DIURÉTICOS QUE ATUAM SOBRE O TÚBULO DISTAL: Editar

• INIBIDORES DO SIMPORTE Na⁺-Cl⁻ (TIAZIDAS E DIURÉTICOS

SEMELHANTES A TIAZIDAS) Editar

Tiazidas são todos os membros da classe dos inibidores do simporte Na⁺-Cl⁻.Diuréticos semelhantes à tiazidas são farmacologicamente similares aos diuréticos tiazídicos, mas não são tiazidas.

As benzotiazidas foram sintetizadas com o intuito de aumentar a potência dos inibidores da anidrase carbônica. Porém, ao invés de aumentar a excreção de NaHCO₃, como fazem os inibidores da anidrase carbônica, as benzotiadiazidas aumentam principalmente a excreção de NaCl, efeito que independe da inibição da enzima anidrase carbônica.Ex.: Bendroflumetiazida, hidroclorotiazida, clortalidona, indapamida, metolazona.

Mecanismo de ação: O túbulo contorcido distal expressa os locais de ligação da tiazida e é aceito como o principal local de ação destes diuréticos. O túbulo proximal pode representar um segundo local de ação.

Mecanismo de ação dos diuréticos tiazídicos - Fonte: Daniela Delwing de Lima, 2013 (apresentação ppt feita em sala)

Reabsorção de NaCl no túbulo contorcido distal e mecanismo de ação diurética dos inibidores do simporte Na⁺-Cl⁻. Como ocorre com os segmentos do néfron, o

transporte é acionado por uma bomba de Na⁺ na membrana basolateral. A energia livre no gradiente eletroquímico para Na⁺ é aproveitada por um simporte Na⁺-Cl⁻ na membrana luminal que desloca o Cl⁻ para a célula epitelial contra o seu gradiente eletroquímico. O Cl⁻ então sai pela membrana basolateral de forma passiva por um canal de Cl⁻. Os diuréticos tiazídicos inibem o simporte Na⁺-Cl⁻.

Efeitos na excreção urinária: Como esperado, aumentam a excreção de Na⁺ e Cl⁻. Contudo, são apenas moderadamente eficazes (a excreção máxima da carga de Na⁺ filtrada é de apenas 5%), pois cerca de 90% da carga de Na⁺ filtrado é reabsorvida antes de alcançar o túbulo contorcido distal. Alguns diuréticos tiazídicos também são fracos inibidores da anidrase carbônica, o que aumenta a excreção de HCO₃⁻ e fosfato, sendo provavelmente também responsável pelos fracos efeitos no túbulo proximal. Outro efeito dos inibidores do simporte Na⁺-Cl⁻ é aumentar o K⁺ e a excreção do ácido titulável. Ainda, a administração aguda de tiazida aumenta a excreção de ácido úrico (essa excreção se torna reduzida com a administração crônica). Quanto ao Ca²⁺, os efeitos agudos dos inibidores do simporte Na⁺-Cl⁻ são variáveis; já na administração crônica reduzem a excreção de Ca²⁺. Os diuréticos tiazídicos podem provocar leve magnesúria, e o uso prolongado pode provocar deficiência de magnésio, principalmente nos idosos.

Aspectos Farmacocinéticos: Há uma ampla faixa de meias-vidas para esta classe de fármacos. Como as tiazidas precisam ter acesso ao lúmen tubular a fim de inibir o simporte Na⁺-Cl⁻, fármacos como a probenecida podem atenuar a resposta diurética a tiazidas ao competir pelo transporte para o túbulo proximal. No entanto, a ligação a proteínas plasmáticas varia consideravelmente entre os diuréticos tiazídicos e este parâmetro que determina a contribuição da filtração na liberação tubular de uma tiazida específica.

Efeitos Adversos: A incidência de disfunção erétil é maior com os inibidores do simporte Na⁺-Cl⁻ do que com vários outros agentes anti-hipertensivos, mas geralmente é tolerável. Assim como nos diuréticos de alça, os efeitos adversos mais graves das tiazidas dizem respeito às anormalidades do equilíbrio de fluido e eletrólitos, que incluem depleção do volume extracelular, hipotensão, hipopotassemia, hiponatremia, hipocloremia, alcalose metabólica, hipomagnesemia, hipercalcemia (pode ser usado por quem possui osteoporose) e hiperuricemia (podendo levar à gota). Além disso, estes diuréticos também reduzem a tolerância à glicose, e o diabetes melito latente pode ser identificado durante a terapia (a hiperglicemia pode estar relacionada de alguma forma com a depleção do K⁺).  Os diuréticos tiazídicos também podem aumentar os níveis plasmáticos de HDL-colesterol, colesterol total e triglicerídeos totais.

Contra-Indicação: Os diuréticos tiazídicos são contraindicados a pessoas com hipersensibilidade às sulfonamidas.

Interações Medicamentosas: Os diuréticos tiazídicos podem reduzir os efeitos dos anticoagulantes, agentes uricosúricos (usados no tratamento da gota), sulfonilureias e insulina. Podem aumentar os efeitos dos anestésicos, glicosídeos digitálicos, lítio, diuréticos de alça e vitamina D. A efetividade dos diuréticos tiazídicos pode ser reduzida por sequestradores de ácidos biliares e AINEs. A anfotericina B e os corticosteroides aumentam o risco de hipopotassemia induzida por estes diuréticos.

Usos Terapêuticos: São utilizados no tratamento de edema associado a doença cardíaca (insuficiência cardíaca congestiva), hepática (cirrose hepática) e renal (insuficiência renal crônica, síndrome nefrótica). Também reduzem a pressão arterial nos casos de hipertensão (aumentando a inclinação da relação pressão renal-natriurese), sendo utilizados sozinhos ou combinados a outros medicamentos anti-hipertensivos. Estudos afirmam que são a melhor terapia inicial para hipertensão não complicada. Além disso, são baratos, tãoeficazes quanto outras classes de anti-hipertensivos e bem tolerados. Além disso, os diuréticos tiazídicos que reduzem a excreção urinária de Ca²⁺ (gerando hipercalcemia) podem ser úteis para tratar osteoporose.