Distúrbios do Crescimento e da Diferenciação Celular

e NeoplasiasPatricia Albuquerque

Conceitos

• Crescimento: multiplicação Celular

• Diferenciação: especialização morfológica e funcional

Importância:

• frequência elevada

• Graves consequências

ALTERAÇÕES DO CRESCIMENTO E DA DIFERENCIAÇÃO CELULAR1018 células todas oriundas do zigoto

Renovação celular 20 x 106+ mitoses/segundo.

Controle do ciclo celular:Checkpoints

Apoptose

Regulação do crescimento celular: controle da taxa de multiplicação e

sobrevivência das células

• equilíbrio entre proliferação e diferenciação celular:

• comunicação intercelular • expressão equilibrada de :

• Proto-Oncogenes - Genes da proliferação celular

• Genes Supressores de tumores – Genes de Controle de Qualidade do Ciclo Celular e indutores de apoptose

• Genes de Reparo ao DNA - Genes indutores de reparo no genoma alterado

Regulação do crescimento celular: controle da taxa de multiplicação e

sobrevivência das células

• equilíbrio entre proliferação e diferenciação celular:

• comunicação intercelular • expressão equilibrada de :

• Proto-Oncogenes - Genes da proliferação celular

• Genes Supressores de tumores – Genes de Controle de Qualidade do Ciclo Celular e indutores de apoptose

• Genes de Reparo ao DNA - Genes indutores de reparo no genoma alterado

Replicação celular: classificação

• Lábeis

• Se dividem continuamente

• Estáveis

• Se proliferam só quando estimuladas

• Perenes

• Grau máximo de diferenciação, perda da capacidade proliferativa

Ciclo Celular

Ciclo celular

Ciclo celular: identificação

• conteúdo de DNA• Metodos histoquímicos

• Sondas fluorescentes e citometria de fluxo

• Moléculas fase-específicas• Ciclinas

• Imunohistoquímica

Controle do ciclo celular

• Sinais externos: fatores de crescimento• Sinais de dano: ameaça a estabilidade do genomaPontos de restrição ou checagem do ciclo celular

• Continuidade ou bloqueio

• G1/S OK S e G2

• G2 (G2/M) Duplicacao do DNA e espera pela mitose• Oocitos de mamiferos

• Bloqueio da mitose antes de duplicacao do DNA ou DNA lesado

CICLINAS E CDKs• Os complexos CDK-ciclina são os responsáveis

pela transição de uma fase para a outra do ciclo celular.

• As CDKs são cinases que fosforilam proteínas envolvidas no ciclo celular.

• As ciclinas prendem a proteína-alvo para que a CDK possa fosforilá-la.

Ativação de CDKs

CICLINACDK

PROTÉINAALVO

CDK

CICLINA

PROTEÍNAALVO

P

TRANSIÇÃO DOCICLO CELULAR

TRANSIÇÃO DO CICLO CELULAR

COMO A FOSFORILAÇÃO DE PROTEÍNAS PELO COMPLEXO CDK-CICLINA CONTROLA O CICLO CELULAR?

ALVOS DE CDK

• A fosforilação inicia uma cadeia de eventos que ativa fatores de transcrição de genes cujos produtos são necessários para a seqüência do ciclo celular.

ALVOS DE CDK

CDK2-Ciclina A

Desativação de CDK-Ciclina

• Os mRNA de ciclina e a própria proteína são altamente instáveis, sendo facilmente degradados.

• As proteínas fosforiladas são desfosforiladas por enzimas presentes na célula.

Checkpoints

• célula só prossegue para o próximo estágio do ciclo celular quando a fase anterior estiver concluída com sucesso.

• Quando algo errado ativação de proteínas que inibem a atividade das CDK-ciclinas.

ALTERAÇÕES DO CRESCIMENTO

Alterações de Volume celular

Alterações da taxa de divisão celular

Nutrição - catabolismo

Nutrição -anabolismo

n de células n de células

ALTERAÇÕES DA DIFERENCIAÇÂO CELULAR• METAPLASIA

· -"Mudança na formação (i.e., na DIFERENCIAÇÃO)".Transformação de um tecido já' diferenciado em outro diferente (mais resistente ao ambiente adverso), mas de mesma origem embrionária . E' uma substituição adaptativa reversível que só ocorre em tecidos renováveis.Etiologia: agressões mecânicas: próteses, calor, alimentos quentes, inflamações crônicas , agentes químicos : fumo, suco gástrico

Exemplos- Epitélio pavimentoso não-queratinizado da

cavidade oral e mucosa labial – pavimentoso queratinizado

• Metaplasia Escamosa: • epitélio simples pseudoestratificado colunar ciliado

em epitélio estratificado pavimentoso

• fumantes crônicos e broncopneumonias parasitárias), • das vias genitais (infecções, traumatismos, e ductos

pancreáticos

• Metaplasia Óssea: • tecido conjuntivo frouxo ou cartilaginoso de

articulações em ósseo• irritação crônica (ex.: traumas constantes)

Tecido metaplásico é mais resistente às agressões (adaptação)

COMPARAÇÃO ENTRE ÁREAS DE EPITÉLIO CERVICAL

NORMAL METAPLÁSICO

Conseqüências: reversível, pode evoluir para displasia e neoplasia maligna

DISPLASIA:

Condição adquirida caracterizada por alterações no crescimento e da diferenciação celular acompanhadas de redução ou perda da diferenciação das células afetadas.

Epitlélio esquamoso normal na esquerda e displásico a direita

Displasias mais importantes: de mucosas como a do colo uterino, dos brônquios e a gástrica

Condições pré-cancerosas

Lesões associadas ao aparecimento de um câncer• Displasias: do colo uterino, dos brônquios, do estômago• Carcinoma in situ: no epitélio e ainda não invadiu• Hiperplasias: do endométrio, pólipos adenomatosos do

intestino grosso

• metaplasia intestinal da mucosa gástrica, leucoplasia• Neoplasias benignas

• nevos pigmentados salientes

• doenças: polipose familial, xeroderma pigmentoso, gastrite crônica, cirrose hepática, tireoidite auto imune = a vigilância imunológica

EPITÉLIO ECTOCERVICAL NORMAL CARCINOMA IN SITU

Aparência histológica de um epitelio esofágico

Taylor P R et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev2013;22:540-552

©2013 by American Association for Cancer Research

Neoplasias

NOMENCLATURA• Tumor: lesão expansiva ou intumescimento localizado• Oncologia/cancerologia: Ramo da patologia que estuda as neoplasias.• Neoplasia (gr. "neo" + "plasis" = neoformação):

Proliferação celular anormal, de maneira descontrolada e autônoma irreversível onde as células reduzem ou perdem a capacidade de se

diferenciar.

Neoplasia maligna = câncer

CARACTERÍSTICAS

• Progressividade - Proliferação celular descontrolada excessiva e não coordenada, e de intensidade progressiva

• Perda da diferenciação celular

• Independência- Ausência da resposta aos mecanismos de controle -Autonomia de crescimento

• Irreversibilidade - Ausência de dependência da continuidade do estímulo.

Etiologia das Neoplasias:

Na grande maioria dos casos é desconhecida Mas existem vários fatores que se não determinam, pelo menos predispõem à

oncogênese. "Carcinogênicos" (quando determinantes) e "Co-carcinogênicos" (quando predisponentes)

• Regulação do ciclo celular (processos de proliferação e diferenciação celular):• Proto-oncogenes• Genes Supressores de tumores • Genes de Reparo ao DNA

• Resultado: proliferação celular desequilibrada e perda da nibição por contato e do acoplamento entre parada do crescimento e diferenciação.

As neoplasias decorrem do acúmulo deMUTAÇÕES envolvendo

• Perda ou inativação- de ambas as cópias de genes supressores de tumores, • Hiperativação (proto-oncogenes => oncogenes)

• por mutação, amplificação do número de cópias do gene, por translocação cromossômica; ou por inserção de um retrovirus oncogênico,

• Mutações nos Genes de Reparo do DNA gerando instabilidade no genoma e deficiência nos mecanismos de reparação e controle de mutações.

• Os vários tipos de genes são fisiologicamente cooperativos, e a seqüência de mutações varia de caso a caso, explicando a imensa variação das historias clinicas dentro de um mesmo tumor.

Classificação

• Comportamento clínico• Benigno ou maligno

• Aspecto histopatológico• Origem

• Célula ou tecido de origem (epitelial, mesenquimal ou embrionária)

• Epônimos• Tumor de Wilms, linfoma de Burkitt

COMPORTAMENTO

Comportamento de tumores

Benignos:• Expansivos• Recidivas pouco frequentes quando

completamente excisados• Não metastatizam• Crescimento lento• Não causam caquexia

Malignos:• Invasivos• Recidivas frequentes mesmo quando

completamente excisados• Podem metastatizar• Crescimento rápido• Podem causar caquexia

Caractéristicas Macroscópicas

Benignos:

• Massa solitária

• Bem demarcado

• Pode ser encapsulado

• Massas cutâneas são móveis

• Consistência uniforme

Malignos:

• Solitário ou múltiplos

• Demarcações pouco evidentes

• Normalmente não encapsulados

• Massa cutânea aderida ao tecidosubjacente

• Pode ter projeções digitais(comprometimento linfático)

• Podem metastatizar para outros órgãos

Benign uterine leiomyomas

Benign Schwannoma

Benign v. Malignant liver tumors

BENIGNA• (relação semelhante à das hiperplasias com o organismo hospedeiro); • Geralmente não são letais.• Presença de células bem diferenciadas,• Crescimento lento (baixo índice mitótico), com adequado suporte sanguíneo,• Bem delimitadas, não infiltrativas, cápsula fibrosa;• Ausência de metástases e recidivas.• Neoplasia benigna pode evoluir negativamente para o êxito letal (ainda que não se malignize)

devido aos seguintes fatores: • Localização em órgãos vitais –• Disendocrinias - uma neoplasia de glândulas endócrinas, mesmo de comportamento benigno -

hipersecreção. • Complicações acidentais

• Ruptura de tumores (hemangiomas, cistadenomas papilíferos de ovário);

• Obstrução do lume de órgãos tubulares;

• Ulcerações, hemorragias, infecções secundárias;

• Neoplasias pedunculadas (lipoma de mesentério, p.ex.) podem estrangular alças intestinais.

lipoma benigno na superficie serosa do intestino. Tem as características de neoplasia benigna: bem delimitado, crescimento lento, não invasivo, e reproduz o tecido de origem (gordura).

A neoplasia mais comum é o nevo (pinta pigmentada)da pele, e a maioria das pessoas tem muitos, podemos ver neste peitoral.

MALIGNA• relação semelhante à dos parasitos com o organismo hospedeiro• Letais e agressivas ao organismo.• Crescimento rápido (alto índice mitótico).• Presença de células pouco diferenciadas, com atipias severas (pleomorfismo).• Falta de vasos- presença de degenerações, ulcerações, necroses e hemorragias.• Infiltrativas, com limites imprecisos.• Freqüentemente recidivam e metastatizam.

Características e Propriedades das Células Neoplásicas

• Características bioquímicas Células neoplásicas simplificada -com enzimas mais pobres, mais água e glicólise elevada ( pH) síntese protéica (divisão celular), sintetizam Fatores de crescimento.

• Adesividade perda devido a modificações na membrana plasmática, diminuição de moléculas de adesãoe estruturas juncionais.

• Motilidade considerável devido a < adesividade e perda de inibição por contato.• Funções celulares perda da diferenciação (irreversibilidade) leva a perda das funções

específicas, Imortais

Grande aumento. Detalhe do tecido neoplásico maligno. Verificar as células neoplásicas malignas, com núcleos pleomórficos, hipercromáticos e apresentando aumento da relação núcleo/citoplasma

Carcinoma epidermóide em boca. Dentre as neoplasias malignas em boca, o carcinoma epidermóide é o mais freqüente, sendo bastante prevalente na população brasileira. Sua presença atualmente tem sido correlacionada a hábitos de uso de fumo e álcool.

Este fragmeto de pele demostra um melanoma maligno, o qual é muito maior e irregular do que o nevo.

Carcinoma de células escamosas

www.cancerresearch.org/melanomabook.html

Mamografia

Adenocarcinoma da mama infiltrando a pele

· As fases da metastatização são:

Neoplasias de origem embrionária:

• Teratomas: benignos ou malignos, são compostas de tecidos oriundos dos três folhetos embrionários (endo, meso e ectoderma)- (mistura de dente, cabelo, glândulas, músculos, etc)

• Misto: são neoplasias oriundas de mais de um tecido, ex. fibroadenoma.

• Blastomas são neoplasias oriundas dos blastemas (brotos germinativos precursores de órgãos). Ex: retinoblastoma

• Grau de diferenciação: "Bem diferenciado" ou "Indiferenciado" ou "Anaplásico".

• Localização: superficial (vegetantes, ulceradas, ou úlcero-vegetantes)

Segundo suas características morfológicas:

•

Polipo colon

infiltrativa

Epônimos

• Nome do autor que as estudaram pela primeira vez: Exemplos: • "Tumor de Brenner" (ovário / benigno); • "Tumor de Wilms" (rim / maligno); • "Tumor de Codmam" (osso / benigno); • "Linfoma de Burkitt" (linfócitos / maligno) ; • "Doença de Hodgkin" (linfócitos / maligno); • "Sarcoma de Kaposi" (pele / maligno / imunodeprimidos);

Outros

• "Hamartomas" são erros locais do crescimento no qual um tecido se desenvolve mais que o devido (gr. "amartao"= faltar). Hemangiomas, os linfangiomas, os rabdomiomas cardíacos, os adenomas hepáticos e os nevos pigmentados não são verdadeiras neoplasias e sim hamartomas. - "Coristomas" são erros locais congênitos do desenvolvimento

no qual um tecido aparentemente normal se desenvolve heterotopicamente (gr. "coristo"= dividir) : Fragmentos de pâncreas nas paredes gástricas, de córtex de adrenal nos rins, nos pulmões, nos ovários, e de ovário no útero. Freqüentemente se atrofiam, mas podem originar verdadeiras neoplasias

CARCINOMA ESCAMOCELULAR “in situ” (NÃO INVASIVO) DO COLO UTERINO

Pequeno aumento. JEC (junção escamo-colunar) – junção entre o endocérvice e o ectocérvice. Observar uma maior celularidade na parte do epitélio na metade superior da foto. Vêem-se ainda algumas glandulas endocervicaismucoprodutoras.

Grande aumento. Epitélio anormal exibindo células desorganizadas (não se identificam as camadas individualizadas- este aspecto significa perda da polaridade) e com atipias nucleares.

Pequeno aumento. Derme infiltrada pela neoplasia maligna. Verificar a grande produção de queratina (pérolas córneas) pelos maciços de células neoplásicas

Pequeno aumento. Glândulas neoplásicas tortuosas à direita e glândulas mucoprodutoras normais, da mucosa do intestino grosso à esquerda

Médio aumento. Glândulas neoplásicas. São tortuosas e não apresentam produção de muco. O epitélio apresenta pseudo-estratificação e há aumento da relação núcleo/citoplasma e da densidade da cromatina

NEOPLASIA MALÍGNA BEM DIFERENCIADA. ADENOCARCINOMA BEM DIFERENCIADO DO INTESTINO GROSSO

Carcinógenos físicos:

• Radiações ionizantes (potentes mutagênicos): Sobreviventes de Nagasaki e de Hiroshima, residentes do deserto de Mojave, e os "radiologistas pioneiros" x Leucemia mielóide, câncer cutâneo,.

• Radiação Ultravioleta x neoplasias cutâneas (melanomas e carcinomas epidermóides).

As radiações seriam oncogênicas pelos seguintes mecanismos:

• Indução de alterações genéticas que ocasionem perda do controle da reprodução celular; • Aceleração do envelhecimento celular com aumento de mutações espontâneas e predisposição à

transformação maligna; • Ativação de vírus oncogênicos latentes. • Traumatismos (próteses mal adaptadas, pancadas e fraturas ósseas freqüentes) x Carcinomas e

sarcomas

Carcinógenos químicos:

O principal carcinógeno químico ambiental é a fumaça de cigarro, • 40 a 50 % do total das neoplasias diagnosticadas (95% dos carcinomas broncogênicos,

carcinomas de cavidade oral, do esôfago, das vias aéreas superiores, etc...); • Fuligem de chaminés x carcinomas epidermóides de escroto (POTTS); • Aflatoxinas x Carcinoma hepáticor; • Aminas aromáticas (derivados da anilinas) x carcinomas de vias urinárias (principalmente na

bexiga); • Hidrocarbonetos policíclicos aromáticos (derivados da combustão incompleta do carvão mineral,

petróleo, tabaco, etc...) x Leucemias, neoplasias cutâneas e hemangiossarcomas hepáticos; • Metais (As x Carcinomas pulmonares e cutâneos; Cr, Br, Ni e U x carcinomas pulmonares); . • Hormônios (estrógenos x adenomas hepáticos e carcinomas endometriais). • A estimulação hormonial contínua pode ser um fator importante na oncogênese• Citotóxicos imunodepressores (Alquilantes, ciclofosfamidas, gás de mostarda nitrogenada, etc...).

Carcinógenos químicos

Atacam o DNA – causam danos no DNA – não corrigidos – erros genéticos -MUTAÇÕESO papel dos cancerígenos químicos na oncogênese se baseia nas seguintes teorias:

• Ajuda na seleção de clones de células iniciadas;

• Supressão de enzimas chave no controle do crescimento celular;

• Danos diretos ao DNA (ou ao RNA com subsequente transcrição ao DNA);

• Ativação de vírus oncogênicos latentes.

Carcinoma epidermóide em boca. Dentre as neoplasias malignas em boca, o carcinoma epidermóide é o mais freqüente, sendo bastante prevalente na população brasileira. Sua presença atualmente tem sido correlacionada a hábitos de uso de fumo e álcool.

Carcinógenos biológicos:

Viroses:• PAPOVA- Papilomavirus humanos (HPVs) infectam primariamente o epitélio escamoso humano.

Causam verrugas e são responsáveis por um grande número de doenças tanto benignas quanto malignas. As verrugas das mãos, dos pés e da região anogenital, também chamadas condiloma acuminado, são conhecidas há muito tempo. Entretanto, durante este século, doenças raras como as papilomatoses respiratórias recorrentes (verrugas da laringe) e epidermodisplasiasverrugiformes têm sido amplamente reconhecidas e relacionadas à infecção por HPV, suspeitando-se então do potencial oncogênico dos HPVs.

• Vírus de Epstein-Barr-da Mononucleose infecciosaassociado ao Linfoma de Burkitt• Vírus da hepatite B- associado ao carcinoma hepatocelular

vírus da hepatite C – associado ao carcinoma hepatocelular e linfomas B esplênicos,

• HTLV-1/Human T-Cell Leukemia Vírus associado a leucemia de células T.

Outros agentes biológicos:• Schistosoma haematobium- (Esquistossomose vesical) –associado ao carcinoma de células escamosas

da bexiga.• Helycobacter pylori- linfoma MALT e carcinoma gástrico

•Fatores genéticos:• Discutível. Mulheres cujas mães tiveram Ca de mama apresentam 3 vezes mais risco de

terem a mesma patologia que outras mulheres sem história materna da neoplasia. Um outro aspecto importante é a ocorrência de neoplasias (ex.: neoplasias endócrinas múltiplas, retinoblastoma) hereditárias e mesmo de lesões pré - malignas de transmissão hereditária (Xeroderma pigmentoso e polipose múltipla de cólon).

•Fatores imunológicos: • A deficiência imunológica parece aumentar a incidência de neoplasias. Quando ocorre

diminuição no número de linfócitos T Killer, ocorre também diminuição da vigilância imunológica facilitando a sobrevida de células com neo-antígenos. São fortes evidências deste fato:

• AIDS x Sarcoma de KAPOSI, Stress e corticoidoterapia x disseminação de uma neoplasia. O relativo sucesso da imunoterapia em alguns tipos de câncer.

OCORRÊNCIA E EPIDEMIOLOGIA• As neoplasias podem afetar todos os seres vivos da natureza, não sendo

exclusivas do reino animal. Também as plantas padecem desta afecção (ex.: Raiz de couve parasitada com protozoo Plasmodiophora sp e vegetais infectados com Phytomonas tumefasciens.).

• Entre os animais, afeta tanto os invertebrados (ex.: Melanoma no olho da Drosophila melanogaster) quanto os vertebrados (ex.: Hepatoma nas trutas, Melanoma em peixes, carcinoma renal de Lucké em anfíbios, além das neoplasias de aves e mamíferos).

• No homem são considerados fatores de influência:

Idade

• > 50 anos, neuroblastoma/0 a 2 anos; crescimento rápido, raramente nos adultos. Afeta quase 1/ 80.000 crianças nos EUA. Pais expostos a determinadas substâncias tóxicas (Ex: DDT) podem apresentar riscos maiores de neuroblastoma em seus filhos

• Osteossarcoma / 4 a 25 anos; • Condrossarcoma />50 anos;• Adenocarcinoma de endométrio /pós menopausa;• Adenocarcinoma prostático / senilidade.

Hábitos e costumes

• Hepatoma nos bantús africanos / alimentação com farinha mofada / aflatoxinas;

• Não existência de carcinoma peniano em judeus / circuncisão• Carcinoma mamário nos países desenvolvidos / não amamentação;• Carcinoma esofagiano nos gaúchos / chimarrão;• Carcinoma broncogenico, de boca, de estomago/Tabagismo • Carcinoma uterino nos países subdesenvolvidos / falta de higiene íntima;• Carcinomas gástricos e intestinais / defumados e enlatados.Linfoma /

radiologista e químicos;• Carcinoma de escroto nos limpadores de chaminé / Percival Potts.• Carcinoma Epidermoide/Países tropicais e pele pouco pigmentada

Sexo, hereditariedade, posição geográfica, fatores imunológicos

• Epidemia de Câncer?

O numero de novos casos de câncer a cada ano aumenta significativamente, mas em boa parte isso se deve ao fato de que

a população em geral está envelhecendo, e por conseguinte se torna mais propensa.

• Efeitos locais: -dependem da sede e dimensão do tumor

- obstruções, compressões e deslocamento de órgãos e estruturas, ulcerações, hemorragias

• Efeitos sistêmicos: relacionados com transtornos metabólicos devido a produção de substâncias.

• Caquexia neoplásica: Característica do paciente terminal, é um resultado hipercatabolismo, com a redução do apetite, um quadro

degenerativo geral, além da anorexia e das perturbações nas funções digestivas.

• Produção de hormônios: aumento ou diminuição de hormônios- tumores que comprimem a hipófise;-adenomas de células B das hilhotas pancreáticas

CONSEQÜÊNCIAS GERAIS:

• Síndromes para- neoplásicas: decorrem da produção heterotópica de substâncias com atividade hormonial, da liberação de substâncias vasoativas, ou de auto-anticorpos produzidos por neoplasias linfoproliferativas:

-Manifestações endócrinas: células tumorais passam a produzir hormônios não-sintetizados pelo órgão de origem do tumor:

• Carcinoma pulmonar : Síndrome de Cushing- estimula a glândula supra-renal; hipercalcemia devido a produção de substâncias com ação biológica semelhante ao paratormônio

• Amiloidose cutânea/ mieloma múltiplo;

• Hiperpigmentação/ tumores hipofisários, carcinomas pulmonares, prostáticos, hepáticos e gástricos;

• Hiperparatireoidismo heterotópico/ Ca de pâncreas, duodeno, e pulmões;

• Feminilização/ Sertolioma em cães;

CONSEQÜÊNCIAS GERAIS:

-Manifestações hematológicas: anemia, hipercoagulabilidade (favorece a trombose)-Manifestações neuromusculares: degeneração cerebelar, demência, neuropatia periférica.

• Graduação e Estadiamento de uma Neoplasia: - a graduação da malignidade pode ser feita microscopicamente considerando o grau de diferenciação e o

pleomorfismo dos oncócitos, a invasividade, o infiltrado inflamatório na proximidade e o índice mitótico e apoptótico da neoplasia

• - O estadiamento (ou estagiamento) –• grau de desenvolvimento e disseminação de um câncer no doente para orientar as medidas terapêuticas e estabelecer seu

prognóstico.é mais uma forma de avaliação clínica que anatomopatológica da evolução dos tumores.

T primárioN linfonodosM metástases

Hamartoma condroide pulmonar

(A) Gross photograph of the lower lobe of left lung shows a large cystic and solid mass containing variable size of multilocular cysts and solid component with numerous interstitial cartilaginous small nodules. (B) Multilocular cystic spaces with intervening lobulated fragments of cartilaginous tissue and hyalinized stroma (H&E stain, original magnification ×1). (C) There are islands of mature cartilage, adipose tissues and immature mesenchymal tissue containing spindle cells within the intervening stroma (H&E stain, original magnification ×100).

Metaplasia e displasia de esofago

Neoplasma de músculo esquelético

Crescimento Tumoral

84

This is an example of metastases to the liver. Note that the tan-white masses are multiple and irregularly sized. A primary neoplasm is more likely to be a solitary mass. Metastasis is the best indication that a neoplasm is malignant.

85

Here are three abnormal mitoses. Mitoses by themselves are not indicators of malignancy. However, abnormal mitoses are highly indicative of malignancy. The marked pleomorphism and hyperchromatism of surrounding cells also favors malignancy.

Tumor progression

Bases Moleculares do câncer

• Dano genético não letal• Monoclonares• 4 tipos de genes regulatórios que são alvos de dano:

• Proto-oncogenes• Supressores tumorais• Genes reguladores de apoptose• Reparo de DNA

• Carcinogenese é um processo de vários passos e multifactorial• Acúmulo de multiplas mutações

Câncer: patogêneseMutações Adquiridas

(ambientais)Agentes que danificam o

DNA:químicos, radiação,

vírus

Célula normal

Dano ao DNA

Mutação no genoma de células somáticas

Alterações nos genes que regulam a apoptose

Inativação de genes supressores de tumor

Ativação de oncogenespromotores de crescimento

Expressão de produtos gênicos alterados e perda de produtos gênicos regulatórios

Mutações herdadasGenes que afetam o

reparo ao DNAGenes que afetam o

crescimento celular ou apoptose

Reparo eficiente

Falha no reparo

Neoplasia malígna

Expansão clonal

Mutações adicionais

heterogeneicidade

Vias para metastases

• Implantação nas cavidades ou superficies• Cavidade peritoneal por câncer de ovário

• Linfática• Carcinomas• Sarcomas• Involvimento de linfonodos• Biopsia de nódulos sentinelas para avaliar metástase

• Hematogênica• Típica de Sarcomas (tb carcinomas)• Fluxo sanguíneo• Fígado e pulmões

Características básicas de células cancerosas• Replicação auto-estimulada• Maior sobrevivência• Instabilidade genética• Capacidade de induzir

angiogênese• Capacidade de invasão e

metástase

• Regulação negativada apoptose

• Perda da resposta a fatores inibitórios

• Proliferação auto-sustentada

Características básicas de células cancerosas• Replicação auto-estimulada• Maior sobrevivência• Instabilidade genética• Capacidade de induzir

angiogênese• Capacidade de invasão e

metástase

• Regulaçãonegativa daapoptose

• Reativação das telomerases

Características básicas de células cancerosas• Replicação auto-estimulada• Maior sobrevivência• Instabilidade genética• Capacidade de induzir

angiogênese• Capacidade de invasão e

metástase

• Danos genéticoscooperativos

• Agentesmutagênicos

• Mecanismos de reparodefeituosos

Características básicas de células cancerosas• Replicação auto-estimulada• Maior sobrevivência• Instabilidade genética• Capacidade de induzir

angiogênese• Capacidade de invasão e

metástase

Características Básicas de neoplasias

DiferenciaçãoSenescencia

Apoptosis

TumorigenesisEm múltiplos

passos