – antígenos de ativação muito tardia, LFA – antígenos associados à função

leucocitária, CR – receptor de complemento, ECM – matriz extracelular

(substância intracelular).

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interleucinas – → citocinas que participam nas interações regulatórias entre leucócitos. Até o momento são conhecidas 23 diferentes inter-leucinas, referidas por abreviações → IL-1 até → IL-23.

intermediários do nitrogênio reativo (RNI) – seu representante maior é o → óxido nítrico formado sob a ação da enzima → NO sintase. Par-ticipam em numerosas reações de defesa, regulatórias, mas também prejudiciais nos sistemas imune, nervoso e cardiovascular. Óxido nítrico pode dar origem a óxidos de nitrogênio adicionais, ânions peroxinitrito, ácido nitroso e ânions nitrato.

intermediários do oxigênio reativo (ROI) – moléculas instáveis com um elétron não-pareado (radicais livres) ou elétrons excitados (oxi-gênio isolado). O principal radical livre derivado de oxigênio mo-lecular é → superóxido, que dá origem a peróxido de hidrogênio. Dele se origina o radical hidroxila. ROI são gerados em altas con-centrações particularmente em fagócitos profissionais (neutrófilos,macrófagos), onde estão envolvidos na morte de microorganismos fagocitados. Eles são também agentes citotóxicos muito efetivos, que podem danificar as próprias células e tecidos do hospedeiro em rea-ções imunopatológicas.

introns – segmentos de polinucleotídeos da molécula de DNA que não são transcritos num produto protéico do gene correspondente. Formam lacunas nos genes, separando os segmentos codificantes(exons) uns dos outros.

invasinas – proteínas produzidas por diferentes bactérias que promo-vem sua penetração em células de mamíferos.

ionóforos – moléculas que permitem aos íons atravessar a camada du-pla de fosfolipídios das membranas celulares. Podem ser de dois ti-pos: veículos ou canais. Veículos, como o antibiótico valinomicina, formam estruturas ao redor dos íons, difundindo-se livremente pela região hidrofóbica da camada dupla. Canais, como a gramicidina, formam poros aquosos contínuos pela camada dupla, possibilitando a difusão de íons através dela.

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IRAK – quinase associada à IL-1R (→ IL-1/receptores toll-like).

IRMA – ensaio imunoradiométrico

isoantígenos – termo para se referir a antígenos pelos quais dois indiví-duos da mesma espécie não idênticos geneticamente diferem um do outro. Previamente eram também chamados de antígenos homólo-gos. O termo isoantígeno é utilizado ainda em hematologia, embora tenha sido substituído em imunologia pelo termo → aloantígenos.

isoelectric focusing – método analítico efetivo para separar misturas complexas de substâncias em campo de corrente elétrica direta por seu ponto isoelétrico. É feita em solução livre ou gel, similarmente a → eletroforese. O ponto isoelétrico é o valor de pH da solução de anfólitos no qual as quantidades de cargas positivas (cátions) e nega-tivas (ânions) em sua molécula são iguais. Neste valor, as moléculas da substância a ser separada têm uma carga total de zero, e não se movem no campo elétrico. Desde que um gradiente de pH é estabe-lecido dentro de um gel, as substâncias individuais a ser separadas se movem em direção aos locais de seu ponto isoelétrico, e lá elas focam (concentram). Os anfólitos são substâncias protéicas com di-versas cargas positivas e negativas em suas moléculas.

isohemaglutininas – anticorpos contra os principais antígenos dos eri-trócitos presentes em alguns membros de uma determinada espécie biológica e dirigidos contra determinantes antigênicos nos eritróci-tos de outros membros da mesma espécie biológica.

isoimunização – imunização induzida por isoantígenos.

isoprinosina – (inosimplex) é um complexo de sal p-acetamidobenzo-ato de N,N-dimetilamino-2-propanol:inosina numa relação molar de 3:1. Foi inicialmente desenvolvido como um agente antiviral, útil principalmente no tratamento de infecções por herpes simplex, her-pes zoster, influenza e rinovírus. É utilizado, atualmente, como umimunoestimulante porque é capaz de aumentar a produção de cito-cinas tais como IL-1, IL-2 e IFN-γ e de aumentar a proliferação de linfócitos em resposta a estímulos antigênicos ou mitogênicos.

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isotipos de imunoglobulinas – representam as várias → classes (e sub-classes) de imunoglobulinas e → tipos. São dados pelos determinan-tes antigênicos presentes no domínio constante das cadeias leves e pesadas, e são idênticos em todos os indivíduos de uma dada es-pécie animal. Representam produtos de diversos genes estruturais, e podem ser determinados utilizando-se antisoro xenogenêico (por exemplo, soro de coelho contra IgG humana reagirá com IgG de to-dos os indivíduos da população humana, mas não com IgG de ou-tras espécies biológicas).

isquemia – fluxo sangüíneo inadequado que leva à → hipóxia tecidual.

IUIS – International Union of Immunological Societies – organização in-ternacional na qual Sociedades de Imunologia são associadas.

JAK – quinase de Janus, a família das → proteínas tirosino-quinases intracelulares que se associam com receptores de citocinas e estão envolvidas em sinalizações em cascatal. Há vários tipos de quinases JAK. Por exemplo, JAK3 é associada com a cadeia γ de receptores para IL-2, IL-4, IL-7 e IL-15. A ligação de uma citocina ao receptor correspondente ativa JAK, o que resulta na fosforilação do recep-tor. Este é um sinal para STAT (Transdutor de Sinais e Ativador da Transcrição) associar-se ao receptor onde ele é também fosforilado por JAK. STAT fosforilado dissocia-se do complexo receptor-JAK, dimeriza-se e migra ao núcleo celular, onde ativa genes sensíveis to STAT.

Jerne, técnica de placa – método que fornece evidência direta para a produção de anticorpos por linfócitos individuais em ágar ou agaro-se. Pode ser realizado de diversas maneiras. A técnica direta fornece evidência para a produção de anticorpos capazes de ligar comple-mento (usualmente IgM). A técnica indireta determina secreção de anticorpo, usualmente do isotipo IgG. A técnica da placa reversa possibilita determinar números totais de células produzindo imuno-globulinas, independentemente de sua especificidade de anticorpo.

lactoferricinas – peptídeos N-terminal de lactoferrina com proprieda-des bactericidas.

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lactoferrina – proteína que contém ferro, presente em leite e em grânu-los específicos de neutrófilos onde participa de mecanismos bacteri-cidas por intermédio da captação, do meio ambiente, de ferro neces-sário pelos microorganismos para crescimento e multiplicação.

laminina- glicoproteína de alto peso molecular (900.000 Da) que con-tém três subunidades de polipeptídeos. É uma molécula de adesão e é parte da matéria intercelular onde se combina com colágeno de tipo IV, heparina e glicosaminoglicanos. Desta maneira, participa na formação de membranas basais de muitos tecidos, incluindo os vasos sangüíneos. Está envolvida na adesão dos neutrófilos e qui-miotaxia. É o fator morfogenético de células epiteliais e hepatócitos e capacita, através da ligação a receptores nas células nervosas, agre-gação destas células e formação de dendritos. Diversas formas dela são produzidas por macrófagos, células endoteliais, epiteliais e de Schwann, sendo produto de vários genes.

LDL – lipoproteínas de baixa densidade.

lectinas – proteínas e glicoproteínas capazes de reconhecer e se ligar a uma variedade de mono-, di- e trissacarídeos. Induzem aglutinação de eritrócitos e outras células, são mitógenos policlonais (não-es-pecíficos) para linfócitos (e.g. fitohemaglutinina, concanavalina A).Isto se torna possível pelo fato de que a maioria das células possuem glicocálix em sua superfície, contendo várias cadeias de oligossaca-rídeos. Originalmente, lectinas eram isoladas de plantas superiores; seria demonstrado mais tarde, entretanto, que elas estão também presentes em animais (sendo denominadas → colecitinas em huma-nos e outros mamíferos) e microorganismos.

lectinofagocitose – fagocitose na qual a interação entre receptor de lec-tina na superfície do fagócito e monossacarídeos ou oligossacaríde-os na superfície de um micróbio ou outras partículas está envolvida na adesão de partículas ao fagócito.

lepra – doença causada por Mycobacterium leprae e que ocorre de di-versas formas. As formas básicas polares incluem lepra lepromatosa e lepra tuberculóide. Lepra lepromatosa é caracterizada por nume-

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rosos Mycobacterium leprae em replicação, produção intensa de an-ticorpos específicos e de auto-anticorpos, mas ausência de imuni-dade mediada por células. Na lepra tuberculóide somente pequenas quantidades de agentes infectantes estão presentes nos tecidos e ape-nas uma resposta de anticorpo muito fraca, ou mesmo ausente, mas uma forte resposta de células T são observados. As outras formas de lepra são intermediárias entre as duas formas básicas.

LES – → lupus eritematoso sistêmico.

leucemia – proliferação não-regulada de leucócitos malignos caracte-rizada pela presença no sangue de números excessivos de glóbulos brancos. De acordo com o tipo de célula afetada a leucemia pode ser linfocítica, mielocítica ou monocítica, aguda ou crônica. A doença é uma condição generalizada severa.

leucócitos – células sangüíneas brancas que se originam de tecido me-senquimal. Participam nas reações de defesa do organismo. Repre-sentam várias linhas de desenvolvimento, incluindo → linfócitos (B, T, NKT e células NK), → granulócitos (neutrófilos, eosinófilos, basó-filos) e fagócitos mononucleares (monócitos sangüíneos e macrófa-gos teciduais) compondo o → sistema fagocítico mononuclear.

leucócitos polimorfonucleares – (PMNs) termo algo ambíguo utiliza-do pela maioria dos autores para se referir a → neutrófilos, emboraoutros entendam que se refere apenas a → granulócitos.

leucocitose – aumento transitório nas contagens de leucócitos no san-gue periférico. Desenvolve-se freqüentemente em doenças infeccio-sas.

leucopenia – contagem leucocitária reduzida no sangue periférico. Pode ser inata ou se desenvolver em algumas doenças infecciosas, ou pode ser uma manifestação de hematopoiese prejudicada devido a algumas drogas, e.g. analgésicos.

leucotrienos (LT) – metabólitos do ácido araquidônico produzidos sob a ação da enzima 5-lipooxigenase (Fig. 1). Os mais importantes de-

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les são LTB4, que é um fator quimiotático para neutrófilos, monó-citos e macrófagos; e LTC4, LTD4 e LTE4 (anteriormente chamado substância de reação lenta da anafilaxia – SRS-A), os quais aumen-tam a permeabilidade vascular e induzem contração duradoura da musculatura lisa (principalmente brônquica).

levamisole – originalmente uma droga anti-helmíntica (contra vermes parasitas – helmintos) a qual é usada correntemente como um efi-ciente agente imunoestimulatório.

LFA-1 (antígeno 1 associado à função linfocitária) – (→ CD11a/CD18) é uma → integrina dos leucócitos. É particularmente importante para interações de adesão de leucócitos com células endoteliais na inflamação, e de linfócitos T com células apresentadoras de antígenoem ambas, respostas imunes e inflamatórias.

LFA-2 – → CD2.

LFA-3 – ligante para → CD2 (também conhecido como LFA-2) que é um fator de diferenciação de linfócitos T. LFA-3 é um membro da superfamília das imunoglobulinas.

LGL (large granular lymphocytes) – subpopulação de linfócitos peri-féricos com grânulos típicos no citoplasma contendo → perforinas e outras substâncias citotóxicas. Eles têm atividade NK (células NK) e são capazes de matar células tumorais e infectadas por vírus através da indução de apoptose (Fig. 58).

LIF (fator inibidor de leucócitos) – linfocina (similar a → MIF) que inibe a migração de leucócitos do sítio de reação inflamatória.

ligante – um grupo de átomos ou uma molécula que reage de uma ma-neira específica com determinados sítios em outra molécula ou comum receptor na superfície da célula. E.g., hormônios são ligantes es-pecíficos para seus receptores correspondentes. O termo “agonista” é usado, também, para ligante farmacologicamente ativo.

linfadenite – inflamação de linfonodos.

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linfadenopatia – uma enfermidade dos linfonodos, em geral com au-mento de seu volume.

linfático – pertencente a, ou caracterizado em geral por linfa. É utiliza-do freqüentemente também para se referir a órgãos ou tecidos com-postos apenas por linfócitos. O termo → linfóide tem um significadoligeiramente diferente.

linfoblasto – um linfócito aumentado que mostra uma elevada síntese de RNA e proteína. Surge freqüentemente na estimulação de linfó-citos induzida por antígeno ou mitógeno, resultando em seu cres-cimento e diferenciação em linfócitos efetores ou regulatórios que participam nas reações imunes.

Fig. 58. Um linfócito granular grande (célula NK) matando uma célula tumoral. Foto de microscopia eletrônica.

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linfocinas – → citocinas produzidas principalmente por linfócitos T. Representam proteínas imunorregulatórias ou glicoproteínas de natureza não-globulínica que facilitam a proliferação, crescimento e diferenciação celular. As linfocinas melhor estudadas incluem → MAF, → MIF, → LIF, → fator de necrose tumoral (TNF – caquexina e linfotoxina), fator quimiotático de macrófagos (MCF), fator mitogê-nico linfocitário (LMF), interferon-γ e diversas interleucinas.

linfocítico – pertencente a, ou caracterizado por linfócitos.

linfócitos – células principais do tecido linfóide, linfa e sangue. São ovais, com um diâmetro de 7 a 12 µm, com um grande núcleo central circundado por uma fina borda de citoplasma. Linfócitos maiorestêm mais citoplasma, principalmente sem grânulos. Uma exceção a isto são os grandes linfócitos granulares (→ LGL) cujo citoplasma contém grânulos. De acordo com sua função, produção de citocinas, marcadores de superfície e infraestrutura, quatro maiores popula-ções de linfócitos são caracterizadas: linfócitos B (células B), linfóci-tos T (células T), células NK e células NKT. Como regra, células NK são idênticas aos LGL. Linfócitos B são responsáveis pela imunidade específica mediada por anticorpos, linfócitos T por imunidade espe-cífica mediada por células, células NK por imunidade não-específicamediada por células (em particular contra células tumorais e in-fectadas por vírus), e células NKT por imunidade específica contratumores e vários agentes infecciosos, incluindo Micobactérias. As populações individuais dos linfócitos podem ser reconhecidas por seus antígenos de diferenciação (→ CD) sumarizados na Tabela 9. Os linfócitos em repouso (metabolicamente “adormecidos”) tornam-se ativados por antígenos ou mitógenos, transformando-se em meta-bolicamente ativados, isto é, → linfoblasto que sofre, sob a ação de diversas citocinas, divisão e diferenciação dando origem a linfócitos de memória e efetores que participam na resposta imune.

linfócitos B – células B.

linfócitos naives – linfócitos que ainda não tiveram contato com seu antígeno específico, e não tiveram, portanto, a oportunidade de serativados e sofrer diferenciação em células de memória e/ou efetoras.

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Todos os linfócitos que deixam os órgãos linfóides centrais (primá-rios) são naive, i.e. aqueles que deixam a medula óssea são linfócitos B naive e aqueles que deixam o timo são também linfócitos T naive.

linfócitos T – linfócitos que, tendo se formado na medula óssea de cé-lulas tronco hematopoéticas, adquirem imunocompetência, i.e. suas características morfológicas e funcionais típicas, no timo. São tam-bém chamados células T. Sua principal característica é a presença de receptores de antígeno especiais (→ receptores de antígeno) em sua superfície num complexo com a molécula do marcador de dife-renciação (antígeno) → CD3. Células T representam uma população heterogênea compreendendo duas subpopulações maiores: linfóci-tos TH auxiliares e linfócitos TC citotóxicos. Linfócitos T citotóxicos são também referidos de forma abreviada como CTL. Marcadores de diferenciação CD2 e CD3 estão presentes na superfície de todas as células T; além disto, linfócitos TH são caracterizados também pelo marcador CD4, e CTL pelo marcador CD8. O termo linfóci-tos T “auxiliares” é derivado de sua função, o princípio da qual é auxílio a linfócitos B no reconhecimento da maioria dos antígenos e em disparar a resposta imune. Linfócitos T citotóxicos são células

Tabela 12. Característica da subpopulação de linfócitos no sangue periférico

Característica Células B Células T Células-NK Células-NKTPorcentagem relativa (%)

20 – 30 60 – 70 10 – 15 3 – 4

Sinal de diferenciação típico

CD19, CD20, CD24, CD72

CD2, CD3, CD4 ou CD8

CD16, CD56, CD57

CD3, CD122

Outros sinais BCR, FcR, LFA-3

TCR, LFA-1, LFA-3

LFA-1 TCRα/β, FasL

Principal função

Ligação a anticorpos

Defesa celular específica

Defesa natural contra tumores, vírus

Algumas atividades das células T e NK

BCR – receptor de antígeno da célula B, TCR – receptor de antígeno da célula T, LFA – antígeno associado à função leucocitária, FasL – ligante-Faz

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efetoras típicas cujo maior papel é lisar outras células infectadas por vírus ou por outros parasitas intracelulares, células transformadas por tumor ou células com antígenos de histocompatibilidade não-próprios na superfície. Tais células-alvo são reconhecidas de uma forma específica e em cooperação com antígenos HLA de classe I (→restrição de MHC). Eles participam também nas reações de rejeição

Fig 59. Funções auxiliares dos linfócitos T em camundongos Células T precur-soras reconhecem peptídeos no MHC II da célula apresentadora de antígeno, cuja interação é estabilizada através do CD4. Após a coestimulação, a célula TH libera IL-2 autócrino e parácrino e prolifera.O tipo de citocina que estimula a célula define o seu destino: quando a IL-12 de uma célula apresentadora de an-tígeno encontra a célula T auxiliar, ela transforma-se na célula proinflamatória TH tipo TH1. Se a célula T auxiliar encontra a IL-4, ela transforma-se numa cé-lula antiinflamatória TH2 ou TH3. Células TH2 possuem um papel importante na alergia por estimularem as células B a produzirem uma classe de anticorpos que induzem uma reação de anafilaxia (IgE em humanos, IgG1 em camundongos). As células TH3 atuam como reguladores da imunidade e supressão. Em huma-nos, essa polaridade existente entre os três tipos de células TH não se expressa tanto, e pode-se encontrar também células TH0 multipotentes. Para isso, as cito-cinas das células TH2 auxiliam a indução de IgG4, uma classe de anticorpo, que não existe em camundongos

31

interleucina -9 - ++ - - - interleucina -10

- ++ + + -

fator de crescimento -β

- + ++ - -

interleucina -13

- ++ - - -

interleucina -17

+ - - - -

ST2 - ++ Citotoxinas fator de necrosetumoral -β

++ - - - ++

perforina - - - - ++ granzima - - - - ++

Fig 74. Funções auxiliares dos linfócitos T em camundongos Células T

precursoras reconhecem peptídeos no MHC II da célula apresentadora de

antígeno, cuja interação é estabilizada através do CD4. Após a coestimulação, a

célula TH libera IL-2 autócrino e parácrino e prolifera.O tipo de citocina que

estimula a célula define o seu destino: quando a IL-12 de uma célula

apresentadora de antígeno encontra a célula T auxiliar, ela transforma-se na

234

após transplantes de tecidos ou órgãos de doadores geneticamente não-idênticos. Antígenos exógenos, por outro lado, após terem sido processados em células apresentadoras de antígenos (→ apresentação de antígeno) são reconhecidos por linfócitos T auxiliares em coo-peração com antígenos HLA de classe II. A população destas células inclui ainda, além de linfócitos auxiliares e citotóxicos, linfócitos de memória também chamados células TM. No passado, a existência de uma subpopulação adicional de linfócitos T supressores (células TS) era suposta. De acordo com a opinião recente, linfócitos T supres-sores são idênticos a linfócitos T citotóxicos (Fig. 59). A subpopula-ção de células TH tampouco é homogênea: quatro grupos podem ser distinguidos dentro dela, células TH0, TH1, TH2 e TH3 que secretam diferentes grupos de citocinas (Tabela 10). Células TH0 naive são

Tabela 19. Populações e subpopulações dos linfócitos T

População de linfóci-tos Subpo-pulação

Auxtliares

CitotóxicoTH0 TH1 TH2 TH3

Antígeno diferencial

CD2, CD3, CD4, CD45A

CD2, CD3, CD4, CD26

CD2, CD3, CD4, CD30

CD2, CD3, CD4

CD2, CD3, CD8

Produção de citoci-nas

IFN-γ, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, TNF, GM-CSF

IFN-γ, IL-2, Linfotoxina, IL-3, IL-17, GM-CSF

IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, TNF, GM-CSF

TGF- β, IL-10

Linfotoxi-na IFN-γ, IL-3, GM-CSF

Moléculas HLA

Classe II Classe II Classe II Classe II Classe I

Principal função

Precurso-res virgens das células TH

regulação da inflama-ção, defesa contra vírus e bactérias intracelulares, participação na reação de hipersensibili-dade tipo IV

reage juntamen-te com a célula B e des-vio para fenótipo atópico

regulação da resposta imune e do processo de cura

células efetoras da defesa específicacontra vírus e tumores

235

precursoras de TH1, TH2 e TH3. Tais células não têm ainda estado em contato com um antígeno, e carregam marcadores de diferenciação CD4 e CD45RA. Células TH que já estiveram em contato com um antígeno carregam os marcadores de diferenciação CD4 e CD45RO, e são referidas como células de memória ou condicionadas.

linfócitos T gama/delta – 5% dos linfócitos T que têm receptores de células T em sua superfície, compostos de cadeias polipeptídicas γ e δ.

linfócitos T, ativação – processo pelo qual expansão de um clone (pro-liferação de um determinado clone) de células TH naive inicia, possi-bilitando assim sua participação em imunidade anticorpo-específicaou mediada por células. Para este objetivo, o receptor de antígeno de um determinado clone celular tem que reconhecer, em cooperação com antígenos HLA de classe II, o peptídeo imunogênico específi-co formado pela apresentação de antígeno exógeno via célula apre-sentadora de antígeno. O sinal primário de estimulação tem que ser confirmado por no mínimo um sinal coestimulatório adicional quepode ser fornecido por algumas moléculas na superfície de células apresentadoras de antígeno e linfócitos T auxiliares ou citotóxicos. Ligação do peptídeo imunogênico complexado com molécula do MHC pelo complexo TCR/CD3 leva à ativação de duas vias inter-relacionadas que geram sinais (Fig. 60): (1) A fosforilação de resíduo tirosina da cadeia CD3ξ pela proteína quinase Lck associada a CD4 ativa a família da quinase syk ZAP-70. Subseqüentemente, fosfolipa-se Cγ1 (PLCγ1) é fosforilada e ativada, o que é seguido pela geração de outros sinais (DAG – diacilglicerol e IP3 – inositol 1,4,5-trifosfa-to que eleva Ca2+ intracelular e a atividade da proteína quinase C. (2) Eventos precoces na transdução de sinal mediada por CD28 in-cluem ligação e ativação de fosfoinositídeo 3-quinase (PI3-quinase) e talvez uma PTK. Ambos os sinais de TCR e CD28 parecem estar integrados ao nível da quinase de proteínas ativada por mitógenos (MAP-quinase) JNK. A quinase de proteína JNK fosforila o fator de transcrição Fos/Jun e ativa, portanto, o fator de transcrição AP-1, o qual é crucial para a ativação do gene que codifica IL-2 ou algumasoutras citocinas. Assim, vias intracelulares de transdução de sinal mediadas pela ligação de receptor da célula T são um tanto com-

236

plicadas, entretanto três membros participam nelas: segundos men-sageiros de baixo peso molecular, diversas quinases de proteínas e fatores de transcrição.

linfócitos T, auxiliares – subpopulação de linfócitos com o marcador de diferenciação de superfície CD4. Têm funções tanto regulatórias quanto efetoras. Eles auxiliam linfócitos B no reconhecimento de fragmentos imunogênicos derivados de antígenos de proteínas exó-genas, produzem várias citocinas (→ linfocinas, → citocinas) e par-ticipam na defesa contra microorganismos parasitas intracelulares (e.g. Listeria, Brucella, etc.). Dividem-se em quatro grupos: células

Fig. 60. Diagrama esquemático das vias de sinalização mediadas pelo receptor de célula T (complexo TCR/CD3), co-receptor CD4 e receptor co-estimulatório CD28. Fosfolipase. Quinase – fosfoinositide 3-quinase. Proteina quinase C. Tirosina-quinase proteica. Fatores de transcrição.

237

TH0, TH1, TH2 e TH3. Linfócitos TH1 têm receptor para IL-1, produ-zem IFN-γ, IL-2 e linfotoxina, principais citocinas para ativação de macrófagos, células NK e CTL. Eles têm efeitos regulatórios nas reações inflamatórias (são também chamados, portanto “inflamató-rios”) e resposta imune mediada por células, são capazes de matar parasitas intracelulares. Estão também envolvidos nas reações de tipo hipersensibilidade retardada (→ células TDH). Linfócitos TH2 se-cretam IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10 e participam em particular na regu-lação da resposta imune mediada por anticorpos. A relação celular exata TH1/TH2 predetermina se o tipo de resposta imune mediada por célula ou anticorpo prevalecerá no contato com antígeno. Re-centemente, a existência de um quarto grupo, linfócitos TH3 tem sido especulada. Células TH3 produzem principalmente TGF-β e es-tão envolvidos no processo de cicatrização.

Fig. 61. Representação diagramática da seqüência de eventos de uma reação citotóxica efetuada por uma célula T citotóxica ativada.

238

linfócitos T, citotóxicos (CTL) – subpopulação de linfócitos T que car-rega o marcador (antígeno) de diferenciação de superfície CD8. Eles representam células efetoras da imunidade específica mediada porcélulas. Derivam-se de precursores de linfócitos T citotóxicos após o reconhecimento de peptídeos imunogênicos gerados de antígenos endógenos derivados de vírus que infectam a célula alvo ou de cé-lulas transformadas por tumor, e subseqüente ativação por IL-2. No contato com a célula alvo e ativação, → perforinas e enzimas proteo-líticas (→ granzimas) citotóxicas são liberadas na superfície, devido ao fato que íons Na+ e água penetram na célula alvo e íons K+ es-capam, resultando em aumento de volume osmótico e subseqüente morte e lise celular (Fig. 61). CTL possuem → Fasl em sua superfície, sendo capazes, portanto de também lisar células alvo que expressam Faz pelo mecanismo de → apoptose (Fig. 62).

linfócitos T, receptor de antígeno – receptor na superfície de linfóci-tos T (tanto auxiliares quanto citotóxicos) que liga, de uma forma específica, fragmentos imunogênicos existentes em antígenos exó-genos ou endógenos (→ apresentação de antígeno). É um membro da superfamília das imunoglobulinas, sendo no entanto, codificadopor genes diferentes daqueles que codificam imunoglobulinas ou re-

Fig. 62. Atividade de linfócitos T citotóxicos.

239

ceptor de antígeno de linfócito B (→ receptores de antígeno). É um dímero que consiste de cadeias polipeptídicas α e β ou γ e δ. Portan-to, existem dois tipos de receptores de antígeno nas células T: TCR1, ontogenética e (é provável) filogeneticamente mais antigo, formadopor cadeias γ e δ, e presentes em cerca de 5% de linfócitos periféri-cos; e TCR2, formado por cadeias α e β e presente na superfície de 95% de linfócitos periféricos.

linfócitos T, supressores – subpopulação de linfócitos TS cujo papel é suprimir resposta mediada por anticorpo pelas células B, bem como inibir imunidade específica mediada pelas células TH e TC. Desde que seus marcadores de diferenciação (CD8) são os mesmos que os de linfócitos T citotóxicos, não se supõe que linfócitos TS existam como uma subpopulação separada; mas que sejam idênticos a lin-fócitos TC.

linfóide – adjetivo que expressa características associadas com tecidos contendo células linfóides. As células representam duas linhas: cé-lulas que se assemelham morfologicamente a linfócitos ou seus pre-cursores, e linfócitos clássicos. Células linfóides organizam-se em órgãos e tecidos tais como → linfonodos, → timo, → baço, → placas de Peyer, → tecido linfóide associado à mucosa (→ MALT), tecido linfói-de associado ao intestino (→ GALT) ou tecido linfóide associado aos brônquios ( → BALT). O adjetivo → linfático seria utilizado apenas em relação ao sistema linfático.

linfoma de Burkitt – doença maligna dos linfócitos B que afeta prin-cipalmente crianças na África equatorial. A causa básica é a trans-locação (alteração) do oncogene c-myc de seu locus fisiológico nocromossomo 8 a uma posição patológica no cromossomo a4, resul-tando no desencadeamento do processo neoplásico. Pacientes têm anticorpos contra o vírus de Epstein-Barr em seu soro.

linfomas – tumores malignos do tecido linfóide, mais freqüentemente de linfonodos, que produzem uma massa tumoral distinta. Diferem de leucemia, na qual as células são circulantes. Incluem tumores de-rivados tanto da linhagem linfóide quanto da mononuclear-fagocí-tica. Linfomas são classificados em doença de Hodgkin e linfomas

240

não-Hodgkin (e.g. linfoma de Burkitt, linfoma de grandes células) (Tabelas 11 é 12).

linfonodo – órgão linfóide secundário (→ órgãos linfóides) relativa-mente pequeno (cerca de 0,5 cm de diâmetro) que é o maior sítio de resposta imune. Origina-se da rede de captação do sistema linfático. É circundado por uma cápsula e contém linfócitos, macrófagos e células dendríticas. Seu núcleo é constituído de medula circundada por um córtex. Linfócitos B e T encontram-se localizados em zonas separadas. A córtex contém centros germinativos com linfócitos B, enquanto que linfócitos T concentram-se na zona paracortical (Fig. 63). A linfa penetra neste órgão a partir dos vasos linfáticos aferen-

Tabela 11. Linfomas Não-Hodking pela classificação alemã de Kiel

Linfoma de células B Linfoma de células TNHL pouco maligno Leucemia linfática crônica

Leucemia das células capilaresImunocitomaMieloma múltiplo (plasmocitoma)

Micoses fungoides da zona T

NHL altamente maligno

ImunoblastomaLinfoma de Burkitt

Linfoblastoma

Tabela 12. Linfomas Não-Hodking através da classificação – REAL

Leucemia pró-linfocitária (PLL)Leucemia linfática crônica (CLL, a maioria é linfática-B, raramente T)Leucemia das células capilares (HZL ou HCL)Linfoma folicularLinfoma de BurkittMicoses fungoidesLynfoma-MALT)Linfoma-ALCDoença Linfoproliferativa Angioimunoblástica ImunocitomaPlasmocitoma

241

tes na periferia e atinge os vasos linfáticos eferentes. A paracórtex contém vênulas pós-capilares que possibilitam aos linfócitos trans-migrar da circulação (→ linfócitos, circulação).

linfotoxina – um dos fatores de necrose tumoral (TNF-β). É produzi-da principalmente por linfócitos TH1 sob estimulação induzida por antígeno ou mitógeno. Inibe o crescimento de tumores tanto in vivo quanto in vitro, e bloqueia a transformação de células induzida por carcinogênicos. Participa também na defesa contra infecções virais e parasitárias. Foi uma das primeiras linfocinas descobertas, conside-rada correntemente como um membro da família das citocinas.

lipídio A – a metade hidrofóbica de lipopolissacarídeos de bactérias Gram-negativas.

lipocortina 1 – também chamada anexina 1, é um membro de 37 kD das anexinas, uma superfamília de proteínas encontrada numa gran-de variedade de organismos (vertebrados, invertebrados e plantas). Membros desta família são caracterizados por um domínio homólo-go, o qual normalmente contém uma repetição quádrupla de cerca de 70 aminoácidos e dá à proteína uma habilidade especial de ligar Ca++ e fosfolipídios negativamente carregados. Lipocortina 1 está amplamente distribuída por todo o organismo, principalmente em macrófagos, neutrófilos e neurônios cerebrais. Glicocorticóides (mas

Fig 63. Representação esquemática da estrutura de um linfonodo.

13

Fig 54. Representação esquemática da estrutura de um linfonodo.

Fig 55. O surgimento da linhagem linfóide e mielóide a partir da Célula

Pluripotente.

Tabela 12. Característica da subpopulação de linfócitos no sangue periférico

Característica Células B Células T Células-NK Células-NKT Porcentagemrelativa (%)

Sinal de diferenciação

20 – 30

CD19, CD20, CD24, CD72

60 – 70

CD2, CD3, CD4 ou CD8

10 – 15

CD16, CD56, CD57

3 – 4

CD3, CD122

242

não mineralocorticóides ou esteróides sexuais) aumentam sua sínte-se e alteram sua disposição subcelular (fixação aumentada na mem-brana plasmática externa). Aqui, ela inibe por um mecanismo não bem conhecido a liberação de ácido araquidônico e, assim, bloqueia a geração de prostaglandinas e leucotrienos. Esta é uma das mais importantes ações antiinflamatórias de glicocorticóides. O modo deação extracelular de lipocortina 1 na função da célula é ainda ma-téria de especulação, mas há evidências crescentes de que proteínas específicas que se ligam à lipocortina 1 na superfície de monócitos,macrófagos e neutrófilos humanos podem desempenhar um papelimportante nas propriedades antiinflamatórias da proteína. Temsido demonstrado que leucócitos sangüíneos isolados de pacientes com artrite reumatóide têm capacidade reduzida de se ligar à lipo-cortina 1. O interessante é que auto-anticorpos contra liporcortina 1 têm sido encontrados no soro de alguns pacientes com doenças inflamatórias crônicas, tais como → artrite reumatóide e → lupus eri-tematoso sistêmico. Lipocortina 1 desempenha também um papel chave na regulação da secreção de glicocorticóides por servir como um mediador da poderosa ação de resposta negativa de esteróides na glândula pituitária e hipotálamo.

lipooxigenases – enzimas que participam no metabolismo do → ácido araquidônico. Há duas: 15-lipooxigenase, que produz → lipoxinas, e 5-lipooxigenase, que produz → leucotrienos.

lipopolissacarídeo (LPS) – complexo de endotoxina (sendo conse-qüentemente também chamado → endotoxina) que se origina do envelope celular de bactérias Gram-negativas. Contém lipídio A e um componente de polissacarídeo. Tem uma variedade de funções biológicas, incluindo atividade mitogênica para linfócitos B. Se libe-rado em altas concentrações pode induzir → choque endotoxêmico.

lipoproteínas – importante grupo de proteínas séricas no qual o nú-cleo lipídico com a superfície coberta por uma monocamada de fosfolipídios é envolto por proteínas específicas (apolipoproteínas).São classificados, de acordo com a densidade, como quilomicra, degrandes partículas de baixa densidade, lipoproteínas de muito bai-xa densidade (VLDL), baixa densidade (LDL) e de alta densidade

243

(HDL). Todas são importantes no transporte de lipídios (especial-mente colesterol).

lipossomas – estruturas lipídicas esféricas artificiais de camada única oude múltiplas camadas formadas por soluções de lipídios em solventes orgânicos dispersos em meio aquoso. São utilizados experimental-mente como modelos de membrana plasmática e terapeuticamente para a liberação de drogas ou outras substâncias no interior de célu-las, já que lisossomas podem fundir-se com a membrana plasmática.

lipoxinas (LX) – bem caracterizadas são LXA4 e LXB4. Ambas são for-madas na cascata metabólica do ácido araquidônico pela atividade de 15-lipooxigenase, através do ácido 15-hidroperixieicosatetrae-nóico. Lipoxinas controlam a síntese de outros eicosanóides pela es-timulação da produção de prostaglandinas. LXA4 e LXB4 são capazes de inibir a atividade de células NK.

lisinas – fatores capazes de induzir dano à membrana citoplasmática e assim lise de células alvo. Elas incluem principalmente → perforinas, o componente C9 do complemento (→ complemento, MAC), pro-dutos de linfócitos T citotóxicos e de células NK, bem como diversas toxinas de microorganismos e animais.

lisossomas – organelas presentes no citoplasma de todas as células nu-cleadas. São particularmente numerosas no citoplasma de fagócitos profissionais (→ fagolisossoma). Elas são típicas por seu equipamen-to de enzimas hidrolíticas (lisossomais). Lisossomas fagocíticos con-têm também diversos agentes antimicrobianos, proteases neutras típicas e componentes de alguns receptores (→ grânulos leucocitá-rios). Auto-anticorpos podem ser formados contra algumas enzimas lisossomais dos leucócitos (→ ANCA), associados a algumas vasculi-tes e outras doenças auto-imunes.

lisozima – enzima que rompe pontes β-1,4-glicosídicas de polissacarí-deos. Seu antigo nome era muramidase. É encontrada em clara de ovos, lágrimas, saliva, secreções nasais, pele, grânulos específicos deleucócitos e soro sangüíneo. É capaz de clivar glicopeptídeos da pa-rede celular de algumas bactérias Gram-positivas (principalmente

244

não-patogênicas) e assim induzir sua lise osmótica. Também é capaz de danificar outros microorganismos, mas em cooperação com al-guns outros fatores antimicrobianos (complemento, IgA secretória, proteases leucocitárias, etc).

locus – sítio específico dentro da molécula de DNA num cromossomoonde um gene específico está localizado. Um locus contém somente um dos possíveis alelos do gene em questão.

LPS – → lipopolissacarídeo.

LTB4 – → leucotrienos.

lupus eritematoso sistêmico (LES) – doença auto-imune típica de etiologia desconhecida com curso polisintomático crônico. Pode afetar articulações, pele, rins, sistemas cardiovascular, respiratório, nervoso e hematopoiético. Afeta principalmente mulheres em idade fértil. A progressão da doença é variável e difícil de prever. Artrite, glomerulonefrite, vasculite, lesões cutâneas típicas podem desenvol-ver-se em pacientes com LES e seu SNC. Pulmões ou coração tam-bém podem ser afetados. As manifestações também incluem sinto-mas gerais como fadiga, perda de peso, fotossensibilidade, serosite, leucopenia e anemia hemolítica. Rins são afetados em até 75% dos pacientes em centros terciários. LES pode também ser induzido por algumas drogas como procainamida, hidralazina, D-penicilamina, isoniazida, etc. Atividade aumentada de linfócitos B com produ-ção de auto-anticorpos contra antígenos intracelulares e disfunção de linfócitos T é típico de LES. A patogênese inclui deposição de imunocomplexos em tecidos alvo (glomérulo, plexo coróide, etc.) os quais, juntamente com citocinas e moléculas de adesão, participam no desenvolvimento de inflamação prejudicial. A prova de anticor-pos contra DNA de dupla hélice (anti-dsDNA), anticorpos anti-Sm, anti-cromatina, anticorpos contra ribonucleoproteína ribossomal (anti-rRNP) ou também anticorpos anti-fosfolipídios são importan-tes para que se estabeleça o diagnóstico correto.

MAC – complexo citolítico de ataque à membrana (→ complemento, MAC).

245

macrófagos – células grandes, a maioria das vezes mononucleares, com 16 a 22 µm de diâmetro, usualmente derivadas de monócitos no san-gue, ligadas a vários tecidos. Alguns macrófagos normais depositados em certos órgãos, e.g. pulmões, são capazes de se multiplicar direta-mente. Eles são parte do → sistema de macrófagos mononucleares (MPS), e pertencem aos fagócitos profissionais que representam oscomponentes principais da defesa natural (não-específica) do orga-nismo contra micróbios patogênicos (→ fagocitose) (Fig. 63). Repre-sentam uma população celular um tanto heterogênea no organismo humano, diferindo cada um por seu desenvolvimento, localização anatômica e missão biológica. Podem ser divididos em macrófagos normais e inflamatórios. Macrófagos normais incluem macrófagos de tecido conjuntivo (histiócitos), macrófagos hepáticos (células de Kupffer), macrófagos pulmonares (macrófagos alveolares), macrófa-gos de linfonodos e baço (macrófagos livres e fixos), macrófagos damedula óssea (macrófagos fixos), macrófagos de fluídos serosos (ma-crófagos pleurais e peritoniais), macrófagos cutâneos (histiócitos, células de Langerhans) e macrófagos de outros tecidos. Macrófagos inflamatórios são encontrados em diversos exsudatos inflamatórios,onde têm funções efetoras e regulatórias significantes. Derivam-se

Fig 63. Fagocitose da bactéria Francisella tularensis por um macrófago peritoneal de rato. Na parte de cima da figura vê-se que, para formar o fagossoma, amembrana plasmática do macrófago sofre invaginação, englobando a bactéria.

246

quase que exclusivamente de monócitos em circulação. Macrófagos podem estar em três estágios quanto a seu aspecto funcional: residen-tes (não-ativados), condicionados (pré-ativados) e ativados. Ativação é induzida por citocinas (→ MAF, → MIF, → interferons) ou alguns componentes de microorganismos. Somente macrófagos ativados são totalmente funcionais, sendo de grande importância para a de-fesa natural contra parasitas intracelulares e células tumorais. Além dos efeitos antimicrobianos e tumoricidas, os macrófagos também atuam durante os estágios iniciais da resposta imune específica como→ células apresentadoras de antígeno e como → células K capazes de matar, na presença de anticorpos, células que carregam em sua su-perfície antígenos específicos para aqueles anticorpos (Fig. 64). Isto

Fig 64. Ativação e Funcionamento dos Monócitos/Macrófagos. Através da fagocitose, macrófagos ativados pela ligação a receptores ou IFN gama participam de parte da imunidade natural (inata), mas também participam e potencializam da imunidade adquirida (específica). APC – célula apresentadora de antígeno,IFN – interferon, TNF – fator de necrose tumoral, GM-CSF – fator estimulante de colônias de granulócitos e macrófagos, MCP – proteína quimiotática para monócitos, CR – receptor para o fragmento C3bi do complemento, SR – receptor scavenger , TLR – receptores Toll, IL-1RI – receptores do tipo 1 para IL-1.

14

típico

Outros sinais

Principal função

BCR, FcR, LFA-3

Ligação a anticorpos

TCR, LFA-1, LFA-3

Defesa celular específica

LFA-1

Defesa natural contra tumores, vírus

TCR�/�, FasL

Algumasatividades das células T e NK

BCR – receptor de antígeno da célula B, TCR – receptor de antígeno da célula T, LFA – antígeno

associado à função leucocitária, FasL – ligante-Faz

Fig 56. Ativação e Funcionamento dos Monócitos/Macrófagos. Através da

fagocitose, macrófagos ativados pela ligação a receptores ou IFN gama participam

de parte da imunidade natural (inata), mas também participam e potencializam da

imunidade adquirida (específica). APC – célula apresentadora de antígeno, IFN –

interferon, TNF – fator de necrose tumoral, GM-CSF – fator estimulante de

colônias de granulócitos e macrófagos, MCP – proteína quimiotática para

monócitos, CR – receptor para o fragmento C3bi do complemento, SR – receptor

scavenger , TLR – receptores Toll, IL-1RI – receptores do tipo 1 para IL-1.

247

se torna possível pela presença de → receptores Fc (FcR). O anticorpo combina-se, via porção Fc de sua molécula, com o FcR na superfí-cie do macrófago e, via seu sítio de combinação, com determinantes antigênicos na superfície da célula alvo. O contato das duas células resulta na morte da célula alvo pelo mecanismo de citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpos (→ ADCC). Além de

Tabela 13. Produtos de secreção dos macrófagos

Grupo ProdutoMicrobicidas e citotóxicosOxigênio reativo Superóxido, peróxido de hidrogênio,

cloraminaNitrogênio reativo Monóxido de nitrogênio, nitritos, nitratosOxigênio e nitrogênio independentes

Proteases neutras, lisozima, enzimas lisossomais

Tumoricidas Peróxido de hidrogênio, monóxido de ni-trogênio, TNF-α, C3a, proteases, arginases

Pirógenos endógenos IL-1, IL-6, TNF-α, MIP-1Reguladores da inflamaçãoLipídeos bioativos

Prostaglandina, prostaciclina, tromboxanos, leucotrienos

Oligopeptídeos bioativos GlutationaComponentes do complemento/-fatores

C1, C4, C2, C3, C5, B, D, P, I, H

Fatores da coagulação V, VII, IX, X, protrombina, ativador do plasminogênio

Citocinas IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, TNF-α, IFN-γ, pro-teínas inflamatórias de macrófagos (MIP-1, MIP-2, MIP-3), fator estimulante de colônia (M-CSF, GM-CSF, G-CSF), PDGF

Proteases neutras Elastase, colagenase, angiotensina-convertase

Inibidores das proteases α2-macroglobulina, α-1- inibidor de protea-se, inibidor de plasmina e de colagenase

Enzima hidrolítica lisossomal

proteases ácidas (catepsina D e L), peptida-ses, lipases, lisozima e outras glicosidases, ribonucleases, fosfatases, sulfatases

Proteínas do estresse Proteínas do choque térmico, proteína reguladora de glicose

248

suas funções no sistema imune, macrófagos também participam em algumas reações metabólicas, e.g. metabolismo do colesterol, vita-mina D ou ácido araquidônico. Também são células secretórias im-portantes (Tabela 13), produzindo diversas substâncias citotóxicas, lipídios bioativos, componentes do complemento, alguns fatores de coagulação, citocinas, enzimas proteolíticas e outras, bem como seus inibidores, proteínas de estresse e fatores envolvidos na remodelação de tecidos. Isto os capacita a interferir, em uma extensão significante,em numerosos eventos fisiológicos e fisiopatológicos no organismo.

macroglobulinemia de Waldenström – doença similar ao mieloma múltiplo (→ gamopatias), mas de severidade mais leve, afeta pessoas idosas e está associada com concentrações séricas aumentadas de IgM monoclonal e à presença na medula óssea de linfócitos seme-lhantes a plasmócitos que produzem IgM. Devido às concentrações aumentadas de IgM, a viscosidade sangüínea está também aumen-tada, piorando assim as condições circulatórias. Pacientes desenvol-vem freqüentemente hemorragias cutâneas, anemia, desconforto abdominal que resulta de um baço e fígado aumentados, bem como problemas neurológicos decorrentes de síndrome de hiperviscosi-dade sangüínea.

macroglobulina – termo utilizado para se referir a glicoproteínas séri-cas de alto peso molecular de natureza imunoglobulínica com peso molecular relativo ao redor de 900.000 Da, incluindo → IgM de ori-gem monoclonal, resultante de uma população homogênea de molé-culas. Suas concentrações séricas aumentam em macroglobulinemia bem como em algumas leucemias, colagenoses, reticulocitoses, con-dições com infecção crônica e câncer.

MAF (fator ativador de macrófagos) – fator que ativa macrófagos, uma linfocina típica que aumenta a habilidade de macrófagos para lisar células tumorais e microorganismos intracelulares. É um amálgama heterogêneo de proteínas idênticas a → MIF. Interferon-γ tem tam-bém a mesma atividade.

magaininas – peptídeos antimicrobianos, isolados originalmente de pele de sapo e outros anfíbios. Suas moléculas de α-hélice são com-

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postas por 23 resíduos de aminoácidos e têm largo espectro de ativi-dade contra bactérias Gram-negativas e Gram-positivas. Pertencem à família das → perforinas.

MALT (tecido linfóide associado à mucosa) – tecido linfóide nas mem-branas mucosas, incluindo células linfóides na camada epitelial e na lâmina própria submucosa. Os principais sítios anatômicos de sua ocorrência incluem intestino (GALT – tecido linfóide associa-do ao intestino), brônquios (BALT, tecido linfóide associado aos brônquios) e pele (SALT, tecido linfóide associado à pele). MALT é responsável pela implementação de imunidade específica local,em direto contato com antígenos estranhos. Juntamente com IgA secretória, representam os principais componentes da imunidade de mucosas.

MAP-quinases (quinases de proteínas ativadas por mitógenos) – famí-lia de → quinases de proteínas com importantes funções na media-ção de sinais disparados por → citocinas, fatores de crescimento e estresse ambiental, envolvidos na proliferação, diferenciação e mor-te celulares. MAP-quinases são ativadas pela dupla fosforilação de resíduos de treonina e tirosina por outras quinases, coletivamente chamadas MAP-quinases (MKKs). Os substratos de MAP-quinases incluem diversos → fatores de transcrição.

marcador Gm – o alotipo determinante na cadeia pesada de IgG1, IgG2 e IgG3 humanas. → Alotipos são produtos de alelos individuais do mesmo gene estrutural. Até o momento, 18 diferentes alotipos Gm são conhecidos na população humana.

marcador Km – marcador de alotipo na cadeia kappa da imunoglobuli-na humana. Era chamado marcador Inv na literatura mais antiga.

marginação – aderência firme de leucócitos ao endotélio vascular (→inflamação).

mastócitos –Representam uma população celular heterogênea que di-fere uma da outra pela forma e tamanho (10 – 30 µm de diâmetro) e contendo em seu citoplasma numerosos grânulos eletrodensos

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Tabela 14. Os Mastócitos liberam Produtos da Anafilaxia

Mediador Atividade biológicaMediadores pré-formadosHistamina Aumento da permeabilidade vascular e do

retorno venosoProteases neutrasTriptase Aumento da hiperreatividade do músculo liso

brônquico por histamina, ativação de C3Quimase Aumento da secreção de mucoCarboxipeptidase Separação do final-C da angiotensina I

Catepsina GHidrolases ácidas Dissociação de moléculas de polissacarídeosβ-Hexoaminidaseβ-D-Glicuronidaseβ-D-GalactosidaseEnzimas oxidantes Formação de oxigênio reativoPeroxidaseSuperóxido-dismutaseCitocinas TNF-α, GM-CSFInflamatórias IL-4, IL-5, IL-6, IL-13Tipo TH2 IL-8, RANTES, MIP-1α, MCPQuimiocinasProteoglicanosHeparina Regula o efeito das proteases neutrasCondroitinsulfatoMediadores recém sintetizadosProdutos da ciclooxigenasePGD2, PGE2, PGF2 BroncoconstriçãoProdutos da lipooxigenaseLTB4 Quimiotaxia de neutrófilos e granulócito

eosinófiloLTC4, LTD4 Broncoconstrição, aumento da secreção de

muco, quimiotaxia de eosinófilosLTE4 Quimiotaxia dos eosinófilos, aumento do

retorno venosoFator de ativação de trombócitos (PAF)

Broncoconstrição, aumento do retorno venoso

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típicos. São encontrados principalmente em tecido conjuntivo, na mucosa oral e superfícies cutâneas, bem como ao redor de vasos sangüíneos. Carregam receptores de alta afinidade para os domí-nios Fc da IgE em sua superfície, os quais determinam, juntamen-te com → basófilos, sua participação chave em reações alérgicas detipo imediato (mediadas por IgE). IgE específica que foi produzidano primeiro contato com um dado antígeno individual (chamado neste caso de → alérgeno) combina-se com estes receptores. No se-gundo contato, ou subseqüentes, tal antígeno estabelece uma ponte para moléculas de IgE previamente ligadas a mastócitos, dando o sinal para sua degranulação. Na degranulação, histamina e outros →

Fig 65. Mecanismo de liberação de mediadores por mastócitos. Anafilaxia:reação de hipersensibilidade que aparece através da união de um alérgeno com anticorpos específicos IgE.; anafilatóide: sobre o cruzamento do domínioconstante de IgE, por exemplo, através de lecitina ou anticorpos anti-IgE, ou sobre ligação cruzada com FcεRI através de lecitina, ou autoanticorpos anti-IgE etc; anafilatoxina, sobre a ligação do receptor da membrana, através de interaçãodireta com a membrana (medicamentos) ou por trauma. Na primeira fase os mediadores dos mastócitos são liberados, e reagem rapidamente.

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Fig 7. Mecanismo de liberação de mediadores por mastócitos. Anafilaxia: reação

de hipersensibilidade que aparece através da união de um alérgeno com

anticorpos específicos IgE.; anafilatóide: sobre o cruzamento do domínio

constante de IgE, por exemplo, através de lecitina ou anticorpos anti-IgE, ou sobre

ligação cruzada com Fc�RI através de lecitina, ou autoanticorpos anti-IgE etc;

anafilatoxina, sobre a ligação do receptor da membrana, através de interação

direta com a membrana (medicamentos) ou por trauma. Na primeira fase os

mediadores dos mastócitos são liberados, e reagem rapidamente.

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mediadores de anafilaxia são liberados dos grânulos dos mastócitos(Tabela 14). Estes podem ser liberados não apenas em resposta a alérgenos específicos, mas também sob a ação de anticorpos anti-IgEou → anafilotoxinas C3a e C5a para as quais os mastócitos têm recep-tores superficiais específicos (Fig. 65). Além dos mecanismos imu-nes acima mencionados, o conteúdo dos grânulos pode ser liberado pela ação de fatores físicos (alta temperatura, radiação ionizante), substâncias químicas (toxinas, venenos, proteases) e mediadores en-dógenos (proteinases teciduais, proteínas catiônicas dos eosinófilose neutrófilos). Isto predetermina os mastócitos para uma importanteparticipação nos processos inflamatórios. Duas populações maioresde mastócitos podem ser distinguidas no homem com base no con-teúdo das proteases neutras. O tipo MCTC contém triptase, quimase, uma enzima que se assemelha à catepsina G, e carboxipeptidase nos grânulos, sendo encontrada principalmente na pele normal e sub-mucosa intestinal. O tipo MCT contém apenas triptase, e prevalece na mucosa intestinal normal e parede alveolar pulmonar.

matriz extracelular (MEC) – diversos materiais produzidos por células e secretados no meio circundante, mas o termo é usualmente utili-zado para se referir à porção não celular de tecidos animais. A MEC é particularmente grande em tecidos conjuntivos. Em termos gerais há três componentes maiores de MEC: elementos fibrosos (particu-larmente → colágeno, → elastina, ou reticulina), proteínas de ligação (por exemplo, → fibronectina, laminina) e moléculas de ocupaçãode espaços vazios (usualmente glicosaminoglicanos). Além de servir como um esqueleto estrutural composto de macromoléculas para suportar a adesão celular e integridade tecidual, a MEC funciona como um reservatório para uma miríade de mediadores inflama-tórios, incluindo citocinas e quimiocinas. Estas podem produzir o sinal intrínseco para direcionar e coordenar a adesão de leucócitos a moléculas da MEC e migração em direção a seus sítios de destinação (→ inflamação).

MBP (proteína ligadora de manose) – proteína que liga manose. É uma lecitina que liga especificamente manose presente em oligossa-carídeos na superfície (glycocalyx) de microorganismos e/ou outras células. Facilita, desta forma, fagocitose principalmente de leveduras

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e protozoários, incluindo Pneumocystis carinii, sendo portanto, con-siderada como uma das maiores opsoninas do soro sangüíneo. Além disto, MBP é capaz de ativar complemento pela via da lecitina (Fig. 27). A abreviação MBP pode, entretanto, aplicar-se também à prote-ína básica da mielina ou proteína básica principal (→ eosinófilo).

MC – → mastócito

MCAF – → MCP-1.

MCP (proteína cofator de membrana) – (→ CD46) é encontrado na superfície de leucócitos periféricos e plaquetas. Controla a ativação de complemento, aumentando a degradação de convertases do com-plemento por mecanismo similar ao de → DAF.

MCP-1 (monocyte chemoattractant protein-1) – também chamada MCAF (fator ativador e quimiotático de macrófagos). É uma → ci-tocina envolvida na regulação de reações inflamatórias como o fatorquimiotático para monócitos ou macrófagos e, em menor grau, para basófilos, linfócitos e células NK. É eficiente na indução de degra-nulação de basófilos e mastócitos. São também conhecidas, além deMCP-1, as proteínas MCP-2 e MCP-3. Estas últimas representam eficientes fatores quimiotáticos para eosinófilos, monócitos e ma-crófagos, mas não para neutrófilos.

MCR (fator quimiotático de macrófagos) – citocina que estimula a migração de macrófagos ao longo do gradiente de concentração.

M-CSF (fator estimulante de colônias de macrófagos) – É um → fator estimulante de colônias da família de citocinas de glicoproteínas que controlam a produção e maturação de células hematopoéticas de li-nhagem mielóide, bem como suas atividades funcionais.

mediadores de anafilaxia – substâncias que são liberadas de → basó-filos e → mastócitos em sua ativação por mecanismos imunes ounão-imunes. Participam de reações inflamatórias e alérgicas. Po-dem ser divididos em mediadores pré-formados e sintetizados de novo (Tabela 8). Mediadores pré-formados são armazenados em

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grânulos em forma disponível e são assim capazes de atuar imedia-tamente na liberação. Grânulos de basófilos e mastócitos humanoscontêm histamina, uma variedade de enzimas proteolíticas agindo em pH neutro (triptase, quimase, carboxipeptidase), hidrolases áci-das, diversas citocinas e alguns proteoglicanos (heparina e sulfato de condroitina). Mediadores sintetizados de novo agem com uma defasagem no tempo, já que devem que ser neo-formados. Seus representantes típicos incluem metabólitos do ácido araquidônico (particularmente prostaglandinas e leucotrienos) e o fator ativador plaquetário (PAF).

megacariócito – grande célula multinucleada da medula óssea, da li-nhagem mielóide, precursora das plaquetas.

meio HAT – meio de cultura seletivo utilizado em → tecnologia de hi-bridoma para preparar anticorpos monoclonais. O nome foi deriva-do do fato de que ele contém hipoxantina, aminopterina e timidina. Apenas células híbridas formadas pela fusão de linfócitos produzin-do o anticorpo requerido com células de mieloma são capazes de crescer e proliferar neste meio. Desta forma, tais células são selecio-nadas entre outras células presentes.

melanócitos – células que sintetizam pigmentos de melanina.

melanoma maligno – um dos tumores mais malignos. Deriva-se de melanócitos cutâneos em geral (eventualmente também da retina pigmentada), e se desenvolve através da ativação da melanina epi-dérmica: melanócitos, queratinócitos adjacentes, células de Lan-gerhans, infiltrado do cório superior (acima de tudo mastócitos,fibroblastos, endotélio capilar, histiócitos, e linfócitos). Quatro for-mas clínicas são caracterizadas: 1. melanoma lentiginoso maligno (MLM) – uma protuberância marrom-negra desenvolve-se no lenti-go central na face, com prognóstico favorável. 2. Melanoma de disse-minação superficial (MDS) – crescimento de um foco irregularmen-te pigmentado. Se removido no estágio de crescimento horizontal, seu prognóstico é favorável. 3. Melanoma nodular (MN) – de vários tamanhos, protuberância pigmentada irregular que erode e sangra. Metastatiza rapidamente, e seu prognóstico é bastante desfavorável.

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4. Melanoma lentiginoso acral (MLA) – é um tumor de tipo MDS e MN em locais que não contêm folículos pilosos (áreas plantares dos pés, dígitos, palmas de mãos). Seu prognóstico é desfavorável.

memória imunológica – habilidade do organismo em reagir à adminis-tração repetida do mesmo antígeno com uma resposta imune mais rápida e mais intensa. Torna-se operacional com respeito tanto à res-posta de anticorpos quanto à de imunidade mediada por células. É de natureza duradoura. Linfócitos B e T são células de memória.

metabolômica – → genômica.

métodos de aglutinação – processos fundamentados na reação de antí-geno (aglutinogênio) na superfície de partículas (eritrócitos, bacté-ria, partículas de látex) com anticorpo solúvel (aglutinina). Isto ori-gina um agrupamento de células ou outras partículas (aglutinado), o qual pode ser detectado a olho nu ou microscopicamente. A reação é chamada de aglutinação. Se o anticorpo se combina com uma partí-cula sólida e este complexo reage com antígenos solúveis, o processo é denominado aglutinação reversa. Métodos de aglutinação perten-cem à bateria de reações sorológicas usadas para determinar grupos sangüíneos, para diagnosticar doenças infecciosas, artrite reumatói-de e outras doenças. Métodos de aglutinação são 10 a 500 vezes mais sensíveis que métodos de precipitação.

métodos de imunodifusão – são feitos em géis de ágar ou agarose (→ imunodifusão) e são utilizados para detectar a presença ou con-centração de antígenos ou anticorpos solúveis (imunoglobulinas).

métodos de precipitação – utilizam a reação de antígenos solúveis com anticorpo solúvel, que precipitam no ponto de reação recíproca (→ imunoprecipitação).

métodos eletroforéticos – possibilitam separar e identificar moléculasindividuais de misturas complexas, com base em suas cargas elétri-cas diferentes (→ eletroforese). Eletroforese zonal é utilizada princi-palmente para triagem e detectar a presença no soro de imunoglobu-linas patológicas ou para medir suas concentrações (→ gamopatias).

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métodos imunoeletroforéticos – uma combinação de métodos eletro-foréticos e de imunodifusão (→ imunoeletroforese), que podem ser utilizados para separar misturas complexas de moléculas (particu-larmente proteínas) em campo elétrico produzido num gel. Após di-fusão e reação com anticorpos específicos ocorre precipitação, for-mando-se anéis de precipitação ou semicírculos de vários tamanhos e formas, por meio dos quais podem ser determinadas a presença de algumas imunoglobulinas, suas concentrações ou anormalidade de suas moléculas (→ gamopatias).

métodos imunoenzimáticos – → imunoanálises enzimáticas.

métodos imunoquímicos – qualquer método cujo princípio é a reação de determinantes antigênicos (epitopos) com o sítio de combinação de anticorpos (paratopo). De acordo com a forma do antígeno e do anticorpo (solúvel ou insolúvel), ambiente no qual a reação ocorre (solução, gel, → imunoadsorvente) e os métodos de detecção uti-lizados para o complexo imune formado (olho nu, coloração com corantes histológicos ou marcação de um dos reagentes com isóto-po radioativo, enzima, corante fluorescente, radical livre ou outromarcador), há numerosas modificações de métodos. Isto inclui, porexemplo, métodos sorológicos (aglutinação, precipitação, fixação decomplemento), de imunodifusão, imunoeletroforéticos, imunoen-zimáticos, de imunoradioisótopos, imunofluorescentes, imunoqui-mioluminescentes e outros.

métodos sorológicos – métodos imunoquímicos realizados em líqui-do para determinar a presença de antígeno ou anticorpo no sangue ou outros líquidos biológicos. Três grupos podem ser distinguidos, principalmente: precipitação, métodos de aglutinação e métodos que utilizam a fixação de complemento.

MHC – → complexo principal de histocompatibilidade.

miastenia gravis – doença auto-imune na qual auto-anticorpos podem ser detectados contra receptores nicotínicos de acetilcolina em cé-lulas de músculo esquelético e/ou contra outras estruturas. Como resultado, o acoplamento neuromuscular é quebrado, desenvolven-

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do-se fraqueza muscular progressiva e mesmo morte. Representa um exemplo típico de condições de hipersensibilidade de tipo 5 (→ imunopatologia). Afeta pessoas de qualquer idade, com prevalência de 0,5 – 14 casos/100.000 habitantes, prevalecendo na década dos trinta anos. A maioria dos pacientes mostra anormalidades tímicas (timoma, um tumor de origem tímica). Pacientes que não têm este tumor apresentam ocorrência mais freqüente de haplótipos com antígenos HLA-A1, -B8, e –DR3 (em desequilíbrio de ligação) ou HLA-B7 e –DR2.

“micro array”- também chamado de “gene chip, DNA chip ou gene ar-ray”, é uma biblioteca de DNA distribuídos ordenadamente em uma superfície sólida. Técnica utilizada para monitoramento de expres-são global gênica de vários genes simultaneamente

micrófagos – termo original de Metchnikoff para → neutrófilos, masatualmente praticamente abandonado.

micróglia – população heterogênea de células no SNC com função de macrófagos (Fig. 66). São derivados da medula óssea e, similarmente a macrófagos de outros tecidos, podem se encontrar num estado re-sidente ou ativado. Expressam constitutivamente em sua superfície a molécula de adesão CD11b, o antígeno geral dos leucócitos CD45, e antígenos MHC de classe II. Podem atuar, portanto, como células apresentadoras de antígeno e participar em respostas imunes e infla-matórias no tecido cerebral.

microglobulina – → β2-microglobulina.

microscopia confocal – Microscopia que utiliza uma fonte laser para a excitação dos fluoróforos. Com um conjunto de lentes o micros-cópio é capaz de focar um cone de luz laser em diferentes profun-didades. Mudando-se o ponto focal é possível analisar vizualizar o objeto, ponto a ponto.

mieloma múltiplo – doença neoplásica (plasmacitoma) na qual um único clone de células plasmáticas ou seus precursores proliferam de forma descontrolada na medula óssea, produzindo anticorpos mo-

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noclonais em excesso (patológicos), que podem ser demonstrados no soro sangüíneo (→ gamopatias). Isto resulta na redução da massa óssea, e pode levar a fraturas ósseas espontâneas patológicas.

mieloperoxidase (MPO) – enzima presente nos grânulos azurofílicos de neutrófilos. Seu gene está localizado no cromossomo 17q22. Jun-tamente com peróxido de hidrogênio e cofator oxidável (Cl- ou I-), compõem o sistema da mieloperoxidase, o mais efetivo mecanismo antimicrobiano e citotóxico em leucócitos humanos e outros ma-míferos. Indivíduos deficientes em MPO mostram suscetibilidadeaumentada a infecções causadas por Candida albicans.

MIF (fator inibidor de migração dos macrófagos) – algumas vezes também chamado MMIF. É uma linfocina típica produzida por lin-fócitos T na ativação induzida por antígeno ou mitógeno. Inibe a mi-gração de macrófagos que atingiram o sítio de reação inflamatória.Contém uma mistura de moléculas de proteínas idênticas a → MAF. Apresenta atividade semelhante a IFN-γ.

Fig 66. Microglia ativada do cérebro em um paciente com Alzheimer mórbido. Para que as células da microglia façam a apresentação de antígeno, elas expres-sam moléculas de HLA coradas com anticorpos monoclonais contra HLA-DP e HLA-DR.

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miopatias inflamatórias idiopáticas – doença inflamatória adquiridade origem desconhecida, afetando músculos transversalmente es-triados. São classificadas entre as doenças reumatológicas sistêmi-cas e caracterizadas pela presença de fraqueza muscular simétrica, predominantemente proximal, por evidência, na biópsia, de dano a fibras musculares, níveis elevados de enzimas musculares ou mio-globina, e pela presença de sinais miopáticos multifocais na eletro-miografia. Alterações cutâneas típicas desenvolvem-se em dermato-miosite, com outros sistemas como articulações, pulmões, coração e sistema digestivo sendo afetados em freqüências variáveis. Associa-ção com neoplasias é provável, particularmente em pacientes idosos e quando há acometimento cutâneo. Auto-anticorpos anti-sintetase (anti-Jo-1, em particular) são específicos de miosite associada comartrite, fibrose pulmonar intersticial, alterações cutâneas acrais refe-ridas como “mão de mecânico” e fenômeno de Raynaud. Além disto, anti-SRP (anticorpos contra a partícula de reconhecimento de sinal) se associa à presença de afecção cardíaca, anticorpos anti-Mi-2 se as-sociam à distribuição de exantema clássico em forma de V no tórax superior, em geral por fotossensibilidade.

MIP-1 (proteína 1 macrofágica inflamatória) – é uma → quimiocina e ocorre em duas formas isomórficas (MIP-1α e MIP-1β). É produ-zida por macrófagos, monócitos e linfócitos T. Participa na regula-ção de reações inflamatórias agudas, particularmente através de doismecanismos: como pirogênio endógeno, afetando o centro termo-regulatório hipotalâmico sem o envolvimento de prostaglandinas (PGE2), e como um fator quimiotático para macrófagos, monócitos, basófilos, linfócitos e células NK, mas não para neutrófilos. Além deMIP-1, há também MIP-2 que é, entretanto, um fator quimiotático apenas para neutrófilos e não um pirogênio endógeno, atuando deforma similar à IL-8.

mitógeno da erva-dos-cancros – (PWM, pokeweed mitogen) é uma lecitina derivada da erva-dos-cancros (Phytolacca americana), mi-tógeno policlonal tanto para linfócitos B quanto T.

mitógenos – agentes que ativam a síntese (replicação) de DNA, indu-zem transformação blástica e divisão de linfócitos ou outras células.

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Diferentemente do antígeno, mitógenos ativam a divisão mitótica não apenas de um único clone linfocitário, mas de muitos clones (ativação policlonal). Com esta finalidade, lecitinas de plantas (fito-mitógenos), principalmente, são utilizadas na prática. Tais mitóge-nos para células T são → fitohemaglutinina (PHA) e concanavalinaA (→ ConA). O mitógeno por excelência para linfócitos B humanos é a → proteína A derivada de Staphylococcus, embora o mitógeno da erva-dos-cancros (PWM) isolado de Phytolacca americana L. seja um mitógeno policlonal tanto para linfócitos B quanto para T.

MLC (cultura mista de linfócitos) – é preparada pela mistura de lin-fócitos isolados de dois diferentes indivíduos, um dos quais é usu-almente um potencial doador de enxerto, e outro o potencial recep-tor de enxerto. Desde que dois indivíduos não são geneticamente idênticos (exceto os gêmeos homozigóticos), diferentes antígenos de histocompatibilidade na superfície dos linfócitos do doador ativarão linfócitos do receptor, e vice-versa. Como resultado, ocorre síntese de DNA (medida com base na incorporação de timidina tritiada) e proliferação de linfócitos. A este fenômeno se denomina mixed-lym-phocyte reaction, MLR. O teste é importante em transplante de me-dula óssea e órgãos, para determinar o grau de histocompatibilidade entre doador e receptor.

MLR – reação mista de linfócitos → MLC.

módulos de imunoglobulinas – a forma superior de organização es-pacial da molécula de imunoglobulina. É uma formação que surge da interpenetração espacial das cadeias polipeptídicas de dois domí-nios vizinhos, variáveis ou constantes (Fig. 39).

moléculas de adesão – glicoproteínas ou lecititinas de superfície celular envolvidas na ligação direta de uma célula à outra, ou ao substrato. Participam na interação entre células do sistema imune, em particular durante seu retorno para órgãos linfóides primários e secundários, e em respostas inflamatórias. O contato entre as células e/ou entre elase a matriz extracelular pode ser firme (persistente) ou transitório.A adesão firme é vista na organogênese e na formação tecidual (no sistema imune, são importantes no retorno de linfócitos aos órgãos

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linfóides). A adesão transitória é observada em vários eventos fisioló-gicos (embriogênese, circulação de linfócitos, resposta imune) e pa-tológicos (injúria inflamatória, metástases, aterosclerose). Moléculasde adesão pertencem a diversas famílias como selectinas, integrinas, membros da superfamília de imunoglobulinas (ICAM-1, VCAM-1, PCAM-1, galectinas e caderinas). Algumas delas se encontram tam-bém circulantes sob forma solúvel (principalmente as oriundas das superfamílias das integrinas e das imunoglobulinas). Estas molécu-las solúveis podem também ser usadas como marcadores de ativida-de em várias doenças (por exemplo, sICAM-1 e sVCAM-1 no lupus eritematoso sistêmico e granulomatose de Wegener).

monocinas – citocinas produzidas principalmente por fagócitos mo-nonucleares – macrófagos e monócitos. Seus representantes típicos são IL-1 e TNF.

monócito – célula grande (16 –22 µm de diâmetro) com núcleo em for-ma de rim e numerosas organelas no citoplasma (lisossomas, mito-

Fig 67. Um monócito humano através de microscópio eletrônico. Tão logo sai da circulação sangüínea e chega ao tecido, o monócito se transforma em macró-fago. N – núcleo; AG – grânulos azurófilos; SG – grânulos específicos; V – va-cúolo; M – mitochondrion.

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côndrias e vacúolos pinocíticos) (Fig. 67). É encontrado no sangue periférico (perfazendo 2 –10% da contagem total de leucócitos no homem). Quando migra aos tecidos transforma-se num macrófago tecidual. É parte do → sistema de fagócitos mononucleares (MPS) e é um fagócito profissional.

mononuclear phagocyte system (MPS, sistema monocítico-fagocitá-rio) – compreende monócitos no → sangue, macrófagos teciduais e suas células precursoras na medula óssea. As características comuns destas células incluem fagocitose ativa, pinocitose e habilidade para se aderir a diversas superfícies. Monócitos e macrófagos têm recep-tores para os domínios Fc de imunoglobulinas e componente C3b do complemento em sua superfície. Isto os capacita a efetuar uma fagocitose bastante eficiente. Expressam antígenos MHC de classeII em sua superfície, devido ao que são capazes de efetuar a função de → células apresentadoras de antígeno. O termo MPS substitui, correntemente, o termo antigamente utilizado de “sistema retículo-endotelial” (→ RES).

MPO – → mieloperoxidase.

MPS – → sistemas de fagócitos mononucleares.

mRNA – RNA mensageiro.

mudança antigênica– alteração ampla e repentina na estrutura de um gene que codifica um antígeno viral específico. Como resultado, sur-gem novas variantes antigênicas, o que se observa particularmente em rinovírus, infecções por vírus da influenza e pelo vírus da imu-nodeficiência humana (HIV). Se, em decorrência de uma mudançaantigênica, um vírus adquire antígenos inteiramente novos, contra os quais a população não está imunizada, ele pode induzir epide-mias (por exemplo, surtos de gripe “Espanhola” ou de “Hong Kong” no passado).

muramil dipeptídeo (MDP) – imunoestimulante não-específico des-coberto originalmente como o substituto minimamente ativo para → BCG intacto no → adjuvante de Freund. Seu mecanismo de ação

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é a ativação de macrófagos para secretar → fatores estimulantes de colônias, IL-1 e TNF, resultando na estimulação de precursores na medula para produzir aumento do número de progenitores de gra-nulócitos e de monócitos maduros. O período de granulocitopenia e risco de infecções secundárias são reduzidos, portanto, permitindo quimioterapia mais freqüente e/ou intensa (especialmente em pa-cientes com câncer). Há várias preparações sintéticas de MDP. Eles são potentes adjuvantes isolados e oleosos. Infelizmente, como acon-tece com muitos outros peptídeos, MDP tem uma meia-vida sérica curta devido a seu peso molecular, requerendo altas e freqüentes doses para ser ativo. Além disto, agentes como MDP são fortemente pirogênicos, devido presumivelmente, pelo menos em parte, a sua habilidade de induzir IL-1.

mureína – complexo de peptidoglicano cruzado da parede celular in-terna de todas as Eubacteria.

mutações – alterações permanentes na seqüência de DNA de um orga-nismo, a qual pode surgir de muitas diferentes maneiras: erros na replicação, erros devidos a eventos de recombinação, agentes muta-gênicos químicos, irradiação, alterações espontâneas. Podem ser de diversos tipos: substituição de bases, deleção de um ou mais pares de bases, inserção de um ou mais pares de bases, etc. Podem resultar na produção de um produto gênico não-funcional ou mesmo nenhum produto, mas podem também ter conseqüências sérias pela forma-ção de uma proteína anômala.

NADP – fosfato nicotinamida adenina dinucleotídeo.

NADPH oxidase – enzima da → cadeia respiratória. É composta de ca-deia de transporte de elétrons contendo no mínimo seis itens, al-guns deles estando presentes no citoplasma (p40phox, p67phox), outros presentes na membrana citoplasmática (p21phox, gp19phox – su-bunidades de citocromo b58) ou possuindo função regulatória (rac – GTP proteína de ligação). Na estimulação de neutrófilos, monó-citos ou macrófagos, todos os componentes se combinam, dentro da membrana citoplasmática, para formar um complexo ativo único que transmite elétrons de NADPH (fosfato nicotinamida adenina

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dinucleotídeo reduzido) a oxigênio molecular, originando superó-xido. Deste, outros → intermediários do oxigênio reativo (ROI) são derivados. Defeitos ou deficiência de componentes de NADPH oxi-dase reduzem a atividade antimicrobiana e citotóxica de neutrófilose monócitos, e representam a causa básica da → doença granuloma-tose crônica.

nanobactéria – bactéria com a menor parede celular descoberta em sangue de humanos e de bovinos. Podem produzir apatita em meio que mimetize fluídos teciduais e filtrado glomerular. Seus agregadosassemelham-se muito àqueles encontrados em calcificações tecidu-ais e cálculos renais.

NAP-2 – proteína de ativação de neutrófilos. É uma → quimiocina e temefeito similar ao de → IL-8.

natural killer cells – → células NK.

NBT – azul de nitrotetrazólio. É utilizado de forma semelhante ao INT (iodonitrotetrazólio) para testar a habilidade de fagócitos profissio-nais em ativar seu metabolismo de oxigênio ( → explosão respirató-ria).

NCAM – neural cell adhesion molecule, um membro da superfamília das imunoglobulinas, importante na adesão intercelular de células neurais e algumas células embrionárias.

necrose – morte local de células ou tecidos devido a dano químico ou fí-sico e/ou interrupção total do suprimento de sangue ao tecido afeta-do. Difere de → apoptose (morte celular programada) em que restos celulares e teciduais que resultam de necrose têm que ser removidos por fagócitos durante a reação inflamatória. Sua migração ao localde necrose é dirigida por necrotaxia.

nefropatia por IgA – tipo de glomerulonefrite na qual depósitos con-tendo IgA e C3 são encontrados em áreas mesangiais, os quais po-dem ser detectados utilizando-se microscopia de imunofluorescên-cia. Ocorre mais freqüentemente em homens jovens seguindo infec-

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ções respiratórias, e é acompanhada por hematúria e/ou moderada proteinúria. Os níveis de IgA no soro sangüíneo estão aumentados e complexos imunes circulantes estão presentes.

neoantígeno – antígeno com determinantes antigênicos novos, forma-dos pela modificação da molécula original de um antígeno próprioou que é parte de um antígeno expresso por células transformadas por tumor. Neste caso, é denominado antígeno associado a tumor.

neoplasia – refere-se, usualmente, a crescimento novo, tendo assim o mesmo significado que tumor (benigno ou maligno).

neoplásico – adjetivo que descreve células que exibem neoplasia.

neopterina – metabólito da guanosina trifosfato sintetizado por ma-crófagos na estimulação por IFN-γ. Os níveis séricos e urinários de neopterina em pessoas infectadas pelo HIV-1 aumentam na propor-ção da progressão de AIDS. Níveis aumentados de neopterina jun-tamente com contagens reduzidas de linfócitos T auxiliares (CD4+) são os principais marcadores utilizados para reconhecer a transição da fase assintomática da infecção pelo HIV-1 em direção à AIDS clinicamente manifesta.

neovascularização – outro termo para se referir à → angiogênese, proces-so durante o qual novos capilares são formados de vasos sangüíneos existentes. Ocorre sob condições fisiológicas durante a embriogêne-se (vasculogênese), sob condições fisiopatológicas na cicatrização eremodelamento de tecidos lesionados, bem como sob condições pa-tológicas durante o crescimento de tumores, e em algumas doenças (e.g. em artrite e retinopatia diabética).

neuraminidase – enzima que cliva ligações glicosídicas entre ácido neu-ramínico e outros monossacarídeos. Ácido neuramínico é parte das glicoproteínas de superfície de muitas células e fornece a elas uma carga negativa global. Células tratadas com neuraminidase perdem a carga negativa e aglutinam, portanto, mais facilmente (a intensidade das forças repulsivas entre as células que têm a mesma carga é re-duzida). Além do mais, células tratadas com neuraminidase ativam

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complemento pela via alternativa. Neuraminidase é produzida por alguns vírus e bactérias.

neuroregulina – fator de crescimento e diferenciação de células epite-liais, gliais e musculares em cultura. Seu receptor é a tirosina qui-nase.

neurocinas – → citocinas produzidas pelo, e atuando dentro, do sistema nervoso, em particular no SNC.

neurocininas – pertencem às → taquicininas, um grupo de neuropep-tídeos sensoriais. Existem duas: neurocinina A (também conhecida como neurocinina α ou neuromedina L) e neurocinina B (também conhecida como neurocinina β ou neuromedina K).

neuroimunologia – trata do estudo de inter-relacionamento e comuni-cação entre os sistemas nervoso e imune sob condições fisiológicase patológicas.

neurotactina – quimiocina CXXXC ancorada à membrana (397 resídu-os de aminoácidos no homem), expressa predominantemente no cé-rebro. É um quimiotático para neutrófilos e sofre regulação positivanos vasos capilares e micróglia durante inflamação.

neurotelina – → CD147.

neurotransmissor – substância encontrada em sinapses químicas, li-berada de terminal pré-sináptico em resposta à despolarização por um potencial de ação, difundindo-se através da fenda sináptica e se ligando a um canal iônico mediado por ligante na célula pós-sináp-tica. Isto altera o potencial de repouso da célula pós-sináptica e, as-sim, sua excitabilidade. Têm tal função a acetilcolina, noradrenalina, ácido gama-aminobutírico, dopamina e serotonina.

neurotrofinas – moléculas com estruturas estreitamente relacionadas, conhecidas por suportar a sobrevivência de diferentes neurônios. Elas incluem o → fator de crescimento neural o → fator neurotróficociliar, a neurotropina-3 e o fator neurotrófico derivado do cérebro.

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neutrófilo – um → granulócito, também denominado granulócito neu-trofílico ou leucócito polimorfonuclear (PMN) (Fig. 68). Neutrófi-los estão na circulação sangüínea (45 – 70% da contagem total de leucócitos circulantes) ou em tecidos, onde permanecem em par-ticular durante reação inflamatória (→ inflamação). São fagócitosprofissionais típicos, já que possuem receptores de imunoaderênciaem sua superfície, através dos quais podem engolfar efetivamente anticorpos ou partículas opsonizadas pelo fragmento iC3b do com-plemento (incluindo microorganismos patogênicos). A enzima → NADPH oxidase fica ativada em sua membrana citoplasmática apóscontato com partícula fagocitável, ou pela ação de fatores quimio-táticos. Dispara, então, a produção de agentes antimicrobianos oxi-gênio-dependentes e citotóxicos (→ ROI) os quais, juntamente com fatores oxigênio-independentes (→ defensinas, → BPI, → lactoferri-na, → proteases neutras), efetivamente lisam células fagocitadas. Os agentes antimicrobianos oxigênio-independentes estão presentes em estado pré-formado em grânulos (grânulos de leucócitos). Grâ-nulos de leucócitos são da maior importância para a defesa contra parasitas extracelulares (Fig. 69). Semelhantemente aos macrófagos,

Fig 68. Um neutrófilo humano do sangue periférico visto através de microscópioeletrônico. N – núcleo; AG – grânulos azurófilos; SG – grânulos específicos;V – vacúolo.

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neutrófilos também podem ocorrer em três estados funcionais: re-sidentes, condicionados (pré-ativados) ou ativados. Os neutrófilosativados possuem a mais forte atividade antimicrobiana e citotóxica, que também pode ser responsável pelo dano causado aos tecidos do próprio organismo em situações patológicas.

neutropenia auto-imune – é causada pelo aumento da destruição de neutrófilos e/ou supressão do crescimento de células mielóides de-vido a anticorpos séricos, os quais nem sempre conseguem ser de-tectados. Pode ser primária ou secundária, resultando de doenças auto-imunes. Os pacientes podem sofrer de infecções recorrentes ou ser assintomáticos.

NF-κB – fator nuclear kappa B originalmente descrito como ativador da transcrição de genes para o tipo kappa de imunoglobulinas em linfócitos B (daí seu outro nome: fator transcricional). Mais tarde, demonstrou-se que por esta via ele é capaz de ligar-se a um elemen-to regulatório de mais de 40 genes e iniciar sua transcrição numa

Fig 69. As principais funções biológicas dos neutrófilos.

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Fig 62. As principais funções biológicas dos neutrófilos.

Fig 63. Os pontos de ação farmacológica dos medicamentos antiinflamatórios.

COX - ciclooxigenase; NSAID – antiinflamatórios não-esteroidais; PG –

prostaglandina; TX – tromboxano.

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variedade de células e tecidos. NF-κB não é um único fator, mas sim uma família de fatores transcricionais compostos de duas subunida-des com peso molecular de 50 kDa (p50) e 65 kDa (p65). Estão pre-sentes na forma de um complexo inativo com uma proteína inibi-dora chamada IκB no citoplasma de várias células. Fosforilação de IκB por IκB quinase, em resposta à maioria dos ativadores, provoca a proteólise do complexo em proteossoma e liberação subseqüente de NF-κB do complexo. Isto permite a ele translocar-se ao núcleo e estimular a expressão de seus genes alvo. Ativação de NF-κB ocorre rapidamente em resposta a uma variedade muito grande de estímu-los, incluindo citocinas pró-inflamatórias, fatores de crescimento,moléculas de adesão, produtos bacterianos, infecções virais, estres-se fisiológico, físico e oxidativo, ligantes de receptores e algumasdrogas farmacêuticas e agentes químicos. A subunidade de ligação p50 apresenta alta homologia à oncoproteína viral v-Rel. Portanto, sua contrapartida celular c-Rel pode ser importante no controle da atividade de NF-κB. Os membros da família Rel/NF-κB de fatores de transcrição formam uma das primeiras linhas de defesa contra doenças infecciosas e estresse celular. Iniciam uma resposta alta-mente coordenada em múltiplos tipos celulares que efetivamente neutraliza a ameaça à saúde do organismo. A ruptura dos mecanis-mos regulatórios que controlam a especificidade e extensão desta

Tabela 15. Algumas doenças relacionadas a distúrbios na função NF-κB Mutação ou redução das moléculas NF-κB

Linfoma de Hodking

Ativação constitutiva da IκB-quinase

Linfoma de Hodking, leucemia linfoblástica aguda em crianças

Amplificação ou expressãoexagerada de genes para NF-κB

Diferentes linfomas, mielomas, leucemiasCarcinomas e adenocarcinomas

Outras causas para uma função NF-κB aberrante

Artrite reumatóide, asma brônquica, aterosclerose, doença de Alzheimer, diferentes carcinomas e melanomas

Distúrbios da ativação de NF-κB Ataxia teleangiectasia, lúpus eritematoso sistêmico

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resposta, que resulta em ativação aberrante de NF-κB, ao contrário, pode ser uma das causas primárias de uma vasta série de doenças humanas (Tabela 15). Assim, o estudo concentrado do NF-κB pode levar ao desenvolvimento de novos agentes farmacêuticos, os quais estima-se venham a fornecer novos tratamentos para muitas doen-ças inflamatórias e câncer.

NF-AT – fator nuclear (→ fatores nucleares) envolvidos na ativação de linfócitos T e também na regulação da transcrição dos genes de IL-2 e IL-4 (em combinação com outros fatores transcricionais).

NGF – → fator de crescimento neural.

NO – → óxido nítrico.

NO sintase – sintase do óxido nítrico, enzima que separa o óxido nítrico do grupo guanidina da L-arginina na forma de radical livre (NO.), produzindo L-citrulina. NO. dá origem a → intermediários de nitro-gênio reativo (RNI) adicionais. A enzima ocorre em três isoformas no organismo humano: NO sintase neuronal constitutiva – nNOS, endotelial constitutiva – eNOS ou indutível – iNOS. nNOS neuronal é encontrada em neurônios e músculos esqueléticos, eNOS endote-lial em células endoteliais, e iNOS indutível principalmente em ma-crófagos, mas também em muitas outras células de origem epitelial, mielóide ou mesenquimal. O óxido nítrico apresenta importantes funções fisiológicas (participação na inflamação de defesa, respostasimunes, regulação do sistema cardiovascular e nervoso) bem como patológicas (inflamação prejudicial, dano citotóxico direto aos te-cidos). No mecanismo imune, atua como uma molécula regulató-ria e efetora, podendo causar danos. NO sintetizado pelo endotélio (eNOS) participa na regulação da pressão sangüínea através de rela-xamento da musculatura lisa vascular, enquanto que no sistema ner-voso NO. atua principalmente como neurotransmissor de neurônios nitrérgicos (não-adrenérgicos e não-colinérgicos).

NOD camundongos (diabéticos não-obesos) – linhagem mutante de camundongos na qual diabetes melitus tipo I desenvolve-se esponta-neamente. É um modelo de doença auto-imune com herança autos-

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sômica recessiva, na qual linfócitos T matam células β pancreáticas produzindo escassez de insulina. Camundongos NOD diferem de camundongos NON (normais não-obesos) em que no primeiro a região de genes codificando antígenos de classe II da região IA doMHC estão ausentes. A região correspondente no cromossomo hu-mano contém genes para antígenos HLA-DQ.

northern blotting – método baseado nos mesmos princípios de → imu-noblotting. A diferença é que é utilizado para a análise de RNA e pequenos fragmentos de DNA ao invés de proteínas, que se segue a separação eletroforética, blotting em membrana de celulose e hibri-dação com sondas radioativamente marcadas (segmento curto de DNA com seqüência conhecida de nucleotídeos).

NOS – → NO sintase.

OGMs – Organismos geneticamente modificados. Toda entidade bio-lógica capaz de reproduzir ou transferir material genético (ADN ARN) que tenha sido modificado por qualquer técnica de engenha-ria genética

oncogenes – genes capazes de induzir transformação tumoral (neoplá-sica) de células. Assim, podem ser considerados → carcinogênicos. Podem ser derivados de genes normais denominados → proto-on-cogenes, ou de vírus DNA (oncoDNA) ou RNA (oncorna) oncogê-nicos (Fig. 70). Oncogenes derivados de vírus são chamados onco-genes virais (v-onc). Proto-oncogenes e oncogenes celulares (c-onc) são componentes normais de qualquer genoma (o genoma huma-no contém mais de 20 deles). Sob condições fisiológicas, regulam ocrescimento celular pela codificação de fatores de crescimento, seusreceptores ou proteínas regulatórias que atuam como interruptores para ativar ou desativar a transcrição de vários genes. Se os produ-tos têm uma estrutura defeituosa ou são expressos excessivamente devido a mutação, translocação do oncogene correspondente a uma localização não fisiológica no cromossomo original, ou devido à suaamplificação, então eles induzem crescimento celular incontrolável(maligno). Oncogenes virais têm um efeito similar também, tornan-do-se incorporados ao acaso, e, portanto em localização não-fisioló-

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gica dentro do genoma do indivíduo afetado. A ação de oncogenes é regulada por anti-oncogenes ou genes onco-supressores.

oncogênese – processo que resulta no desenvolvimento de tumores. Deve-se à transformação maligna de células que se mantêm proli-ferando não-fisiologicamente e de forma incontrolável. Tal trans-formação celular pode ocorrer espontaneamente devido a mutações e/ou rearranjos ao acaso de alguns genes (oncogenes celulares e pro-to-oncogenes) ou pode ser induzida por influências químicas, físicasou biológicas chamadas → carcinogênios.

oncostatina M – citocina multifuncional da família das citocinas IL-6. É produzida por células T ativadas, inibe o crescimento de células tumorais e estimula a produção de IL-6 por células endoteliais.

opsoninas – agentes capazes de se ligar por uma extremidade de sua molécula à superfície de bactérias, eritrócitos ou outras partículas, enquanto sua outra extremidade se liga à superfície de fagócitos, facilitando assim o contato mútuo necessário para a fagocitose. O processo é chamado opsonização. Opsoninas são encontradas prin-cipalmente no soro sangüíneo e incluem 1) anticorpos atuando via

Fig 70. Ilustração esquemática das possíveis atividades de um proto-oncogene e a formação de tumores.

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Fig 69. Ilustração esquemática das possíveis atividades de um proto-oncogene e

a formação de tumores.

Fig 70. Selectinas e seus ligantes. Os receptores de selectina são expressos em

diferentes tipos de células, e o exemplo para os seus ligantes está indicado. HEV

– pequenas vênulas com grande quantidade de moléculas de adesão endoteliais,

EGF – Fator de crescimento da epiderme, CCP – Proteína de controle do

complemento, PSGL – Ligante glicoproteína P-Selectina para P Selectina.

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receptores Fc, 2) fragmentos do complemento C3b e iC3b atuando via CR1 e CR3, 3) proteínas que se ligam à manose e 4) outras leci-tinas capazes de se ligar a determinados sacarídeos na superfície de partículas e a receptores de lecitina na superfície de fagócitos, fibro-nectina e produtos de degradação da fibrina. As mais importantessão os anticorpos e fragmentos do complemento que agem como mediadores da fagocitose através de fagócitos profissionais.

organização dos genes das imunoglobulinas – → genes codificandoimunoglobulinas.

órgãos linfóides – órgãos nos quais as células predominantes são lin-fócitos, mas que contêm também outras células imunocompeten-tes. Órgãos linfóides primários e secundários são reconhecidos. Os órgãos linfóides primários humanos incluem timo e medula óssea, sendo o último considerado o equivalente da bolsa (ou bursa) de Fabrício nos pássaros. Órgãos linfóides primários são sítios onde linfócitos B (medula óssea) ou linfócitos T (timo) amadurecem. Ór-gãos linfóides secundários incluem linfonodos, baço, tecido linfóide associado à mucosa (→ MALT) e amígdalas (Fig. 71). Há sítios onde linfócitos B e T reagem com → células apresentadoras de antígeno, expandindo a resposta imune.

ortotópico – adjetivo usado em transplantologia para se referir ao posi-cionamento do órgão ou tecido transplantado ao local ao qual ele é usualmente localizado no organismo.

osteoartrose (OA) – doença articular freqüente, também chamada osteoartrite, cuja incidência cresce com o aumento da idade, e que afeta tipicamente pequenas articulações da mão, articulações que suportam peso nos membros inferiores, e a coluna vertebral. Tra-ta-se de um grupo de doenças heterogêneo que podem ter origem etiológica distinta, mas que compartilham uma evolução clínica, ra-diológica, patológica ou biológica semelhante. A OA representa fa-lência da articulação afetada como um resultado da desregulação do metabolismo, principalmente da cartilagem articular, resultando em alterações de suas características mecânicas. As alterações anatômi-cas e patológicas observadas incluem destruição focal da cartilagem

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Fig 71. Órgãos linfáticos primários e secundários no corpo humano.

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Fig 53. Órgãos linfáticos primários e secundários no corpo humano. juntamente com áreas sugerindo tentativas de remodelamento do organismo na forma de osteoesclerose e formação de osteófitos. É tí-pica a rigidez e a dor pré-cinéticas, principalmente matinais de curta duração. A função torna-se limitada gradualmente. Em radiografias

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a OA é caracterizada por estreitamento do espaço articular, desen-volvimento de cistos, esclerose subcondral, formação de osteófitos eo desenvolvimento de deformidades. A OA mostra um desenvolvi-mento muito variável, de progressão bastante lenta, havendo entre-tanto, formas com progressão rápida.

osteoblastos – células derivadas de precursores mesenquimais, localiza-das nas superfícies ósseas onde a matriz óssea é formada ativamente. Representa a célula chave do remodelamento ósseo. Produzem co-lágeno do tipo I, proteínas não-colagênicas, tais como osteocalci-na, osteonectina, sialoproteínas ósseas e fosfatase alcalina. A última tem um papel chave principalmente na mineralização, aumentando a concentração de fosfatos inorgânicos e reduzindo, através do au-mento do pH, a solubilidade de cálcio.

osteocalcina – o maior polipeptídeo não-colagênico da matriz óssea extracelular, composto de 49 resíduos de aminoácidos. É formado por um precursor maior de 76-77 resíduos de aminoácidos e se liga à hidroxiapatita. Seu nível sérico representa um marcador específicoda atividade osteoblástica e formação óssea. Os valores de referência variam entre 3 e 27 µg/L de soro, sendo dependentes da idade, gêne-ro e ritmo circadiano.

osteoclastos – originam-se de uma linhagem diferente daquela das ou-tras células ósseas, isto é, do compartimento hematopoético, mais precisamente da unidade formadora de colônias de granulócitos e macrófagos (GM-CFU). Osteoclastos são grandes células multinu-cleadas, algumas vezes mononucleadas, que estão situadas na super-fície cortical ou trabecular do osso, freqüentemente em depressões chamadas lacunas de Howship, ou dentro do osso cortical. Estão si-tuados na extremidade das unidades de remodelamento, perfurando os canais vasculares nos quais novos osteoclastos serão formados. O papel dos osteoclastos é de absorver osso/cálcio e manter a homeos-tasia do cálcio nos líquidos corporais.

osteomielite – inflamação óssea causada por infecção.

osteopatia – doença dos ossos.

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osteopontina (Opn) – também conhecida como ETA-1 (ativador 1 pre-coce do linfócito T), é uma fosfoproteína contendo arginina-glicina-aspartato (RGD). A seqüência RGD é um → motivo da integrina co-mum a muitas proteínas da matriz extracelular (ECM), e assim, Opn tem sido classificada como uma proteína da ECM. Estudos recentessugerem que Opn é também uma nova citocina que regula imunida-de precoce mediada por células. A Opn é constitutiva em osso e nas superfícies epiteliais, e é positivamente regulada em células endo-teliais, da musculatura lisa e mononucleares inflamatórias duranterespostas patológicas. Aumenta a expressão de citocinas TH1 e inibe a de TH2. Opn parece regular a deposição de cálcio em tecidos lesio-nados ou inflamados (calcificação distrófica), e participar na patogê-nese de aterosclerose e crescimento tumoral.

osteoporose (OP) – doença metabólica sistêmica caracterizada por re-dução do conteúdo da massa óssea, com distúrbio da microarquite-tura óssea, provocando fragilidade óssea e assim trazendo elevado risco de fratura em traumatismos mínimos. As manifestações clí-nicas incluem fraturas ósseas (antebraço – fratura de Colles, corpo vertebral e fêmur proximal); dor estática crônica na coluna, mais fre-qüentemente entre a escápula e a região lombar; dor aguda, pronun-ciada, localizada na coluna vertebral, algumas vezes com irradiação para a face frontal do tórax e abdome; exagero da cifose torácica com perda de altura corporal e redução do peso corporal.

óxido nítrico – mediador dos sistemas imune, nervoso e cardiovascu-lar. Sua molécula contém um elétron não-pareado, sendo portanto, um radical livre. É produzido pela → NO sintetase. A Tabela 16 lista as funções regulatórias e citotóxicas deste composto.

oxigênio singleto – forma de oxigênio molecular (1O2) cuja valência de elétrons está em um nível energeticamente mais elevado comparado ao oxigênio tripleto (3O2) normal. Ao retornar ao nível normal emite luz, que se manifesta como quimioluminescência. É produzido prin-cipalmente em neutrófilos e macrófagos e se acredita tenha efeitosantimicrobianos e citotóxicos.

P – abreviação para → properdina, p – abreviação para proteína.

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p53 – fosfoproteína contendo 393 resíduos de aminoácidos, produto de um gene supressor de tumores. O gene é freqüentemente inativado ou mutado em tumores.

PACIA (imunoensaio de contagem de partículas) – imunoensaio que utiliza contagem de plaquetas. Usa principalmente partículas de lá-tex cobertas por anticorpo que aglutina no contato com antígeno específico. Em contraste aos métodos clássicos de aglutinação, asquantidades de antígeno presentes não são medidas pelas quantida-des de aglutinado formado, mas sim pela contagem do número de partículas que não reagem (quanto menor a contagem de partícu-las, maior a concentração de antígenos). Partículas são contadas em contadores automáticos.

PADGEM – → P-selectina.

padrões moleculares associados a patógenos – → PAMPs.

PAF (fator ativador plaquetário) – fator que ativa plaquetas. É uma mistura de fosfolipídios (lipídios bioativos – análogos da acetil-al-

Tabela 18. Efeitos Reguladores e Citotóxicos do Monóxido de Nitrogênio

Sinal Regulador da Intervenção do NOAtivação da Guanilciclase- produção de GMPcVasodilatação e Relaxamento MuscularAgregação PlaquetáriaTransmissão de Sinal através de neurônios...Detenção da Quimiotaxia de neutrófilosDetenção da proliferação dos linfócitos TEfeitos Citotóxicos do NODetenção Da respiração mitocon-

drial na célula- alvoProdução de ânions de peroxinitritos tóxicosDNA- Indução de Apoptose Dissociação das cadeias-

risco de transformação em uma célula maligna

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quil-glicerol-éter fosfatidilcolina) que induz agregação de plaquetas e neutrófilos, monócitos e macrófagos, estimula a liberação de enzi-mas dos lisossomas, aumenta a permeabilidade vascular, causa redu-ção transitória das plaquetas no sangue e hipotensão, mas não tem qualquer efeito na contração de músculos lisos. Estão envolvidos em reações inflamatórias e alérgicas, bem como em choque por endo-toxinas e anafilático. São produzidos por granulócitos, macrófagos ecélulas endoteliais. A produção de PAF é inibida por → glicocorticói-des por intermédio da → lipocortina.

PAGE – abreviação de eletroforese com gel de poliacrilamida.

palíndromo – segmentos de DNA de dupla fita com seqüências denucleotídeos rotacionalmente simétricas. Em outras palavras, cada uma destas fitas tem uma seqüência idêntica dentro do segmento,sem considerarmos se lida a partir da esquerda ou da direita, para trás ou para frente.

PAMPs (padrões moleculares associados a patógenos) – o motivo através do qual o sistema imune inato pode discriminar entre um grande número de patógenos potenciais e o que é próprio, com o uso de um número restrito de receptores. Há duas classes principais de padrões de reconhecimento de receptores: aqueles que mediam a → fagocitose e aqueles que levam à ativação de vias pró-inflamatórias(→ IL1/receptores toll-like). Motivos associados a patógenos incluem mananos na parede celular de leveduras, peptídeos formilados e vá-rios componentes da parede celular bacteriana, tais como → LPS, lipopeptídeos, peptidoglicanos e ácido teicóico.

papaína – enzima proteolítica originada de plantas (derivada de Carica papaya, mamão), utilizada para clivar moléculas de IgG em frag-mentos Fab e Fc. É utilizada também em combinações de enzimas utilizadas com objetivos terapêuticos (α-enzimoterapia sistêmica).

PAR (receptores ativados pela protease) – quatro deles são bem carac-terizados: PAR1 a PAR4. Possuem sítios de clivagem específicos paratrombina, tripsina e, possivelmente, outras proteases de serina com seu domínio extracelular N-terminal. Na clivagem destes sítios espe-

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cíficos o agora novo N-terminal para cada receptor funciona comoum “ligante fixo” e se liga intramolecularmente a um sítio, provavel-mente na segunda alça extracelular, para iniciar o acoplamento de proteína G e sinalização da célula. Este mecanismo único de auto-clivagem separa PARs de outros receptores de proteases e, portanto, podem ser considerados “sensores“ de atividade proteolítica ao invés de receptores no senso tradicional. O papel fisiológico de PARs, comexceção da ativação de plaquetas, permanece grandemente desco-nhecido. Proteases que ativam PARs podem ter papéis importantes tanto no comportamento antiinflamatório agudo quanto pró-infla-matório crônico das barreiras defensivas do organismo, o endoté-lio e o epitélio. A localização predominante de PARs no endotélio e epitélio e a descoberta de enzimas tais como tripsina dentro destes tecidos, juntamente com o acoplamento de PARs a vias citoproteti-vas, fornecem informação nova em sinalização autócrina e parácri-na dentro destas barreiras críticas.

parácrino – adjetivo que indica que um hormônio ou citocina atua em células na vizinhança imediata de sua formação apenas (localmen-te).

paraproteínas – imunoglobulinas monoclonais homogêneas encontra-das no plasma de pacientes com mieloma múltiplo ou macroglobu-linemia de Waldenström (→ gamopatias), crioglobulinemia, plasma-citoma, amiloidose, doença de cadeias pesadas, linfomas e leucemias principalmente.

parasitas – parasitas orgânicos que utilizam o hospedeiro como uma fonte de nutrição e freqüentemente como seu meio ambiente natu-ral. Atuando assim, ameaçam os tecidos do hospedeiro e provocam doenças. Na prática médica, o termo parasita usualmente inclui ver-mes e protozoários, tema de estudos da parasitologia médica.

paratopo – outro termo para se referir ao sítio de combinação de anti-corpos (→ imunoglobulinas, o sítio de combinação do antígeno) ao qual o epitopo na molécula do antígeno se liga especificamente.

patogênico – adjetivo que expressa a capacidade de causar doença.

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patognomônico – que diz respeito a sinal ou sintoma que é diagnóstico, específico de uma doença.

PBMC (células mononucleares do sangue periférico) – mistura de monócitos e linfócitos, obtida após separação e remoção de granu-lócitos.

PCR (reação em cadeia da polimerase) – técnica laboratorial que per-mite a produção automatizada de milhões de cópias de um deter-minado segmento da molécula de DNA dentro de poucas horas. É realizada marcando-se um segmento de DNA contendo o gene dese-jado na molécula de DNA de dupla fita, isolada de e.g. um linfócitoutilizando oligonucleotídeos complementares (sondas ou primers). O segmento é então amplificado (multiplicado) através de ciclos re-petidos de desnaturação, resfriamento e ligação de iniciadores (“pri-mers”) com alongamento subseqüente (síntese adicional) utilizando DNA polimerase termoestável. Um ciclo dura cerca de 3 minutos e as moléculas de DNA presentes são sempre duplicadas em número. Em outras palavras, dentro de 60 minutos uma molécula de DNA pode, em teoria, dar origem a 220 cópias, isto é, mais do que dois bilhões de cópias. Isto pode ser utilizado para diagnóstico pré-natal de infecções e outras doenças geneticamente determinadas, para es-tudar sua patogênese, para caracterização genética de indivíduos e populações, bem como para buscar soluções para os problemas mais básicos e atuais da biologia molecular e medicina.

PDGF (fator de crescimento derivado de plaquetas) –uma citocina do grupo dos fatores de crescimento polipeptídicos. Além de plaquetas, das quais é liberado na coagulação sangüínea, é também secreta-do por fibroblastos, células da musculatura lisa vascular e macró-fagos ativados. É efetiva apenas em forma de um dímero composto de duas cadeias, A e B, das quais três diferentes isoformas podem resultar: AA, BB ou AB. Tem efeitos pleiotrópicos – regula o cresci-mento de tecido conjuntivo e cicatrização de ferimentos, estimula a proliferação de fibroblastos e produção de polímeros básicos da ma-triz celular, tais como fibronectina e ácido hialurônico, tem efeitosquimiotáticos em fibroblastos, monócitos e neutrófilos, induz vaso-constrição e liberação de enzimas lisossômicas, está envolvido na

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patogênese de aterosclerose e doenças fibroproliferativas tais comoglomerulonefrite, fibrose pulmonar, mielofibrose, etc.

PECAM (molécula de adesão plaquetário-endotelial) – molécula de adesão também chamada CD31, da superfamília das imunoglobuli-nas. Inicialmente pensava-se que participasse na aderência plaque-tária ao endotélio vascular. Sabe-se agora que está também presente na superfície de leucócitos e células epitieliais, principalmente em áreas de conexões intercelulares, onde participam da diapedese de leucócitos, i. e. sua transmigração de vênulas pós-capilares aos teci-dos adjeacentes durante a reação inflamatória.

PEG – abreviação para polietilenoglicol, uma molécula sintética com peso molecular variável. É usado para agregar proteínas solúveis, incluindo complexos imunes circulantes, e como um fusógeno em tecnologia de hibridoma para preparar → anticorpos monoclonais.

penfigus vulgaris – doença que se manifesta como dano bolhoso à pele e membranas mucosas (particularmente na cavidade oral, genital e orifício anal). Anticorpos IgG dirigidos contra antígenos de mem-brana em particular podem ser demonstrados no soro e pele durante o estágio agudo da doença. Tem-se especulado, portanto, que é uma doença auto-imune que afeta indivíduos de meia idade, transfor-mando-se numa condição crônica. Pode ser associada com algumas outras doenças auto-imunes, tais como → miastenia gravis.

pepsina – protease ácida do estômago de vertebrados.

perforinas – glicoproteínas com potencial citolítico presentes em grâ-nulos de linfócitos T citotóxicos e células NK. Após liberadas na superfície de células alvo elas se polimerizam para formar poliperfo-rinas, que perfuram a camada dupla de fosfolipídios da membrana citoplasmática, fazendo orifícios nesta última. O dano à membrana resulta em morte e lise da célula afetada. Também são similares os mecanismos de ação do componente C9 do complemento, → defen-sinas neutrofílicas, citosinas eosinofílicas bem como de alguns vírus, toxinas microbianas (e.g. estreptolisina O) e toxinas de insetos (e.g. melitina de abelhas e vespas) ou ainda de detergentes catiônicos.

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PFC – → células formadoras de placa.

PGs – prostaglandinas.

PHA – abreviação para fitohemaglutinina, o mitógeno principal de lin-fócitos T. Seu efeito estimulatório é mais forte em linfócitos T auxi-liares do que em citotóxicos.

pinocitose – engolfamento de material solúvel por células. Na macro-pinocitose, gotas de fluidos ou partículas de 0,1 a 1,0 µm de diâme-tro são engolfadas, em micropinocitose o diâmetro das moléculas engolfadas é menor que 0,1 µm e o processo ocorre via receptores específicos (pinocitose mediada por receptores), que são de lecitinaprincipalmente.

pirogênio – agente que induz febre por ação direta no mecanismo ter-moregulador do hipotálamo. Pirogênios podem ser exógenos (e.g. lipopolissacarídeo de bactérias Gram-negativas) ou endógeno, tais como IL-1, IL-6, TNF e PGE2 (→ febre).

PKA – quinase da proteína A (→ quinases das proteínas).

PKC – → quinase da proteína C.

placas de Peyer – aglomerações de tecido linfóide na submucosa intes-tinal, compostos de linfócitos, plasmócitos, centros germinativos e regiões timo-dependentes. Encontram-se entre os órgãos linfóides secundários (periféricos), sendo parte da imunidade associada à mucosa (→ MALT).

plaquetas – células discóides anucleadas (3µm de diâmetro) encontra-das em grande número no sangue (2,25 x 1011/L). Participam na co-agulação do sangue e hemostasia.

plasma sangüíneo – fluido amarelo ttranslúcido que perfaz 50 – 55% do volume sangüíneo. É composto de 92% de água, 7% de proteínas e um resíduo compreendendo sais inorgânicos, hormônios, sacaríde-os, lipídios, gases e outras substâncias. Quando é feita a remoção de

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fibrinogênio e fatores de coagulação sangüínea obtém-se o chamadosoro.

plasmaferese – técnica na qual até 2,5 L de sangue são gradualmente re-tirados da circulação de um indivíduo, separando células sangüíneas e plasma através de máquina e filtros especiais. Componentes in-desejáveis (e.g. toxinas, auto-anticorpos) são removidos do plasma ou tal plasma é substituído por plasma saudável misturado com as células sanguíneas originais e reinjetado no mesmo indivíduo. Esta técnica é utilizada e.g. para eliminar auto-anticorpos em → miaste-nia gravis ou → síndrome de Goodpasture.

plasmídeos- são moléculas circulares de DNA de mdupla fita que estãoseparadas do DNA genômico. Geralmente ocorrem em bactérias e por vezes também em organismos eucarióticos (ex: o anel de 2-micra em Saccharomyces cereviesiae). O seu tamanho varia entre 1 e 250 kbp (milhares de pares de bases). Existem entre uma, para grandes plasmídeos, até cinquenta cópias de um mesmo plasmídeo numa única célula

plasmina – enzima proteolítica do plasma sangüíneo formada durante a fibrinólise de um precursor inativo, o plasminogênio. Plasmina cata-lisa a hidrólise de fibrina, facilitando assim a dissolução do coágulosangüíneo nos vasos sanguíneos. Além de sua atividade fibrinolítica,participa também em reação inflamatória, estimula a proliferaçãode linfócitos B, aumenta a produção de anticorpo e a capacidade de várias células citotóxicas.

plasmocitoma – tumor de células plasmáticas. É também chamado → mieloma ou mieloma múltiplo (→ gamopatias).

pleiotrópico – que tem múltiplos efeitos ou atividades.

PMA (acetato de forbol miristato) – potente promotor co-carcinogê-nico ou tumoral, ativa a cadeia respiratória de fagócitos profissionaisatravés de estimulação irreversível da proteína quinase C.

PNP – → fosforilase de nucleosídeo de purina.

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poliarterite nodosa – (PAN), uma vasculite sistêmica necrotizante que afeta artérias musculares de tamanho pequeno e médio. A etiologia não é inteiramente compreendida. A deposição de complexos imunes na parede arterial é considerado um mecanismo fisiopatológico signi-ficante. Neste caso, reação inflamatória é induzida por complementoativado e neutrófilos (→ imunopatologia). É freqüentemente associadacom hepatite B, tuberculose, infecções estreptocócicas e infecção pelo HIV, embora estas não sejam causas determinadas da doença. Dois tipos de PAN são presentemente conhecidos: 1. PAN clássica definidacomo inflamação necrotizante de artérias de tamanho pequeno e mé-dio, mas sem vasculite afetando arteríolas, capilares ou vênulas e sem glomerulonefrite. 2. Poliaterite microscópica ou, mais exatamente, po-liangiite representando vasculite necrotizante com deposição mínima ou ausência completa de complexos imunes; afeta pequenos vasos, i.e. capilares, vênulas ou arteríolas. Arterite necrotizante de artérias de tamanho pequeno e médio pode estar presente de forma simultânea. A segunda forma ocorre bem mais freqüentemente que a primeira.

poliartrite – doença inflamatória de diversas articulações (acima de 4articulações acometidas) que afeta principalmente o tecido conjun-tivo. Este termo é usado principalmente para se referir a doenças reumatológicas que afetam crianças (artrite juvenil idiopática) e adultos (artrite reumatóide).

policondrite recidivante – doença auto-imune rara de etiologia desco-nhecida com manifestações inflamatórias episódicas, mas potencial-mente progressivas. Estruturas cartilaginosas por todo o organismo estão primariamente envolvidas. A condição pode estar associada com outras doenças auto-imunes.

poli-IgR – → receptor poli-Ig – um receptor para imunoglobulinas po-liméricas, presente na superfície de células epiteliais e que se liga especificamente a dímeros de IgA sintetizados por plasmócitos loca-lizados abaixo do epitélio mucoso. Após endocitose deste complexo o receptor poli-Ig degrada-se parcialmente, produzindo um com-ponente secretório, possibilitando assim que a IgA secretória seja transportada através da célula epitelial à superfície da mucosa (→ imunoglobulina, componente secretório, Fig.31).

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polimialgia reumática – síndrome clínica da meia idade e do idoso, caracterizada por dor e rigidez na região cervical, ombro e cintura pélvica, acompanhada freqüentemente por sintomas constitucionais e elevação de provas laboratoriais de fase aguda (proteína C reativa e hemossedimentação). A resposta clínica a pequenas doses de corti-cóides pode ser dramática.

polimorfismo – multiformidade, um fenômeno em biologia: diversas formas morfológicas ocorrendo dentro de uma única população de uma mesma espécie. É observada também ao nível de moléculas de proteínas. Isto é polimorfismo genético o qual surge devido ao fato de que o lócus de um determinado gene em indivíduos de uma dada população pode conter uma de diversas variantes (→ alelos). Estes codificam diversas variantes do produto protéico correspondente. Ocomplexo principal de histocompatibilidade (→ HLA em humanos) é considerado como o mais polimorfo.

PPARs (receptores ativados pelo proliferador do peroxissoma) – membros da superfamília dos receptores de hormônios nucleares de → fatores de transcrição ativados por ligantes. A subfamília PPAR consiste de três membros: PPAR-α, -d(β) e γ. PPAR-γ é um fator de transcrição ligado ao DNA cujas ações regulatórias transcricio-nais são ativadas após ligação ao agonista. Os agonistas incluem o ligante natural PGJ2, → AINES e drogas da classe das tiazolidinedio-nas, usadas na terapia antidiabética. PPAR-γ ativado (após ligação ao agonista) inibe a expressão de muitos genes pró-inflamatórios, asaber, os que codificam citocinas, → ciclooxigenase-2 e ativação demacrófagos.

prebióticos – → probióticos.

pré-calicreína – precursor de → calicreína, enzima que divide o cini-nogênio produzindo → bradicinina e outras → cininas, o que pode ativar o mecanismo intrínseco da coagulação sangüínea.

precipitação – → imunoprecipitação.

precipitina – anticorpo que reage na imunoprecipitação.

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precipitinogênio – antígeno solúvel que reage na imunoprecipitação.

príon (partícula infecciosa proteinácea) – a menor partícula infeccio-sa conhecida até o momento, composta apenas de proteína e com-ponente sacarídeo. Ela não contém nenhum dos ácidos nucleicos. A proteína do príon humano (PrP) é um produto de um único gene localizado no braço curto do cromossomo 20. Seu mRNA tem como produto 253 aminoácidos, contém cinco repetições de octapeptíde-os amino-terminais, dois sítios glicosilados e uma ponte dissulfídi-ca. A forma patológica de PrP é responsável por → encefalopatias espongiformes transmissíveis. Para diferenciar a proteína normal daquela presente no material infeccioso, os produtos dos príons têm sido chamados PrPC (para proteína do príon celular) e PrPSc (para → proteína do príon associada ao scrapie), respectivamente (Fig. 72). As duas proteínas são idênticas em tamanho e seqüência N-termi-nal, e têm um padrão de glicosilação similar. Surpreendentemente, após digestão restrita por protease, PrPC foi completamente degra-dada, enquanto PrPSc foi clivada apenas parcialmente. Assim, PrP parece ter no mínimo duas formas distintas: um estado protease-sensível, encontrado de forma ubíqua, e um estado protease-resis-tente, encontrado em quadros de doenças relacionadas com príon (→ prionoses). As estruturas primárias de PrPC e PrPSc são idênti-cas, mas há uma diferença na estrutura secundária e tridimensional. Tem sido demonstrado que o conteúdo de α-hélice na PrPC é de 40%, com poucas placas β, enquanto que PrPSc contém 50% de placas β e apenas 20% de α-hélice (Fig.66). Além disto, PrPC é uma proteína solúvel, enquanto que PrPSc é inflexivelmente insolúvel, forma agre-gados no parênquima cerebral infectado e é capaz de se auto-repli-car. PrPSc é também capaz de transferir sua conformação patológica à PrPC. O gene PrP é expresso constitutivamente no cérebro e outros tecidos de animais e humanos saudáveis. A função fisiológica de PrPé desconhecida, havendo entretanto, evidências crescentes de que ela tenha uma atividade de → superóxido dismutase (SOD), já que células deficientes em PrP mostram sensibilidade aumentada a es-tresse oxidativo.

prionoses – ou encefalopatias espongiformes transmissíveis (TCE) são um grupo de enfermidades neurodegenerativas fatais associadas

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com alterações conformacionais da proteína príon. A caracterís-tica central da doença por príon é a conversão pós-translacional da conformação normal da proteína príon celular codificada pelohospedeiro (PrPC) à sua isoforma anormal (conformação anôma-la), designada PrPSc. Há diversas conformações diferentes da PrPSc humana (patológicas) que têm diferentes graus de patogenicidade e infectividade. Prionoses são, portanto, consideradas um membro básico do novo grupo de → doenças de conformação de proteínas. Prionoses são biologicamente únicas no sentido de que o processo de doença pode ser desencadeado através de mutações herdadas na linha germinativa no gene da proteína príon, infecção – por inocu-lação, ou em alguns casos por exposição dietética a tecidos contendo PrPSc, ou ainda por eventos esporádicos raros que geram PrPSc. Eles incluem Kuru, → doença de Creutzfeld-Jacob, síndrome de Gerst-mann-Straussler-Scheinker e insônia familiar fatal em humanos, bem como → scrapie em ovelhas, → encefalopatia espongiforme bo-vina (EEB), encefalopatia infecciosa de martas, etc. Os príons são espécie-específicos, a EEB, entretanto, surgiu mais provavelmente

Fig 72. Modelo estrutural da proteína do prion humano (Prp) normal e pato-lógica. A principal parte da molécula de PrPC é formada por três domínios com estrutura de α hélice, enquanto a maior parte da cadeia polipeptídica é mostrada na molécula PrPSC através da estrutura da cadeia dobrada β.

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Fig 67. Modelo estrutural da proteína primária normal e patológica. A principal

parte da molécula de PrPC é formada por três domínios com estrutura de � hélice,

enquanto a maior parte da cadeia polipeptídica é mostrada na molécula PrPSC

através da estrutura da cadeia dobrada �.

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pela alimentação de animais bovinos com farinha de carne e osso preparada de animais que morreram de scrapie, quebrando desta forma a barreira interespécies e causando o príon da EEB. Similar-mente, uma nova variante da doença de Creutzfeld-Jacob tem sido mais recentemente reconhecida. Ela é causada pelo EEB príon que quebra novamente a barreira interespécies. Diferente de outras do-enças infecciosas, prionoses não causam nenhuma resposta imune específica. Surpreendentemente, o sistema imune parece ter umcomportamento como o de um cavalo de Tróia, ao invés daquele de uma fortificação protetiva durante a infecção por príon. Embora asprincipais alterações patológicas durante o curso da doença ocor-ram no cérebro, o agente infeccioso se acumula precocemente no tecido linfóide. O desenvolvimento consecutivo de doença clínica depende da presença de um sistema imune intacto, incluindo células B maduras e células foliculares dendríticas.

PRIST (teste radioimunoabsorvente com papel) – método laborato-rial para determinar a concentração de IgE sérica total utilizando pequenos discos de papel impregnados com anticorpo anti-IgE.

probiótico – o termo é derivado da língua grega e significa “para a vida”.Foi primeiro utilizado em 1965 para descrever “substâncias secreta-das por um microorganismo que estimulam o crescimento de ou-tro” e foi assim contrastado com o termo antibióticos. Poucos anos mais tarde ele foi utilizado para a definição de “organismos e subs-tâncias que contribuem para o equilíbrio intestinal”, sentido em que é utilizado atualmente. No presente, um probiótico é caracterizado como “uma preparação de ou um produto que contém microorga-nismos definidos viáveis em número suficiente, os quais alteram a microflora (por implantação ou colonização) num compartimentodo hospedeiro (humano ou animal) e pelos quais exercem efeitos benéficos na saúde neste hospedeiro”. Os efeitos na saúde atribu-ídos ao uso de probióticos são numerosos. Aqueles que são bem documentados incluem: 1) menor freqüência e duração de diarréia associada com antibioticoterapia, infecção por rotavírus, quimio-terapia e diarréia do viajante; 2) estimulação da imunidade humo-ral e celular, regulação imune, particularmente através do controle balanceado de citocinas pró-inflamatórias e antiinflamatórias; 3)

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redução de metabólitos desfavoráveis, e.g. amônia e enzimas pró-cancerogênicas no colo; e 4) melhora na digestão de lactose e outros sacarídeos. Há evidência crescente de que probióticos podem ser utilizados como instrumentos inovadores para aliviar inflamaçãointestinal, normalizar disfunção da mucosa do intestino, e diminuir reações de hipersensibilidade. Todos os efeitos benéficos na funçãodo sistema inume são efetuados através de → MALT. Há também alguma evidência de efeitos saudáveis com o uso de probióticos para o seguinte: 1) redução de infecção por Helicobacter pylori; 2) redu-ção de sintomas alérgicos através da manutenção do equilíbrio entre linfócitos TH1 e TH2; 3) alívio da constipação; 4) alívio da síndro-me do colo irritável; 5) efeitos benéficos no metabolismo mineral,particularmente densidade e estabilidade ósseas (prevenção de os-teoporose); 6) prevenção de câncer; e 7) redução das concentrações plasmáticas de colesterol e triacilglicerol (evidência fraca). Probi-óticos podem ser usados na forma de alimentos funcionais ou de preparações farmacêuticas. Os gêneros mais freqüentemente usados são Lactobacillus e Bifidobacterium. Além de probiótico há o termo prebiótico, definido como “ingrediente não digerível do alimentoque afeta beneficamente o hospedeiro, estimulando seletivamenteo crescimento e/ou um número limitado de lactobactérias no colo”. O termo simbiótico é utilizado quando um produto contém tanto probióticos quanto prebióticos.

procariotos – organismos, a saber, bactérias e cianobactérias (antiga-mente conhecidas como alga azul-verde) caracterizados por possuí-rem um cromossomo simples de DNA sem membrana nuclear. Oca-sionalmente têm dois destes cromossomos, usualmente de estrutura circular sem membrana nuclear.

processamento de antígenos – → apresentação de antígenos.

properdina – também chamada fator P. Tem uma função regulatória na ativação do complemento pela via alternativa (→ complemento). Esta via foi também referida previamente como sistema properdina. Indivíduos com deficiência de properdina (menos de 20% dos ní-veis séricos normais) são especialmente suscetíveis a infecções por Neisseria.

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prostaciclina – um metabólito do ácido araquidônico (PGI2). Tem efeito inibitório na agregação plaquetária, é um agente vasodilata-dor efetivo, e aumenta a permeabilidade vascular.Tem efeito oposto àqueles de → tromboxanos.

prostaglandinas (PGs) – família de lipídios biologicamente ativos for-mados do ácido araquidônico sob a ação da enzima ciclooxigenase (Fig. 1). São hormônios locais e são encontradas praticamente em todos os tecidos de humanos e outros mamíferos. Estão envolvidas na regulação de reações inflamatórias, em particular prostaglandinaE2 (PGE2), a qual é um pirogênio endógeno, causa vasodilatação, au-menta a permeabilidade vascular e reduz a pressão sangüínea. PGD2 tem características similares às de PGE2 (exceto pelo efeito pirogê-nico) e é liberada em reações anafiláticas com a participação de IgE.Tanto PGE2 quanto PGD2 impedem a agregação plaquetária, e PGE2 inibe a expressão de moléculas de classe II do MHC na superfície de linfócitos T e macrófagos. O envolvimento de prostaglandinas na regulação da resposta inflamatória é melhor documentado pelo fatode que uma droga antiinflamatória clássica como o ácido acetilsali-cílico (aspirina) atua inibindo a ciclooxigenase, a enzima responsá-vel pela biosíntese de prostaglandinas.

prostanóides – diversas famílias de lipídios biologicamente ativos produzidos dentro da cascata metabólica do ácido araquidônico, o qual é parte dos fosfolipídios da membrana celular. Ácido ara-quidônico hepático é liberado de fosfolipídios sob a ação da fos-folipase A2 ou C, e é então metabolizado sob a ação de três enzi-mas: ciclooxigenase, 5-lipooxigenase e 15-lipooxigenase (Fig. 1). → Tromboxanos, → prostaciclina e → prostaglandinas são produzidas ao longo da via da ciclooxigenase; → leucotrienos ao longo da via da 5-lipooxigenase; e → lipoxinas ao longo da via de 15-lipooxige-nase. Prostanóides podem ser produzidos não apenas no metabo-lismo do ácido araquidônico, mas também de outros ácidos graxos não-saturados, principalmente do ácido eicosapentaenóico. Pros-tanóides originados na cascata do ácido eicosapentaenóico têm estrutura química um pouco diferente daqueles da via do ácido araquidônico. Isto determina que tenham funções antiinflamató-rias, e não pró-inflamatórias.

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proteases – enzimas proteolíticas capazes de degradar cadeias de proteí-na em fragmentos menores até aminoácidos livres. De acordo com o local onde elas são capazes de clivar (hidrolisar) ligações peptídicas na cadeia polipeptídica, são divididas em dois grupos maiores: pro-teinases (endopeptidases) que são capazes de romper ligações peptí-dicas no interior da cadeia de proteína produzindo fragmentos poli-peptídicos, e peptidases (exopeptidases) que apenas dividem os ami-noácidos terminais e/ou dipeptídeos ou tripeptídeos, ou hidrolisam pequenos oligopeptídeos. Peptidases são divididas em carboxipepti-dases (dividem o aminoácido terminal da extremidade C-terminal da cadeia polipeptídica) e aminopeptidases (dividem o aminoácido N-terminal). Usualmente várias diferentes proteases cooperam para degradar uma determinada proteína.

proteases neutras – enzimas proteolíticas que são otimamente ativas em pH neutro. Lisossomas (grânulos azurofílicos) de neutrófiloscontêm → elastase, catepsina G e protease 3, com função anti-bac-teriana e atividade citotóxica. Estas proteases de serina estão inti-mamente envolvidas na degradação intralisossômica de microorga-nismos fagocitados ou de restos celulares, bem como na modulação de atividades de citocinas e de seus receptores. Além disto, podem ser liberadas de neutrófilos e podem desempenhar, portanto, papéiscruciais nos processos proteolíticos extracelulares nos locais de in-flamação.

proteases transmembrana – superfamília de ectoenzimas que mediam a proteólise de vários substratos (incluindo peptídeos bioativos, proteínas integrais e componentes da matriz extracelular) e adesão célula-célula ou célula-matriz. As proteases de membrana que par-ticipam nestes processos são segregadas a diversas subfamílias: as ectopeptidases, as metaloproteases de matriz tipo membrana (MT-MMPs), a ADAM (desintegrina e metaloprotease), as meprinas e as secretases. A ectopeptidase enzima conversora de angiotensina, por exemplo, está envolvida no processamento de angiotensina I, bradicinina, substância P e gastrina.

proteossoma – organela celular localizada no citoplasma de células e que desempenha um importante papel na apresentação de antígeno

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com a participação de moléculas HLA de classe I (Fig. 13). Tem uma forma semelhante à de um barril e consiste de 12 a 14 subunidades circularmente arranjadas. Contém em seu interior enzimas proteolí-ticas especiais capazes de dividir antígenos em trânsito em fragmen-tos de peptídeos. Os mais adequados deles são aqueles consistindo de 8 ou 9 resíduos de aminoácidos, pois apenas estes podem se ligar aos sulcos de combinação de antígenos HLA de classe I (→ apresen-tação de antígenos).

protegrinas – → catelinas.

proteína 1 de adesão vascular (VAP-1) – molécula endotelial não-clás-sica, indutível por inflamação, envolvida na rolagem específica parasubtipos de leucócitos sob cisalhamento fisiológico (→ inflamação).Molecularmente, VAP-1 pertence a uma classe especial de aminoxi-dases da superfície celular. A reação enzimática em si e os produtos finais biologicamente ativos podem potencialmente regular o estadoadesivo da parede do vaso. VAP-1 é armazenada dentro de grânulos intracelulares em células endoteliais em repouso, sendo translocada durante inflamação.

proteína A – proteína localizada na parede celular de Staphylococcus aureus capaz de se ligar às regiões Fc das moléculas de IgG (com exceção da subclasse IgG3 em humanos). Aceita-se que ela protege a bactéria contra os efeitos de anticorpos da classe IgG impedindo sua interação com complemento e receptores Fc na superfície de fagóci-tos profissionais. Proteína A é utilizada na purificação de anticorposIgG, sua detecção por → técnicas de ELISA, bem como mitógeno policlonal para linfócitos B.

proteína acessória do receptor da IL-1 (IL-1RacP) – após a ligação de IL-1 a IL-1R, IL-1R forma um complexo com IL-1RacP, o que é o primeiro passo de ativação de IL-1R.

proteína B – proteína estreptocócica que se liga apenas a porções Fc das moléculas de IgA. É utilizada em técnicas analíticas e de purificaçãopara IgA sérica ou secretora.

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proteína bactericida indutora de permeabilidade (BPI) – proteína dos grânulos de neutrófilos que se liga à endotoxina, tendo proprie-dades antibacteriana e anti-endotoxina. É uma proteína catiônica de cadeia única com peso molecular de 55 kD, encontrada nos grânulos azurófilos dos neutrófilos e, numa menor extensão, em eosinófilos.Exibe forte atividade antimicrobiana contra bactérias Gram-negati-vas e neutraliza, de forma potente, a atividade endotóxica de lipopo-lissacarídeos → LPS, purificados e associados ao envelope bacteria-no. A BPI é um antígeno alvo de auto-anticorpos anti-citoplasma de neutrófilos (→ ANCA). BPI-ANCA estão presentes em fibrose císti-ca, doença inflamatória intestinal, vasculites e colangite esclerosanteprimária. A presença de BPI-ANCA parece associada à atividade elevada de doença inflamatória e maior dano orgânico.

proteína básica da mielina (MBP) – proteína fortemente catiônica, um componente maior de lipoproteínas da bainha de mielina, tanto no sistema nervoso central quanto no periférico. Ocorre sob diversas formas, diferindo pelo peso molecular e função biológica. É um auto-antígeno conhecido, imaginando-se que imunidade patológica mediada por células e por anticorpos esteja envolvida no processo de desmielinização observado em esclerose múltipla, síndrome de Guillain-Barré e na pan-encefalite esclerosante subaguda. Uma do-ença de desmielinização semelhante – → encefalomielite auto-imune experimental pode ser produzida por imunização com MBP isolada em roedores, e esta condição pode ser transmitida por administra-ção de linfócitos T auxiliares isolados dos animais doentes.

proteína C reativa – → CRP, proteína de papel fundamental em opso-nização.

proteína catiônica eosinofílica – é encontrada em grandes grânulos específicos de eosinófilos, conhecendo-se quatro diferentes tipos:MBP – proteína básica maior, ECP – proteína catiônica eosinofílica, EDN – neurotoxina derivada do eosinófilo, e EPO – peroxidase eo-sinofílica. Pequenas quantidades estão também presentes em basó-filos. Participam na defesa contra helmintos, bem como em reaçõesinflamatórias e alérgicas nas quais eosinófilos estão envolvidos.

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proteína de Bence-Jones – dímeros compostos de cadeias leves idên-ticas de imunoglobulinas (somente kappa ou lambda) produzidos em mieloma múltiplo e transformação maligna de células plasmá-ticas (→ gamopatias). Estão presentes no soro e urina, sendo sua secreção diária proporcional à intensidade da doença. Têm uma característica interessante: precipitam a 40 – 60º C e se redissolvem a 100º C.

proteína M – este termo pode ter dois significados: 1. molécula comple-ta ou incompleta de anticorpo monoclonal produzida em → mieloma múltiplo. 2. antígenos de superfície tipo-específicos de Streptococcus β-hemolítico do grupo A, que os protege de fagocitose e representa um fator importante de sua virulência.

proteína S – molécula de adesão (sendo idêntica à vitronectina plasmá-tica) com efeito regulatório no sistema de complemento. Na ativação do complemento ela se mantém ligada ao complexo C5b67, impe-dindo assim a ligação de outros componentes (C8, C9) e polimeriza-ção de C9. Como resultado, inibe a formação do complexo citolítico de ataque à membrana (→ complemento, MAC).

proteínas adaptadoras – importantes interruptores moleculares que conectam → imunoreceptores com vias de sinalização intracelular. Carecem de atividades enzimáticas ou transcricionais e sua princi-pal função é integrar sinais mediados por receptores a nível intra-celular e acoplar complexos de receptores transdutores de sinal a sistemas efetores intracelulares organizando um conjunto dinâmico de andaimes de sinalização. As proteínas adaptadoras podem ser se-paradas em proteínas que exercem funções regulatórias positivas e que possuem capacidades regulatórias negativas.

proteínas catiônicas – proteínas cuja cadeia polipeptídica carrega uma carga total positiva. Este termo tem sido utilizado, em imunologia, para se referir a proteínas com atividade antimicrobiana, encontra-das em grânulos (lisossomas) de neutrófilos. Atualmente, com o co-nhecimento de sua estrutura e características, elas são classificadasem diversos grupos, incluindo → defensinas, → elastase, catepsina G e outras proteínas neutras.

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proteínas catiônicas granulares – proteínas básicas presentes nos grâ-nulos (lisossomas) de fagócitos profissionais. Em particular, elas sãotípicas dos grânulos de neutrófilos e eosinófilos (proteínas catiônicaseosinofílicas). Dois grupos destas proteínas estão presentes nos grâ-nulos azurófilos de neutrófilos: aquelas com atividade de enzima (→mieloperoxidase e proteases neutras tais como → elastase e catepsina G) e aquelas sem atividade de enzima (→ BPI e defensinas).

proteínas da fase aguda (PFAs) – glicoproteínas mediadoras cuja pro-dução varia significativamente em resposta a reações inflamatórias.São produzidas principalmente por hepatócitos, mas também por monócitos, células epiteliais, fibroblastos e outras células. Dividem-se em dois grandes grupos: PFA positivas e negativas (Tabela 18). A concentração sérica das PFA positivas aumenta em estados infla-matórios, enquanto a das PFA negativas diminui. Este aumento é de mais de mil vezes para as principais PFAs, embora as concentrações de outras PFAs positivas aumentem somente 50% ou 2 a 3 vezes em inflamação. As principais PFAs positivas humanas incluem a prote-ína C reativa (PCR) e o amilóide sérico A (ASA). As principais fun-ções biológicas das PFAs incluem opsonização, neutralização direta de processos inflamatórios, redução da extensão do dano causado

Tabela 18. Proteínas de Fase Aguda (APPs) na Inflamação

APPs positivas – suas concentrações aumentam devido à inflamaçãoPrincipais APPs Proteína amilóide sérica, Proteína C reativaAssociação do complemento C2, C3, C4, C5, C9, B, C1-INH, C4bpAssociação a elementos do sangue

Fibrinogênio, Fator de von-Willebrand

Protease α1- Antitripsina, α1 antiquimotripsinaProteínas ligadoras de metaisOutras APPs α1-Glicoproteína, hemoxigenase, Proteína

Ligadora de manose

APPs negativas – suas concentrações caem na inflamaçãoAlbumina, Pré-albumina, Transferrina, apoA1, apoAII, α2-HS-glicoproteína

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pela inflamação, participação no reparo de tecidos e sua regenera-ção. A transcrição de genes para PFAs é estimulada por TNF-α, IL-1, IL-6, IL-11 e outras citocinas, enquanto glicocorticóides e insulina apresentam efeitos inibitórios (Fig. 73).

proteínas de estresse – proteínas intracelulares cuja síntese fica aumen-tada na exposição de células a condições estressantes. → proteínas de choque térmico produzidas por células (de bactérias até mamíferos, incluindo humanos) imediatamente ao serem expostas à temperatu-ra mais alta que a ideal. Proteínas reguladas pela glicose cuja síntese é induzida pela deficiência de glicose, bem como outros fatores deestresse que ainda precisam ser melhor compreendidos.

proteínas de mieloma – → gamopatias.

proteínas de choque térmico (HSP, hsp ou Hsp) – são sintetizadas de duas formas: 1. sob indução por temperatura elevada ou outro fator

Fig 73. Citocinas induzem a produção de Proteínas de Fase Aguda (APPs) no fígado. Os macrófagos possuem um papel fundamental na produção de IL-6 e TNF-α, citocinas conhecidas como pirógenos endógenos, provocando febre. Elas estimulam, no fígado, a produção de Proteínas da Fase Aguda, que atuam como opsoninas na imunidade inata ou natural. No diagnóstico a PCR (Prote-ína C Reativa) está aumentada. A SAP (proteína amilóide sérica) aumenta na inflamação crônica, bem como na maioria dos tumores amiloidais. Glicocorti-cóides e insulina inibem a produção.

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Fig 4. Citocinas induzem a produção de Proteínas de Fase Aguda (APPs) no

fígado. Os macrófagos possuem um papel fundamental na produção de IL-6 e

TNF-�, citocinas conhecidas como pirógenos endógenos, provocando febre. Elas

estimulam, no fígado, a produção de Proteínas da Fase Aguda, que atuam como

opsoninas na imunidade inata ou natural. No diagnóstico a PCR (Proteína C

Reativa) está aumentada. A SAP (proteína amilóide sérica) aumenta na

inflamação crônica, bem como na maioria dos tumores amiloidais. Glicocorticóides

e insulina inibem a produção.

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de estresse, chamado HSP indutor; 2. continuamente sem qualquer agente estressante, chamadas HSPs constitutivas ou cognatas, referi-das principalmente como HSCs. Além das condições ambientais es-tressantes, fatores fisiopatológicos (infecções, inflamação, neoplasias,etc.), fatores imunológicos (por exemplo, fagocitose, algumas citoci-nas, radicais livres, transplante tecidual), mas também condições fisio-lógicas normais (ciclo celular, desenvolvimento embrionário, diferen-ciação celular, etc.) podem induzir a produção de HSPs. A seqüência de aminoácidos de HSPs é similar nas células de vários organismos, de unicelulares até humanos. Elas atuam similarmente como → chapero-nes (proteínas de acompanhamento), protegendo a estrutura correta (biologicamente ativa) de outras proteínas. São de importância prin-cipal para a defesa da célula contra agentes proteotóxicos, e interferem com numerosos mecanismos imunes como fatores regulatórios.

proteína recombinante – Proteína heteróloga obtida em organismos geneticamente modificados.

proteínas séricas – proteínas presentes no soro sangüíneo. Mais de 200 são atualmente conhecidas, perfazendo um sistema enzimáti-co complexo (complemento, hemocoagulação, fibrinolítico, cinina)ou atuando independentemente e com uma variedade de missões funcionais. As funções de muitas delas permanecem desconhecidas, embora suas concentrações sejam freqüentemente utilizadas como um importante critério diagnóstico.

proteinases – → proteases.

proteínas-G – proteínas que se ligam a GTP. Elas podem ser de duas classes principais: proteínas-G heterodiméricas, que se associam com receptores da superfamília dos sete domínios transmembrana e estão envolvidos na transdução de sinais, e pequenas proteínas-G citoplasmáticas.

proteinúria – ocorrência anormal de proteínas na urina.

proteoglicanos – complexos de proteínas e polissacarídeos de alto peso molecular característicos do tecido estrutural de vertebrados,

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tais como osso e cartilagem, mas presentes também na superfície de células.

proteólise – clivagem (degradação) de proteínas por enzimas proteolí-ticas (proteases).

proteoma – o termo, cunhado em 1994 como um equivalente lingüísti-co ao conceito de → genoma, é usado para descrever o conjunto com-pleto de proteínas que é expresso, e modificado seguindo expressão,pelo genoma inteiro durante a vida de uma célula. É também utili-zado num sentido menos universal para descrever o complexo de proteínas expresso por uma célula num único tempo.

proteômica – refere-se ao estudo do → proteoma usando tecnologias de separação e identificação de proteínas em grande escala. Torna pos-sível determinar muitas proteínas simultaneamente a fim de com-preender a função de um estado restrito e especial de uma célula (fisiológico e/ou patognomônico). A proteômica é muito importan-te na identificação de proteínas como marcadores de doença e alvospara terapia.

pró-timócito – célula tronco hematopoiética que migra da medula ós-sea, via circulação sangüínea, ao timo. Lá, estas células pré-T sofrem diferenciação em linfócitos T maduros, os quais são então liberados na circulação. Uma porção deles se estabelece em órgãos linfóides secundários, onde sofrem um processo de diferenciação adicional sob a participação de antígenos. Apenas 1 – 2% de pró-timócitos sobrevive a este processo de maturação. A maioria deles (em parti-cular aqueles que seriam capazes de reconhecer antígenos próprios e induzir resposta imune contra eles) são eliminados por apoptose.

proto-oncogenes – oncogenes → celulares (abreviação c-onc) são genes presentes em DNA normal de mamíferos e seres homólogos com oncogenes retrovirais (v-onc) que participam na regulação de proli-feração e diferenciação normais de células. Mutação ou recombina-ção com genoma viral e translocação subseqüente no cromossomo pode transformar proto-oncogenes que participam em carcinogê-nese (desenvolvimento de tumores). Mais de 30 diferentes proto-

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oncogenes são conhecidos, tais como c-foc, c-mic, c-ras, c-src, etc. Se e.g. o oncogene c-mic está localizado em seu sítio normal no cromossomo 8, sua transcrição é bastante fraca. Se entretanto, ele é translocado, torna-se ativado como no caso do linfoma de Burkitt, carcinoma da cérvice uterina, câncer pulmonar ou leucemia pró-mielocítica.

protoplasto – célula bacteriana e/ou vegetal da qual a parede celular foi removida, e o citoplasma é coberto apenas pela membrana citoplas-mática.

PSA – → antígeno específico da próstata.

pseudo-alergia – reação similar à anafilaxia que pode ocorrer em al-guns indivíduos repentinamente, mais freqüentemente após refei-ções. É uma reação anafilactóide que pode ser iniciada também porfatores psicológicos, defeitos metabólicos ou devida a outras razões desconhecidas.

pseudogene – seqüência (segmento) de DNA similar àquele de um gene verdadeiro, mas que não codifica proteína funcional, usualmentepor causa de defeitos na sua expressão.

psiconeuroimunologia – estuda as inter-relações e ligações entre os sis-temas neuroendócrino e imune no estresse mental. Correntemente, é uma disciplina se desenvolvendo intensamente que integra o co-nhecimento de imunologia, neurologia, psiquiatria e psicologia.

psoriasis vulgaris – uma doença de pele de ocorrência bastante fre-qüente que se manifesta por pápulas escamosas de base eritematosa. Sua etiologia permanece desconhecida, mas tem havido relatos de que está associada com algumas anormalidades imunológicas tais como contagem reduzida de linfócitos T auxiliares, presença de de-pósitos de IgG, IgA e componente C3 do complemento nas lesões.

proteínas quinase C (PKC) – família de serina/treonina quinases de proteínas que desempenham uma parte importante na sinalização intracelular. Elas podem ser cálcio-dependentes ou cálcio-indepen-

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dentes. PKCs clássicas são cálcio-dependentes e podem ser ativadas por diacil-glicerol liberado por fosfolipase C de fosfatidilfosfolipí-dios.

proteínas quinase– enzimas que catalisam fosforilação de proteínas. Seu termo genérico é ATP(GTP): fosfotransferases de proteínas. Elas são responsáveis pela transferência de fosfato de doador (usualmen-te nucleosídeo trifosfato – ATP) a grupos hidroxila de tirosina, seri-na ou treonina na cadeia polipeptídica da molécula-substrato. Pou-cas proteínas quinase parecem fosforilar resíduos de tirosina, bem

Fig. 74. O papel das quinases de proteinas na transdução do estímulo extrace-lular para respostas intracelulares. Várias moléculas extracelulares se ligam aos seus receptores de superfície e ativam quinases de proteinas. Algumas quinases de proteinas são componentes intrínsecos de receptores e são diretamente ati-vadas após ativadas pelo ligante.Outras quinases de proteinas são indiretamen-te ativadas por modificações nos níveis de segundos mensageiros específicos,incluindo cAMP, cGMP, diacilglicerol e Ca+2. A ativação de uma quinase de proteina específica produz um aumento da fosforilação de proteinas seletivas,assim propagando a resposta ao ligante. Fosfatases de fosfoproteinas, as quais desfosforilam proteinas específicas, também são reguladas por ação de segun-dos mensageiros, tanto direta quanto indiretamente.

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como de serina/treonina. Esta fosforilação resulta numa atividade alterada da molécula de proteína e na transmissão de sinal regulató-rio da superfície da célula a seu interior, gradualmente até o núcleo da célula. Proteínas quinase na membrana citoplasmática tornam-se ativadas, recebendo tal sinal através de receptores específicos viahormônios, neurotransmissores, antígenos e outros ligantes (Fig. 74), enquanto que ativação intracelular é dada por segundos men-sageiros tais como cAMP, CGMP, Ca2+, 1-2 diacilglicerol, inositol trifosfato ou outra proteína quinase. Proteínas quinase são bastan-te difundidas e multimembros da família das enzimas participam, juntamente com fosfoproteína fosfatases (enzimas que dividem o grupo fosfato), na regulação das atividades celulares mais básicas, tais como crescimento, divisão, resposta imune, secreção de várias substâncias, etc. Proteínas quinase reconhecem sítios de fosforilação dentro de seqüências particulares de aminoácidos, chamadas seqü-ências de consenso ou motivos (motifs) de reconhecimento. O grau de especificidade das proteínas quinases varia. Proteínas quinases específicas fosforilam uma única proteína ou diversas delas estrei-tamente relacionadas. Proteínas quinase multifuncionais, por outro lado, modificam muitos alvos diferentes. A maioria dos efeitos deAMP cíclico nas células eucarióticas é mediada pela ação de uma única proteína quinase A (PKA) ou proteína quinase dependente de cAMP (cAPK). Similarmente, diacilglicerol, um segundo men-sageiro da cascata de fosfoinositídio ativo → proteína quinase C e → tirosina quinase (PTK) estão envolvidas na transmissão intracelular de sinais de → imunoreceptores durante a ativação de linfócitos (→ linfócitos T, ativação). Para a função biológica de linfócito T → a via da MAP-quinase é também muito importante.

PTKs – → tirosina quinases de proteínas.

pulmão do fazendeiro – → alveolite alérgica.

purificação de imunoglobulinas – utiliza métodos específicios e não específicos. Métodos inespecíficos para preparar imunoglobuli-nas purificadas incluem os mesmos métodos utilizados para obterproteínas purificadas em geral (precipitação com sais ou solventesorgânicos, particularmente o etanol, vários métodos cromatográfi-

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cos e eletroforéticos). Imunoglobulinas das cinco classes, mas com anticorpos de várias especificidades, podem ser preparadas utilizan-do-se estes métodos. Métodos específicos baseiam-se nas interaçõesentre determinantes antigênicos e o sítio de combinação do anticor-po específico (imunoafinidade → cromatografia). Estes possibilitampurificar apenas imunoglobulinas que mostram atividade específicade anticorpo contra o antígeno a partir do qual o → o imunoadsor-vente foi preparado.

purina nucleosídeo fosforilase – enzima envolvida no metabolismo de nucleosídeos de purina. Sua deficiência está associada com afuncio-nalidade principalmente de linfócitos T, a qual se manifesta por → imunodeficiência combinada grave (SCID).

quimerismo – fenômeno no qual células (ou partes de uma molécula) de indivíduos geneticamente diferentes coexistem em um organis-mo (→ anticorpos quiméricos).

quimiocinas – superfamília de mais de 40 pequenas proteínas básicas com peso molecular entre 8.000 e 11.000 Da, representando um dos → grupos de citocinas. Atuam em concentrações de 1 a 100µg/mL via receptores específicos, principalmente como fator quimiotáti-co para vários leucócitos, o que dá a elas seu nome (citocinas qui-miotáticas). São liberadas por, efetivamente, todas as células, e sua produção é induzida por agentes infecciosos, substâncias irritantes externas e diversas citocinas. Possuem importantes atividades infla-matórias e regulatórias, em particular em células hematopoiéticas e para o intercâmbio de linfócitos entre a circulação e órgãos linfá-ticos. Quimiocinas são consideradas citocinas pró-inflamatórias desegundo grau, uma vez que são menos pleiotrópicas que citocinas de primeiro grau (IL-1, IL-6, TNF-α, etc.). Elas são também chamadas intercrines. Este nome é baseado numa tentativa de distinguir entre os dois grupos de citocinas pró-inflamatórias não relacionadas entresi no tocante a sua estrutura e genética. Quatro subfamílias podem ser distinguidas, nas quais polipeptídeos individuais da superfamília das citocinas são classificados, com base em se os primeiros dois dosquatro resíduos não intercambiáveis de cisteína em suas moléculas são adjacentes (-C-C-) ou separados por um único (-C-X-C-) ou três

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aminoácidos diferentes (-C-XXX-C-), ou ainda se eles contêm ape-nas um único par de resíduos cisteína (-C-) (Fig. 75). A subfamília –C-X-C- é chamada de quimiocinas α ou quimiocinas CXC (ou, de acordo com a nomenclatura mais recente, quimiocinas CXCL, onde a letra “L” significa ligante para distinguí-la de CXCR, onde “R” sig-nifica receptor), e seus genes estão localizados no cromossomo 4. A subfamília –C-C- é também conhecida sob o nome quimiocinas β ou

Fig 75. As quatro Estruturas Moleculares da Subfamília das Quimiocinas. C – Cisteína, X – aminoácido, L – Ligante; Cys-Cys – pontes dissulfídricas.

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Fig 26. As quatro Estruturas Moleculares da Subfamília das Quimiocinas. C –

Cisteína, X – aminoácido, L – Ligante; Cys-Cys – pontes dissulfídricas.

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quimiocinas CC (CCL), seus genes estão localizados no cromossomo 17. O grupo de quimiocinas α inclui, por exemplo, → IL-8, proteína 2 ativadora de neutrófilos (NAP2), fator plaquetário 4 (PF4), e ainda todos fatores quimiotáticos e ativadores da maioria dos neutrófilos.Os membros da subfamília de quimiocinas β atuam quimiotatica-mente principalmente em monócitos e macrófagos, mas também em eosinófilos, basófilos, linfócitos e células NK. Quimiocinas CCincluem, por exemplo, a proteína quimiotática de monócitos (→ MCP1 até MCP5), proteína inflamatória de macrófagos (→ MIP 1,MIP 3), → RANTES e eotaxina, uma quimiocina particularmente efetiva para eosinófilos. Até o momento há apenas um único mem-bro da família das quimiocinas C (CL) (quimiocinas γ), a linfotac-tina, a qual é fator quimiotático para linfócitos e células NK, mas não para neutrófilos e macrófagos. As quimiocinas CX3C (CX3CL) (quimiocinas γ) têm apenas um único representante, neurotactina ou fractalcina, o qual é fixo diretamente à membrana celular via umlongo pedículo de mucina e induz adesão e migração de leucócitos. Quimiocinas CXC atuam via cinco receptores chamados CXCR1 até CXR5. Dez receptores são conhecidos para quimiocinas CC (CCR1 até CCR10), tendo sido identificado até o momento um único recep-tor para neurotactina (CX3CR1). Estes receptores são encontrados em várias células e participam numa variedade de atividades, além de regular a inflamação. Assim, CXCR4 é um co-receptor para HIV-1 e, portanto, tem um importante papel na patogênese da AIDS. Ex-perimentos em camundongos têm mostrado que CCR2, cujo ligante é MIP-1, tem um papel chave em iniciar a aterosclerose.

quimiocinese – movimento (migração) estimulado, mas não direcio-nado de células.

quimioluminescência – geração de luz visível durante certas reações químicas exergônicas (que liberam energia). Compostos com elé-trons excitados podem ser gerados nestas reações. Quando elétrons retornam ao seu nível energético basal emitem um quantum (fóton) de luz, o qual pode ser medido por luminômetros.

quimioluminóforo – composto capaz de emitir luz em reação quimio-luminescente.

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quimiotaxia – movimento ativo de fagócitos ou células em geral a favor (quimiotaxia positiva) ou contra (quimiotaxia negativa) o gradiente de concentração de um fator quimiotático. É uma migração celular estimulada e direcionada.

quimiotaxinas – outro nome para fatores quimiotáticos

quinases – enzimas que fosforilam proteínas, alterando assim suas ati-vidades biológicas.

quinases syk – grupo de → tirosino-quinases que, juntamente com as quinases src (→ família src), iniciam a transdução de sinal após a ligação ao receptor da célula B.

radical hidroxila – tem um elétron não pareado (•OH) atuando, por-tanto, como um agente oxidante altamente efetivo. Retira elétrons de muitos compostos, produzindo ânion hidroxila e radical livre: •OH + R = OH– + R•. Ele é formado em diversas reações, particularmente em fagócitos profissionais, e é considerado um dos agentes mais tó-xicos a nível molecular.

radical livre – um átomo ou grupo de átomos (composto) com um elé-tron não pareado (livre). Ele é marcado por um ponto no símbolo químico correspondente (por exemplo, •OH, •CH3). Radicais livres são altamente reativos (podem induzir reações em cadeia), mas usu-almente têm existência muito curta, de frações de segundos.

radical superóxido – também chamado ânion superóxido ou superó-xido (O2-

• –). É gerado por redução de um elétron de oxigênio mo-lecular sob a ação de → NADPH oxidase, presente principalmente em fagócitos profissionais, mas também durante a respiração namitocôndria e algumas outras reações. Ele dá origem a peróxido de hidrogênio e outras espécies de reativos do oxigênio que participam em reações antimicrobianas e citotóxicas.

radioimunocintilografia – método que utiliza anticorpos monoclonais contra antígenos associados a tumores. Tais anticorpos conjugados com radionuclídeos e injetados no organismo de um indivíduo afe-

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tado por uma doença neoplásica ligam-se apenas a células tumorais marcando-as, assim, especificamente. Radioimunocintilografia pos-sibilita a identificação de tumores do organismo humano pesandotão pouco quanto 0,1 a 1.0 g, incluindo metástases.

radioimunoeletroforese – → eletroforese que utiliza antígeno ou anti-corpo marcado com isótopos radioativos para identificar linhas deprecipitação.

radioimunoensaio (RIA) – método analítico para determinar a con-centração de antígenos solúveis ou haptenos. Utiliza antígeno ou hapteno marcados com isótopos radioativos que inibem competi-tivamente a ligação de antígeno marcado ao anticorpo específico. Adependência desta inibição na concentração do antígeno analisado é obtida utilizando-se um grupo de soluções padrão de antígeno não marcado de concentrações conhecidas. Este foi o primeiro método que possibilitou quantificar vários proteo-hormônios, neuropeptí-deos e outras substâncias em fluidos biológicos complexos.

RANTES – abreviação para a expressão Regulated upon Activated Nor-mal T Expressed and presumably Secreted chemokine (Quimiocina Expressa e presumivelmente Secretada, regulada com a ativação de células T normais). É um polipeptídeo composto de 68 resíduos de aminoácidos, uma → quimiocina, sendo o fator quimiotático para monócitos, macrófagos, eosinófilos, linfócitos e células NK e, destaforma, um importante mediador de inflamação.

rapamicina – antibiótico imunossupressor eficiente com estrutura si-milar àquela de → FK506, mas com um mecanismo de ação diferen-te. Suprime a proliferação tanto de linfócitos B quanto de T, síntese de linfocinas e resposta de células T à IL-2. Suas concentrações imu-nossupressoras efetivas são substancialmente menores que as con-centrações correspondentes de FK506 ou ciclosporina.

RAST (teste radioalergoabsorvente) – teste que pode ser utilizado para demonstrar a presença, no soro de pacientes alérgicos, de IgE específica.

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reação de Arthus – vasculite necrozante local desencadeada pela depo-sição de complexos imunes na parede vascular de vasos cutâneos. Pode ser induzida pela injeção intradérmica de antígenos solúveis a animais experimentais com altos títulos de anticorpos IgG circulan-tes contra tal antígeno. Uma reação inflamatória local desenvolve-sedentro de horas com dano celular e até mesmo necrose tecidual. A reação cutânea é caracterizada pela infiltração de neutrófilos, edemae eritema. A reação de Arthus é rara em humanos. Pode surgir após a administração parenteral de algumas drogas em particular. → Al-veolites alérgicas, observadas no pulmão do fazendeiro, aspergilose pulmonar e/ou → artrite reumatóide eram considerados variações desta reação no passado. Está claro, atualmente, que as entidades de doença acima não se devem à deposição local de imunocomplexos apenas, mas que sua patogênese é muito mais complexa, incluindo a participação de diversos tipos de células do sistema imune.

reação de fixação de complemento – método sorológico sensível para detectar a presença de antígeno ou anticorpo. Usa o fato de que se apenas pequenas quantidades de imunocomplexos se formam na reação de antígeno com anticorpo não originando precipitado visí-vel, esta pequena quantidade é suficiente para fixar o complementosimultaneamente adicionado. A presença de antígeno ou anticorpo é então detectada com base na redução de complemento original-mente adicionado à reação.

reação de Prausnitz-Küstner – → PCA.

reação do enxerto contra hospedeiro (GVHR) – reação complexa induzida por células imunocompetentes do enxerto contra um in-divíduo histoincompatível incapaz da reagir ao enxerto por reação imune (→ reação ao enxerto). Tal inabilidade pode ser secundária à imunossupressão artificial (administração de drogas imunossu-pressoras ou radiação ionizante), ou natural (indivíduos imaturos, defeitos genéticos). Ela está envolvida principalmente em trans-plante de medula óssea. Os órgãos-alvo danificados na GVHR in-cluem principalmente a pele, o trato digestivo, o fígado e tecidos linfóides.

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reação do hospedeiro versus o enxerto – reação do receptor ao trans-plante, com o envolvimento de ambos, anticorpo e mecanismos imunes mediados por células, contra o tecido ou órgão transplanta-dos (→ rejeição do enxerto) estranhos (histoincompatíveis).

reação HGV – reação do hospedeiro versus o enxerto.

reação PK – → PCA.

reações alérgicas – respostas a antígenos (alérgenos), resultando em re-atividade excessiva ou anormal do sistema imune (hipersensibilida-de). São estudadas em imunopatologia. Em termos estritos, reações alérgicas compreendem uma hipersensibilidade imediata (mediada por mastócitos e IgE) a vários antígenos ambientais, tais com pólen de plantas, toxinas de insetos, alimentos, etc.

reações anafilactóides – assemelham-se a reações anafiláticas, mas têmdiferentes mecanismos desencadeadores. Anticorpos IgE não parti-cipam no desenvolvimento de reações anafilactóides, mas a libera-ção de histamina e outros mediadores de anafilaxia de mastócitose basófilos é desencadeada via uma variedade de substâncias, taiscomo meios de radiocontraste, algumas drogas (aspirina, por exem-plo), venenos de cobras e insetos, ou → anafilotoxinas formadas naativação do complemento.

reações anafiláticas – ocorrem em quase todas as espécies de verte-brados. São causadas por ligação de antígenos (alérgenos) a anti-corpos homocitotróficos (IgE em humanos), os quais se encontrampreviamente ligados à superfície de mastócitos e basófilos com sub-seqüente liberação de histamina e outros mediadores de anafilaxia.Podem desenvolver-se de diversas maneiras, dependendo da espécie biológica e do tecido ou órgão primários. Liberação sistêmica de his-tamina ou outros mediadores pode ocorrer ao contato repetido com o alérgeno, resultando em choque anafilático dentro de segundos.Estas reações mediadas por anticorpos IgE são, portanto, denomi-nadas reações de tipo imediato.

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reações atópicas – reações anafiláticas em indivíduos atópicos (→ ato-pia). Tais indivíduos têm predisposição genética para o desenvol-vimento de doenças alérgicas de hipersensibilidade imediata, tais como asma brônquica, febre do feno, urticária, eczema, alguns dis-túrbios do trato gastrointestinal, etc.

reações citotrópicas – induzidas por anticorpos citotrópicos (→ reagi-nas).

reações cruzadas – a habilidade de anticorpos cuja produção tenha sido induzida por um certo antígeno de também reagir com outro antí-geno com determinantes antigênicos (epitopos) idênticos ou simi-lares. Como regra, são antígenos homólogos (similares) que reagem de forma cruzada dando evidência de que sítios de combinação de alguns anticorpos não são estritamente monoespecíficos. Também,→ antígenos heterofílicos são similares neste aspecto, isto é, antíge-nos presentes em vários organismos freqüentemente muito distantes do ponto de vista filogenético. Antígenos heterofílicos participam napatogênese de algumas doenças, por exemplo na → febre reumática, onde anticorpos direcionados contra o estreptococo têm reação cru-zada com uma seqüência definida da miosina muscular cardíaca.

reações de hipersensibilidade – resultam de reatividade aumentada (hipersensibilidade) do sistema imune, e suas conseqüências usuais incluem dano às próprias célula e tecidos do organismo (→ imuno-patologia).

reações do transplante – resultam de resposta imune relacionada à transplantação (→ imunidade de transplantação).

reaginas – antibióticos homocitotrópicos que em humanos são da clas-se IgE, responsáveis por reações alérgicas de tipo imediato (→ ana-filaxia).

receptor – complexo de átomos ou moléculas que formam um sítio com afinidade estereoquimicamente (espacialmente) específica para umadeterminada substância chamada → ligante (agonista em farmacolo-gia). Os receptores estão usualmente localizados na superfície celular,

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mas algumas vezes eles podem se situar no lado interno da membrana citoplasmática ou no citoplasma. A ocupação pelo ligante (agonista) do receptor fornece um sinal para a célula reagir por uma determina-da resposta fisiológica (ou em alguns casos também patológica). Li-gação de inibidor (antagonista) bloqueia a função do receptor. Recep-tores são utilizados por neurotransmissores, hormônios, antígenos, citocinas e/ou outros mediadores para transmitir seus sinais, esta é a maneira como a informação é intercambiada entre as células. Uma célula pode transmitir informação à outra célula diretamente sem qualquer mensageiro químico. Isto ocorre quando o receptor de uma célula reage com o contra-receptor (efetor) de outra célula.

receptor antigênico – receptor na superfície dos linfócitos que se liga a fragmentos imunogênicos do antígeno na resposta imune (→ recep-tores de antígeno).

receptor ativador da protease – → PAR.

receptor da célula B – → receptores de antígenos.

receptor de C3a – receptor que liga C3a. Está presente em neutrófilos(estimulação da agregação, liberação do conteúdo dos lisossomas, e produção de radicais de oxigênio), macrófagos (ativação, estimula-ção da secreção de IL-1) e mastócitos (estimulação da liberação de mediadores de anafilaxia).

receptor de C5a – receptor ao qual C5 se liga especificamente. Estápresente em mastócitos e basófilos (anafilaxia), fagócitos profissio-nais (quimiotaxia, liberação do conteúdo dos grânulos, estimulação da produção de radicais do oxigênio) e plaquetas, com estímulo de agregação e liberação do conteúdo dos grânulos.

receptor toll –produto do gene toll de Drosophila requerido para o de-senvolvimento dorso-ventral durante a embriogênese. Em adultos da mosca das frutas o receptor toll está envolvido em defesa antifúngica. Recentemente descobriu-se que os receptores toll-like (TLR) são se-melhantes aos receptores de IL-1 (IL-1R) e que ambos são membros da superfamília IL-1R/TLR (Fig. 76). Esta superfamília de recepto-

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Fig 76. A estrutura dos Receptores Toll e dos Receptores IL-1R. São conhecidos dois receptores para IL-1: IL-1RI, que transfere o sinal para o interior da célula, e IL-1RII, que não transfere sinal. TIR – Receptor Toll/IL-1.

32

célula proinflamatória TH tipo TH1. Se a célula T auxiliar encontra a IL-4, ela

transforma-se numa célula antiinflamatória TH2 ou TH3. Células TH2 possuem um

papel importante na alergia por estimularem as células B a produzirem uma classe

de anticorpos que induzem uma reação de anafilaxia (IgE em humanos, IgG1 em

camundongos). As células TH3 atuam como reguladores da imunidade e

supressão. Em humanos, essa polaridade existente entre os três tipos de células

TH não se expressa tanto, e pode-se encontrar também células TH0 multipotentes.

Para isso, as citocinas das células TH2 auxiliam a indução de IgG4, uma classe de

anticorpo, que não existe em camundongos

Fig 75. A estrutura dos Receptores Toll e dos Receptores IL-1R. São conhecidos

dois receptores para IL-1: IL-1RI, que transfere o sinal para o interior da célula, e

IL-1RII, que não transfere sinal. TIR – Receptor Toll/IL-1.

Fig 77. A Transferência de Sinal através dos Receptores Toll (TLR) e dos Re-ceptores para IL-1 (IL-1R) MyD88, TRAP/MAL, Tollip – moléculas adaptativas que, após a ligação na parte citoplasmática do IL-1RI ou TLR, ativam a serina-treoninaquinase, introduzindo com isso o sinal. (IL-1R, quinase associada com IL-1R. TRAF (fator associado ao receptor de TNF).

33

Fig 76. A Transferência de Sinal através dos Receptores Toll (TLR) e dos

Receptores para IL-1 (IL-1R) MyD88, TRAP/MAL, Tollip – moléculas adaptativas

que, após a ligação na parte citoplasmática do IL-1RI ou TLR, ativam a serina-

treoninaquinase, introduzindo com isso o sinal. (IL-1R, quinase associada com IL-

1R. TRAF (fator associado ao receptor de TNF).

Fig 77. O antígeno CD3 no complexo com dois receptores de célula TH2.

res surgiu cedo na evolução e são encontrados em muitas espécies. Sua função é responder rapidamente à infecção e dano secundário. O papel da superfamília IL-1R/TLR é crítico para diversos aspectos de inflamação e defesa do hospedeiro (Fig. 77). Na alça intestinal,

312

por exemplo, receptores toll são capazes de discriminar entre an-tígenos de alimentos e antígenos de agentes patogênicos. Induzem tolerância a antígenos alimentares e a resposta imune a antígenos patogênicos. De acordo com conhecimentos recentes supõe-se que receptores toll-like sejam sensores primários do sistema imune inato. Estas moléculas carregam um motivo de sinalização também conhe-cido como receptor tolll/da interleucina 1 (TIR).

receptores de antígenos – são encontrados apenas em linfócitos B e T. Os receptores nestes dois tipos de células diferem um do outro, sendo codificados por diferentes genes, embora sejam membrosda superfamília das imunoglobulinas. Aqueles encontrados na su-perfície das células B são referidos como BCR, sendo sua molécula constituída por monômeros de IgM ou outra imunoglobulina (IgD, por exemplo) ancorada na membrana fosfolipídica citoplasmática de dupla camada, via dois heterodímeros compostos de cadeias Ig-α , Ig-β ou Ig-γ (Fig. 47). O receptor das células T é referido como TCR e contém um par de cadeias polipeptídicas α e β, ou γ e δ, podendo ocorrer de duas formas: TCR1 e TCR2. Combina-se num complexo com o antígeno de diferenciação → CD3 (um marcador típico de linfócitos T), o qual é constituído por cinco cadeias polipeptídicas (Fig. 20). TCRα/β (TCR2) é encontrado em cerca de 95 % dos lin-fócitos T periféricos, porém TCRγ/δ (TCR1) em apenas cerca de 5 % deles. BCR e TCR têm importância capital no reconhecimento do antígeno (BCR) ou seus fragmentos imunogênicos (TCR) pelo lin-fócito correspondente, representando o primeiro passo na ativação dos linfócitos e sua participação na resposta imunogênica.

receptores de complemento – são distribuídos em várias células, co-nhecem e se ligam especificamente a fragmentos de alguns compo-nentes e fatores do sistema do complemento. Podem ser divididos em dois grupos: 1) CR1 até CR4 cujos ligantes são C3b e fragmentos dele derivados; 2) receptores para outros componentes do comple-mento, tais como receptor para C1q (C1qR), anafilotoxinas (C5aR)ou fator H (HR) (Tabela 19).

receptores de imunoaderência – são encontrados principalmente na superfície de fagócitos profissionais onde participam em fagocitose

313

Tabela 11. Receptores do Complemento

Receptor Ligante FunçõesCR1 (CD35) C3b, C3bi,

C4b, C4bi– Opsonização e remoção de antígenos

(clearance) durante a fagocitose– Persistência do antígeno nas células

dendríticas foliculares– Clearance de imunocomplexos sobre

os eritrócitos– Regulação do complemento

CR2 (CD21) C3d, C3dg, C3bi, EBV

– Ativação da célula B

CR3 (MAC-1, CD11b/CD18)

C3bi – Adesão, extravasamento, fagocitose (macrófagos, neutrófilos)

CR4 (p150.95, CD11c/CD18)

C3bi – Adesão, extravasamento, fagocitose (macrófagos, neutrófilos)

C1qR C1q – Ligação a imunocomplexos na fagocitose (macrófagos, neutrófilos)

C5aR C5a – Aderência, fagocitose, expressão de CR1 e CR3 (macrófagos e neutrófilos)

C3aR, C4aR, C5aR

C3a, C4a, C5a – Degranulação de mastócitos, contração da musculatura lisa

mais efetivos de bactérias, imunocomplexos e outras partículas co-bertas por anticorpos ou fragmentos C3b, iC3b e/ou C4b do com-plemento. Partículas cobertas por anticorpos são reconhecidas por → receptores Fc, embora partículas opsonizadas por C3b ou C4b liguem-se a CR1 e CR3. CR1 em primatas está também distribuído em eritrócitos e participa na eliminação de imunocomplexos da cir-culação sangüínea.

receptores decoy – receptores que não completam sua função porque eles reconhecem certas citocinas inflamatórias com afinidade e espe-cificidade elevadas, mas são estruturalmente incapazes de assinalarou apresentar o agonista (ligante) aos complexos de receptores de sinalização. Atuam como uma armadilha molecular para os compo-nentes dos receptores de sinalização. O receptor para interleucina-1

314

Tabe

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106M

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106M

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5x10

7M-1

Liga

ção

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1 >

IgG

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ânul

os

315

do tipo II (IL-1RII) foi o primeiro decoy puro a ser identificado.Receptores decoy têm sido subseqüentemente identificados paramembros das famílias e receptores de fatores de necrose tumoral e de IL-1.

receptores Fc – sítios de ligação para os domínios Fc das moléculas de imunoglobulina, presentes na superfície de leucócitos e/ou alguns outros tipos celulares. Cada uma das classes de imunoglobulinas tem seu tipo específico de FcR (Tabela 20). Assim, há receptores Fcespecíficos para IgG, IgE, IgM, e IgA. FcR para IgG e IgE são en-contrados em diversas isoformas, usualmente como receptores de alta afinidade e de baixa afinidade. FcγR estão envolvidos significan-temente em fagocitose e citotoxidade celular anticorpo-dependente (→ ADCC).

receptores H – receptores através dos quais a → histamina exerce seus efeitos. Há três receptores: H1, H2 e H3 nas células-alvo. Através do receptor H1, histamina contrai a maioria dos músculos lisos, causa vasodilatação e aumenta a permeabilidade vascular, atuando nas vê-nulas pós-capilares; através do receptor H2 ela estimula a secreção gástrica. A completa significância do receptor H3 ainda precisa serestabelecida. Das diversas funções da histamina, a estimulação da se-creção gástrica ácida e mediação da hipersensibilidade do tipo I, tais como urticária e rinite alérgica, estão dentre as mais importantes.

recombinase V(D)J – enzima que se liga aos segmentos V, D e J (subge-nes) em seu rearranjo para fazer um gene funcional para o domínio variável da cadeia pesada de imunoglobulina, ou segmentos V e J para o gene para o domínio variável da cadeia leve da imunoglobu-lina. É ativa apenas em células tronco de linhagem linfóide, já que contêm o conjunto completo de todos os subgenes possíveis, a partir dos quais um dos conjuntos V, D ou J é utilizado após a maturação dos linfócitos B. Uma enzima similar regula também o rearranjo dos subgenes V, D e J que codificam domínios variáveis das cadeias poli-peptídicas do receptor de antígeno do linfócito T.

região da dobradiça – região flexível de uma cadeia polipeptídica, porexemplo, nas moléculas de imunoglobulina entre as regiões Fab e Fc.

316

região de dobra das imunoglobulinas – a parte flexível da molécula daimunoglobulina que liga suas regiões → Fab e Fc (Fig. 40). É a região entre o primeiro e o segundo domínio constante das cadeias pesadas com pontes dissulfídicas entre as cadeias; este é o local de ação de enzimas proteolíticas que clivam a molécula.

região J – segmento de junção de cadeias pesadas e leves de imuno-globulinas entre o domínio constante e variável. É um produto do segmento J do gene (→ genes codificando para imunoglobulinas).

região J (junção) das imunoglobulinas – região da cadeia leve ou pe-sada que liga os domínios constantes com os variáveis. É codifica-da pela região J (subgene) do gene complexo para imunoglobulinas (complexo de genes, Fig. 42). A região J consiste de 13 a 17 resíduos de aminoácidos.

região V de imunoglobulinas – região variável da cadeia polipeptídica da molécula de imunoglobulina que faz o domínio variável. A seqü-ência de aminoácidos é variável ao invés de constante, visto que vá-rios anticorpos têm aminoácidos diferentes nas várias posições des-tes segmentos. Este é o princípio básico da enorme diversidade de especificidades de anticorpos das moléculas de imunoglobulinas.

regiões hipervariáveis das imunoglobulinas – são regiões de cadeias polipeptídicas dentro do domínio variável, onde aminoácidos indi-viduais variam nas posições individuais. Há seis destes sítios: três nas cadeias leves e três nas pesadas (Fig. 78). No arranjo espacial final da molécula das imunoglobulinas estes sítios estão arranjadosem estreita vizinhança um do outro, formando o sítio de combi-nação do anticorpo. Regiões hipervariáveis são também chamadas CDR (regiões determinantes de complementaridade).

rejeição de enxerto – reação imunológica através da qual o sistema imu-ne do aceptor destrói o tecido ou órgão transplantado, por exemplo, o rim. Ela é também denominada de reação HvG (hospedeiro versus enxerto). Pode ser hiperaguda (devida, por exemplo, a diferenças em grupos sangüíneos, em particular dentro do sistema ABO, entre o transplante, ou enxerto, e o receptor, sendo induzida por anticorpos,

317

Fig 78. A Região Hipervariável da Cadeia leve da Molécula de Imunoglobulina. Três zonas hipervariáveis (círculos escuros) na região variável da imunoglobuli-na são para a ligação ao antígeno específico. Eles ligam-se a regiões complemen-tares do epítopo do antígeno (CDR1, CDR2, CDR3). Nesses locais, as células B, num próximo contato com o antígeno, podem sofrer mutações pontuais (hiper-mutação somática) a fim de tornar a ligação ao antígeno mais forte (aumentara afinidade). O efeito da maturação da afinidade é importante nas infecções e na vacinação.

5

Fig 46. A Região Hipervariável da Cadeia leve da Molécula de Imunoglobulina.

Três zonas hipervariáveis (círculos escuros) na região variável da imunoglobulina

são para a ligação ao antígeno específico. Eles ligam-se a regiões

complementares do epítopo do antígeno (CDR1, CDR2, CDR3). Nesses locais, as

células B, num próximo contato com o antígeno, podem sofrer mutações pontuais

(hipermutação somática) a fim de tornar a ligação ao antígeno mais forte

(aumentar a afinidade). O efeito da maturação da afinidade é importante nas

infecções e na vacinação. tão precocemente quanto durante o transplante ou com o retardo de apenas algumas horas), aguda (devida a linfócitos citotóxicos do receptor dirigidos contra antígenos HLA do transplante, se desen-volvendo dentro de vários dias a semanas após o transplante), ou crônica (devida a anticorpos contra antígenos de histocompatibili-dade fracos, desenvolvendo-se mais de 60 dias após o transplante).

Rel/NF-κB – família de cinco → fatores de transcrição estruturalmente relacionados, evolucionariamente conservados, que formam uma das primeiras linhas de defesa contra doenças infecciosas e estresse celular. Estas proteínas iniciam uma resposta altamente coordenada em múltiplos tipos celulares que efetivamente neutralizam a ameaça à saúde de um organismo. Reciprocamente, ruptura do mecanismo

318

regulatório que controla a especificidade e extensão desta resposta,o qual resulta na ativação de → NF-κB, pode ser uma das causas pri-márias de uma vasta série de doenças humanas. Rel é um fator de transcrição que foi inicialmente identificado como o → produto deoncogene do retrovírus letal de aves Ver-T. Sua região N-terminal de 300 aminoácidos tem seqüência similar à região N-terminal de NF-κB.

resposta de anticorpo – resposta imune mediada pela produção de an-ticorpos específicos contra os epitopos do antígeno indutor (→ for-mação de anticorpo).

resposta imune – um complexo de células e reações mediadas por mo-léculas pelas quais o organismo responde a antígenos. É mediada por mecanismos de imunidade (resposta imune não-específica) natural(inata) e mecanismos de imunidade adquirida (resposta imune es-pecífica). Resposta imune não-específica é mediada principalmentepor granulócitos, macrófagos, células NK, complemento e algumas citocinas. Linfócitos são responsáveis por resposta imune específicana qual, sob estimulação de antígeno, são secretadas várias molé-culas regulatórias e efetoras (citocinas) conduzindo à formação de células produtoras de anticorpos (de linfócitos B a plasmócitos) e/ou de células efetoras e regulatórias da imunidade mediada por células (linfócitos T), capazes de reagir especificamente apenas como antígeno que induziu sua produção. A resposta imune a certos an-tígenos é geneticamente determinada tanto nas espécies biológicas quanto nos indivíduos. Pode ser benéfica para o indivíduo (desen-volvimento de imunidade – uma defesa específica e.g. contra certasdoenças infecciosas), danosa (reações imunopatológicas ou auto-imunes) ou indiferentes (tolerância imunológica), onde o sistema imune não responde a um dado antígeno e, portanto, tolerando-o (Fig. 50).

restrição do MHC– restrição pelo complexo principal de histocompa-tibilidade envolvida no reconhecimento de peptídeos imunogênicos (→ apresentação de antígeno) por linfócitos T. Tal peptídeo apresen-tado por uma → célula apresentadora de antígeno (e.g. um macrófa-go) a um linfócito T auxiliar fornece o sinal para o início da resposta

319

imune apenas se as células forem portadoras de marcadores (antíge-nos) MHC de classe II idênticos. Similarmente, o reconhecimento de um antígeno endógeno (e.g. viral) na superfície de uma célula-alvo por linfócitos T citotóxicos é restrita pelos mesmos antígenos MHC de classe I na superfície de ambos os tipos de células.

retrovírus – vírus cujo genoma é feito de RNA de fita única e que con-tém transcriptase reversa, uma enzima que transcreve uma seqüên-cia de nucleotídeos na molécula de RNA em uma seqüência de nu-cleotídeos correspondente em uma molécula de DNA, tornando-se assim integrado ao genoma da célula hospedeira. Isto capacita os retrovírus a serem utilizados para incorporar genes estranhos (seg-mentos de DNA) no genoma de uma determinada célula. Experi-mentos estão sendo realizados para usar esta terapia genética para substituir genes em falta ou defeituosos, cujos produtos são indis-pensáveis para a vida plenamente desenvolvida de humanos ou ou-tros organismos. Por outro lado, algumas retrovírus causam doenças tais como AIDS ou leucemia de células T.

RIA – → radioimunoensaio.

ricina – lecitina tóxica (alcalóide) presente em sementes da planta Rici-nus communis. É um heterodímero que contém cadeias α (tóxicas) e β (de natureza de lecitina). Ricina reage com resíduos galactose-terminais de glicoproteínas da superfície celular, facilitando assim a penetração da molécula inteira de ricina no interior da célula onde ela inibe efetivamente a síntese proteica. A cadeia α pode se tornar conjugada com anticorpos monoclonais específicos, originando α-imunotoxinas.

rigina – tetrapeptídeo Gly-Gln-Pro-Arg regulatório, cuja seqüência é encontrada em domínios CH3 da IgG. Acredita-se que facilite a fa-gocitose.

rinite alérgica – doença de hipersensibilidade do tipo imediata que ocorre no ambiente nasal. Resulta da liberação de mediadores de mastócitos (histamina principalmente) após contato com alérgenos no epitélio nasal.

320

risco relativo – (RR), diz respeito à associação entre antígenos HLA e algumas doenças. RR expressa quantas vezes mais freqüentemen-te uma determinada doença ocorre em indivíduos que possuem o antígeno correspondente comparado a indivíduos em que falta tal antígeno. Em outras palavras, RR representa numericamente o au-mento da probabilidade para um indivíduo tornar-se afetado por uma determinada doença associada a um antígeno HLA comparado com um indivíduo em que falta tal antígeno:

p+.k- RR= --------------

p-.k+

onde p+ significa o número de pacientes portando um determinado antígeno HLA, p- significa o número de pacientes em que falta o antígeno, k- é o número de controles (indivíduos saudáveis) em que falta o antígeno, e k+ é o número de controles (indivíduos saudáveis) que possuem o antígeno.

RIST (teste radioimunoabsorvente) – método radioimunoanalítico de fase sólida utilizado para quantificar IgE total no soro sangüíneo.

RNA mensageiro (RNAm) – molécula de RNA de fita única que espe-cifica a seqüência de aminoácidos de uma ou mais cadeias polipep-tídicas. Transporta a informação dos genes aos ribossomas onde ela é traduzida em proteínas.

RNI – → intermediários do nitrogênio reativo.

ROI – → intermediários do oxigênio reativo.

roseta E – forma-se através da ligação espontânea de eritrócitos de car-neiro aos respectivos receptores (→ CD2) na superfície de linfócitos T humanos periféricos. Esta formação é em forma de roseta ou flor(Fig. 79). Um método utilizando formação de roseta E foi usado no passado para determinar contagens de células T no sangue perifé-rico.

roseta EA – é formada na interação de eritrócitos de carneiro cobertos com anticorpos IgG com os receptores Fc na superfície de células B.

321

Fig 79. O Princípio da Formação da Roseta-E.

9

Fig 30. O Princípio da Formação da Roseta-E.

Tabela 4. Receptores Fc em Humanos

Receptor FcγRI

(CD64)

FcγRII-A(CD32)

FcγRII-B1 FcγRII-B2 FcγRIII

(CD16)

FcεRI FcαRI

(CD89)

Afinidade 108M-1 2x106M-1 2x106M-1 2x106M-1 5x105M-1 1010M-1 1,5x107M-1

Ligação IgG1 > IgG3,4 > IgG2 IgG1=IgG3 IgE IgA1,IgA2

Tipos

celulares

Macrófagos

Neutrófilos

Eosinófilos

Macrófagos

Neutrófilos

Eosinófilos

Plaquetas

Linfócitos

B

Macrófagos

Neutrófilos

Eosinófilos

Plaquetas

Langerhans

Células NK

Macrófagos

Neutrófilos

Eosinófilos

Langerhans

Mastócitos

Basófilos

Eosinófilos

Langerhans

Eosinófilos

Células de

Kupffer

Efeito Recepção.

Liberação

de

grânulos

Recepção Nenhum.

Recepção.

Inibição

Recepção.

Liberação

de grânulos

Induz a

citotoxicidade

da célula NK

Liberação

de grânulos

Tabela 5. Lista de fluoróforos atuais.

Substância colorante Nome Comprimento de onda nm (Extinção/Emissão)

AMCA Aminometilcoumarin-Acetato

350/450

FITC Isotiocianato de 495/525

É de forma similar à roseta → E. No passado o método de roseta EA possibilitou determinar a contagem de linfócitos T periféricos. Ela contudo, não era específica, já que outras células também possuindoreceptores Fc em sua superfície podiam reagir desta mesma manei-ra. O nome foi derivado de eritrócito (E) e anticorpo (A).

rosetas – células de um determinado tipo que cobrem uma célula de outro tipo produzindo uma formação semelhante à de uma estrela. O método de roseta foi utilizado em imunologia no passado para determinar contagens de linfócitos T com base na formação de → rosetas E. Formam-se por aderência semelhante à estrela de eritróci-tos de carneiro, via moléculas LFA-3 em sua superfície e a moléculas CD2 na superfície de células T humanas (Fig. 79). O número destas rosetas se relaciona à contagem de células T presentes. Outro exem-plo pode ser a formação de → roseta EA que foi utilizada no passado para determinar contagens de linfócitos B.

SAA – → amilóide A sérico.

SAIDS (síndrome da imunodeficiência adquirida símia) – doença análoga à → AIDS que afeta macacos do gênero Rhesus. É causada pelo retrovírus SIV o qual mostra uma homologia considerável com HIV-2. Sua homologia com HIV-1 é substancialmente menor.

SAL – → soro anti-linfócito.

322

SAP – → amilóide P sérico.

saponinas – glicosídios de origem vegetal que produzem soluções de água fortemente espumosas (similar ao sabão). São utilizadas como aditivo para clarear e emulsificar preparações. Devido a seus efeitosimunoadjuvantes e à habilidade de estimular células B, foram uti-lizadas no passado para aumentar a imunoreatividade de algumas vacinas. Esta atividade é, entretanto, questionável, desde que muitas delas são tóxicas e induzem lise celular (em particular de eritrócitos) por um mecanismo similar àquele do complemento ativado.

saposinas – família de proteínas que se liga a lipídios. Interagem com lipídios de membrana e ativam enzimas que degradam lipídios, tais como glicosilceramidase e esfingomielinases. Isto leva a um aumen-to na concentração de ceramida intracelular, a qual está envolvida na indução de → apoptose ao iniciar a → cascata da caspase. Um membro das saponinas é a → granulisina, que é um importante fator citotóxico de → CTL.

sarcoidose – doença granulomatosa sistêmica que afeta linfonodos, pulmões, olhos e pele. Sintomas pulmonares ocorrem em mais de 90% dos pacientes. É uma reação de hipersensibilidade granuloma-tosa com um curso similar àquele da tuberculose ou infecções por fungos. Sua etiologia permanece desconhecida. Contagens reduzi-das de linfócitos T circulantes e defeitos em reações de hipersen-sibilidade retardada são de importância diagnóstica, considerando que a produção de imunoglobulina está aumentada, resultando em hipergamaglobulinemia policlonal. Lesões teciduais contêm células inflamatórias e granulomas com macrófagos ativados, células epite-lióides e células gigantes multicelulares.

sarcoma de Kaposi – sarcoma de células fusiformes misturadas com tecido angiomatoso. É um acompanhante razoavelmente freqüente em infecção pelo HIV causando AIDS ou imunossupressão prolon-gada.

SCF (fator de célula tronco) – fator (de crescimento) para células tron-co também chamado → c-kit-ligante, já que serve como ligante para

323

a família dos receptores de tirosina-quinase codificados por proto-oncogene c-kit. A ligação de SCF a c-kit ativa a tirosina-quinase des-te receptor e resulta em estimulação de proliferação de precursores de células B precoces. Este fator participa também na estimulação da proliferação de outras células tronco hematopoéticas.

SCH – → síndrome de Chédiak-Higashi.

SCID – → imunodeficiência combinada grave.

scrapie – encefalopatia espongiforme de carneiros e cabras causada por → príons.

SCT – → síndrome do choque tóxico.

Sefadex (Sephadex) – termo comercial para se referir a um gel de dex-tran usado em cromatografia de gel filtração, em particular com o objetivo de isolar diversas proteínas.

Sefarose (Sepharose) – termo que se refere a uma forma de agarose uti-lizada principalmente para a preparação de imunoadsorventes para cromatografia de imunoafinidade (→ cromatografia).

segmento D do gene – (segmento de diversidade do gene); parte do gene para a cadeia pesada da imunoglobulina (H). Codifica parte daregião hipervariável do domínio VH e está localizado entre os seg-mentos VH e JH (→ genes codificando imunoglobulinas).

segmento J do gene – segmento codificando a região de junção entreos domínios constantes e variáveis nas cadeias leves ou pesadas de imunoglobulinas (→ genes codificando para imunoglobulinas).

seleção clonal – a base fundamental da ativação de linfócitos na qual antígenos seletivamente estimulam apenas aqueles linfócitos que ex-pressam receptores apropriados para ele, os quais se dividem e se diferenciam. Apenas uma pequena população de linfócitos é ativada por este mecanismo, enquanto que a grande maioria deles permane-ce em seu estado inativo. Geralmente é o processo pelo qual um ou

324

mais clones, isto é, células expressando uma sequência particular de genes, são selecionados de uma população mista por processos que ocorrem naturalmente.

selectina P – → selectinas.

selectinas – família de glicoproteínas de moléculas de aderência de leucócitos com três membros: selectina L (CD62L, nome anterior MEL-14), selectina P (CD62P, nome anterior PADGEM), e selectina E (CD62E, nome anterior ELAM-1). Os nomes foram derivados do tipo de células na superfície das quais a respectiva selectina ocorre: selectina L em leucócitos, selectina P em plaquetas e, na indução de citocinas, também em células epiteliais, e selectina E em células en-doteliais. Suas moléculas têm um domínio lecitina N-terminal atra-vés do qual podem se combinar com ligantes específicos (Fig. 80).Estes são determinados sacarídeos em moléculas de adesão simila-res à mucina. Este é o princípio subjacente a suas funções biológicas, já que interações lecitina-sacarídeo deste tipo (lecitinas)→ estão en-volvidas principalmente na ligação de leucócitos ao endotélio vascu-lar e subseqüentemente em sua migração de vênulas pós-capilares a tecidos inflamados (→ inflamação).

selênio (Se) – elemento essencial para a manutenção do estado de oxi-dação-redução normal de cada célula, ótima função imune e pre-venção de malignidade. Em muitas partes da Europa a ingestão de Se é baixa, apenas 30-40 µg/dia, a qual é insuficiente porque a doserecomendada é no mínimo duas vezes mais elevada. Uma ingestão de Se de até 450 µg/dia é considerada segura, embora ingestão dieté-tica excedendo 900 µg/dia seja tóxica. Os alimentos contêm formas orgânicas de Se tais como selenometionina e selenocisteína em di-versas proteínas ou formas inorgânicas como selenita. Formas orgâ-nicas parecem ser reutilizadas pelo organismo mais eficientementeque formas inorgânicas. A maior parte do Se presente nos tecidos e sangue é incorporado em selenoproteínas e a maioria delas (e.g. glutationa peroxidase) parece catalisar reações de óxido-redução. Imunologicamente, a habilidade de selenoproteínas de proteger o hospedeiro de estresse oxidativo é vitalmente importante, desde que muitos sistemas de defesa do hospedeiro contam com os efeitos mi-

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Fig 80. Seletinas e seus ligantes. Os receptores de seletina são expressos em diferentes tipos de células, e o exemplo para os seus ligantes está indicado. HEV – pequenas vênulas com grande quantidade de moléculas de adesão endoteliais, EGF – Fator de crescimento da epiderme, CCP – Proteína de controle do complemento, PSGL – Ligante glicoproteína P-Seletina para P Seletina.

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Fig 69. Ilustração esquemática das possíveis atividades de um proto-oncogene e

a formação de tumores.

Fig 70. Selectinas e seus ligantes. Os receptores de selectina são expressos em

diferentes tipos de células, e o exemplo para os seus ligantes está indicado. HEV

– pequenas vênulas com grande quantidade de moléculas de adesão endoteliais,

EGF – Fator de crescimento da epiderme, CCP – Proteína de controle do

complemento, PSGL – Ligante glicoproteína P-Selectina para P Selectina. crobicidas de espécies de radicais livres gerados por macrófagos ou neutrófilos. Inflamação como um processo para remover infecçõese tecidos danificados gera também grande estresse oxidativo. Se sis-temas antioxidantes não estão funcionando corretamente, as células do hospedeiro serão danificadas. Deficiência de Se deprime a efeti-vidade do sistema imune de uma forma geral. O mais importante é a redução da produção de anticorpos, quimiotaxia de neutrófilos,atividade de neutrófilos e macrófagos, incluindo atividade candi-dicida, bem como diminuição do número de células T citotóxicas. Por outro lado, a contagem de células T auxiliares bem como agre-gação de plaquetas e síntese de leucotrienos está aumentada. Isto significa que deficiência de Se causa principalmente perturbação daimunidade celular. Seu decréscimo relacionado com a idade pode ser parcialmente revertido com a suplementação com Se. Suplemen-tação dietética de Se mantém-se como promessa no tratamento de condições inflamatórias e na proteção de carcinogênese. Deficiênciade Se pode prejudicar a resposta imune do hospedeiro, aumentan-do portanto, o risco de doenças como infecções bacterianas e virais,

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certos tipos de cânceres (cânceres de pele, gastrointestinal, próstata e de pulmão), doenças das coronárias (aterosclerose) e doenças alér-gicas (asma atópica).

semi-hapteno – um → hapteno simples (inibidor) que não reage com anticorpo específico e, portanto, não ocasionando uma reação deprecipitação visível. Pode ser demonstrado apenas indiretamente com base na inibição da reação antígeno-anticorpo ou reação de an-ticorpo com hapteno completo, do qual o semi-hapteno se deriva.

separador de células ativado por fluorescência – → FACS (fluorescen-ce-activated cell sorter).

sepsis – séria condição patológica na qual microorganismos patogêni-cos (ou suas toxinas) saem de seu foco inicial indo para a circulação e contaminando o organismo inteiro. Sua conseqüência é freqüen-temente fatal. Infecções do sangue com bactérias Gram-negativas, das quais grandes quantidades de endotoxina (LPS) são liberadas, resultam em → choque séptico.

serotonina – 5-hidroxitriptamina, uma amina biogênica formada por descarboxilação e hidroxilação do aminoácido triptofano. É encon-trada em mastócitos de roedores e plaquetas humanas, bem como no trato digestivo e sistema nervoso central. Participa em reações anafiláticas em roedores, mas não no homem. Induz contrações damusculatura lisa, aumentando a permeabilidade de pequenos vasos enquanto que induz vasoconstrição em grandes vasos.

serpinas – inibidores de serino-proteases, tais como C1 inibidor, α1-an-titripsina, anti-trombina.

SFC – → síndrome da fadiga crônica.

SIDA – → síndrome da imunodeficiência adquirida

silicose – condição de doença crônica que se desenvolve após inalação durante longo tempo de partículas de sílica e que progride também após a poeira de sílica ter sido eliminada do ambiente no qual o in-

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divíduo vive ou trabalha. Macrófagos pulmonares engolfam as par-tículas de poeira, mas são incapazes de eliminá-las do organismo, o que resulta em sua ativação contínua, com excessiva produção de IL-1 e outras citocinas. Uma inflamação crônica resulta, com prolifera-ção de tecido conjuntivo substituindo o tecido pulmonar normal.

simbióticos- → probióticos.

síndrome antifosfolipídica (SAF) – síndrome antifosfolipídica é defi-nida pela presença de tromboses recorrentes venosas, arteriais ou ambas, abortamentos de repetição e anticorpos antifosfolípides (an-ticoagulante lúpico e níveis elevados de anticorpos anticardiolipina – aCL é o mais comum). Não há sinais clínico-laboratoriais típicos de qualquer outra doença na forma da doença identificada comoSAF primária. A SAF secundária é associada com outras doenças, mais freqüentemente LES, doenças inflamatórias reumáticas, doen-ças auto-imunes, neoplasias, uso de algumas drogas e infecções.

síndrome da fadiga crônica – SFC, doença caracterizada por fadiga persistente (isolada) idiopática, com início definido com exatidão, aqual não cessa após repouso. Causa importantes restrições às ativi-dades de vida do paciente comparando-se ao período anterior, não sendo proporcional ao esforço físico despendido. A causa permanece desconhecida, mas tem sido sugerido que infecção (em particular de etiologia viral), defeito primário no sistema imune, distúrbio no eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, ou fatores neuropsiquiátricos possamter participação. Anormalidades têm sido detectadas em parâmetros imunes como contagem e função de linfócitos, em particular de célu-las NK, elevação dos níveis de algumas citocinas e presença de auto-anticorpos detectáveis por imunofluorescência no teste do fator anti-nuclear. Não existe teste laboratorial que possa ser considerado como específico para SFC. Acima de tudo, infecção e razões neurológicas epsiquiátricas devem ser excluídas, além da investigação de parâme-tros imunes. O diagnóstico de SFC como uma entidade nosológica específica é muito difícil, e a síndrome da fadiga crônica pode ser confundida com outras condições clínicas que cursam com fadiga crônica, como a síndrome fibromiálgica (fibromialgia) ou a doençados soldados que retornaram da Guerra do Golfo em 1990.

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síndrome da hiperglobulinemia E (HIE) – doença hereditária autos-sômica recessiva rara na qual o indivíduo afetado mostra altos níveis de IgE sérica, excedendo 3.000 IU/mL. Está associada a abscessos re-correntes de pele, seios paranasais, pulmões, olhos e ouvidos. “Abs-cessos frios” da pele causados por Staphylococcus aureus e Candida albicans são típicos. A causa básica é a imunodeficiência primáriade fagocitose devida à deficiente atividade das enzimas glutationa-redutase e glicose-6-fosfato desidrogenase. Anticorpos IgG contra IgE são também produzidos, e seus complexos na ligação a fagóci-tos mononucleares induzem liberação de citocinas que estimulam a reabsorção de cálcio ósseo. A decorrência disto é osteoporose com o desenvolvimento de fraturas. Pacientes com HIE têm redução da resposta de anticorpo a vacinas e antígenos do complexo maior de histocompatibilidade, bem como redução das contagens de linfóci-tos CD8+ no sangue periférico. A doença se estabelece em crianças e é também chamada de síndrome de Jó – numa menção a Jó, perso-nagem bíblico, que provavelmente foi afetado por esta enfermidade. Também afeta pessoas mais idosas e é considerada como uma sín-drome geriátrica típica.

síndrome da hiperglobulinemia M– uma dentre as imunodeficiênciasprimárias que afetam a produção de anticorpos. Níveis séricos do anticorpo IgM são normais ou elevados, mas níveis de IgG e IgA estão marcadamente reduzidos, ou mesmo indetectáveis. Pacientes com esta síndrome sofrem de infecções recorrentes, podendo de-senvolver neoplasias tão precocemente quanto na infância. É trans-mitida via cromossomo X ou como uma condição autossômica do-minante.

síndrome da imunodeficiência adquirida – doença infecciosa causada pelo retrovírus HIV (human immunodeficiency virus). Há dois genó-tipos deste vírus: HIV-1 e HIV-2. Ambas causam sérios defeitos no sistema imune. A pandemia atual de síndrome de imunodeficiênciaadquirida (SIDA) é principalmente causada pelo HIV-1, mais pato-gênico. A SIDA é transmitida tanto por contato homossexual quanto heterossexual, assim como por transfusão de sangue ou produtos sanguíneos infectados, e pelo uso intravenoso de drogas, agulhas in-fectadas, transplante de órgãos e tecidos de doadores infectados, e

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por parte de mães doentes a seus filhos após o parto e/ou pela ama-mentação. Células infectadas pelo HIV carregam o antígeno de dife-renciação CD4 na sua superfície (em particular linfócitos T auxilia-res e macrófagos). Sintomas inespecíficos aparecem após a infecção:aumento da temperatura corporal, tonturas, sudorese, artralgia, ce-faléia e dores musculares, diarréia, aumento de linfonodos, podendo ocorrer também problemas neurológicos. Os achados clínicos po-dem incluir artrite, síndrome de Reiter, artrite psoriásica e doença articular idiopática, miosite, poliomiosite, vasculites e doença seme-lhante à síndrome de Sjögren com xerostomia e xeroftalmia. Os sin-tomas permanecem por alguns dias até duas semanas. A maioria dos indivíduos infectados pode não os desenvolver e este período passa como assintomático. Cerca de duas semanas após a infecção, antíge-nos virais (p24, gp41) aparecem no sangue das pessoas infectadas, desaparecendo algum tempo mais tarde, anticorpos contra alguns antígenos do HIV (anti-p24 e anti-gp41) podem ser detectados no sangue, sendo os marcadores diagnósticos da infecção e, ao mes-mo tempo, de seu estado latente sem sintomas clínicos. Este estágio pode durar até 12 anos, e termina com a reativação da doença, que leva à morte em 6 a 30 meses. O quadro de reativação inclui redução da concentração de anticorpos contra antígenos do HIV (anti-p24) e reaparição destes antígenos no sangue. Este fenômeno é denomina-do soroconversão (Fig. 9). A contagem de linfócitos T auxiliares no sangue periférico cai também. Uma queda abaixo de 0,2x109 é con-siderada sinal de SIDA severa, mesmo se os sintomas ainda não se desenvolveram. As manifestações mais freqüentes incluem infecções causadas por microorganismos não patogênicos em circunstâncias normais (pneumonia causada por Pneumocystis carinii em até 50% dos pacientes) e alguns tumores que se desenvolvem rapidamente (sarcoma de Kaposi em cerca de um terço dos indivíduos afetados). Demência e alterações de funções psicomotoras desenvolvem-se em cerca de dois terços dos pacientes, provavelmente decorrentes de in-fecção direta pelo HIV nas células gliais do cérebro. Alguns pacien-tes não desenvolvem um quadro típico de SIDA após infecção pelo HIV; desenvolvem, ao invés disto, uma série de manifestações que caracterizam o chamado Complexo Relacionado à SIDA (em inglês, AIDS Related Complex – ARC), desacompanhado de infecções e tumores. ARC pode, no entanto evoluir para um quadro clínico de

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SIDA. O diagnóstico de SIDA é baseado em testes sorológicos e imu-nológicos (determinação da contagem de linfócitos CD4+ e/ou da re-lação CD4+/CD8+ no sangue periférico), no quadro clínico e história do paciente. O tratamento disponível, até o momento, tem sido par-cialmente efetivo, porém com o mérito de ter transformado a SIDA numa doença crônica. O princípio é a inibição da proliferação do HIV em células infectadas com medicamentos como azidotimidina e zidovudina, estendendo assim os períodos sem sintomatologia clí-nica. Cura completa ainda não pode ser obtida.

síndrome de Chediak-Higashi – (SCH), doença autossômica reces-siva rara caracterizada por albinismo óculo-cutâneo parcial com fotofobia, neuropatia periférica, neutropenia, gengivite, infecções piogênicas recorrentes e neoplasias freqüentes, desenvolvendo-se tão precocemente como na infância. Os neutrófilos contêm grânu-los azurófilos gigantes (marcador diagnóstico típico observado namicroscopia eletrônica), que liberam lentamente substâncias anti-microbianas neles contidas, resultando num retardamento da morte das bactérias fagocitadas. Além disto, os neutrófilos mostram tam-bém deficiência na quimiotaxia e redução da atividade de algumasenzimas lisossomais. Defeitos no aparelho lisossomal e do citoes-queleto não são encontrados apenas em neutrófilos, mas tambémem outras células humanas. Imagina-se que se deva ao gene LYST defeituoso, cujo produto tem a função de regulador intracelular do movimento do lisossomo. Pacientes com SCH têm também redução da atividade NK. Como não se conhece terapêutica dirigida à causa, a condição tem um prognóstico ruim. Devido a infecções não tratá-veis ou complicações associadas (mais freqüentemente síndrome si-milar a linfoma), os indivíduos afetados apenas raramente atingem a idade adulta. “Camundongos beges” mostrando a mesma anormali-dade, incluindo o gene LYST defeituoso, e servem como um modelo animal para SCH. Gatos, animais bovinos, e martas também sofrem de uma doença similar.

síndrome de DiGeorge – imunodeficiência primária, geneticamentedeterminada, associada com timo insuficientemente desenvolvidoou ausente, ausência de glândulas paratireóideos e malformações faciais (orelha, mandíbula e lábio superior). Devido à função insu-

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ficiente das glândulas paratireóides hipocalcemia aguda com ma-nifestações tetânicas desenvolve-se nas crianças afetadas, tão cedo quanto na primeira semana de vida. Se não for administrada terapia adequada, uma séria imunodeficiência desenvolve-se dentro de vá-rios meses, manifestando-se como infecções recorrentes, evocadas principalmente por germes oportunistas. A causa fundamental é afuncionalidade de linfócitos T, cujas contagens na circulação são, no entanto normais. Como falta seu estágio de maturação no timo, os linfócitos T são incapazes de reconhecer antígenos ou responder à estimulação mitogênica. Como regra, a função dos linfócitos B e os níveis de imunoglobulinas são normais. Anticorpos específicos,entretanto, estão ausentes, desde que os funcionalmente insuficien-tes linfócitos T auxiliares são incapazes de transmitir as informações necessárias aos linfócitos B. A terapia possível inclui transplante de timo fetal ou administração de hormônios tímicos e preparações de imunoglobulinas. O prognóstico é, contudo, desfavorável.

síndrome de Down – é causada por trissomia do cromossomo 21, ma-nifestada por retardo mental, distúrbios imunes e anormalidades cardíacas congênitas. A área do locus cromossômico 21q22 contém genes para proteínas importantes para o sistema imune e nervoso (CuZn-superóxido dismutase, cadeia β de integrinas leucoadesivas, receptores de interferon, etc.). Sua expressão aumentada partici-pa na desorganização tímica e maturação anormal de linfócitos T, resultando em sua função deficiente e aumento da suscetibilidadea infecções, com freqüência mais elevada de neoplasias e doenças auto-imunes que aquela vista na população normal.

síndrome de Felty – tipo de artrite reumatóide associada com esple-nomegalia e granulocitopenia. Os pacientes sofrem também de in-fecções bacterianas e úlceras que não cicatrizam nas extremidades inferiores.

síndrome de Goodpasture – doença auto-imune causada por anti-corpos contra a membrana basal dos glomérulos e/ou alvéolos, ou contra o domínio não colágeno da molécula de colágeno tipo IV. Como resultado, desenvolve-se vasculite progressiva, afetando prin-cipalmente pequenos vasos, causando hemorragia pulmonar e glo-

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merulonefrite aguda membrano-proliferativa com morte rápida do indivíduo afetado.

síndrome de Jó – → síndrome de hiper-IgE.

síndrome de Nezelof – sua causa básica é hipoplasia tímica, levando à falta de um compartimento onde linfócitos T possam aprender a desenvolver corretamente suas atividades típicas, o que resulta em defeitos severos da imunidade mediada por células T. Ela se asseme-lha à → síndrome de DiGeorge. É diferente desta última, entretanto, pela inexistência de hipoparatireoidismo e pelo fato de vasos mio-cárdicos não serem afetados.

síndrome de Sjögren – doença auto-imune crônica que afeta principal-mente glândulas exócrinas (salivar e lacrimais). Linfócitos infiltramo componente funcional do epitélio, resultando numa redução da secreção exócrina. Secura de membranas mucosas é, portanto, típi-ca, particularmente na cavidade oral e conjuntivas. A síndrome tem duas formas, primária e secundária. A forma secundária é associada com outras doenças auto-imunes, mais freqüentemente artrite reu-matóide, LES ou cirrose biliar primária. A presença de anticorpos contra antígenos de ribonucleoproteínas pequenas Ro/SSA e La/SSB é de importância diagnóstica. Associação positiva tem sido estabe-lecida entre HLA-DR3 e SS primária (sem outra doença auto-imune associada), bem como entre HLA-DR4 e SS secundária associada a artrite reumatóide. Cerca de 90% dos pacientes são mulheres com 40 – 60 anos de idade.

síndrome de Wiskott-Aldrich – imunodeficiência hereditária recessivaligada ao cromossomo X. Os meninos afetados mostram redução da imunidade mediada por células T, reações de hipersensibilidade re-tardada e produção de anticorpos contra antígenos polissacarídicos. Contagens periféricas de linfócitos B são normais. Níveis séricos de IgM são marcadamente reduzidos, enquanto níveis de IgA e IgE são elevados e níveis de IgG são usualmente normais. Manifesta-se durante o primeiro ano de vida como trombocitopenia severa que resulta em sangramentos, infecções recorrentes e eczema. Falta sia-loforina (CD34) na superfície dos linfócitos, uma glicoproteína de

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membrana envolvida em processos de ativação e regulatórios. A do-ença freqüentemente resulta em neoplasias malignas, em particular do sistema linfóide, e tumores epiteliais. A condição dos pacientes pode ser melhorada por transplante de medula óssea. O prognóstico geral, entretanto, não é favorável.

síndrome do choque tóxico (SCT) – é causada por toxina bacteriana produzida por Staphylococcus aureus, que atua como → superan-tígeno (TSCT –1 – Toxina da Síndrome do Choque Tóxico). Suas manifestações incluem febre, dor articular e erupção cutânea acom-panhada de edema das mãos, conjuntivite e edema facial. Durante o segundo estágio da síndrome desenvolvem-se úlceras na cavidade oral e ocorre descamação da pele, em particular de mãos e pés. A TSCT-1 transita em vários órgãos e os sintomas podem ser, portan-to diversificados, incluindo hipotensão, artralgia, náusea, vômito,sintomas neurológicos, até sofrimento respiratório tipo SARA em adultos. Os sintomas podem ser algumas vezes leves, assemelhando-se àqueles de influenza (resfriado comum).

síndrome do leucócito preguiçoso – nome antigo para condições se-melhantes não-identificadas, associadas com quimiotaxia leucocitá-ria insuficiente e que se manifestam por aumento de suscetibilidadea infecções bacterianas. Algumas causas para a esta redução da qui-miotaxia já são conhecidas e a terminologia correspondente tornou-se mais precisa (por ex., síndrome DAL).

síndrome do linfócito nu – imunodeficiência primária autossômicarecessiva, cujo princípio básico é uma redução marcada até a falta completa de antígenos HLA de classe I ou II, ou ambos, na super-fície dos linfócitos, levando células imunocompetentes a cooperar insuficiente ou incorretamente. Como resultado, desenvolve-se umaelevada susceptibilidade a vários agentes infecciosos. Pacientes com esta síndrome sofrem infecções oportunísticas e recorrentes, diar-réia crônica e anemia aplástica. Além disto, a contagem de linfócitos T (principalmente células CD4+) está usualmente reduzida, a con-tagem de linfócitos B é normal ou levemente aumentada, e níveis de imunoglobulinas bem como respostas imunes específicas estãoreduzidos.

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síndrome nefrítica – complexo clínico cujo início é caracterizado por hematúria, com eritrócitos e cilindros hemáticos na urina, oligúria (eliminação reduzida de urina), azotemia (níveis sangüíneos eleva-dos de compostos do nitrogênio) e hipertensão. Proteinúria limitada pode também ocorrer. A causa subjacente é reação inflamatória nosglomérulos que causa dano às paredes vasculares, possibilitando aos eritrócitos alcançar a urina.

síndrome nefrótica – complexo clínico manifestado por proteinúria maciça (perda urinária maior que 3,5g de proteínas diariamente), edema generalizado, hipoalbuminemia, hiperlipidemia e lipidúria. Alguns pacientes desenvolvem deficiência severa de IgG devido àperda urinária e hipercatabolismo. Componentes de baixo peso mo-lecular do complemento podem também ser perdidos na urina, con-tribuindo para o defeito de fagocitose secundário à deficiência deopsonina. Há uma variedade de motivos causando síndrome nefró-tica, como LES, amiloidose, trombose de veias renais, glomerulone-frite (GN) membranosa, GN crônica, em indivíduos em terapêutica com metais pesados e ouro, insuficiência cardíaca severa de longaduração, infecções como lues e malária, e doença de Hodgkin. Qua-se sempre, no entanto, seu princípio é reação imunopatológica com a participação de complexos imunes (→ glomerulonefrite).

síndromes de superposição– combinação de características clínicas e laboratoriais de mais de uma doença reumática ou auto-imune, pre-sente no mesmo paciente e freqüentemente definida por testes soro-lógicos específicos. As síndromes de superposição incluem mais fre-qüentemente polimiosite, dermatomiosite e esclerose sistêmica com síndrome de Sjögren, e, menos freqüentemente, artrite reumatóide e lupus eritematoso sistêmico. Manifestam-se clinicamente como fenômeno de Raynaud, artralgia, artrite, miosite, serosite e pneumo-patia intersticial.

singeneico – que se relaciona a ou caracterizado por identidade genética entre indivíduos da mesma espécie biológica, usualmente entre mem-bros de linhagens endogâmicas de animais. É utilizado para se referir ao relacionamento entre estes dois membros da espécie após transplan-te de tecido ou órgão, um deles sendo o doador e o outro o receptor.

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sintetase do óxido nítrico – → NO sintetase.

sistema ABO (H) – O sistema genético mais importante dos antígenos eritrocitários. Consta de quatro grupos fenotípicos maiores: A, B, AB e O, determinados por três alelos (H, A e B) que podem formar diversas variantes adicionais (por exemplo A1, A2, etc.). A base é o antígeno H (glicoproteína), presente nas pessoas de grupo sanguí-neo O. Se o monossacarídeo N-actil-galactosamina é adicionado ao antígeno H, o antígeno A é formado, caracterizando o grupo sangü-íneo A. Similarmente, a adição de D-galactose ao antígeno H gera o grupo sangüíneo B. Pessoas com o grupo sangüíneo AB carregam os dois antígenos, A e B. O sistema ABO é muito importante nas transfusões sanguíneas e nos transplantes de órgãos, uma vez que anticorpos contra antígenos do sistema ABO podem ser detectados no soro dos receptores.

sistema do complemento – → complemento.

sistema imune – (SI) órgão difuso que é composto por vários tecidos, células e moléculas. É parte do supersistema neuro-endócrino-imu-ne, o qual proporciona a recepção e processamento de toda a in-formação necessária para humanos e outros organismos superiores manterem-se vivos. O SI é baseado em tecido linfático concentrado em órgãos linfóides ou existindo na forma de células livres (→ lin-fócitos, → leucócitos). Órgãos linfóides são centrais (primários) e periféricos (secundários). Além de linfócitos, as células do SI mais importantes incluem → células apresentadoras de antígeno, → fagó-citos (macrófagos e neutrófilos em particular), e algumas outras. Asprincipais moléculas participando em reações do SI incluem → an-ticorpos (→ imunoglobulinas), componentes e fatores do sistema do complemento (→ complemento), vários → imunohormônios, → ci-tocinas, e outras substâncias imunorregulatórias, numerosos recep-tores na superfície de células imunologicamente ativas, tais como → receptores de antígenos, → receptores de imunoaderência, → recep-tores Fc, etc. A principal função do SI é reunir informação dos am-bientes externo e interno para processá-la logicamente e responder através da chamada → resposta imune. Como resultado, uma reação adaptativa de defesa ocorre (indução de imunidade). Algumas vezes,

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entretanto, também imunidade aos tecidos do próprio organismo, células e suas estruturas pode ocorrer, com resposta dita auto-imune e ocorrendo imunopatologia aberrante (→ imunopatologia). Neste aspecto o SI se assemelha ao sistema neuroendócrino, com o qual é ligado de duas maneiras num único sistema de superinformação que representa condição crucial para a existência de todos os organismos superiores. A característica do SI mais significante é sua habilidadepara reconhecer estruturas moleculares próprias e diferenciá-las de estruturas não próprias (→ antígeno). Sob condições fisiológicas oSI tolera antígenos próprios e totalmente funcionais, inativando e decompondo aqueles não próprios no processo de resposta imune a células estranhas (na superfície de microorganismos ou células transplantadas). Esta última resposta pode ocorrer também contra células próprias, mas funcionalmente prejudicadas (transformadas por tumor ou vírus).

sistema mieloperoxidase –sistema antimicrobiano e citotóxico mais efetivo dos leucócitos. Contém → mieloperoxidase, peróxido de hi-drogênio e cofator oxidável como componentes e age de duas for-mas:1. MPO + H2O2 + CL–

2. MPO + H2O2 + I– Compostos clorosos até o cloro livre formam-se sob a ação da pri-

meira reação, sendo agentes tóxicos diretos. Para as células-alvo os compostos clorosos são até mil vezes mais tóxicos que peróxido de hidrogênio. O resultado da atividade da segunda forma é a ação de iodo livre que se liga a proteínas da célula-alvo, destruindo assim suas atividades biológicas.

sistema principal de histocompatibilidade – complexo de genes que codifica antígenos de transplantes. Se há diferenças entre doador ereceptor quanto a estes antígenos, pele, outros tecidos e órgãos so-frem rejeição após o transplante por rejeição aguda dentro de três semanas. Devido à sua complexidade e polimorfismo, este sistemaé mais freqüentemente referido como um “complexo” (→ comple-xo principal de histocompatibilidade), MHC. Além do MHC, toda espécie animal apresenta também diversos sistemas de genes co-dificando antígenos H fracos (mH, histocompatibilidade menor).

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Diferenças em antígenos fracos entre doador e receptor originam rejeição do enxerto mais tarde que após três semanas, ou não levam à rejeição (tolerância ao enxerto).

sistema reticuloendotelial – → SRE.

sistema Rh – grupo de antígenos na superfície de eritrócitos humanos e de macacos Rhesus (portanto, Rh). São codificados por genes lo-calizados no cromossomo 1 que contêm no mínimo três pares de alelos: Dd, Cc e Ee. O mais importante, do ponto de vista clínico, é o antígeno D. Indivíduos em que há sua falta (RhD-) e que rece-bem transfusão sangüínea contendo eritrócitos que carregam RhD+ podem produzir anticorpos dirigidos contra eles. Na transfusão subseqüente de sangue RhD+, anticorpos anti-RhD podem indu-zir reações transfusionais severas. Em mulheres grávidas RhD- que carregam um feto com eritrócitos RhD+ (antígeno RhD herdado do pai), eritrócitos fetais que atingem a circulação materna (e.g. du-rante o parto ou em amniocentese) podem induzir a formação de anticorpos anti-RhD. Durante gestações subseqüentes estes aloan-ticorpos induzem doença hemolítica do recém-nascido. Diferente de aloanticorpos contra antígenos do grupo sangüíneo ABO, anti-corpos anti-Rh não aglutinam eritrócitos Rh-positivos, uma técnica especial tem, portanto, sido utilizada para fornecer evidência de sua presença (→ teste de Coombs).

sistema sacarídeo-lecitina – grupo de receptores de lecitina (→ leci-tinas) na superfície de um tipo celular e seus ligantes (mono-, di-, e trissacarídeos) na superfície de outras células, ou moléculas de glicoproteínas. Suas interações mútuas são específicas e se admiteque sejam a base do sistema morfogenético de animais inferiores que representam o ancestral do sistema de histocompatibilidade. O sistema sacarídeo-lecitina participa em reações de aderência especí-ficas e transferência de informações entre as células, bem como narenovação biológica de glicoproteínas e glicolipídios.

sítio de combinação do antígeno das imunoglobulinas – espaço con-finado limitado pelas regiões hipervariáveis de uma cadeia pesadae uma cadeia leve. Este é o local onde o determinante antigênico

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(epitopo) é especificamente ligado e é, conseqüentemente, tambémchamado de paratopo.

SIV (vírus da imunodeficiência símia) – um lentivírus de primatas, homólogo com → HIV e que causa → SAIDS.

SOD – → superóxido dismutase.

soro antilinfocitário (SAL) – soro preparado imunizando-se uma es-pécie (coelho ou cavalo, por exemplo) com linfócitos de outra es-pécie (humanos, por exemplo). Quando administrados, anticorpos deste soro ligam-se aos linfócitos receptores, induzindo desta forma imunossupressão. SAL era administrado inicialmente a pacientes transplantados para prevenir rejeição. Anticorpos monoclonais con-tra alguns antígenos de diferenciação nos linfócitos T, bem como agentes imunossupressores modernos, são utilizados atualmente com este objetivo.

soro hiperimune – soro preparado a partir de animais que receberam injeções repetidas de um antígeno específico. Contém concentrações(títulos) muito altas de anticorpos policlonais contra aquele antígeno.

soro imune – → anti-soro.

soroconversão – ocorrência de anticorpos específicos no soro de umindivíduo que era previamente negativo. O termo é utilizado fre-qüentemente para se referir a anticorpos que aparecem contra al-guns antígenos virais tais como HBsAg ou HBeAg do vírus da hepa-tite B, ou relativo ao HIV → antígenos (Fig. 9).

sorologia – lida com o estudo de reações in vitro de anticorpos presen-tes no soro sangüíneo com antígenos (→ métodos sorológicos).

southern blotting – é utilizado para a identificação de determinadossegmentos da cadeia polinucleotídica da molécula de DNA. DNA é primeiramente extraído da célula, dividido em fragmentos por en-donucleases de restrição, sendo os fragmentos submetidos à eletro-forese em gel de agarose para separar, e, subseqüentemente, serem

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transferidos para uma membrana de nitrocelulose. Hibridização com uma sonda marcada com radionucleotídeo (seqüência conheci-da de polinucleotídeos) mostra então se tal seqüência específica estápresente em alguns dos fragmentos obtidos ou não. Se tal seqüên-cia é típica de um determinado gene, sua presença no DNA isolado pode assim ser demonstrada e, além disto, pode ser usada para isolar e amplificar o gene utilizando o → método da PCR.

splicing – processo pelo qual introns (seqüências intervenientes) são removidos de hnRNA (RNA nuclear heterogêneo) para produzir mRNA (RNA mensageiro) maduro, que contém apenas exons (se-qüências codificadoras de proteínas).

SRE – sistema reticuloendotelial, termo raramente utilizado na atua-lidade para o sistema fagocítico do organismo. O termo foi cunha-do por Aschoff, que o utilizou para incluir células com base em suahabilidade de fagocitar microorganismos e outras partículas e reter corantes vitais. A denominação tem sido substituída pelo termo → sistema mononuclear fagocítico.

SRS-A (substância de reação lenta da anafilaxia) – mistura de LTC4, LTD4 e LTE4 (→ leucotrienos) que induzem lentas contrações dos músculos lisos dos brônquios e contribuindo assim de forma impor-tante para os sintomas de asma brônquica.

STAT (transdutor de sinal e ativador de transcrição) – família de → fatores de transcrição que cooperam com → JAK ou outras tirosino-quinases de proteínas na transdução de sinais dos receptores celula-res ao núcleo (e.g. após a ligação de citocinas). Isto dispara a trans-crição de diferentes genes envolvidos principalmente em respostas imunes e inflamatórias.

subclasses de imunoglobulinas – variantes de imunoglobulina com determinantes antigênicos característicos no domínio constante das cadeias pesadas. Quatro subclasses na classe IgG (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4) e duas subclasses na classe IgA (IgA1 e IgA2) são conhecidas para as imunoglobulinas humanas. São de importante determinação laboratorial na suspeita de imunodeficiências.

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substância P – neuropeptídeo sensorial que contém 11 resíduos de aminoácidos. É encontrado principalmente no sistema nervoso de vertebrados. No SNC pode desempenhar função semelhante àquela de neurotransmissores, enquanto que em nervos periféricos e outros tecidos desempenha o papel de um hormônio local (taquicinina). Tem ação hipotensora e vasodilatadora e pode induzir contração de músculo liso. Além disto, afeta também diversos mecanismos imu-nes, incluindo estimulação da fagocitose por fagócitos profissionaispor um mecanismo similar ao da → tuftsina, estimulação da produ-ção de citocinas inflamatórias de alarme (TNF, IL-1, IL-6) e prosta-glandinas, e, em particular, pela linhagem de células mononucleares. Atua via receptores específicos e tem efeitos pró-inflamatórios, es-pecialmente em doenças das vias aéreas (asma e doença pulmonar obstrutiva crônica).

sulfato de condroitina – polímeros repetidos de ácido glicurônico e resíduos de N-acetil glicosamina sulfatada com propriedades alta-mente hidrofílicas e aniônicas. É o maior componente da matriz ex-tracelular e do tecido conjuntivo de animais, importante formador da estrutura da cartilagem articular.

superanticorpos – grupo de anticorpos que, além de serem capazes de se combinar com antígenos, mostram também algumas ourtras atividades. Na maioria das vezes ligam-se a segmentos conservados (constantes) de domínios variáveis, e são capazes de se ligar também a nucleotídeos e superantígenos, envolvendo-se em interações mú-tuas e catalisando algumas reações químicas. De forma semelhante aos superantígenos das → células B, que são capazes de se combinar com vários anticorpos com especificidades diferentes, os superanti-corpos são capazes de se combinar com uma variedade de ligantes em locais de sua molécula diferentes do sítio clássico de combinação com o antígeno. As atividades de superanticorpo podem estar envol-vidas na imunidade protetora a infecções microbianas como parte das respostas imunes inatas, bem como em doenças auto-imunes aberrantes.

superantígenos – em similaridade a antígenos normais, podem ser de dois tipos: timo-dependentes e timo-independentes. Sua caracterís-

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tica comum é que estimulam, inespecificamente, clones de linfócitosT e B. Superantígenos timo-dependentes que não requerem pro-cessamento por células apresentadoras de antígeno ao mesmo tem-po estimulam 5 a 25% de todos os clones de linfócitos T auxiliares presentes no organismo de um indivíduo ao ligar-se não especifi-camente à cadeia β de seu receptor de antígeno (→ TCR) e simulta-neamente à → cadeia α de antígenos de classe II do MHC (Fig. 81). Como resultado desta ligação, grandes quantidades de citocinas são liberadas de linfócitos TH ativados, o que afeta desfavoravelmente o hospedeiro de duas maneiras: por toxicidade sistêmica e supres-são de resposta imune específica. Superantígenos da célula T são produzidos por uma variedade de patógenos, incluindo bactérias, micoplasma e vírus. Eles podem ser divididos em duas classes: 1. Superantígenos bacterianos sendo proteínas solúveis, tais como en-

Fig 81. Superantígenos estimulam células-T inespecíficas para a produçãoexcessiva de citocinas. Um tipo de superantígeno liga inespecificamente a cadeiaβ do TCR (receptor de antígeno da célula B) com a cadeia α do HLA classe II na superfície de uma célula apresentadora de antígeno (APC). Disso resulta que até 25% de todos os clones da célula T auxiliar são ativadas para a produção de citocinas. Pode ser induzida a Síndrome do Choque Tóxico.

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Sinal Regulador da Intervenção do NO

Ativação da Guanilciclase- produção de GMPc Vasodilatação e Relaxamento Muscular Agregação Plaquetária Transmissão de Sinal através de neurônios... Detenção da Quimiotaxia de neutrófilos Detenção da proliferação dos linfócitos T

Efeitos Citotóxicos do NO Detenção

Produção de ânions de peroxinitritos tóxicos

DNA- Indução de Apoptose

- Da respiração mitocondrial na célula- alvo

- Dissociação das cadeias- risco de transformação em uma célula maligna

Fig 73. Superantígenos estimulam células-T inespecíficas para a produção

excessiva de citocinas. Um tipo de superantígeno liga inespecificamente a cadeia

� do TCR (receptor de antígeno da célula B) com a cadeia � do HLA classe II na

superfície de uma célula apresentadora de antígeno (APC). Disso resulta que até

25% de todos os clones da célula T auxiliar são ativadas para a produção de

citocinas. Pode ser induzida a Síndrome do Choque Tóxico.

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terotoxina estafilocócica ou toxina da síndrome do choque tóxico(TSCT). 2. Superantígenos virais, sendo proteínas de membrana produzidas por vírus endógenos. O segundo tipo é representado por Superantígenos da célula B (ou superantígenos T-independentes). Tal superantígeno T-independente típico é a → proteína A do estafi-lococo. Além de superantígenos de linfócito B exógenos, há também superantígenos de linfócito B endógenos que estimulam estas célu-las a se expandir continuamente. Eles são representados por alguns segmentos constantes dos domínios variáveis de imunoglobulinas perfazendo o receptor de antígeno da célula B, o qual pode reagir inespecificamente com → moléculas CD5 presentes em sua vizi-nhança, induzindo assim sua transformação em células produtoras de anticorpo. Supõe-se que superantígenos desempenhem um papel importante na patogênese de algumas doenças neurodegenerativas (esclerose múltipla) e auto-imunes (artrite reumatóide, diabetes mellitus insulino-dependente e psoríase).

superfamília de imunoglobulinas – grupo de moléculas de glicopro-teínas que são codificadas por genes com homologia de evolução,isto é, com um ancestral comum. Os membros da superfamília de imunoglobulinas têm alguns segmentos de cadeias polipeptídicas em suas moléculas com estrutura espacial idêntica àquela da cadeia da imunoglobulina (→ domínios de imunoglobulinas). Três tipos de do-mínios espacialmente homólogos têm sido identificados nos mem-bros da superfamília de Ig: variável (V), constante (C), e domínio H. Assim, mais de 40 membros da superfamília são conhecidos, cujas principais funções são reconhecimento (imunoglobulinas α β γ δ κ ι λ µ ε → receptores antigênicos em células T, antígenos de classe I e II do complexo de histocompatibilidade maior, antígenos de dife-renciação CD2, CD3,CD4, CD8, receptores para os domínios Fc das imunoglobulinas – FcR), adesão (união) ou reguladores de intera-ções celulares. Dentre as moléculas de adesão, tais membros são, por exemplo, ICAM-1 (CD54 – molécula de adesão intercelular), ICAM-2 (CD102), VCAM-1 (CD106 – molécula de adesão da célula vascu-lar), e PECAM-1 (CD31 – molécula de adesão plaqueta-célula endo-telial). Além de moléculas de reconhecimento, também receptores para imunoglobulinas poliméricas (p-IgR) e aqueles para o fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) têm função regulatória.

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superóxido – radical aniônico livre formado na transferência de um elétron ao oxigênio molecular: O2 + e → O2

• –. Esta transferência é operada por algumas enzimas, em particular NADPH oxidase de fagócitos profissionais e de algumas outras células (→ explosão res-piratória). Superóxido origina → intermediários reativos do oxigênio adicionais, com efeitos antimicrobianos e citotóxicos.

superóxido dismutase (SOD) – grupo de enzimas que catalisa a dismu-tação (transformação) do superóxido em peróxido de hidrogênio e oxigênio molecular. É de importância para a eliminação de supe-róxido que se forma em células aeróbicas. De acordo com o metal que contêm em sua molécula, três tipos são conhecidos: CuZn-SOD, Mn-SOD e Fe-SOD.

TAP-1, TAP-2 (transportadores associados ao processamento antigê-nico) – são moléculas que ligam ATP e estão presentes na superfície do retículo endoplasmático das células. Formam um heterodímero envolvido no transporte de peptídeos curtos (formados por 8 ou 9 resíduos de aminoácidos) do citoplasma ao lúmen do retículo endo-plasmático (Fig. 9). Estes peptídeos são gerados em proteossomas a partir de qualquer antígeno sintetizado endogenamente (intracelu-larmente) (e.g. viral). Tendo sido transportados pelo heterodímero TAP-1/TAP-2, eles se ligam no retículo endoplasmático a antígenos HLA de classe I em formação, sendo transportados à superfície celu-lar, onde podem ser reconhecidos por um linfócito T citotóxico que destrói subseqüentemente a célula alvo na qual tal antígeno anormal (não-próprio) foi sintetizado.

Taq polimerase – DNA polimerase termoestável isolada da bactéria termofílica Thermus aquaticus, com atividade ótima a 80ºC. Catalisa a reação em cadeia da polimerase (→ PCR) que possibilita sintetizar, em condições laboratoriais, enormes quantidades de cópias de um determinado gene ou outros segmentos da cadeia de DNA.

taquicininas – grupo de neuropeptídeos sensoriais que compartilham uma seqüência N-terminal comum Phe-X-Gly-Leu-MetNH2, e exis-tem em espécies de mamíferos e não-mamíferos. Três destes peptí-deos: → substância P (SP), neurocinina A (NKA) e neurocinina B

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(NKB) satisfazem em mamíferos os critérios para serem conside-radas como neurotransmissores, tanto no sistema nervoso central, quanto periférico ou entérico. Todos contêm de 10 a 11 resíduos de aminoácidos e obtêm uma ampla variedade de respostas de neurô-nios, células do sistema imune, músculo liso, endotélio e glândulas exócrinas. Sua atividade é realizada através de três receptores dife-rentes: TK1 (o qual tem afinidade preferencial por SP), TK2 (ativida-de preferencial por NKA) e TK3 (atividade preferencial por NKB). Todos estes receptores pertencem à superfamília de receptores aco-plados à proteína G.

TCR – receptor de antígeno do linfócito T (→ linfócitos T, receptor de antígeno).

TdT (deoxinucleotidil transferase terminal) – enzima que liga mo-nonucleotídeos às cadeias 3’-terminais do DNA. É encontrada em linfócitos imaturos B e T, não estando contida porém, em linfócitos maduros. Forma a base da diversidade de anticorpos e do receptor de antígenos de linfócitos T através da ampliação, na ligação de sub-genes V, D e J, dos rearranjos para produzir um gene específico parao domínio variável (→ domínios de imunoglobulinas). Isto ocorre através da fixação de nucleotídeos extras sem a necessidade de ummolde, sendo como resultado um grande número de especificidadespossíveis de sítios de combinação do anticorpo (→ genes codificandopara imunoglobulinas).

tecido linfóide – tecidos cujos maiores componentes são → linfócitos. Está localizado principalmente em → órgãos linfóides.

tecido linfóide associado ao intestino – → ver GALT.

tecnologia de hibridoma – método para preparar células híbridas de duas diferentes células, isto é, células com características de ambas as células progenitoras ancestrais. Usualmente, linfócito B é fundido com uma célula de mieloma, produzindo uma célula híbrida que dá origem ao → hibridoma, cujas células são idênticas e produzem → anticorpos monoclonais.

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tecnologia recombinante – o principal método de engenharia gené-tica que pode ser utilizado para isolar um determinado gene (um segmento da molécula da fita de DNA) de um organismo (célula)e multiplicá-lo num organismo diferente. É utilizada para preparar DNA recombinante.

teoria da seleção clonal – cada linfócito “virgem” presente no orga-nismo, antes de se encontrar com um antígeno, possui um recep-tor distinto para um antígeno particular. Linfócitos com receptores que se ligam a antígenos próprios são eliminados precocemente no desenvolvimento, antes de se tornarem capazes de responder, asse-gurando a tolerância ao que é próprio. Quando um antígeno reage com um receptor em um linfócito maduro, esta célula é ativada para transformar-se numa célula blástica (linfoblasto), começando então a dividir-se. Ela origina uma progênie clonal idêntica, em que os receptores de todas as células ligam-se ao mesmo antígeno. A especi-ficidade antigênica é assim mantida quando a progênie prolifera e sediferencia em células efetoras. Uma vez que o antígeno é eliminado por estas células efetoras, a resposta imune cessa. Algumas células não se tornam efetoras, mas permanecem como linfócitos de me-mória, as quais possibilitam ao hospedeiro responder mais rápida e intensamente a um desafio posterior com o mesmo antígeno.

teoria instrutiva – uma das → teorias a respeito da formação de anti-corpo, atualmente considerada insustentável. Sugere que o antígeno atue como um molde para a produção do anticorpo específico.

teorias a respeito da formação de anticorpos – tentam explicar não ape-nas a maneira como os anticorpos são produzidos, mas também a origem de sua natureza diversa. A primeira teoria que tentou explicar o mecanismo de formação de anticorpos foi a teoria da cadeia lateral formulada por Ehrlich já quase no final do século XIX. Seguiram-se asteorias de instrução, baseadas na suposição de que antígenos reagem com células que produzem anticorpos e as “instruem” sobre qual anti-corpo devam sintetizar. Estas teorias incluem também a teoria do mol-de (Brienl & Haurowitz, 1930), de acordo com a qual o antígeno atua diretamente na cadeia facilmente moldável da molécula de anticorpo na qual ele grava, como um molde, sítios de combinação específicos

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(Pauling, 1940). As idéias contemporâneas são explicadas pela teoria da seleção clonal (Jerne, 1955; Burnet, 1959). De acordo com esta úl-tima, o sistema imune é capaz de reconhecer antígenos via receptores antigênicos nos linfócitos. Cada um dos linfócitos circulantes é capaz de reconhecer apenas um único antígeno (seleção) do qual um dos epitopos naturais é complementar a seus receptores (este é o caso de células B nas quais → BCR e antígenos polissacarídeos estão envolvi-dos) ou do qual um dos peptídeos imunogênicos (epitopo isolado) é complementar a seus receptores (este é o caso de células T nas quais → TCR e antígenos de proteínas estão envolvidos). Tendo havido o re-conhecimento de tal antígeno, geralmente por centenas de linfócitos, estes começam a se proliferar e a se diferenciar. Um tipo de linfócito dá origem assim a uma linha (clone) de células que produzem mo-léculas idênticas de anticorpos com a mesma especificidade de seussítios de combinação e a mesma complementaridade a um dos epito-pos do antígeno que os estimulou. Desde que antígenos têm diversos epitopos diferentes, uma mistura de anticorpos é formada com uma variedade de especificidades (→ anticorpos convencionais). A primei-ra tentativa de explicar a origem genética desta teoria de diversidade foi feita pela teoria germinativa, de acordo com a qual o genoma de um indivíduo contém genes para qualquer especificidade de anticor-po que possa ser necessária. A teoria tornou-se insustentável depois que o código genético foi descoberto, já que efetivamente o genoma inteiro seria necessário para codificar apenas anticorpos. A teoria da mutação somática supõe a existência de substancialmente poucos genes germinais, e sustenta que as várias especificidades surgem demutações de ponto em genes para os domínios variáveis durante o desenvolvimento de células produtoras de anticorpo (linfócitos B). A teoria da recombinação somática é similar à precedente, com a dife-rença que pressupõe-se que as especificidades individuais surgem porrecombinações mútuas. Correntemente reconhece-se que → genes que codificam imunoglobulinas são → genes complexos e que todasas especificidades possíveis de anticorpos (estimadas ao redor de 10milhões para o homem) são codificadas por apenas cerca de 400 a 500segmentos de gene (→ genes que codificam as imunoglobulinas).

terapêutica imunomodulatória – terapia cujo objetivo é uma inter-venção regulada na atividade do sistema imune de um determinado

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indivíduo. É feita com o objetivo de aumentar sua atividade atual (→ imunoestimulação) ou vice-versa (→ imunossupressão). Idealmente, atinge-se uma imunomodulação na qual atividades reduzidas ou au-mentadas são ajustadas para atingir apenas valores normais.

terapia gênica – tratamento de uma doença, causada pelo mau funcio-namento de um gene, através da transfecção estável de células do organismo com o gene normal.

terapia de doenças auto-imunes – inicialmente, drogas antiinflama-tórias eram usadas com este objetivo. Entretanto, tratam apenas as conseqüências da doença de base. Drogas imunossupressoras foram utilizadas mais tarde, suprimindo não apenas a resposta auto-imu-ne, mas a resposta imune como tal. Conseqüentemente, o estado do sistema imune do indivíduo tratado tem que ser continuamente mo-nitorado e drogas imunoestimulatórias têm que ser utilizadas para restaurar o sistema imune se necessário. O uso de peptídeos imuno-gênicos sintéticos tem também sido considerado, os quais são capa-zes de bloquear a região de combinação do antígeno (→ apresentação de antígeno) ao qual peptídeos derivados de auto-antígenos são liga-dos, sendo capazes de bloquear assim o desenvolvimento de doença auto-imune específica.

teratógeno – agente capaz de causar malformações em embriões.

terminologia do transplante – terminologia usada em transplantolo-gia: → rejeição de enxerto, → reação do enxerto contra hospedeiro, → transplante.

teste cutâneo – teste no qual a substância testada (usualmente antígeno) é injetada na pele ou aplicada na superfície cutânea para determinar a resposta imune do hospedeiro. Mais freqüentemente, é utilizado como → teste tuberculínico ou teste para determinar hipersensibili-dade do hospedeiro a vários alérgenos.

teste de Coombs – teste que permite detectar imunoglobulinas (an-ticorpos não aglutinantes) na superfície de eritrócitos. No teste de Coombs direto, anticorpos de coelhos ou de outro anti-isotipo con-

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tra IgG humana são adicionados a eritrócitos isolados, na superfície dos quais a presença de anticorpos não-aglutinantes é presumida. Aglutinação de eritrócitos sugere positividade. O teste é utilizado para dar evidência da presença de anticorpos não aglutinantes nos eritrócitos, tais como anticorpos maternos anti-Rh(D)+ na superfície de eritrócitos fetais em incompatibilidade Rh (→ doença hemolítica do recém-nascido). No teste de Coombs indireto, o soro do paciente é adicionado a eritrócitos de um doador saudável. Os eritrócitos são então lavados e anticorpo anti-isotipo contra igG humana é adicio-nado. Aglutinação de eritrócitos é observada se o soro do paciente continha anticorpos não aglutinantes.

teste de Mantoux – teste com → tuberculina injetada intradermica-mente. Uma reação positiva sugere hipersensibilidade retardada (→ imunopatologia) a Mycobacterium tuberculosis, indicando contato prévio com este microrganismo.

teste de tuberculina – resposta em 24 a 48 horas à injeção intradérmica de → tuberculina. Se positiva, como manifestado por vermelhidão e induração ao redor do local da injeção, demonstra reação do tipo retardado (→ imunopatologia) e imunidade celular contra M. tuber-culosis, adquirida pelo hospedeiro no contato com o micróbio. Este não é, entretanto, um teste de significância diagnóstica absoluta paraaveriguar a presença de tuberculose ativa.

teste do NBT – teste similar ao → teste de INT, com a única diferença que, no primeiro, é utilizado azul de nitrotetrazólio (NBT) ao invés de INT, não sendo os resultados usualmente quantificáveis.

teste INT – método analítico que utiliza solução de iodonitrotetrazólio (INT) que produz cor, na incubação com leucócitos na presença de partículas fagocitáveis, fornecendo evidência de que células são ca-pazes de produzir → superóxido e outros → intermediários reativos do oxigênio. A intensidade da coloração é proporcional à habilidade dos leucócitos em matar bactérias fagocitadas.

tétano – doença causada pela bactéria Clostridium tetani, cujos esporos persistem em solo, mas podem proliferar anaerobicamente numa fe-

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rida infectada. O agente causal é a toxina tetânica, uma neurotoxina liberada por autólise bacteriana.

TGF – → fatores de crescimento transformadores.

timo – glândula endócrina que produz timosinas, timopoetinas, ti-mulina e outros imunohormônios. É um órgão linfóide primário no qual linfócitos T amadurecem e se diferenciam para ser subse-qüentemente capazes de reconhecer antígenos estranhos. Ao mes-mo tempo, este é o local onde a maioria dos clones auto-reativos de linfócitos T são eliminados (removidos), sendo um dos mecanismos mais importantes de tolerância a auto-antígenos. O timo consiste de porção medular e córtex. O córtex, que representa cerca de 85% do peso total da glândula, contém timócitos, células epiteliais e ma-crófagos. O compartimento medular é composto principalmente de timócitos. O peso do timo diminui com o aumento da idade, sendo maior na puberdade (30 – 40 g).

timócitos – linfócitos presentes no timo. Compõem-se em geral de lin-fócitos imaturos em vários estágios de desenvolvimento.

timopentina – o pentapeptídeo Arg-Lys-Val-Tyr, que é uma parte efe-tiva da timopoetina.

timopoetina – polipeptídeo que contém 49 resíduos de aminoácidos. É secretada pelas células epiteliais do timo, de natureza imunohor-monal. Induz a diferenciação de timócitos, tem efeitos de imuno-normalização através dos quais modifica atividades deficientes ouexcessivas do sistema imune. Afeta também a transmissão neuro-muscular.

timosinas – grupo de cerca de 30 polipeptídeos imunohormônios se-cretados a partir do timo. Regulam a maturação e diversas atividades de linfócitos. São formadas de um precursor maior – protimosinas. A mais difundida é a timosina α1 cuja molécula é formada por 28 resíduos de aminoácidos. Estimulam a atividade de linfócitos T au-xiliares, resposta de anticorpo, imunidade antiviral, antifúngica e antitumoral. Suas concentrações séricas decrescem com o aumento

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da idade. Supõe-se que a perda de timosinas possa ser uma das mui-tas razões do envelhecimento.

timulina – nonapeptídeo que contém o íon zinco. É formada no timo, de onde é secretada no sangue. Aumenta a atividade de algumas subpopulações de linfócitos T (supressores, em particular os citotó-xicos). É capaz de restaurar a responsividade a mitógenos de linfóci-tos, em animais timectomizados.

tipos de imunoglobulina – diferem umas das outras por sua estrutu-ra antigênica (epitopos específicos) nos domínios constantes dascadeias leves. São conhecidos dois tipos: kappa (também marcado como “K”) e lambda (“L”); o tipo lambda tem alguns subtipos adicio-nais. Similarmente às classes e subclasses, também tipos e subtipos podem ser determinados utilizando-se antisoros.

tipos de imunoglobulinas – → imunoglobulinas, tipos.

TIR – receptor toll/da interleucina 1 (→ receptor toll).

tireoidite de Hashimoto – também chamada de doença de Hashimo-to ou tireoidite auto-imune, onde podem ser detectados auto-an-ticorpos IgG contra diversos auto-antígenos, principalmente con-tra peroxidase da glândula tireóide e tireoglobulina. Como regra, é caracterizada por desenvolvimento lento, culminando entre a quarta e quinta décadas de idade. Afeta mulheres dez vezes mais freqüentemente que homens. Trata-se de uma doença inflamatóriaque provoca danos, sendo a glândula tireóide infiltrada por macró-fagos, linfócitos e células plasmáticas, resultando em aumento de seu volume e redução da produção de hormônios, os quais têm que ser terapeuticamente substituídos.

tirosino-quinase de Bruton (btk) – tirosino-quinase da → família tec que é defeituosa; → agamaglobulinemia de Bruton. Mutação em btk leva à imunodeficiência de células B.

tirosino-quinases de proteínas (PTKs) – família de → quinases de pro-teínas que fosforilam proteínas nos resíduos de tirosina. Podem ser

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uma parte de diferentes receptores ou operar dentro da célula. Na ativação de linfócitos estão envolvidas principalmente quatro classes de PTKs não-receptores, Src, Syk/Zap-70, Tec e CSK. As quinases Src e Syk/Zap-70 são vistas como PTKs proximais responsáveis pelo início e amplificação de sinal, respectivamente. Quinases Tec estão envolvidas na cascata de sinalização. A quinase Csk está implicada na inibição da ativação celular.

título de anti-soro – a mais alta diluição de um anti-soro (soro imune) que ainda reage com antígeno em reações sorológicas. Essa diluição é determinada pela adição a um volume constante de antígeno, o anti-soro, gradualmente diluído por solução salina fisiológica, usu-almente em séries geométricas (1:2, 1:4, 1;8, etc.). É utilizada para exprimir concentrações relativas ao invés de quantidades absolutas de anticorpos contra um determinado antígeno presente numa dada solução.

TLRs – receptores toll-like (→ receptores toll-like/IL-1, → receptor toll).

TNF – → fator de necrose tumoral

tolerância imunológica –ausência de resposta específica do sistemaimune a certos antígenos, os quais, em outras circunstâncias, induzi-riam resposta imune no mesmo indivíduo. É baseada no fato de que a reatividade de um clone de linfócitos capaz de responder especi-ficamente a um dado antígeno tenha sido reduzido ou inteiramentesuprimido, e/ou aquele clone tenha sido eliminado do organismo. Um indivíduo tolerante com respeito a um certo antígeno (chamado então → tolerógeno) tem preservada a habilidade de responder a ou-tros antígenos. Tolerância imunológica, portanto, mostra a mesma especificidade que imunidade. Pode ser natural (não responsividadeespontânea aos próprios antígenos), que surge durante o desenvol-vimento ontogenético do indivíduo (também chamada autotolerân-cia) ou secundária (não responsividade a antígenos estranhos). Tole-rância a alguns antígenos pode também ser induzida artificialmentesob condições experimentais.

tolerógeno – antígeno que induz tolerância imunológica.

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toxina – substância tóxica de origem biológica, capaz de induzir a for-mação de anticorpo. Tais anticorpos são chamados antitoxinas, e são capazes de neutralizar efeitos danosos da toxina contra a qual são dirigidos. Toxinas podem ser produtos de microorganismos (toxi-na tetânica, toxina diftérica, toxina botulínica), plantas (e.g. ricina,abrina) ou animais (cobras, escorpiões, abelhas, vespas).

toxóide – toxina microbiana com toxicidade inativada, mas imunoge-nicidade preservada. É utilizada, portanto, para induzir imunidade protetora contra exotoxinas microbianas, tais como a toxina tetânica ou a toxina diftérica.

transcrição – síntese de RNA pela RNA polimerase que utiliza um mol-de de DNA. É o primeiro passo da transferência de informação ge-nética do DNA através do RNA em proteínas.

transcriptase reversa –DNA polimerase dependente de RNA, uma en-zima que sintetiza DNA na cadeia matriz de RNA, i. e. transfere a informação genética de RNA para DNA. Esta enzima está presente em vírus cujo genoma é feito de RNA.

transcriptômica– parte da → genômica que estuda eventos realizados durante a transcrição do gene, especialmente a expressão de um grupo específico de mRNAs presentes na célula em condições fisio-lógicas e patológicas. O conjunto destes mRNAs é chamado trans-criptoma.

transdução – a transferência de um determinado segmento da cadeia de DNA (que codifica usualmente um determinado gene ou sua por-ção) mediada por vírus de uma célula doadora, para célula receptora onde tal informação genotípica pode se manifestar fenotipicamente.

transfecção – transferência de DNA de dupla fita isolado de uma de-terminada célula ou preparado por tecnologia recombinante para uma célula eucariótica receptora do hospedeiro. Pode ocorrer sua integração subseqüente no DNA cromossômico da célula recepto-ra, replicação e expressão de proteínas pelo referido DNA, na célula hospedeira.

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transformação – o termo tem diversos significados. Originalmente foiusado para se referir à transferência de DNA ou de seus fragmentos de uma célula bacteriana para uma célula bacteriana próxima, onde a informação genética introduzida poderia manifestar-se, ela pró-pria, fenotipicamente (transformação procariótica). Correntemente o termo é utilizado em biologia molecular para se referir a um pro-cesso químico ou elétrico através do qual uma célula do hospedeiro é forçada a aceitar DNA estranho de forma que o último se torna parte do genoma da célula e é transferido às células filhas. Transfor-mação neoplásica – transformação de células somáticas numa célu-la tumoral. Transformação de linfócitos – estimulação de linfócitos em repouso por antígenos, citocinas, lectinas ou outros mitógenos devido aos quais a célula sofre transformação blástica com subse-qüente divisão celular, proliferação e diferenciação em células que produzem anticorpos (células B) ou células que produzem citocinas e citotoxinas (linfócitos T).

transformação blástica – transformação de uma célula em repouso numa célula blástica que sofre blastogênese. No caso de linfócitos, isto é induzido por antígenos ou mitógenos.

transgenose – transferência de um gene clonado (DNA clonado) para um genoma eucariótico.

tradução – tradução de informação genética, codificada pela seqüênciade nucleotídeos na molécula de mRNA, numa seqüência de aminoá-ciidos (estrutura primária) de cadeias polipeptídicas de proteínas.

transplante – substituição de um órgão (em particular rim, coração, pulmões, pâncreas e pele) ou tecido (medula óssea) por um órgão ou tecido derivado de outro indivíduo (doador), da mesma ou de diferentes espécies. A transplantação pode ser autoplástica (transfe-rência de um órgão ou tecido, e.g. pele, de um local a outro no mes-mo indivíduo), singenêica (transferência entre indivíduos da mesma espécie geneticamente idênticos – no homem entre gêmeos idênti-cos), alogenêica (transferência entre indivíduos da mesma espécie geneticamente não-idênticos) ou xenogenêica (transferência entre indivíduos de diferentes espécies biológicas). O tecido ou órgão a

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ser transplantado sem a reconstituição do leito vascular é chama-do enxerto (pele, músculo, etc.), enquanto que o termo transplante se refere a um órgão transplantado (tal como rim) com vasos san-güíneos renovados. Em transplantação ortotópica o transplante ou enxerto é transferido ao mesmo local onde o órgão original (e.g. co-ração) estava localizado. Em transplantação heterotópica (e.g. rim), ele é colocado num local diferente. O órgão transplantado pode se derivar de um doador vivo ou de um indivíduo falecido recente-mente (cadáver). A taxa de sucesso de transplantes depende do grau de compatibilidade de antígenos de histocompatibilidade (→ HLA em humanos) entre doador e receptor. Quanto maior a compatibi-lidade, maior a probabilidade de sobrevivência de um transplante funcional. Reações imunes que se desenvolvem após transplante de enxertos ou transplantes geneticamente não-idênticos resultam em rejeição (→ rejeição do enxerto), e são estudadas pela imunologia de transplantes.

transposon – elemento que pode modificar seu posicionamento, umapequena seqüência móvel de DNA que pode se replicar e inserir có-pias ao acaso em locais dentro dos cromossomos.

trissomia – cópia adicional de um cromossomo de maneira que há três cópias, ao invés de duas, em um organismo diplóide. O melhor exemplo conhecido é a trissomia do cromossomo 21 na síndrome de Down.

trombocitopenia – contagem reduzida de plaquetas no sangue perifé-rico.

tromboxanos (TX) – metabólitos do ácido araquidônico formados sob a ação da enzima → cicloxigenase. Seus maiores representantes são TXA2 e TXB2. TXA2 é produzida principalmente por monócitos, macrófagos e plaquetas. Induzem agregação plaquetária, contração de músculo liso e estreitamento de vasos sangüíneos e vias aéreas.

tuberculina – solução estéril de proteínas preparada de um meio no qual Mycobacterium tuberculosis foi cultivado. É utilizada para → tes-te de tuberculina.

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tuftsina – tetrapeptídeo Thr-Lys-Pro-Arg considerado como uma cito-cina que regula quimiotaxia, fagocitose e explosão respiratória de neutrófilos e macrófagos. Sua seqüência está presente entre as po-sições 289 e 292 na cadeia pesada da IgG. A partir deste local ela é proteoliticamente dividida por duas enzimas presentes no baço. Esplenectomia, conseqüentemente, causa sua deficiência.

turbidimetria – método espectrofotométrico usado para medir turbi-dez, e.g. aquela devida à formação de complexos imunes na combi-nação de anticorpos com antígenos. Significa medida da redução deintensidade de luz que atravessa diretamente a solução turva.

ubiquitina (Ub) – polipeptídeo que consiste de 76 resíduos de amino-ácidos altamente conservados e presentes em todas as células nucle-adas de eucariotos. É uma proteína de estresse celular com função chaperone (acompanhante). Na combinação com outras proteínas sintetizadas intracelularmente, dá sinal para sua degradação pro-teolítica. Isto ocorre em proteossomas do aparelho lisossômico, originando peptídeos imunogênicos que se ligam a moléculas de antígenos HLA de classe I recém sintetizadas (via endógena de → apresentação de antígeno). Proteínas para degradação podem ser modificadas em um ou mais resíduos de Lys com uma única meta-de Ub (mono-ubiquitinados). Ubiquitinação desempenha um papel importante não apenas na apresentação de antígenos, mas também em muitos processos celulares, incluindo progressão do ciclo celular, transcrição de genes e transdução de sinal. Ubiquitinação desregu-lada contribui para transformação maligna porque as contrapartes oncogênicas de proteínas normalmente ubiquitinadas são resisten-tes à ubiquitinação.

unidades formadoras de colônias (CFU-S) – camundongos irradiados podem ter seu sistema imune reconstituído pela injeção de células da medula óssea de um animal não irradiado. As células injetadas formam colônias no baço (daí – S, spleen), cada colônia represen-tando a progênie de uma célula tronco pluripotencial.

urticária – manifesta-se por erupção pruriginosa de cor rosa-averme-lhada com um centro mais claro e bordas indistintas. Usualmente a

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causa básica é reação alérgica de tipo I ( → imunopatologia), mais freqüentemente baseada num alérgeno alimentar, substância quími-ca ou droga farmacológica.

vacina – antígenos capazes de estimular anticorpo específico ou respos-ta mediada por célula T, conferindo imunidade contra os microor-ganismos.

vacinação – administração por injeção, ingestão ou inalação de uma vacina para induzir imunidade ativa (protetora) em humanos ou animais contra uma determinada doença.

valência – número de sítios de combinação (paratopo) para antígeno numa molécula de anticorpo, ou número de determinantes antigê-nicos (epitopos) numa molécula de antígeno pela qual este último pode mais tarde se combinar com o anticorpo. Exceto para IgM e IgA secretória, anticorpos têm dois sítios de combinação, embora antígenos possam ter diversos epitopos.

VAP-1 – → proteína 1 de adesão vascular.

varíola– doença infecciosa viral causada por Poxvírus variolae. Seus sintomas incluem exantema, pústulas, aumento da temperatura do organismo e calafrios, fígado e baço aumentados. De acordo com o curso clínico, reconhecemos a forma clássica (varíola maior) e a for-ma mais leve (varíola menor). No passado, a doença causava gran-des surtos afetando amplas áreas geográficas. Hoje em dia, graçasaos programas de vacinação bem sucedidos da OMS, ela não ocorre na população humana.

variolação – inoculação intracutânea de pus de lesões de pele de pa-cientes afetados por → varíola em humanos saudáveis, para induzir imunidade. Foi utilizada no passado, resultando entretanto em mui-tas pessoas com infecção severa, freqüentemente com conseqüência letal.

vasculite – grupo heterogêneo de doenças, freqüentemente de etiologia desconhecida, caracterizadas por inflamação e necrose da parede

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vascular. Além do sistema arterial, algumas vasculites afetam tam-bém o sistema venoso. De acordo com o fator etiológico presumido, vasculite pode ser primária ou secundária. Vasculite primária de-senvolve-se como o principal distúrbio dos vasos sangüíneos, en-quanto que vasculite secundária é associada com outras doenças primárias. Vasculite primária que afeta vasos de tamanho grande, médio e pequeno incluem arterite de Takayasu e arterite temporal de grandes células. A → granulomatose de Wegener e a síndrome de Churg-Strauss afetam predominantemente vasos de tamanho mé-dio e pequeno. Vasculites secundárias podem ser de origem infec-ciosa, podem se desenvolver durante doenças sistêmicas do tecido conjuntivo, neoplasias malignas ou após uso de algumas drogas. Os mecanismos imunopatológicos envolvidos na patogênese das vascu-lites incluem: 1) Formação e deposição de complexos imunes pato-lógicos. 2) Resposta auto-imune a algumas enzimas lisossômicas de neutrófilos (→ ANCA). 3) Resposta imune mediada por células como desenvolvimento de granulomas. 4) Dano vascular, em particular devido à ação de → ROI.

VCAM-1 – molécula 1 de adesão celular vascular que carrega o mar-cador de diferenciação CD106. É um membro da superfamília das imunoglobulinas e é encontrada na superfície de células endoteliais. Reage especificamente com a molécula de adesão VLA-4 (CD49d/CD29) na superfície de leucócitos. Estas interações capacitam leu-cócitos a aderir ao endotélio vascular e migrar subseqüentemente (diapedese) para os tecidos vizinhos.

vetor de clonagem – um plasmídeo ou vetor viral que pode ser utiliza-do para transferir DNA de um tipo de célula a outro. É usualmente delineado tendo sítios de restrição convenientes que possam ser sec-cionados para gerar extremidades aderentes às quais o DNA a ser clonado pode ser facilmente ligado.

vigilância – → vigilância imunológica.

vigilância imunológica – função do sistema imune de reconhecimen-to e eliminação de microrganismos ou outras células próprias an-tigenicamente modificadas (desorganizadas) e seus componentes.

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Este é o mecanismo pelo qual células tumorais são eliminadas, em particular, o qual ocorre espontaneamente no organismo durante a vida de qualquer indivíduo. Células NK e NKT principalmente, mas também macrófagos ativados e linfócitos T citotóxicos, participam na vigilância anti-tumor. Desta forma, a vigilância imunológica pro-picia uma estrutura perfeita, sem falhas das células, tecidos e do or-ganismo como um todo, de acordo com seu genoma individual.

vinblastina – alcalóide que causa lise de células rapidamente proliferan-tes. É utilizada em quimioterapia de leucemias, doença de Hodgkin, doenças linfoproliferativas e outras neoplasias malignas.

vincristina – alcalóide com características similares àquelas da → vin-blastina.

viróide – partícula menor que um → vírus. Contêm uma molécula curta de RNA circular. Viróide causa algumas doenças em plantas.

viroimunoensaio – método imunoquímico que possibilita a detecção de quantidades de antígenos ou haptenos usando anticorpo específi-co, enquanto o antígeno (hapteno) é marcado por um bacteriófago. Antígeno (hapteno) conjuga-se com um bacteriófago apropriado para induzir infecção e lise da bactéria correspondente durante seu crescimento em meio Agar. O anticorpo contra o antígeno (hapte-no) reduz o número de bactérias lisadas.

vírus oncogênicos – vírus capazes de induzir transformação maligna da célula. Podem ser vírus DNA (e.g. papilomavírus) ou vírus RNA (e.g. retrovírus).

virulência – expressão quantitativa da patogenicidade de um microor-ganismo ou um vírus a uma determinada espécie animal.

vírus – partícula infecciosa que contém DNA de fita simples ou fitadupla ou RNA coberta por um envelope proteico – capsídeo. Vírus não possuem aparelho proteosintético, podendo assim se replicar (multiplicar) apenas no interior de células de plantas ou de animais, nos quais usualmente penetram via receptores específicos. Causam

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numerosas doenças em humanos, animais e plantas. Viírus de pro-cariotos são conhecidos como → bacteriófagos.

vírus de Epstein-Barr (EBV) – membro da Herpetoviridae que causa a mononucleose infecciosa e, na presença de outros fatores, tumo-res tais como linfoma de Burkitt e carcinoma nasofaríngeo. Tem a habilidade de transformar células B humanas em linhas celulares estáveis. O genoma do EBV e seus produtos gênicos podem ser de-tectados em um número significante de biópsias de linfonodo emdoença de Hodgkin. EBV libera uma proteína específica que tem ex-tensa homologia seqüencial com IL-10. Ambas são capazes de inibir a síntese de citocinas por clones de células T.

Vírus DNA – vírus no qual o ácido nucléico é DNA de fita dupla ou úni-ca. Os grupos principais de vírus DNA de fita dupla incluem papo-vavírus, adenovírus, herpesvírus, poxvírus e grandes bacteriófagos, enquanto que vírus de fita única são parvovírus e colifagos FX174 eM13.

vitiligo – doença cujos sintomas incluem perda da pigmentação da pele devido a auto-anticorpos contra melanócitos.

vitronectina – glicoproteína com potencial de aderência similar ao da fibronectina e laminina. Está presente no soro em concentrações decerca de 20 mg/L. Reage com diversas proteínas da cascata da he-mocoagulação e fibrinolítica, bem como com o complexo C5b67 docomplemento, impedindo assim sua incorporação nos fosfolípides de membranas de células autólogas, impedindo também seu dano. Muitas células têm receptores de vitronectina por intermédio dos quais são capazes de, na presença de vitronectina, se espalhar sobre a superfície sobre a qual aderem.

western blot – → ver imunoblotting.

xenogênico – que pertence a ou caracterizado por um relacionamen-to genético entre dois indivíduos de espécies animais diferentes. O termo é utilizado principalmente em terminologia de transplante. Um enxerto cutâneo ou um transplante de órgão cujo doador for

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um indivíduo de uma espécie animal diferente, é referido como xe-noenxerto ou xenotransplante. Ele contém xenoantígenos os quais formam xenoanticorpos.

Zap70 – → tirosina quinase. Mutação em Zap70 pode causar uma forma de → SCID.

zidovudine – Inibidor da transcriptase reversa, enzima necessária para a transcrição de informação genética de RNA viral em DNA do hos-pedeiro. É utilizada no tratamento da SIDA.

zimosan – complexo polissacarídeo isolado da parede celular da leve-dura Saccharomyces cerevisiae. Contém principalmente β-D-glucans e manans. Ativa complemento pela via alternativa e se liga a recep-tores para o fragmento C3b do complemento.

zinco – elemento de grande importância para o funcionamento correto do sistema imune. É parte de mais de 300 enzimas, um constituinte estrutural de muitas proteínas com zinc-finger, um íon regulatóriona estabilidade de muitas proteínas envolvidas na síntese de ácidos nucleicos e proteínas. Pode também impedir a formação de radicais livres. Além disto, zinco protege contra o estresse oxidativo induzido por citocinas pró-inflamatórias e subseqüente ativação de NF-κB eAP-1 → fatores de transcrição. Sua deficiência provoca disfunção re-versível de linfócitos T, atrofia tímica, redução seletiva das contagensde linfócitos T auxiliares circulantes, bem como função defeituosa de macrófagos e granulócitos. Tudo isto resulta em aumento da sus-cetibilidade a infecções e cicatrização insatisfatória de ferimentos. Zinco mantém o balanço entre linfócitos TH1 e TH2. Este balanço é perturbado em deficiência de zinco e infecção, usualmente obser-vada no envelhecimento. Em pacientes idosos, suplementação com a dose diária recomendada de zinco por entre um e dois meses res-taura o balanço TH1 – TH2 e reduz os fatores de risco imunes para o início de infecção (principalmente de resfriado comum e tosse). Entretanto, este efeito benéfico é dependente da dose de zinco utili-zada, da duração do tratamento e da competição entre zinco e ferro. Baixas doses de zinco por um curto período de tempo podem ser tóxicas para o sistema imune. Neste contexto, zinco pode acumu-

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lar-se em veias e cérebro com para-efeitos perigosos, incluindo um aumento no nível tanto de LDL quanto de colesterol, e morte de cé-lulas neuronais.

zona de equivalência – relação da concentração antígeno e anticorpo na qual complexos imunes precipitantes são formados in vitro (pre-cipitação quantitativa). Se tal condição é alcançada in vivo, comple-xos imunes são depositados na microvasculatura causando doença de hipersensibilidade do tipo III.