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Sumário OBJETIVO ................................................................................................................................................................................................................................................................... 6 CONFLITO DE INTERESSE .................................................................................................................................................................................................................................. 6 Introdução ................................................................................................................................................................................................................................................................. 7 REFERÊNCIAS ....................................................................................................................................................................................................................................................... 28 ANEXO I ................................................................................................................................................................................................................................................................... 34
TRATAMENTO DE CÂNCER DA PRÓSTATA COM RADIOTERAPIA DE INTENSIDADE MODULADA (IMRT)
Autoria: Sociedade Brasileira de Radioterapia
Participantes: Novaes PERS, Motta RT, Lundgren MSFS, Marta GN Bernardo WM.
Elaboração final: 23 de março de 2013
DESCRIÇÃO DO MÉTODO DE COLETA DE EVIDÊNCIA Método de coleta de evidências:
Esta diretriz seguiu padrão de uma revisão sistemática com recuperação de evidências baseada no movimento da Medicina
Baseada em Evidências (Evidence-Based Medicine), em que a experiência clínica é integrada com a capacidade de analisar
criticamente e aplicar de forma racional a informação científica, melhorando assim a qualidade da assistência médica.
Utilizamos a forma estruturada de formular a pergunta sintetizada pelo acrônimo P.I.C.O., onde o P corresponde aos portadores de tumores prostáticos independente do tipo histológico, do estadiamento da doença ou da presença de comorbidades, I de intervenção radioterapia de intensidade modulada (IMRT) e O de desfechos segurança, a toxicidade, à efetividade e benefício social da IMRT.
Através da elaboração de três questões clínicas relevantes e relacionadas com a temática proposta, identificamos os descritores e
foi realizada uma revisão sistemática da literatura nas bases primárias de informação científica (Medline - Pubmed; Embase -
Elsevier; Lilacs - Bireme; Cochrane Library - Registro de Ensaios Controlados), destes, 348 tiveram seus resumos revisados e
após os critérios de elegibilidade (inclusão e exclusão), 50 trabalhos foram selecionados para responder às dúvidas clínicas
(Anexo I).
Dúvidas Clínicas: 1. Há diferença na eficácia do tratamento de tumores de próstata com IMRT?
2. Há menor toxicidade na irradiação de tumores de próstata com IMRT em relação à radioterapia conformada ou
convencional?
3. Há superioridade na irradiação de pacientes com câncer de próstata com o uso da IMRT em relação à radioterapia
conformada?
GRAU DE RECOMENDAÇÃO E FORÇA DE EVIDÊNCIA: A: Estudos experimentais ou observacionais de melhor consistência
B: Estudos experimentais ou observacionais de menor consistência
C: Relatos de casos (estudos não controlados).
D: Opinião desprovida de avaliação crítica, baseada em consensos, estudos fisiológicos ou modelos animais.
OBJETIVO Apresentar as principais evidências em relação à segurança, a toxicidade, à efetividade e benefício social da IMRT em pacientes
portadores de tumores prostáticos.
CONFLITO DE INTERESSE Não há nenhum conflito de interesse relacionado a esta revisão a ser declarado por nenhum dos autores.
Introdução O Câncer da Próstata (CaP) é o sexto tipo de câncer mais comum no mundo e o mais prevalente nos homens,
representando cerca de 10% do total de casos de câncer. Na população mundial, cerca de 3% dos homens morrem em
consequência do CaP1(D). A razão mortalidade/incidência deste tipo de câncer varia de 0,13 na América do Norte a 0,80 na África,
o que reflete, em parte, seu bom prognóstico. A sobrevida média mundial estimada em cinco anos é de 58%. As taxas de
incidência são cerca de seis vezes maiores nos países desenvolvidos quando comparadas às dos países em desenvolvimento. No
Brasil, em 2012, foram estimados 60.180 novos casos de CaP, sendo o câncer mais frequente entre os homens, excetuando-se os
tumores de pele não melanoma. Esses valores correspondem a 62 casos novos a cada 100 mil homens2(D).
O CaP é considerado um câncer da terceira idade, uma vez que cerca de três quartos dos casos no mundo ocorrem a partir
dos 65 anos. Em geral, o tumor apresenta um crescimento lento, de longo tempo de duplicação, levando cerca de 15 anos para
atingir 1 cm 3(D). Até o momento, as pesquisas confirmam a presença de dois fatores de risco associados ao desenvolvimento do
CaP: idade e hereditariedade. Se um familiar de primeiro grau tem a doença, o risco pelo menos dobra. Se dois ou mais familiares
de primeiro grau têm a doença, o risco aumenta de 5 a 11 vezes3(D).
A detecção inicial do CaP na maioria dos casos é feita por meio do exame digital do reto ou pela mensuração da
concentração sérica do antígeno prostático específico (PSA). O diagnóstico deve ser confirmado pela biópsia, em geral, realizada
por uma agulha guiada por ultrassonografia transretal4(D). Atualmente, a dosagem sérica de PSA está amplamente difundida e
consequentemente muitos pacientes são diagnosticados precocemente com CaP antes de apresentarem os sintomas clássicos da
doença. O CaP também pode ser diagnosticado como um resultado da investigação ou tratamento cirúrgico da hiperplasia
benigna da próstata (HBP)1(D).
Uma vez diagnosticada a doença, a análise prognóstica do Câncer de Próstata tem sido realizada por meio da combinação
dos resultados do PSA, do estadiamento clínico e do grau histológico do tumor, além da expectativa de vida do paciente. O
estadiamento clínico é, em geral, baseado na classificação TNM 2002 da American Joint Committee on Cancer4(D). A
classificação TNM descreve a extensão do tumor primário (T), a ausência ou presença de propagação para os gânglios linfáticos
próximos (N) e a ausência ou presença de metástase (M). O grau histológico do tumor pode ser expresso por meio da
classificação de Gleason, que se baseia no exame das amostras teciduais da próstata, de vesículas seminais e estruturas
adjacentes e, se relevante, dos nódulos linfáticos pélvicos, atribuindo-se uma pontuação entre 2 e 10, sendo que na pontuação 2 o
tumor é menos agressivo e na 10 apresenta a forma mais agressiva3(D).
A combinação da classificação de estadiamento clínico, do grau histológico e do nível de PSA é amplamente utilizada para
avaliar o risco da propagação microscópica do tumor além da próstata, o risco da recorrência e a probabilidade de sucesso da
terapia local.
A partir de resultados de grandes estudos, muitos nomogramas, utilizando esses fatores prognósticos, foram desenvolvidos
para auxiliar essa avaliação. Um nomograma é uma ferramenta estatística utilizada para descrever a probabilidade do curso da
doença usando variáveis, tais como achados diagnósticos, idade e opções de tratamento. Definições de riscos de doença (baixo,
intermediário e alto) têm variado ligeiramente entre os diferentes nomogramas elaborados. O nomograma de estratificação de
risco mais utilizado é o apresentado pela National Comprehensive Cancer Network (NCCN) que define a seguinte estratificação do
risco:
• Baixo: T1-T2a, Gleason 2-6 e PSA < 10ng/ml.
• Intermediário: T2b-T2c, Gleason7 ou PSA 10-20ng/ml
• Alto: T3a, Gleason 8-10 ou PSA > 20ng/ml.
As categorias de risco são usadas como elemento essencial do médico para a tomada de decisões e discussões com os
pacientes sobre as opções para o tratamento localizado clinicamente. Novos fatores prognósticos independentes estão sendo
investigados e provavelmente a próxima geração das escalas irá incorporar outras variáveis de pré-tratamento e pós-tratamento
para predizer os desfechos clínicos no CaP4(D).
Os tratamentos mais comuns para o câncer da próstata incluem: 1) Prostatectomia radical (cirurgia para remoção total da
próstata e estruturas ao redor); 2) Radioterapia de feixe externo (que inclui a radioterapia convencional (2D), a radioterapia
conformada tridimensional (3D-RCT), a radioterapia com modulação da intensidade do feixe (IMRT) e a radioterapia tridimensional
ou com modulação do feixe de radiação e direcionada à movimentação do alvo a ser tratado – Image Guided Radiotherapy
(IGRT)); 3) Braquiterapia; 4) Crioterapia e 5) Terapia de supressão andrógena (terapia hormonal).
Os objetivos do tratamento são prevenir a morte e a incapacidade por CaP, minimizando as complicações relacionadas com
as intervenções.
Descrição da Tecnologia
A radioterapia é o uso específico de alta energia de radiação ionizante e pode utilizar feixes de tratamento com radiação X,
gama, prótons e outras fontes para tratar o câncer. A radiação pode vir de uma fonte externa (radioterapia externa) ou de uma
fonte localizada próxima ao tumor, colocada dentro do corpo (braquiterapia).
Nos últimos anos, o planejamento e a execução da radioterapia estão em processo de mudança significativa. Esta mudança
é, em grande parte, resultante dos avanços contínuos da incorporação dos métodos de imagem e “hardware e software” ao
planejamento, que têm possibilitado o constante aperfeiçoamento dos métodos de liberação da radiação, a precisão na
administração da dose e na execução da radioterapia, aliada ao continuo investimento na formação e treinamento dos
profissionais que a executam5(D).
Um dos métodos, amplamente disseminados, é a radioterapia conformada tridimensional (3D-RCT). É uma forma avançada
de radioterapia externa que utiliza o computador para criar uma imagem tridimensional do tumor, possibilitando que múltiplos
feixes de radiação de intensidade uniforme possam ser conformados exatamente para o contorno da área alvo de tratamento
(área a ser tratada mais uma margem de segurança)6(B).
A Radioterapia com Modulação da Intensidade do Feixe (IMRT, sigla originada do termo em inglês Intensity Modulated
Radiation Therapy) é uma técnica avançada de liberação de dose radiação. Desenvolvida no final dos anos 90, além de permitir a
conformação da radiação para o contorno da área alvo, ainda utiliza múltiplos feixes de radiação angulares e de intensidades não
uniformes. A IMRT é uma evolução da radioterapia conformada por ser capaz de modular o feixe de tratamento, oferecendo maior
intensidade de dose na área de interesse e poupando áreas onde esta intensidade não é desejada. Com isto, consegue-se irradiar
tumores irregulares, com faces côncavas, de morfologia complexa, que “abraçam” estruturas normais, sem causar excessiva
exposição à radiação dos tecidos circunvizinhos. O objetivo é conformar a radiação ao formato mais próximo possível do volume
alvo, na tentativa de proteger melhor as estruturas adjacentes4,7(D). As técnicas de IMRT são significantemente mais complexas
do que as outras formas tradicionais de radioterapia, incluindo a conformada.
A dose de radiação é projetada para conformar a forma tridimensional do tumor pela modulação ou controle da intensidade
de subcomponentes de cada feixe de radiação. Portanto, utiliza-se alta dose de radiação no tumor alvo, enquanto se espera
diminuir a exposição à radiação dos tecidos normais circundantes, buscando a redução da toxicidade ao tratamento.
O planejamento de IMRT é mais complexo e trabalhoso do que o planejamento da radioterapia conformada. Para ambos, o
médico especialista em radioterapia designa alvos específicos (tumor alvo, regiões eletivas nodulares) e estruturas evitadas
(parede retal, bexiga, região coxo-femural, alças intestinais, etc.). Na radioterapia conformada, os arranjos dos feixes são
conformados de forma que haja generosas margens de campo para compensar as variações diárias de configuração e
características físicas do próprio feixe. Já no planejamento de IMRT é necessário definir as especificações de dose tanto para o
órgão alvo como para as estruturas que se pretende proteger, determinando restrições de tolerância, de acordo com a importância
da proteção necessária ao órgão avaliado. O software de planejamento cria uma série de padrões de modulação e angulação de
cada feixe procurando alcançar as doses prescritas pelo médico. Este processo é conhecido como planejamento inverso7(D).
Na prática clínica, a aplicação de IMRT requer vários passos, tanto para o planejamento quanto para a execução do
procedimento6(B):
1- Aquisição de imagens. As imagens, em geral a tomografia computadorizada da área a ser irradiada, devem ser obtidas
na mesma posição em que o paciente irá realizar o tratamento, com todos os acessórios utilizados para sua
imobilização. Cortes seriados da área a ser irradiada são tomados, com espessura fina, predeterminada pelo médico.
Os critérios de repleção retal e vesical são orientados ao paciente antes da tomada das imagens, e o aparelho para
aquisição das mesmas deverá ser dedicado para radioterapia ou, caso se opte por realização do exame em aparelho
não dedicado, uma prancha retificadora de apoio de decúbito deverá ser confeccionada para garantir a reprodutibilidade
do posicionamento durante a aquisição das imagens, similar ao do momento do tratamento.
2- Transferência das imagens. Após a aquisição das imagens, elas são transferidas para o computador que irá realizar
os cálculos de tratamento.
3- Delineamento das estruturas. É necessário um delineamento cuidadoso dos volumes de irradiação e dos órgãos de
risco, com o auxilio da tomografia computadorizada e de outros métodos de imagens (usualmente ressonância
magnética), para que a dose de radiação prescrita alcance o órgão alvo, atingindo o mínimo possível os tecidos normais
circundantes.
4- Atribuição de restrições e permissões. Determinam-se órgãos e estruturas a serem valorizados positivamente ou
menos intensamente e definem-se as doses de prescrição e de restrição. A seguir, solicita-se ao físico que seja
realizado o planejamento, de acordo com estas solicitações.
5- Planejamento físico. Elabora-se um plano de tratamento personalizado para que se respeitem os requisitos alvo, dose,
assim como a restrição de dose para as estruturas circundantes. Imagens de tomografia computadorizada 3D do
paciente em conjunção com o cálculo das doses computadorizado são utilizados para este objetivo.
6- Análise da dose por volume e aceite do plano calculado. Avalia-se o plano calculado pelo físico, com especial
atenção à análise do Histograma Dose-Volume, aceitando-o ou rejeitando-o, de acordo com as especificações de cada
órgão, para cada caso.
7- Transferência de dados para o aparelho de tratamento. Os dados são transferidos para o aparelho em que o
paciente irá realizar o tratamento e o técnico de radioterapia avalia todos os parâmetros determinados.
8- Verificação de posicionamento do paciente e das prescrições. O paciente é posicionado e são feitas as verificações
de posicionamento. Uma vez confirmados todos os parâmetros técnicos nas diferentes telas, o tratamento é iniciado.
Todo o decorrer do tratamento é monitorado e supervisionado, por meio de câmeras, com intuito de garantir a
imobilização do paciente durante a movimentação do aparelho. O tratamento envolve reprodução do plano terapêutico,
dia a dia e campo a campo, com o correto posicionamento do paciente e a localização precisa do órgão alvo.
1. Há diferença na eficácia do tratamento de tumores de próstata com IMRT?
Há poucos dados que analisam os efeitos comparativos dos tratamentos para o CaP. Os dados sugerem que estas
intervenções têm taxas comparáveis de cura, entretanto diferem quanto às características dos efeitos colaterais. Como não há
uma única abordagem considerada “padrão de referência”, pacientes e médicos encontram dificuldade na escolha entre as opções
de tratamento para definir a melhor conduta terapêutica4(D),8(B).
Há evidências de que a cirurgia, a radioterapia e a braquiterapia são abordagens efetivas para o controle da doença9(B).
Aponta-se a importância de manutenção de doses iguais ou superiores a 80Gy, particularmente em pacientes com escore
elevado de Gleason, para obtenção de melhores resultados em termos de diminuição de riscos de falha bioquímica, evolução para
doença metastática e morte global10(B).
Um estudo demonstrou melhora linear no controle bioquímico com o escalonamento de dose até 80Gy, apontando que
melhores controles podem ser esperados além dessa dose11(B).
Autores encontraram evidências que indicam que pacientes tratados com cirurgia tendem a apresentar mais sintomas
geniturinários e disfunção sexual, enquanto pacientes irradiados tendem a sofrer mais sintomas gastrointestinais8(B). Outro estudo
que avaliou apenas a capacidade de manter a função erétil e que incluiu 54 estudos (5.000 pacientes), constatou haver maiores
chances de preservação da função erétil com a radioterapia quando comparada a qualquer intervenção cirúrgica (prostatectomia
radical, cirurgia poupadora de nervos ou crioterapia)11(B).
Recomendação:
Não há dados que comprovem eficácia diferente entre os tratamentos de câncer de próstata, apenas dados que sugerem taxas
comparáveis de cura, entretanto diferem quanto às características dos efeitos colaterais.
2. Há menor toxicidade na irradiação de tumores de próstata com IMRT em relação à radioterapia conformada ou convencional?
Os principais efeitos adversos da radioterapia resultam dos efeitos da radiação aos tecidos adjacentes (órgãos
gastrointestinais, geniturinários e sexuais). Os efeitos de toxicidade são classificados como agudos (quando ocorrem até 90 dias
após o início do tratamento) ou tardios. Sintomas iniciais gastrointestinais incluem cólicas abdominais, tenesmo (sensação
dolorosa no baixo ventre ou na região anal com desejo contínuo, mas quase inútil, de evacuar), urgência e aumento da frequência
na defecação que são usualmente controladas com antidiarreico. Efeitos gastrointestinais tardios incluem urgência, alteração na
frequência de evacuações e eliminação de muco ou de sangramento da mucosa do reto, o qual pode necessitar de tratamento
especializado. Efeitos geniturinários de grau moderado a grave são causados pela irritabilidade do músculo detrusor ou inflamação
urotelial, resultando em urgência, alterações de frequência e disúria (dificuldade em urinar). Efeitos tardios geniturinários incluem
obstrução do colo da bexiga ou da uretra, causando urgência e algumas vezes retenção urinária aguda. Além desses, a disfunção
erétil é um efeito observado com alta frequência e seu mecanismo ainda não está completamente esclarecido4(D).
No Brasil, conforme descrito no Rol de Procedimentos e Eventos em Saúde estabelecido pela Agência Nacional de Saúde
Suplementar (ANS), a braquiterapia, a radioterapia convencional (2D) e a radioterapia conformada (3D-RCT) são as técnicas de
cobertura obrigatória para o CaP pelos planos privados de assistência à saúde, respeitando as segmentações contratadas12,13(D).
Baseada em experiências clínicas com complicações da radioterapia, foi criada uma padronização de limite de dose por
volume de órgão normal, , chamada QUANTEC (“Quantitative Analysis of Normal Tissue Effects in the Clinic”)14(B); recomendada
em todo o mundo atualmente como guia prático para realização de radioterapia em todas as partes do corpo. Só é possível saber
essa quantificação de dose a partir do planejamento tridimensional.
Tal condição torna obsoleta a radioterapia convencional, bi-dimensional, pela imprecisão na localização do alvo, requerendo
margens amplas para evitar o erro, e pela impossibilidade da determinação da dose recebida pelos órgãos normais. Portanto, a
radioterapia contemporânea para o tratamento curativo do câncer de próstata por radioterapia externa requer a utilização de
técnicas tridimensionais, tais como a conformada e a IMRT.
A experiência com esta modalidade de tratamento é crescente no nosso meio, mas estudos recentes vêm apontando que
esta forma de administração de dose pode ser aprimorada no paciente com câncer de próstata, notadamente nas lesões de alto
risco e na doença avançada.
Vários autores mostraram que o escalonamento de dose, onde a quantidade de radiação ionizante liberada ao tumor
encontra-se igual ou maior a 78Gy está relacionado a aumento do controle local de doença, porém a técnica conformada não
permite alcançar doses tão elevadas, com segurança dosimétrica aos órgãos de risco, principalmente reto, bexiga e cabeça de
fêmures10,15(B),16,17(D).
Recomendação:
A radioterapia conformada vem sendo progressivamente substituída, uma vez que essa técnica não permite que doses mais altas
sejam atingidas mantendo-se os limites de restrição de dose por volume de órgão normal. A IMRT com dose de radiação maior ou
igual a 78Gy é recomendada.
3. Há superioridade na irradiação de pacientes com câncer de próstata com o uso da IMRT em relação à radioterapia conformada?
A busca de evidências que possibilitem a resposta a esta indagação foi realizada em seis cenários: 1. Doença localizada, 2.
Doença localmente avançada, 3. Radioterapia Linfonodal Pélvica, 4. Radioterapia após prostatectomia, 5. Regimes
Hipofracionados e 7. Escalonamento de Dose
Doença localizada
A radioterapia é usada como tratamento definitivo, em altas doses, em pacientes portadores de câncer da próstata
localizado, tendo como resultado o controle local da doença17(D),18(B)
Já está bem estabelecida que a dose mínima recomendada para o tratamento curativo do câncer de próstata localizado é
de 72Gy. Pacientes com tumores de alto risco devem receber dose maior, em geral da ordem de 78Gy19, 20(D)
Estudo conduzido comparando a prostatectomia radical com a radioterapia de altas doses através do emprego da IMRT
(doses iguais ou maiores que 72Gy), demonstrou que para os pacientes portadores de câncer de próstata localizado e de alto
risco houve um aumento na sobrevida livre de recaída bioquímica. A diferença foi de 38,4% versus 62,2%, favorecendo a
IMRT21(B).
Autores analisaram onze estudos que congregaram 4559 pacientes tratados com IMRT e radioterapia conformada22(D). Um
dos estudos apresentou resultado favorável em favor da IMRT no que diz respeito a sobrevida livre de falha bioquímica em cinco
anos (IMRT = 74,1% versus conformada = 60,4%; p<0,0001)23(B); e outro mostrou vantagem na sobrevida livre de recorrência
clínica em cinco anos (IMRT = 90% versus conformada = 72%; p = 0,07)24(B). Nenhum dos estudos, entretanto, exibiu diferença
na sobrevida doença específica. No que diz respeito a efeitos adversos agudos e tardios, tanto de natureza gastrointestinal quanto
geniturinária, embora com pequenas diferenças entre os estudos, os resultados de toxidade em pacientes tratados com IMRT
foram melhores quando comparados à radioterapia conformada22(D).
Recomendação:
Há vantagens dosimétricas da IMRT sobre a radioterapia conformada em pacientes com doença localizada.
Doença localmente avançada
A combinação de radioterapia e deprivação androgênica é considerada como terapia standard para o câncer de próstata
localmente avançado. Este cenário classicamente inclui os tumores volumosos, estádio T3 e alguns T4, que requerem doses da
ordem de 78Gy ou mais para seu controle.
Pacientes portadores de câncer de próstata localizado, que receberam doses de radiação de 81Gy, usando a IMRT,
obtiveram um excelente controle local em 10 anos e os achados indicaram que a IMRT em altas doses foi bem tolerada25(B).
Estudo comparando a radioterapia conformada com a IMRT, demonstrou que pelo escalonamento de dose de radiação,
permitido pelo emprego da IMRT (doses maiores que 80Gy), foi associado com menor risco de falha bioquímica, de doença
metastática e de mortalidade global, sem o aumento da toxicidade gastrointestinal e geniturinária. O uso da IMRT permitiu o
aumento da dose de radiação empregada (escalonamento de dose), com redução da toxicidade para o tecido normal vizinho,
aumentando o controle local bioquímico da doença, aumentando a sobrevida livre de doença metastática à distância e diminuindo
a taxa de mortalidade câncer especifica10(B).
A avaliação dos novos tratamentos, como IMRT, radioterapia com prótons e radioterapia conformada, conduzida em
pacientes registrados no SEER (“Surveillance Epidemiology and End Results”), demonstrou que IMRT foi associada a menor
morbidade gastrintestinal e menor número de fraturas do fêmur quando comparada a radioterapia conformada26(B).
Em estudo comparando os benefícios da IMRT com a radioterapia conformada quando usadas em associação com a
braquiterapia, observaram redução na toxicidade retal grau 2-3 (sangramento retal) com a IMRT (7% versus 11%), menor
toxicidade urinária aguda e melhor qualidade de vida. Desta forma, existe uma diminuição significativa da toxicidade
gastrointestinal com a IMRT27(B).
Recomendação:
Portadores de câncer de próstata localizado, que receberam doses de radiação maiores que 80Gy, usando a IMRT, obtiveram um
excelente controle, menor risco de falha bioquímica, de doença metastática e de mortalidade global, sem o aumento da toxicidade
gastrointestinal e geniturinária.
Irradiação linfonodal pélvica
A irradiação dos linfonodos pélvicos é cercada de inúmeras controvérsias na abordagem dos tumores da próstata.
Estudos dosimétricos mostraram superioridade da IMRT em relação à radioterapia conformada em alguns quesitos, tais
como, escalonamento de dose, menor irradiação de reto e alças intestinais, e melhor cobertura de linfonodos pélvicos pela
isodose de prescrição28-31(B).
Esses estudos de diversas Instituições utilizaram sistemas de planejamento computadorizado que permitiram o
reconhecimento dos volumes alvos e dos órgãos de risco com geração de histogramas dose-volume, possibilitando a análise
adequada da distribuição da dose nos tecidos normais e a escolha da melhor técnica.
Outros autores compararam 68 pacientes submetidos ao tratamento irradiante isolado da próstata até 76Gy pela técnica de
radioterapia conformada com 45 pacientes submetidos à IMRT com as doses de 54 e 76Gy conferindo respectivas coberturas dos
linfonodos pélvicos e próstata. Constataram uma incidência acumulada de toxicidade retal grau 2 em dois anos, de 6% para os
pacientes tratados com IMRT e 21,2% para os tratados com 3D-CRT (p=0,06)31(B).
Outros estudos também comparando resultados de toxicidade decorrente da irradiação pélvica em pacientes submetidos à
IMRT versus radioterapia conformada, identificaram menor toxicidade grau ≥ 2 urinária (12,3% versus 6,6%; p=0,19) e retal (8,6%
versus 3,2%; p=0,14); em relação à toxicidade intestinal, a diminuição desta foi bastante expressiva (22,2% versus 6,6%;
p=0,004), e a interrupção de tratamento ocorreu mais entre pacientes tratados com radioterapia conformada (11 em 81) se
comparados aos tratados com IMRT (2 em 91), p=0,006. A análise univariada mostrou relação com valores significativos entre
volume intestinal recebendo doses de 45Gy, assim como para cirurgia pélvico-abdominal pregressa33,34(B).
A irradiação de linfonodos pélvicos, independente da técnica de teleterapia utilizada, mostrou na maioria dos estudos uma
vantagem de sobrevida advinda da adição de terapia de privação hormonal. Contudo, deve-se ter em mente que o risco de
comprometimento nodal também aumenta o risco de metástases à distância, o que pode diminuir ou anular um potencial benefício
da irradiação de linfonodos pélvicos. Assim sendo, esta pode ser indicada de acordo com a preferência do médico assistente em
pacientes de alto-risco.19 (D)
A maioria dos estudos comparou tratamentos entre radioterapia conformada e IMRT apenas na abordagem exclusiva da
próstata. Como exposto acima, o papel da irradiação linfonodal pélvica no câncer de próstata ainda é controversa e, se usada, a
irradiação pélvica pode exacerbar efeitos adversos gastrintestinais e geniturinários agudos e tardios devido ao aumento de volume
de tecido normal irradiado versus apenas a próstata17(D). A comparação de resultados de pacientes classificados como de alto
risco submetidos à radioterapia conformada com dose de 46-50Gy em linfonodos pélvicos mais reforço de dose de 20Gy, e à
IMRT com dose de 56Gy em linfonodos pélvicos mais reforço de dose de 24Gy, mostrou que o grupo submetido a doses mais
elevadas, possibilitada pelo emprego da técnica de IMRT, apresentou menores riscos para falha bioquímica, metástases e
mortalidade global em análise univariada7(D).
Recomendação:
A irradiação dos linfonodos pélvicos através da utilização de sistemas de planejamento computadorizado, com a análise adequada
da distribuição da dose nos tecidos normais indica a IMRT a melhor técnica.
Irradiação após prostatectomia
A indicação de radioterapia externa pós-operatória pode ser encarada em caráter adjuvante no paciente com fatores de
risco para a recidiva ou como opção de resgate após uma eventual falha bioquímica. Nesse aspecto, consagra-se como única
opção curativa e vem mostrando expressivo crescimento na prática clínica, a ponto de em alguns centros representar um
percentual tão significativo quanto os pacientes submetidos à irradiação primária.
Autores compararam pacientes submetidos à radioterapia conformada com IMRT na irradiação adjuvante ou de resgate,
aos linfonodos e leito prostático e constataram menor toxicidade aguda urinária e digestiva baixa, no entanto, sem valor
estatisticamente significante. Em contrapartida, observaram significativa redução de toxicidade digestiva alta a favor dos pacientes
submetidos à IMRT, assim como menos interrupções de tratamento (2,2% versus 13,6%)33(B).
Maior toxicidade gastrintestinal foi observada em pacientes submetidos à prostatectomia prévia em relação aos pacientes
submetidos à irradiação primária da próstata34(B). Deste achado, podemos concluir que técnicas de radioterapia que
proporcionem menos toxicidade sejam mais indicadas.
Dados exibem toxicidade aguda gastrintestinal grau ≥ 2 reduzida pela metade quando os pacientes foram tratados com
IMRT em comparação a radioterapia conformada (p=0,14); já em relação à toxicidade tardia (5 anos), esta foi observada em
10,2% dos pacientes submetidos à radioterapia conformada e em 1,9% dos pacientes tratados com IMRT (p=0.02)35(B).
A radioterapia de resgate é oferecida a pacientes com elevação de PSA após prostatectomia radical. É consenso de que o
PSA estabelecido como eventual falha após cirurgia radical encontra-se na faixa de 0.2-0.5ng/ml.
Um estudou reportou resultado do uso de IMRT no resgate em casos de falha bioquímica, comparando com técnicas não
moduladas em termos de toxicidade. A principal conclusão foi que a IMRT se associou a uma redução estatisticamente
significativa e substancial da toxicidade gastrintestinal tardia, mesmo quando doses acima de 70Gy foram liberadas comparadas a
doses menores que 70Gy com o uso de radioterapia conformada35(B).
Embora ainda não existam evidências de estudos randomizados de que doses mais altas ofereçam melhores controles no
resgate ou na adjuvância, há evidências indiretas que suportam o escalonamento em pacientes prostatectomizados e o receio do
emprego de doses > 70Gy é parcialmente desfeito.35(B)
Uma publicação apresentou os resultados da efetividade da IMRT e radioterapia conformada no tratamento do CaP após
prostatectomia, analizando os dados do SEER. A análise envolveu 1014 pacientes, dos quais 457 receberam IMRT e 557
receberam radioterapia conformada. Ambos os grupos tiveram resultados similares de morbidade e controle da doença,
demonstrando que o benefício da IMRT nesta situação é incerto.36(B)
Recomendação:
O uso de IMRT no resgate em casos de falha bioquímica, comparando com técnicas não moduladas mostrou vantagem em
termos de toxicidade. A principal conclusão foi que a IMRT associou-se a uma redução estatisticamente significativa e substancial
da toxicidade gastrintestinal tardia, mesmo quando doses acima de 70Gy foram liberadas comparadas a doses menores que 70Gy
com o uso de radioterapia conformada.
Regimes Hipofracionados
O melhor esquema para a radioterapia externa no câncer de próstata ainda é objeto de indagações. Várias publicações
recentes sugerem que a relação alfa\beta para a próstata é baixa, variando entre 1-3Gy. Se esta relação é realmente baixa,
esquemas de administração da dose usando menos frações com intensidade de dose\fração maior poderiam melhorar os
resultados. O hipofracionamento, com frações diárias maiores de 2,5Gy, pode manter doses tumorais bioequivalentes mais
elevadas, sem provocar aumento dos efeitos colaterais agudos e tardios, com redução do número de comparecimentos para o
término da radioterapia, aumentando a capacidade e reduzindo os custos do tratamento. Em instituições onde a capacidade
operacional é limitada, regimes de radioterapia hipofracionada têm enorme valor social.
Autores publicaram os resultados de estudos comparando radioterapia externa hipofracionada versus radioterapia
convencional em pacientes com câncer da próstata localizado; concluindo que a radioterapia hipofracionada não é superior à
radioterapia convencional nestes pacientes e mostrou toxicidade gastrointestinal aguda ligeiramente mais elevada.38(D) Outros
autores também analisaram a toxicidade da radioterapia hipofracionada versus a realizada em fracionamento convencional;
através de 217 pacientes tratados com radioterapia conformada comparando 69Gy (em 23 frações de 3Gy) versus 78Gy (em 39
frações de 2Gy), o regime de hipofracionamento usando radioterapia conformada com alta dose biológica efetiva é factível em
câncer da próstata, sendo bem tolerado e com mínima toxicidade aguda severa39(B).
O esquema estudado, com frações consecutivas de dose de 3Gy\dia foi também comparado a outros reportados na
literatura, usando frações diárias que variaram de 2,7 a 6,5Gy e mostrou resultados similares39(B).
Recomendação:
O hipofracionamento, com frações diárias maiores de 2,5Gy, pode manter doses tumorais bioequivalentes mais elevadas, sem
provocar aumento dos efeitos colaterais agudos e tardios. A radioterapia hipofracionada não é superior à radioterapia
convencional nestes pacientes e mostrou toxicidade gastrointestinal aguda ligeiramente mais elevada.
Escalonamento de Dose
Qual dose de radioterapia externa é alta o suficiente para o câncer da próstata? Em estudo desenvolvido comparando
quatro valores de dose ao isocentro da próstata (<70Gy, 70-74,9Gy, 75-79,9Gy e >80Gy), envolvendo 1530 pacientes, os autores
concluíram que doses maiores ou iguais a 80Gy são recomendadas para a maior parte dos homens com câncer da próstata.40(B)
O estudo demonstrou uma relação direta dose-resposta, o que também já era sugerido em relatos anteriores e confirmado por
outros autores em publicações subsequentes.40-43(B).
A possibilidade de melhor otimizar a distribuição de dose com IMRT levou ao desenvolvimento de estudos com a liberação
de doses superiores a 78-80Gy. Autores publicaram os resultados de 1002 pacientes tratados com dose de 86,4Gy usando
técnica de IMRT com 5 a 7 campos. Com seguimento mediano de 5,5 anos, a sobrevida em sete anos livre de recaída bioquímica
foi de 98,8%, 85,6% e 67,9% para pacientes de risco baixo, intermediário e alto, respectivamente (p<0,001) e a sobrevida livre de
metástases, 99,4%, 94,1% e 82,0%, respectivamente (p<0,001). Na análise multivariada, o estágio do tumor (T), o escore de
Gleason e o percentual de biópsias positivas foram os fatores preditivos de metástases à distância e de mortalidade câncer
específica. Os índices de efeitos colaterais grau 3, gastrointestinais e geniturinários foram de 0,7% e 2,2%, respectivamente. Os
achados indicam que o escalonamento de dose com IMRT é factível, com excelentes resultados clínicos e toxicidade aceitável. 17(D)
Recomendação:
Doses maiores ou iguais a 80Gy são recomendadas para a maior parte dos homens com câncer da próstata havendo uma
relação direta dose-resposta. Os achados indicam que o escalonamento de dose (86,4Gy) com IMRT é factível, com excelentes
resultados clínicos e toxicidade aceitável.
SÍNTESE DA EVIDÊNCIA
A Radioterapia com Modulação da Intensidade do Feixe (IMRT) torna-se uma modalidade terapêutica viável, endossada pelos
estudos expostos aqui nesta diretriz, e reforçada pelo princípio da precaução, onde é ético recomendar um tratamento com menos
efeitos adversos esperados em relação a outro com mais efeitos. Embora não tenham sido demonstradas vantagens na sobrevida
global e na sobrevida livre de falha bioquímica, a redução das toxidades geniturinárias e gastrointestinais, agudas e tardias, e
consequente melhora da qualidade da sobrevida, justificam a sua utilização.
A possibilidade de escalonamento de dose é claramente factível com IMRT e é uma tendência para melhorar os resultados em
tumores localmente avançados. O desenvolvimento de programas de radioterapia hipofracionada, encurtando o tempo total de
administração da radioterapia, reveste-se de enorme valor social, reduzindo o tempo de espera para o início da radioterapia,
notadamente em serviços de grande demanda assistencial.
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ANEXO I 1. Pergunta Estruturada
P – Portadores de tumores prostáticos independente do tipo histológico,
do estadiamento da doença ou da presença de comorbidades.
I – IMRT
C – radioterapia conformada ou radioterapia convencional
O – Segurança, a toxicidade, à efetividade e benefício social da IMRT
2. Estratégia de Busca de Evidência
2.1. PubMed-Medline
Estratégia 1: ("Prostatic Neoplasms"[Mesh] OR Prostate Neoplasms OR Neoplasms, Prostate OR Neoplasm, Prostate OR Prostate Neoplasm OR Neoplasms, Prostatic OR Neoplasm, Prostatic OR Prostatic Neoplasm OR Prostate Cancer OR Cancer, Prostate OR Cancers, Prostate OR Prostate Cancers OR Cancer of the Prostate OR Prostatic Cancer OR Cancer, Prostatic OR Cancers, Prostatic OR Prostatic Cancers OR Cancer of Prostate) AND ("Radiotherapy, Intensity-Modulated"[Mesh] OR Intensity-Modulated Radiotherapies OR Intensity-Modulated Radiotherapy OR Radiotherapies, Intensity-Modulated OR Radiotherapy, Intensity Modulated OR Volumetric-Modulated Arc Therapy OR Arc Therapies, Volumetric-Modulated OR Arc Therapy, Volumetric-
Modulated OR Therapies, Volumetric-Modulated Arc OR Therapy, Volumetric-Modulated Arc OR Volumetric Modulated Arc Therapy OR Volumetric-Modulated Arc Therapies OR Intensity-Modulated Arc Therapy OR Arc Therapies, Intensity-Modulated OR Arc Therapy, Intensity-Modulated OR Intensity Modulated Arc Therapy OR Intensity-Modulated Arc Therapies OR Therapies, Intensity-Modulated Arc OR Therapy, Intensity-Modulated Arc OR Helical Tomotherapy OR Helical Tomotherapies OR Tomotherapies, Helical OR Tomotherapy, Helical) = 1664 recuperados
2.2. EMBASE Estratégia 1: (Radiotherapy, Intensity-Modulated OR Intensity-Modulated Radiotherapy) AND (Prostatic Neoplasms OR Prostate Cancer) = 1466 recuperados
2.3. COCHRANE/Lilacs/BVS
Estratégia 1: (“Radiotherapy, Intensity-Modulated”) AND “Prostatic Neoplasms”) = 657 recuperados
BASE DE INFORMAÇÃO NÚMERO DE TRABALHOS
Primária
PubMed-Medline 1664
EMBASE 1466
Secundária
Biblioteca Cochrane/Lilacs/BVS 657
Tabela 1 – No de trabalhos recuperados com as estratégias de busca utilizadas para cada base de informação científica
3. Seleção dos estudos
Inicialmente foram selecionados pelo título, sequencialmente pelo resumo, e por fim através de seu texto completo, sendo este
último submetido a avaliação crítica e extração dos resultados relativos aos desfechos.
Todos os trabalhos recuperados nas bases de informação primária e secundária foram avaliados.
De 348 trabalhos considerados para avaliação crítica, 298 foi excluído por indisponibilidade de texto completo.
3.1. Idioma
Foram incluídos estudos disponíveis na língua portuguesa, inglesa ou espanhola.
3.2. Segundo a publicação
Somente os trabalhos cujos textos completos se encontravam disponíveis foram considerados para avaliação crítica.
3.3. Critérios de inclusão e exclusão
Os estudos foram incluídos segundo os componentes do PICO, idioma, disponibilidade de texto completo e desenho de estudo.
Os desenhos de estudo incluídos variaram de acordo com a questão clínica, sendo selecionado sempre a maior força da evidência
disponível para cada questão.
Após a aplicação dos critérios de inclusão e exclusão, a evidência selecionada foi expressa em Check-list apropriado de avaliação
crítica (Tabela 2)
3.4. Avaliação crítica e força da evidência
Somente os trabalhos cujos textos completos estavam disponíveis foram considerados para avaliação crítica. Só foram incluídos
os trabalhos com desenho de estudo prospectivo randomizado fase 3. Caso não existisse disponibilidade desses estudos, foram
também considerados para avaliação estudos prospectivos não randomizados e estudos retrospectivos.
Os artigos foram selecionados a partir da avaliação crítica utilizando os instrumentos (escores) propostos por Jadad e Oxford;
foram usadas as referências com maior grau de evidência.
Roteiro de Avaliação Crítica de Ensaios Clínicos Controlados Randomizados (Check-list) Dados do estudo Referência, Desenho de estudo, JADAD, força da evidência
Cálculo da amostra Diferenças estimadas, poder, nível de significância, total de pacientes
Seleção dos pacientes Critérios de inclusão e exclusão
Pacientes Recrutados, randomizados, diferenças prognósticas
Randomização Descrição e alocação vendada
Seguimento dos pacientes Tempo, perdas, migração
Protocolo de tratamento Intervenção, controle e cegamento
Análise Intenção de tratamento, analisados intervenção e controle
Desfechos considerados Resultado
Principal, secundário, instrumento de medida do desfecho de interesse
Benefício ou dano em dados absolutos, benefício ou dano em média
Tabela 2 – Roteiro de Avaliação Crítica de Estudos Epidemiológicos (Check-list)
4. Extração dos resultados
Os resultados referentes à situação clínica considerada foram extraídos pelos autores dessa diretriz, com os principais dados
tabulados. As recomendações foram elaboradas a partir de discussão com o grupo elaborador composto por três membros da
Sociedade Brasileira de Radioterapia.
