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Ana Paula Ravazzolo
Tolerância e Autoimunidade
Relações...tolerógenos imunógenos
tolerânciaautoimunidade
Ana Paula Ravazzolo
características/apresentação do Ag, maturidade dos linfócitos
entender a tolerância ao próprio para o desenvolvimento de terapias
Ana Paula Ravazzolo
TolerânciaConsiste na ausência de resposta imune de um indivíduo contra determinado Ag.Considerar:
os receptores de Ag (Ig e TCR) são gerados ao acaso;a tolerância é induzida (específica – Ag);depende do grau de diferenciação da célula imunitária quando a mesma encontra o Ag e de outros mecanismos sinalizadores (inflamação).
Ana Paula Ravazzolo
Mecanismos de tolerânciaTolerância central (órgãos primários)
linfócitos imaturos
seleção negativadeleção clonal (apoptosis)LB – edição dos receptores
seleção positiva
Ana Paula Ravazzolo
LTReg = CD4+, FoxP3+, CD25high
Mecanismos de tolerânciaTolerância Periférica
Antígenos próprios expressos nos tecidosLTreg (TGF- e IL-10)
ausência de resposta (supressão)anergiaapoptosis
Baixas doses de Ag (não associado ao MHC e sem drenagem para os vasos linfáticos; ausência de sinalização – co-estimuladores)
Ana Paula Ravazzolo
Ana Paula Ravazzolo
Tole
rânc
ia
perif
érica
Ana Paula Ravazzolo
FoxP3
Ana Paula Ravazzolo
Mecanismos de tolerânciaLinfócitos B (Ag timo-independentes)
deleção clonalanergia ( expressão BCR/Ig)exaustão (grande quantidade de Ag)bloqueio de receptores
Considerando que os LTh auto-reativos foram eliminados, não haverá proliferação de LB auto-reativos com alta afinidade (Ag timo dependentes).
tolerância central
tolerância periférica
Imunógeno versus Tolerógeno
Fator Resposta Imune TolerânciaPersistência Curta (eliminação
pela RI)Prolongada = exaustão clonal
Porta de entrada, localização
Subcutânea, intradérmica (ausência em órgãos primários)
Intravenosa, mucosa = tolerância oral (presença em órgãos primários)
Presença de adjuvantes
Ag com adjuvantes = estimulam RI
Ag sem adjuvantes = não imunogênicos
Propriedades das APCs
Altos níveis de co-estimuladores
Baixos níveis de co-estimuladores e citocinas
Ana Paula Ravazzolo
Ana Paula Ravazzolo
Infecção por BVDVO vírus da diarréia vírica bovina, ao infectar o feto nos três primeiros meses da prenhez poderá ser reconhecido como próprio.O animal, ao nascer, não apresentará Ac para o vírus. Mas será um portador (animal infectado = PI).
Ana Paula Ravazzolo
Gêmeos bovinosEm função de uma fusão de placentas pode haver trocas entre as células e a geração de quimeras.As células auto-reativas são eliminadas considerando os Ag de um como próprios para o outro.Ao nascer, os animais aceitarão transplantes de pele um do outro, sem rejeição.
Ana Paula Ravazzolo
AutoimunidadeQuando há produção de auto-anticorpos e/ou linfócitos T auto-reativos = falhas nos mecanismos de tolerânciaSituações fisiológicas:
Anti-idiotipoRemoção de células por auto-anticorpos (hemáceas no baço)
Ana Paula Ravazzolo
AutoimunidadeDoenças auto-imunes
Reprodutivas: em animais com lesões nos testículos (Brucella sp.)Alopecia aerata (perda de pêlos) em cães, gatos e bovinos (IgG, IgM e C’)Anemia hemolítica auto-imune (AIHA) em cães, gatos, coelhos, equinos e bovinos (IgG, IgM) – predisposição genéticaMiastenia gravis em cães e gatos com Ac para os receptores da acetilcolina – fadiga muscular e fraqueza
Ana Paula Ravazzolo
AutoimunidadeDoenças auto-imunes
Lupus eritematoso sistêmico (SLE) em equinos, cães e gatos. Atinge diversos órgãos e apresenta Ac contra Ag do núcleo celular (DNA e proteínas associadas – ANAs).Artrite reumatóide, principalmente em cães. Inicia com uma sinovite. Foi demonstrada associação com Ac contra o vírus da cinomose encontrados no líquido sinovial.
Ana Paula Ravazzolo
Mecanismos de autoimunidade
LINFÓCITO Tauto-reativo
Severidade da doença
RESPOSTA AUTOIMUNE
Ag aparece após clivagem
Efeitos hormonais
Lesões teciduais: Ag liberado de localização intracelular
Ag com reatividade cruzada
característicasgenéticas
infecção viral
neoplasiagenética
RUPTURA DA TOLERÂNCIA
- alelos do MHC- polimorfismos- mutações