Ádley Antonini Neves de Lima Recife - UFPE

M UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO CENTRO DE CIEcircNCIAS DA SAUacuteDE

DEPARTAMENTO DE CIEcircNCIAS FARMACEcircUTICAS PROGRAMA DE POacuteS-GRADUACcedilAtildeO EM CIEcircNCIAS FARMACEcircUTICAS

DISSERTACcedilAtildeO DE MESTRADO

DESENVOLVIMENTO DE DISPERSOtildeES SOacuteLIDAS E COMPLEXOS DE INCLUSAtildeO PARA BENZNIDAZOL EM FORMAS FARMACEcircUTICAS

SOacuteLIDAS

Aacutedley Antonini Neves de Lima

Recife 2008

UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO CENTRO DE CIEcircNCIAS DA SAUacuteDE

SOacuteLIDAS

Dissertaccedilatildeo submetida ao Programa de Poacutes-Graduaccedilatildeo em Ciecircncias Farmacecircuticas do Centro de Ciecircncias da Sauacutede da Universidade Federal de Pernambuco como requisito parcial para obtenccedilatildeo do grau de Mestre em Ciecircncias Farmacecircutica na Aacuterea de Concentraccedilatildeo Produccedilatildeo e Controle de Qualidade de Medicamentos Orientador Prof Dr Pedro Joseacute Rolim Neto

Recife 2008

Lima Aacutedley Antonini Neves de

Desenvolvimento de dispersotildees soacutelidas ecomplexos de inclusatildeo para Benznidazol em formasfarmacecircuticas soacutelidas Aacutedley Antonini Neves deLima ndash Recife O Autor 2008

XV+ 86 folhas fig tab

Dissertaccedilatildeo (mestrado) ndash Universidade Federal de Pernambuco CCS Ciecircncias da Sauacutede 2008

Inclui bibliografia

1 Anti-chagaacutesico 2 Benznidazol 3 Dispersotildees soacutelidas 4 Complexos de inclusatildeo I Tiacutetulo

616-02239 CDU (2 ed) UFPE 6153104 CDD (22ed) CCS2008-125

UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO

CENTRO DE CIEcircNCIAS DA SAUacuteDE DEPARTAMENTO DE CIEcircNCIAS FARMACEcircUTICAS

PROGRAMA DE POacuteS-GRADUACcedilAtildeO EM CIEcircNCIAS FARMACEcircUTICAS

SOacuteLIDAS

BANCA EXAMINADORA

Membro Externo Titular

Prof Dr Ednaldo Queiroga de Lima - UFCG

Membros Internos Titulares

Profordf Draordf Miracy Muniz de Albuquerque - UFPE

Prof Dr Pedro Joseacute Rolim Neto - UFPE

Membros Suplentes

Profordf Dr Rui Oliveira Macedo - UFPB

Prof Dr Faacutebio Santos ndash UFPB

REITOR

Prof Dr Amaro Henrique Pessoa Lins

VICE-REITOR

Prof Dr Gilson Edmar Gonccedilalves e Silva

PROacute-REITOR PARA ASSUNTOS DE PESQUISA E POacuteS-GRADUACcedilAtildeO

Prof Dr Aniacutesio Brasileiro de Freitas Dourado

DIRETOR DO CENTRO DE CIEcircNCIAS DA SAUacuteDE

Prof Dr Joseacute Thadeu Pinheiro

VICE-DIRETOR DO CENTRO DE CIEcircNCIAS DA SAUacuteDE

Prof Dr Maacutercio Antocircnio de Andrade Coelho Gueiros

CHEFE DO DEPARTAMENTO DE CIEcircNCIAS FARMACEcircUTICAS

Profordf Drordf Jane Sheila Higino

VICE-CHEFE DO DEPARTAMENTO DE CIEcircNCIAS FARMACEcircUTICAS

Prof Samuel Daniel de Souza Filho

COORDENADORA DO PROGRAMA DE POacuteS-GRADUACcedilAtildeO EM CIEcircNCIAS

FARMACEcircUTICAS

Prof Dr Pedro Joseacute Rolim Neto

VICE-COORDENADOR DO PROGRAMA DE POacuteS-GRADUACcedilAtildeO EM

CIEcircNCIAS FARMACEcircUTICAS

Profordf Drordf Beate Saegesser Santos

Dedico este trabalho ao meu filho Arthur minha becircnccedilatildeo e inspiraccedilatildeo com todo

AGRADECIMENTOS

Ao Programa de Poacutes-Graduaccedilatildeo em Ciecircncias Farmacecircuticas da Universidade Federal

de Pernambuco pela oportunidade da realizaccedilatildeo de minha formaccedilatildeo acadecircmica na graduaccedilatildeo

e nesta primeira etapa de poacutes-graduaccedilatildeo

Aacute Coordenaccedilatildeo de Aperfeiccediloamento de Pessoal de Niacutevel Superior ndash CAPES e ao

Conselho Nacional de Desenvolvimento Cientiacutefico e Tecnoloacutegico ndash CNPq pelo

financiamento

Ao meu orientador Prof Dr Pedro Joseacute Rolim Neto pela recepccedilatildeo aposta no meu potencial

orientaccedilatildeo apoio nas horas difiacuteceis e sobretudo pela sua amizade

Aos Professores do Programa de Poacutes-Graduaccedilatildeo em Ciecircncias Farmacecircuticas da

Universidade Federal de Pernambuco pelas aulas ministradas e conhecimento

teoacutericopraacutetico passados durante esta jornada

Ao Laboratoacuterio de Tecnologia dos Medicamentos ndash LTM pela estrutura sempre disponiacutevel

e pela oportunidade de me firmar como pesquisador

A Joseacute Lamartine Roberto Cavadinha Jeckson Luiz (bagage) Diego Perreli Luciana

Neiva Danilo Fontes (misera) e Magaly Lira que fizeram parte deste trabalho alguns

desde o iniacutecio outros em sua etapa final obrigado pelo empenho e pelas horas dispensadas na

pesquisa e em nossas reuniotildees constantes em busca sempre da melhoria

Ao Laboratoacuterio de Controle de Qualidade de Produtos Farmacecircuticos - LCQPF da

Universidade Federal da Paraiacuteba ndash UFPB na figura do Prof Dr Rui Oliveira Macedo

Prof Dr Faacutebio Santos de Souza Pablo Queiroz Lopes e Lidiane Pinto Correia pelo

suporte teacutecnico dispensado na execuccedilatildeo das anaacutelises teacutermicas realizadas neste projeto

Aos integrantes do Laboratoacuterio de Tecnologia dos Medicamentos ndash LTM pela

companhia diaacuteria na pesquisa cientiacutefica e pela parceria em todos os momentos na bancada ou

natildeo

Ao amigatildeo Erick Ramo (xabi) meu brother meu velho amigo de verdade o qual tenho

muito orgulho de ter conhecido e fazer parte da minha histoacuteria como farmacecircutico e como

pessoa

Aos amigos que fiz durante esta trajetoacuteria como Alex (UEPB) Eduardo (Poccedilatildeo) e outros

amigos que jaacute tinha e consolidei neste periacuteodo como o grande Braacuteulio Ceacutesar amigatildeo de

turma de graduaccedilatildeo e ateacute hoje e Danilo Bedor e Andreacute Piauiacute todos do NUDFAC amigos

que tenho grande admiraccedilatildeo pessoal e profissional

A meus amigos Karina Randau Mariana Brasileiro Liacutevio Ceacutesar e Jeckson (bagage)

pelos momentos de descontraccedilatildeo e trabalho sempre com troca de informaccedilotildees formais e

informais

Aos amigos Benigno Marcelo Juacutenior Cearaacute Marcatildeo (Marcola) e outros que estiveram

comigo sempre nos momentos de laser futebol (naacuteutico ateacute morrer) e tudo mais

A minha matildee Maria Irleide Neves de Lima pelo amor incondicional pela compreensatildeo

paciecircncia sabedoria e ensinamentos e valores passados que sempre levarei ateacute o fim dos

meus dias

Ao meu pai Adeilto Antonio de Lima

A meus trecircs irmatildeos Juacutenior Anthony e Dedeacute meu muito obrigado por serem meus melhores

amigos e pela paciecircncia e amor que sempre tiveram e tecircm por mim

Ao meu filhatildeo Arthur Lima minha eterna fonte de inspiraccedilatildeo e motivaccedilatildeo a razatildeo maior da

minha luta e empenho Eacutes o melhor projeto que fiz na minha vida e sempre lutarei pra te dar

o melhor e de participar sempre da tua vida te ensinando te educando e te amando Amo

muito vocecirc papai

ldquoA maravilhosa disposiccedilatildeo e harmonia do universo soacute pode ter tido origem segundo o plano

de um Ser que tudo sabe e tudo pode Isto fica sendo a minha uacuteltima e mais elevada

descobertardquo

Isaac Newton

SUMAacuteRIO

1 INTRODUCcedilAtildeO2 2 OBJETIVOS6

21 Objetivo Geral 6 22 Objetivos Especiacuteficos 6

Capiacutetulo I7 3 REVISAtildeO BIBLIOGRAacuteFICA7

31 Artigo I Technologies alternatives to improve solubility of poorly water soluble drugshelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip hellip8

Capiacutetulo II 29 4 DESENVOLVIMENTO DE MEacuteTODO DE DISSOLUCcedilAtildeO DE COMPRIMIDOS DE BENZNIDAZOL29

41 Artigo II Development of dissolution method for benznidazole tablets30 Capiacutetulo III45

5 SISTEMAS DE DISPERSOtildeES SOacuteLIDAS PARA INCREMENTO DE SOLUBILIDADE DO BENZNIDAZOL45

51 Artigo III Solid dispersions systems in hydrophilic carriers to increase benznidazole solubilityhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip46

Capiacutetulo IV66

6 SISTEMAS DE DISPERSOtildeES SOacuteLIDAS E COMPLEXOS DE INCLUSAtildeO PARA INCREMENTO DE SOLUBILIDADE DO BENZNIDAZOL66

61 Artigo IV Improving benznidazole solubility by solid dispersions with HPMC and inclusion complexes with β-cyclodextrinhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip67

6 CONCLUSOtildeES81 7 PERSPECTIVAS 82 REFEREcircNCIAS 83

Apecircndice86 Apecircndice A Trabalho Cientiacutefico Desenvolvimento de sistemas de dispersatildeo soacutelida

de Benznidazol e caracterizaccedilatildeo por Microscopia Eletrocircnica de Varredura86

LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

DS Dispersatildeo Soacutelida

CI Complexo de inclusatildeo

BNZ Benznidazol

LAFEPE Laboratoacuterio Farmacecircutico do Estado de Pernambuco

LTM Laboratoacuterio de Tecnologia dos Medicamentos

OMS Organizaccedilatildeo Mundial de Sauacutede

USP United States Pharmacopeia

RMN-H1 Ressonacircncia Magneacutetica Nuclear de Hidrogecircnio

IV Infravermelho

DSC Calorimetria Diferencial de Varredura

PVP Polivinilpirrolidona

PEG Polietilenoglicol

UV Ultra Violeta

UFPE Universidade Federal de Pernambuco

UFPB Universidade Federal da Paraiacuteba

CD Ciclodextrina

Hidroxipropilmetilcelulose

ED Eficiecircncia de dissoluccedilatildeo

LISTA DE SIacuteMBOLOS

Porcentagem

degC Graus Celsius

mg Miligrama

Kgf Quilograma forccedila

gt Maior que

lt Menor que

plusmn Mais ou menos

mL Mililitro

reg Marca registrada

deg Graus

mLmin-1 Mililitro por minuto

kJmol-1 Quilojoule por mol

ΔH Variaccedilatildeo de entalpia

mm Miliacutemetros

rpm Rotaccedilatildeo por minuto

microg Micrograma

Jg-1 Joule por grama

degCmin-1 Graus Celsius por minuto

Ea Energia cineacutetica

A Fator de frequumlecircncia

n Ordem da reaccedilatildeo

K Constante de velocidade

LISTA DE FIGURAS

Artigo I Figura 1 Representaccedilatildeo esquemaacutetica da estrutura de dispersotildees soacutelidas com referecircncia ao

modelo derivado para dissoluccedilatildeo controlada de drogas 12 Figura 2 O efeito da complexaccedilatildeo de ciclodextrina na biodisponibilidade da droga apoacutes

administraccedilatildeo natildeo-parenteral19 Figura 3 Perfis de solubilidade pela teoria de Higuchi and Connors So eacute a solubilidade intriacutenseca da droga na ausecircncia de ciclodextrina 22 Figura 4 (a) estrutura quiacutemica da γ-CD (b) dimensotildees aproximadas da α- β- and γ-CDs representaccedilotildees esquemaacuteticas das estruturas de empacotamento das CD (c) tipo gaiola (d) tipo camada (e) cristais CD tipo canal-cabeccedila e cauda e (f) sistemas CD-CI contendo poliacutemero incluso 23 Figura 5 Representaccedilatildeo esquemaacutetica da formaccedilatildeo poliacutemero CD-CI o processo de

coalescecircncia e o poliacutemero coalescido 24 Artigo II Figura1 Perfis de dissoluccedilatildeo dos comprimidos de BNZ em cada meio com comparativo entre as duas velocidades de rotaccedilatildeo A Tampatildeo fosfato pH 72 B Tampatildeo acetato pH 45 C Tampatildeo NaClHCl pH 1239 Figura 2 Perfis de dissoluccedilatildeo dos comprimidos de BNZ comparativo entre os trecircs meios de dissoluccedilatildeo40 Figura 3 Perfil de dissoluccedilatildeo comparativo entre produtos 42 Artigo III Figura 1 Estrutura molecular do Benznidazol 50 Figura 2 Estrutura molecular dos monocircmeros PVP e PEG50 Figura 3 MEV micrografias dos componentes isolados e misturas fiacutesicas (MF) e dispersotildees

soacutelidas (DS) de BNZ PVP e PEG55 Figura 4 Espectrograma IV de componentes isolados e misturas fiacutesicas e dispersotildees soacutelidas de

BNZ PVP and PEG 57 Figura 5 Geometrias Otimizadas obtida dos complexos de hidrogecircnio PVPsdotsdotsdotBNZ (a) e PEGsdotsdotsdotBNZ (b) obtidas do caacutelculo B3LYP6-31G(dp)58 Figura 6 Curvas DSC para componentes isolados e sistemas binaacuterios de BNZ PVP e PEG59 Figura 7 Difratogramas de difraccedilatildeo de raio-X de BNZ PVP e PEG e de respectivas misturas fiacutesicas e dispersotildees soacutelidas61 Figura 8 Curvas de dissoluccedilatildeo no BNZ isolado nas misturas fiacutesicas e dispersotildees soacutelidas com PVP e PEG63 Artigo IV Figura 1 Estrutura quiacutemica da Hidroxipropilmetilcelulose (A) e da β-ciclodextrina (B)69 Figura 2 Complexo de inclusatildeo BNZ- βCD 11 estequiometricamente otimizado por MM2 com grupo benzila introduzido pela cavidade estreita da ciclodextrina73 Figura 3 Possiacuteveis estruturas de BNZ- βCD 11 estequiometria por MM274 Figura 4 Possiacuteveis estruturas de BNZ- βCD 12 estequiometria por MM275 Figura 5 Perfil de dissoluccedilatildeo do BNZ e dos diversos sistemas binaacuterios (MF DS e CI)77

LISTA DE TABELAS

Artigo I Tabela 1 Meacutetodos de caracterizaccedilatildeo de dispersotildees soacutelidas 16 Artigo II Tabela 1 Condiccedilotildees utilizadas nos testes de dissoluccedilatildeo36 Tabela 2 Controle de Qualidade fiacutesico dos comprimidos Benznidazol-LTM e Rochagan38 Tabela 3 Valores de F1 e F2 para todas as condiccedilotildees testadas (I a VIII)40 Tabela 4 Valores de eficiecircncias de dissoluccedilatildeo no tempo 120 min 41 Tabela 5 Eficiecircncia de dissoluccedilatildeo Benznidazol-LTM X Rochagan nos tempos 45 60 90 e 120 min42 Artigo III Tabela 1 Resultados estruturais e energeacuteticos de PVPsdotsdotsdotBNZ (a) e PEGsdotsdotsdotBNZ (b) complexos de hidrogecircnio obtidos com os caacutelculos B3LYP6-31G(dp)57 Artigo IV Tabela 1 Entalpia calculada para a formaccedilatildeo de complexos estequiomeacutetricos 11 BNZ-βCD

73 Tabela 2 Entalpia calculada para a formaccedilatildeo de complexos estequiomeacutetricos 12 BNZ-βCD

RESUMO

Apesar de natildeo ser o faacutermaco ideal devido agrave sua toxicidade aleacutem da baixa solubilidade

em aacutegua o benznidazol (BNZ) eacute atualmente o faacutermaco de escolha para o tratamento da

doenccedila de Chagas O conhecimento aprofundado sobre o faacutermaco e teacutecnicas capazes de

melhorar a velocidade de dissoluccedilatildeo teraacute como consequumlecircncia um aumento na

biodisponibilidade oral e possiacutevel diminuiccedilatildeo da toxicidade do faacutermaco disponibilizando a

populaccedilatildeo um medicamento mais seguro e eficaz no tratamento da doenccedila O uso de

dispersotildees soacutelidas (DS) e complexos de inclusatildeo (CI) contendo carreadores soluacuteveis em aacutegua

para aumentar a velocidade de dissoluccedilatildeo tem sido uma tendecircncia atual entre pesquisadores

na aacuterea da tecnologia farmacecircutica Neste trabalho foram desenvolvidos sistemas de

dispersotildees soacutelidas e complexos de inclusatildeo que foram posteriormente caracterizados atraveacutes

de teacutecnicas analiacuteticas como Microscopia Eletrocircnica de Varredura (MEV) espectroscopia de

Infra Vermelho (IV) anaacutelise teacutermica por calorimetria diferencial exploratoacuteria (DSC) difraccedilatildeo

de raio-x (R-x) e testes de dissoluccedilatildeo in vitro Aleacutem destas caracterizaccedilotildees foi desenvolvido e

validado o meacutetodo de dissoluccedilatildeo o qual demonstrou ser adequado ao uso pretendido

conforme eacute preconizado pelos oacutergatildeos regulatoacuterios O incremento na taxa de dissoluccedilatildeo do

BNZ foi significativa nos sistemas soacutelidos obtidos (DS e CI) e as anaacutelises para caracterizaccedilatildeo

(MEV IV DSC R-x) confirmaram a influecircncia dos poliacutemeros hidrofiacutelicos e da ciclodextrina

para o incremento de solubilidade do BNZ Diante dos resultados obtidos pode-se concluir

que os produtos obtidos utilizando DS e CI constitui-se numa alternativa raacutepida e de baixo

custo para vetorizaccedilatildeo do BNZ por meio de uma forma farmacecircutica soacutelida de uso oral

Palavras-chave Benznidazol dispersotildees soacutelidas poliacutemeros complexos de inclusatildeo

ciclodextrinas dissoluccedilatildeo

ABSTRACT

Although not to be the ideal drug due to its toxicity beyond low water solubility

benznidazole (BNZ) is currently the choice drug for the treatment of the Chagas disease The

knowledge deepened on the drug and techniques capable to improve the dissolution speed

will have as consequence an increase in the oral bioavailability and possible reduction of drug

toxicity offering to the population a safer and efficient medicine in the treatment of the

illness The use of solid dispersions (SD) and inclusion complexes (IC) contend soluble

carriers in water to increase the dissolution speed has been a current trend between

researchers in area of pharmaceutical technology In this work solid dispersions and inclusion

complexes systems were developed that later had been characterized through analytical

techniques as Scanning Electronic Microscopy (SEM) Infra Red spectroscopy (IR)

Differential Scanning Calorimetry (DSC) X-Ray Diffraction (R-x) and tests of dissolution in

vitro Beyond these characterizations it was developed and validated the dissolution method

which demonstrated to be adjusted to the intended use as it is praised by the regulatory

agencies The increment in dissolution rate of BNZ was significant in the gotten solid systems

(SD and IC) and the analyses for characterization (SEM IR DSC R-x) had confirmed the

influence of hydrophilic polymers and the cyclodextrine for the increment of BNZ solubility

Ahead of the gotten results it can be concluded that the gotten products using SD and IC

consist in a fast alternative and of low cost for vectorization of BNZ by means of a solid

pharmaceutical form of oral use

Key-words Benznidazole solid dispersions polymers inclusion complexes cyclodextrines

dissolution

Introduccedilatildeo

1 INTRODUCcedilAtildeO

A tripanossomiacutease humana sul-americana ou doenccedila de Chagas eacute uma doenccedila

negligenciada Estima-se que a prevalecircncia global da doenccedila de Chagas seja de 98 milhotildees de

pessoas infectadas A batalha contra esta doenccedila resultado da infecccedilatildeo pelo Trypanosoma

cruzi jaacute obteve ecircxitos na interrupccedilatildeo da transmissatildeo vetorial e transfusional da doenccedila na

maioria dos paiacuteses endecircmicos contudo estas 98 milhotildees de pessoas infectadas ainda natildeo

dispotildeem de um tratamento medicamentoso adequado (SCHOFIELD JANNIN

SALVATELLA 2006)

O sucesso no desenvolvimento de novos faacutermacos requer natildeo apenas estudos de

otimizaccedilatildeo das interaccedilotildees ligante-receptor como tambeacutem eacute preciso que o faacutermaco atinja seu

alvo Para que a absorccedilatildeo do faacutermaco ocorra eacute necessaacuterio que as suas moleacuteculas estejam em

soluccedilatildeo no local de absorccedilatildeo A dissoluccedilatildeo da forma farmacecircutica soacutelida nos fluidos

gastrintestinais eacute um preacute-requisito para que ocorra a absorccedilatildeo seguida da distribuiccedilatildeo do

faacutermaco para a circulaccedilatildeo sistecircmica A dissoluccedilatildeo depende em parte da solubilidade do

faacutermaco no meio que o rodeia (LACHMAM LIEBARMAN KANIG 2001)

Atualmente entre 35 a 40 de todas as novas entidades quiacutemicas sofrem com pouca

solubilidade em aacutegua e subsequumlentes problemas para alcanccedilar niacuteveis sanguiacuteneos

terapeuticamente relevantes Assim o aumento da solubilidade da taxa de dissoluccedilatildeo e da

biodisponibilidade de faacutermacos pouco soluacuteveis eacute um dos mais desafiantes aspectos no

desenvolvimento moderno de medicamentos (MOOTER et al 2006 RATHBONE

HADGRAFT ROBERTS 2003)

Portanto haacute uma urgente necessidade de se encontrar soluccedilotildees para a formulaccedilatildeo

desses faacutermacos pouco soluacuteveis Estas novas teacutecnicas de formulaccedilatildeo devem ser

preferencialmente aplicadas para qualquer faacutermaco pouco soluacutevel independente de sua

estrutura quiacutemica e dimensatildeo molecular espacial (RATHBONE HADGRAFT ROBERTS

Vaacuterias teacutecnicas tecircm sido usadas para melhorar a solubilidade e a taxa de dissoluccedilatildeo de

faacutermacos pouco soluacuteveis em aacutegua Estas incluem a formulaccedilatildeo com formas amorfas soacutelidas

nanopartiacuteculas microemulsotildees dispersatildeo soacutelida (DS) extrusatildeo por fusatildeo formaccedilatildeo de sal e

formaccedilatildeo de complexos soluacuteveis em aacutegua Por estas teacutecnicas tenta-se aumentar a solubilidade

aparente de compostos lipofiacutelicos sem diminuir a otimizaccedilatildeo de seu potencial (LOFTSSON

HREINSDOacuteTTIR MAacuteSSON 2005)

O termo DS tem sido utilizado para descrever um grupo de produtos farmacecircuticos

nos quais o faacutermaco estaacute disperso em um carreador biologicamente inoacutecuo geralmente com o

objetivo de melhorar a sua biodisponibilidade no trato gastrintestinal Estes sistemas

geralmente satildeo obtidos pela conversatildeo da mistura faacutermacoveiacuteculo no estado fluiacutedo para o

estado soacutelido (CHIOU e RIEGELMAN 1971 CORRIGAN et al 1979)

Na DS os poliacutemeros hidrofiacutelicos que tecircm sido largamente empregados como

carreadores satildeo polivinilpirrolidona (PVP) e polietilenoglicol (PEG) devido ao seu baixo

custo e alta solubilidade em aacutegua (TANTISHAIYAKUL KAEWNOPPART

INGKATAWORNWONG 1999 FRANCO et al 2001 VERHEYEN et al 2002)

As ciclodextrinas (CDrsquos) satildeo oligossacariacutedeos ciacuteclicos formados por moleacuteculas de D-

glicose onde a presenccedila das hidroxilas livres na parte externa das (CDrsquos) confere a essas

moleacuteculas um caraacuteter hidrofiacutelico Esse arranjo estrutural das moleacuteculas de glicose nas CDrsquos

possibilita a utilizaccedilatildeo desses compostos como hospedeiros na formaccedilatildeo de complexos de

inclusatildeo A presenccedila de uma cavidade hidrofoacutebica e de grupos hidroxilas livres na parte

externa da moleacutecula permite a ldquodissoluccedilatildeordquo em meio aquoso de compostos (hoacutespedes) de

baixa solubilidade Esse aspecto molecular tem possibilitado a utilizaccedilatildeo de CDrsquos em

diferentes aacutereas da ciecircncia e tecnologia sendo o principal domiacutenio de aplicaccedilatildeo agrave induacutestria

farmacecircutica em funccedilatildeo da possibilidade de obtenccedilatildeo de novos faacutermacos com propriedades

fiacutesicas e quiacutemicas diferentes e o mesmo princiacutepio ativo (BRITTO JUacuteNIOR SANTOS 2004)

A principal vantagem do uso de poliacutemeros hidrossoluacuteveis como carreadores eacute a

ausecircncia de toxicidade e aplicabilidade para a maioria dos faacutermacos

Objetivos

2 OBJETIVOS

21 Objetivo Geral

Melhorar a solubilidade a taxa e velocidade de dissoluccedilatildeo e a biodisponibilidade oral

do Benznidazol

22 Objetivos Especiacuteficos

bull Preparaccedilatildeo das misturas fiacutesicas dispersotildees soacutelidas e complexos de inclusatildeo

bull Caracterizaccedilatildeo do Benznidazol das misturas fiacutesicas dispersotildees soacutelidas e dos

complexos de inclusatildeo

bull Avaliaccedilatildeo da taxa e velocidade de dissoluccedilatildeo do Benznidazol nas misturas fiacutesicas nas

dispersotildees soacutelidas e nos complexos de inclusatildeo

bull Desenvolvimento da metodologia de dissoluccedilatildeo de benznidazol comprimidos

bull Anaacutelise estatiacutestica dos dados

Capiacutetulo I

3 REVISAtildeO BIBLIOGRAacuteFICA

31 Artigo I Technologies alternatives to improve solubility of poorly water soluble drugs

Artigo submetido ao Latin American Journal of Pharmacy

Aacutedley Antonini Neves de Lima1 Joseacute Lamartine Soares Sobrinho1 Roberto Antocircnio

Cavadinha Correcirca Juacutenior1 Pedro Joseacute Rolim Neto1

ABSTRACT

Key words Solid dispersion polymers inclusion complexes cyclodextrins solubility

The solubility behaviour of drugs remains one of the most challenging aspects in

formulation development Solid dispersions and inclusion complexes are two of the most

promising strategies to improve the oral bioavailability of poorly water soluble drugs By

reducing drug particle size to the absolute minimum and hence improving drug wettability

bioavailability may be significantly improved The basis for this popularity from a

pharmaceutical standpoint is the ability of these materials to interact with poorly water-

soluble drugs and drug candidates resulting in an increase in their apparent water solubility

This review is intended to give a general background to the use of cyclodextrins and solid

dispersions as technologies alternatives in the study of drug solubilization

RESUMO

Palavras chave Dispersatildeo soacutelida poliacutemeros complexos de inclusatildeo ciclodextrinas

solubilidade

O comportamento da solubilidade das drogas permanece sendo um dos aspectos mais

desafiantes no desenvolvimento de formulaccedilatildeo As dispersotildees soacutelidas e os complexos de

inclusatildeo satildeo duas das estrateacutegias mais promissoras para melhorar a biodisponibilidade oral de

faacutermacos pouco soluacuteveis em aacutegua Reduzindo o tamanho de partiacutecula da droga ao miacutenimo

absoluto e melhorando a molhabilidade da droga a biodisponibilidade pode ser

significativamente melhorada A base para a popularidade destes sistemas do ponto de vista

farmacecircutico eacute a habilidade destes materiais de interagir com faacutermacos pouco soluacuteveis em

aacutegua e candidatos a faacutermacos tendo por resultado um aumento em sua solubilidade em aacutegua

aparente Esta revisatildeo objetiva dar uma visatildeo a fundo do uso das ciclodextrinas e de

dispersotildees soacutelidas como alternativas das tecnologias no estudo de solubilizaccedilatildeo de drogas

INTRODUCcedilAtildeO

A administraccedilatildeo oral eacute a maneira mais faacutecil e simples de administrar medicamentos 12

Devido agrave maior estabilidade menor volume dose exata e faacutecil produccedilatildeo as formas

farmacecircuticas soacutelidas tecircm muitas vantagens sobre outros tipos de formas farmacecircuticas orais

Consequumlentemente a maioria das novas entidades quiacutemicas sob desenvolvimento nos dias

atuais eacute pretendida a serem usadas como formas farmacecircuticas soacutelidas que originam uma

concentraccedilatildeo in vivo no plasma eficaz e reprodutiacutevel apoacutes administraccedilatildeo oral 34 De fato

muitos faacutermacos que satildeo drogas pouco soluacuteveis em aacutegua natildeo satildeo bem absorvidos apoacutes

administraccedilatildeo oral 45 o que pode diminuir a eficaacutecia inerente da droga 678 O incremento da

biodisponibilidade oral de faacutermacos pouco soluacuteveis em aacutegua constitui um dos aspectos mais

desafiantes no desenvolvimento de faacutermacos Embora a formaccedilatildeo de sal solubilizaccedilatildeo e

reduccedilatildeo do tamanho de partiacutecula sejam usados geralmente para aumentar a taxa de dissoluccedilatildeo

e absorccedilatildeo oral e biodisponibilidade de algumas drogas haacute algumas limitaccedilotildees praacuteticas destas

teacutecnicas

Vaacuterias teacutecnicas tecircm sido usadas para melhorar a solubilidadetaxa de dissoluccedilatildeo de

faacutermacos pouco soluacuteveis em aacutegua dentre estas as disperses soacutelidas e os complexos de

inclusatildeo com ciclodextrinas satildeo as mais utilizadas O principal objetivo deste trabalho foi

mostrar a possibilidade de melhorar a solubilidade e taxa de dissoluccedilatildeo destes faacutermacos

atraveacutes destas teacutecnicas

DISPERSOtildeES SOacuteLIDAS

O termo dispersotildees soacutelidas (DS) tem sido utilizado para descrever uma famiacutelia de formas

farmacecircuticas onde o faacutermaco eacute disperso em uma matriz bioloacutegica inerte geralmente com o

propoacutesito de aumentar a biodisponibilidade oral10 Em 1961 Sekiguchi e Obi desenvolveram

um meacutetodo praacutetico que pudesse superar muitas das limitaccedilotildees com o aumento da

biodisponibilidade de faacutermacos pouco soluacuteveis em aacutegua Este meacutetodo que mais tarde foi

denominado dispersatildeo soacutelida12 envolveu a formaccedilatildeo de misturas euteacuteticas de faacutermacos com

carreadores soluacuteveis em aacutegua pela fusatildeo de suas misturas fiacutesicas Sekiguchi e Obi sugeriram

que o faacutermaco estava presente em uma mistura euteacutetica em um estado micocristalino13 Mais

tarde Goldberg et al 1966 demonstrou que todo faacutermaco em uma dispersatildeo soacutelida natildeo deve

necessariamente estar presente em um estado microcristalino uma certa fraccedilatildeo da droga deve

estar dispersa de forma molecular em uma matriz desse modo formando uma soluccedilatildeo soacutelida

Em qualquer caso uma vez que a dispersatildeo soacutelida foi exposta em meio aquoso e o carreador

dissolvido a droga foi liberada como partiacuteculas coloidais muito finas14 Por causa da aacuterea de

superfiacutecie extremamente aumentada foi constatada a elevaccedilatildeo da taxa de dissoluccedilatildeo e

biodisponibilidade de faacutermacos pouco soluacuteveis em aacutegua Logo apoacutes os experimentos de

Sekiguchi and Obi tinham sido usados preferencialmente misturas euteacuteticas e soluccedilotildees

soacutelidas contendo dispersotildees moleculares por Levy (1963) precedido por Kaning (1964)141516

Um dos principais fatores que impediam sua comercializaccedilatildeo eram o alto custo da tecnologia

de obtenccedilatildeo e a instabilidade de formas amorfas produzidas pelas DS Contudo com a reduccedilatildeo

no preccedilo e melhorias nas tecnologias de obtenccedilatildeo de DS tornaram possiacutevel seu uso comercial

e estudos com aparecircncia de formulaccedilotildees comerciais como as DS de griseofulvina em

polietileno Uma destas melhorias foi o uso de polivinilpirrolidona (PVP) e polietilenoglicol

(PEG) como carreadores consequumlentemente eles satildeo poliacutemeros de baixo custo e favoreceram

a formaccedilatildeo de sais amorfos de Rosiglitazona que foi uma vantagem na estabilidade da DS em

condiccedilotildees de umidade por longo periacuteodo de tempo Eacute evidente que a escolha do poliacutemero ou

substacircncia para a preparaccedilatildeo das dispersotildees soacutelidas (aleacutem da natureza da droga) iraacute determinar

as dinacircmicas de dissoluccedilatildeo Assim a associaccedilatildeo do poliacutemero hidrofiacutelico com faacutermacos pouco

soluacuteveis em aacutegua determinaraacute aumento de solubilidade e consequumlentemente dissoluccedilatildeo

Faacutermacos soluacuteveis em aacutegua com poliacutemeros pouco soluacuteveis ou insoluacuteveis em aacutegua

determinaratildeo uma liberaccedilatildeo retardada17

O aumento na taxa de dissoluccedilatildeo e solubilidade providos pelas dispersotildees soacutelidas podem ser

explicados pelo mecanismo descrito na equaccedilatildeo de NoyesndashWhitney 1819

dM = AD(Cs-Ct)

onde dMdt eacute a razatildeo de dissoluccedilatildeo A eacute a aacuterea de superfiacutecie especiacutefica particular da droga D

eacute o coeficiente de difusatildeo h is a espessura da camada de difusatildeo Cs eacute a solubilidade de

saturaccedilatildeo e Ct eacute a concentraccedilatildeo da droga no tempo t

Como jaacute existem diferentes expressotildees10 para avaliar o modelo carreador-dissoluccedilatildeo

controlada da droga seria claramente desejaacutevel derivar uma expressatildeo na qual o mecanismo

de liberaccedilatildeo da partiacutecula intacta poderia ser descrito Eacute esboccedilada abaixo uma base sugerida

para tal anaacutelise Esta abordagem foi desenvolvida na ideacuteia do poliacutemero soacutelido rescindindo

uma distacircncia na qual uma uacutenica partiacutecula eacute liberada como indicado na Figura 1

Fig 1 Representaccedilatildeo esquemaacutetica da estrutura de dispersotildees soacutelidas com referecircncia ao modelo derivado para dissoluccedilatildeo controlada de drogas10

Vantagens das dispersotildees soacutelidas sobre outras estrateacutegias para melhorar a

biodisponibilidade de faacutermacos pouco soluacuteveis em aacutegua

Melhoria na biodisponibilidade da droga pela mudanccedila de sua solubilidade em aacutegua

foi possiacutevel por alteraccedilotildees quiacutemicas ou de formulaccedilatildeo 202122

Alteraccedilotildees quiacutemicas para melhorar a biodisponibilidade sem mudar o alvo ativo

podem ser conseguidas pela formaccedilatildeo de sal ou pela incorporaccedilatildeo de grupos polares ou

ionizaacuteveis na estrutura principal da droga resultando na formaccedilatildeo de uma proacute-droga

Dispersotildees soacutelidas aparentam ser a melhor modificaccedilatildeo para melhorar a solubilidade entre

estas teacutecnicas devido agrave sua facilidade de obtenccedilatildeo e maior aplicabilidade Por exemplo a

formaccedilatildeo de sal pode ser usada para drogas fracamente aacutecidas ou baacutesicas e natildeo para neutras

Aleacutem disso eacute comum que a formaccedilatildeo de sal natildeo consiga uma melhor biodisponibilidade por

causa de sua conversatildeo in vivo em forma aacutecida ou baacutesica 2324

Otimizaccedilatildeo de formulaccedilatildeo incluem teacutecnicas de solubilizaccedilatildeo e reduccedilatildeo do tamanho de

partiacuteculas e as dispersotildees soacutelidas estatildeo entre elas As dispersotildees soacutelidas satildeo mais aceitaacuteveis

aos pacientes do que produtos de solubilizaccedilatildeo desde que originem formas farmacecircuticas

soacutelidas orais ao inveacutes de liacutequidas como os produtos de solubilizaccedilatildeo geralmente fazem 2324

Trituraccedilatildeo ou micronizaccedilatildeo para reduccedilatildeo do tamanho de partiacutecula satildeo executados geralmente

como alternativa para melhorar a solubilidade com base no aumento da aacuterea de superfiacutecie 710

Dispersotildees soacutelidas satildeo mais eficientes que outras teacutecnicas de reduccedilatildeo de tamanho de

partiacuteculas desde que as uacuteltimas tenham um limite de reduccedilatildeo de tamanho de partiacutecula em

torno de 2ndash5 mm que frequumlentemente natildeo eacute suficiente para melhorar consideravelmente a

solubilidade da droga ou a liberaccedilatildeo da droga no intestino 72425 e consequumlentemente

melhorar sua biodisponibilidade 232426 Aleacutem disso poacutes soacutelidos que tem tamanho de partiacutecula

pequeno possuem propriedades mecacircnicas deficientes como baixo fluxo e elevada adesatildeo e

satildeo extremamente difiacuteceis de segurar 2425

Desvantagens das dispersotildees soacutelidas

Apesar da extensiva pesquisa com dispersotildees soacutelidas natildeo satildeo usadas amplamente em

produtos comerciais principalmente porque haacute a possibilidade de durante o processo (esforccedilo

mecacircnico) ou o armazenamento (estresse por temperatura e umidade) o estado amorfo passar

para o estado cristalino27282930 O efeito da umidade no armazenamento e estabilidade de

faacutermacos amorfos tem interesse significativo porque pode aumentar a mobilidade da droga e

promover sua cristalizaccedilatildeo30313233 Outros fatores que limitam o sucesso desta tecnologia estaacute

na natureza do carreador que satildeo o tamanho da cadeia polimeacuterica e a relaccedilatildeo da razatildeo com o

faacutermaco na dispersatildeo3134

Foi demonstrado com o polivinilpirrolidona (PVP) que o tamanho da cadeia age

negativamente no seu sucesso aleacutem disso o aumento da viscosidade do poliacutemero diminui

tanto o processo de dissoluccedilatildeo quanto a taxa de liberaccedilatildeo 3536 O PVP mais usado em

dispersotildees soacutelidas eacute o PVP K-30 pelas suas caracteriacutesticas melhores que outras variaccedilotildees

333738

PROCESSO DE FABRICACcedilAtildeO

Meacutetodo de evaporaccedilatildeo do solvente

O meacutetodo de evaporaccedilatildeo do solvente consiste da solubilizaccedilatildeo da droga e carreador

em um solvente volaacutetil que depois eacute evaporado394041 Neste meacutetodo a decomposiccedilatildeo teacutermica

das drogas ou carreadores pode ser prevenida desde que a evaporaccedilatildeo no solvente orgacircnico

ocorra a baixa temperatura42

Um processo baacutesico de dispersotildees soacutelidas deste tipo consiste em dissolver a droga e o

poliacutemero carreador em um solvente comum como o etanol 212425 clorofoacutermio2743 ou uma

mistura de etanol e diclorometano44 Normalmente os filmes resultantes satildeo pulverizados e

tamisados21404546

Van Drooge et al5 preparou uma alternativa de dispersatildeo soacutelida por atomizaccedilatildeo

(spraying) em soluccedilatildeo de povidona e diazepam em nitrogecircnio liacutequido formando uma

suspensatildeo que foi entatildeo liofilizada O processo baacutesico de liofilizaccedilatildeo (freeze-drying) consiste

em dissolver a droga e carreador em um solvente comum que eacute imerso em nitrogecircnio liacutequido

ateacute total congelamento

Outro processo comum eacute o meacutetodo de co-precipitaccedilatildeo no qual um co-solvente eacute adicionado

lentamente na soluccedilatildeo do faacutermaco com o carreador sob constante agitaccedilatildeo No momento da

adiccedilatildeo do co-solvente o faacutermaco e o carreador satildeo co-precipitados para formar

micropartiacuteculas Ao final a suspensatildeo resultante de micropartiacuteculas eacute filtrada e seca47

Spin-coated films eacute um novo processo para preparar dispersotildees soacutelidas pelo meacutetodo de

evaporaccedilatildeo do solvente que consiste em dissolver o faacutermaco e o carreador em um solvente

comum que eacute adicionado lentamente em um substrato limpo sob alta agitaccedilatildeo48 O solvente eacute

evaporado durante a rotaccedilatildeo Este processo eacute indicado para drogas sensiacuteveis agrave umidade desde

que realizado sob condiccedilotildees secas48 O uso de solventes orgacircnicos o alto custo de preparaccedilatildeo

e as dificuldades em remover completamente o solvente satildeo algumas das desvantagens com

os meacutetodos de evaporaccedilatildeo por solvente742 Aleacutem disso eacute tambeacutem possiacutevel que raacutepidas

alteraccedilotildees nas condiccedilotildees usadas para a evaporaccedilatildeo do solvente possam gerar mudanccedilas

grandes no rendimento do produto49

Meacutetodo de fusatildeo

Sekiguchi et al foram os primeiros a usar o meacutetodo de fusatildeo que consiste em fundir a

droga junto com o carreador seguido de congelamento e pulverizaccedilatildeo para obter o produto

No processo de fusatildeo a mobilidade molecular do carreador eacute alta o bastante para mudar a

incorporaccedilatildeo da droga5 A adaptaccedilatildeo comum agrave fase de fusatildeo consiste em suspender o ativo

em um carreador previamente fundido em vez de usar os dois num estado fundido reduzindo

assim a temperatura do processo65051 Para resfriar e solidificar a mistura fundida vaacuterios

processos como agitaccedilatildeo em banho de gelo1327 espalhamento em camada fina de accedilo

inoxidaacutevel seguido de esboccedilo frio12 solidificaccedilatildeo em placas de petri agrave temperatura ambiente

dentro de dessecador51 52 espalhamento em placas colocadas sob gelo seco53 imersatildeo em

nitrogecircnio liacutequido54 ou estocado em dessecador655 foram usados Apoacutes resfriamento a

mistura deve ser pulverizada visando sua manipulaccedilatildeo5255 Entretanto o uso de altas

temperaturas e o fato de vaacuterias drogas poderem ser degradadas pelo processo de fusatildeo pode

ser uma limitaccedilatildeo deste meacutetodo23

CARACTERIZACcedilAtildeO DAS DISPERSOtildeES SOacuteLIDAS

Os meacutetodos que tecircm sido utilizados para caracterizar dispersotildees soacutelidas satildeo

demonstrados na Tabela 1 Entre eles os mais importantes satildeo os meacutetodos termoanaliacuteticos

difraccedilatildeo de raio-x espectroscopia de Infra Vermelho e estudos de dissoluccedilatildeo dos faacutermacos56

Tabela 1 Meacutetodos de caracterizaccedilatildeo de dispersotildees soacutelidas

Meacutetodos Microscoacutepicos ndash Microscopia Eletrocircnica de Varredura (MEV) e Microscopia Eletrocircnica de Transmissatildeo (MET) MeacutetodosTermoanaliacuteticos Calorimetria diferencial de varredura (DSC) Meacutetodos espectroscoacutepicos Espectroscopia no Infra Vermelho Difraccedilatildeo de raio-x Testes de dissoluccedilatildeo

Meacutetodos termoanaliacuteticos

Incluem todo o exame das caracteriacutesticas dos sistemas em funccedilatildeo da temperatura

Entre estes a calorimetria diferencial de varredura (DSC) eacute o meacutetodo mais empregado O

DSC permite a detecccedilatildeo quantitativa de todos os processos em que a energia eacute exigida ou

produzida (transformaccedilotildees de fase endoteacutermica ou exoteacutermica) O meacutetodo usual de medida eacute

o aquecimento de amostras teste e referecircncia de tal maneira que a temperatura das duas eacute

mantida Se uma transiccedilatildeo de fase de energia exigida ocorre na amostra teste calor extra eacute

aplicado a esta amostra de modo que sua temperatura fique na mesma faixa que na amostra

referecircncia O calor adicional exigido eacute gravado e usado para quantificar a energia da fase de

transiccedilatildeo Transiccedilotildees exoteacutermicas tais como a conversatildeo de um polimorfo em um poliformo

mais estaacutevel pode tambeacutem ser detectada A falta de um pico de fusatildeo no DSC numa dispersatildeo

soacutelida indica que a droga estaacute presente mais no estado amorfo do que na forma cristalina

Desde que o meacutetodo seja quantitativo o grau de cristalinidade tambeacutem pode ser calculado

para sistemas em que a droga eacute em parte amorfa e em parte cristalina Entretanto

cristalinidade abaixo de 2 natildeo pode ser detectada geralmente por DSC57

Difraccedilatildeo de raio-x

No princiacutepio da difraccedilatildeo de raio-x o feixe eacute aplicado na amostra e bandas de

interferecircncia podem ser detectadas O acircngulo cujas bandas de interferecircncia podem ser

detectadas depende do comprimento de onda aplicado e da geometria da amostra com respeito

a periodicidades na estrutura A Cristalinidade na amostra eacute refletida por uma regiatildeo

caracteriacutestica denominada fingerprint (impressatildeo digital) na difraccedilatildeo do padratildeo Devido agrave

especificidade do fingerprint a cristalinidade na droga pode ser identificada separadamente

pela cristalinidade do carreador Consequentemente eacute possiacutevel com a difraccedilatildeo de raio-X

diferenciar entre soluccedilotildees soacutelidas em que a droga eacute amorfa e dispersotildees soacutelidas em que eacute

pelo menos em parte presente na forma cristalina natildeo obstante se o carreador eacute amorfo ou

cristalino Entretanto cristalinidades abaixo de 5plusmn10 podem geralmente ser detectadas com

difraccedilatildeo de raio-X Verheyen et al 2002 usou dois tipos de difraccedilatildeo de raio-X na

caracterizaccedilatildeo de dispersotildees soacutelidas de diazepam e temazepam com PEG 6000 Meacutetodo da

Cacircmera de Guinier e difratometria de poacute de Bragg-Brentano58

Espectroscopia no Infra Vermelho

Mudanccedilas estruturais e ausecircncia de estrutura cristalina podem levar a mudanccedilas nas

ligaccedilotildees entre grupos funcionais que podem ser detectados por espectroscopia de Infra

Vermelho Como nem todos os picos no espectro IV satildeo sensiacuteveis a mudanccedilas cristalinas eacute

possiacutevel diferenciar entre aqueles que satildeo sensiacuteveis a mudanccedilas na cristalinidade e aqueles

que natildeo satildeo49

Estudos de dissoluccedilatildeo in vitro

Experimentos de taxa de liberaccedilatildeo natildeo podem ser usados isolados para determinar se

uma dispersatildeo soacutelida foi formada ou natildeo Contudo em conjunto com outros dados fiacutesico-

quiacutemicos eles fornecem forte evidecircncia da formaccedilatildeo de um sistema molecular disperso ou

aproximadamente molecular disperso Quando o objetivo da preparaccedilatildeo de uma dispersatildeo

soacutelida eacute melhorar as caracteriacutesticas de dissoluccedilatildeo do faacutermaco em questatildeo os resultados dos

experimentos de taxa de liberaccedilatildeo satildeo obviamente de suma importacircncia em avaliar o sucesso

da aproximaccedilatildeo Um experimento de dissoluccedilatildeo bem desenvolvido mostraraacute se a solubilidade

e taxa de dissoluccedilatildeo da droga foi melhorada e tambeacutem se a soluccedilatildeo supersaturada eacute estaacutevel ou

tende a precipitar rapidamente

Comparaccedilatildeo de resultados do poacute da droga pura e misturas fiacutesicas da droga com o

carreador podem ajudar a indicar se o carreador melhorou a dissoluccedilatildeo via solubilizaccedilatildeo e

efeitos molhantes que poderiam ser afetados por uma simples mistura dos seus componentes

ou pela formaccedilatildeo de uma soluccedilaodispersatildeo soacutelida58

COMPLEXOS DE INCLUSAtildeO - CICLODEXTRINAS

As ciclodextrinas satildeo oligossacariacutedeis naturais ciacuteclicos que foram descobertos a apenas

100 anos atraacutes Foram chamadas de cellulosine quando descritas primeiramente por A

Villiers in 189159 Logo apoacutes F Schardinger identificou as trecircs ciclodextrinas naturais -α -β

and ndashγ (ilustrado na fig 4b) Estes compostos foram referidos consequumlentemente como

ldquoaccediluacutecares de Schardinger59 Por 25 anos entre 1911 e 1935 Pringsheim na Alemanha era o

principal pesquisador nesta aacuterea demonstrando que a ciclodextrinas formaram complexos

aquosos estaacuteveis com muitos outros produtos quiacutemicos Em meados da deacutecada de 1970 cada

uma das ciclodextrinas naturais foi caracterizada estrutural e quimicamente e muito mais

complexos foram estudados Desde a deacutecada de 1970 extensivo trabalho foi conduzido por

Szejtli e outros explorando encapsulaccedilatildeo por ciclodextrinas e seus derivados para aplicaccedilotildees

industriais e farmacoloacutegicas5960

As ciclodextrinas compotildeem a famiacutelia de oligossacariacutedeos ciacuteclicos compostos de 5 ou mais

unidades de α-D-glucopiranosiacutedeo como uma amilose (um fragmento de amido)

Recentemente a mais longa ciclodextrina contendo 32 unidades de 14-

anidroglucopiranosiacutedeo foi bem caracterizada As ciclodextrinas tiacutepicas claacutessicas conhecidas

como naturais contecircm seis sete ou oito unidades de glicose sendo denominadas

α-ciclodextrina moleacutecula com anel de seis unidades de glicose β-ciclodextrina moleacutecula de

sete unidades de glicose γ-ciclodextrina oito unidades de glicose

Ciclodextrinas satildeo produzidas por amido proveniente de conversatildeo enzimaacutetica Nos

uacuteltimos anos foram encontrados uma larga escala de aplicaccedilotildees nas induacutestrias de alimentos

farmacecircutica e quiacutemica bem como na agricultura e engenharia ambiental A estrutura espacial

cocircnica e a orientaccedilatildeo dos grupos hidroxila para o exterior concebem a estes accediluacutecares ciacuteclicos

propriedades fiacutesico-quiacutemicas capazes de solubilizar em meio aquoso e ao mesmo tempo

encapsular na sua cavidade interior moleacuteculas hidrofoacutebicas616263 CDs podem ser tambeacutem

usadas para melhorar a permeaccedilatildeo drogas pouco soluacuteveis e drogas com problema de

permeaccedilatildeo aproximada64 Isto pode ser possiacutevel devido agrave duacutebia caracteriacutestica das CDs64 Elas

apresentam caraacuteter tanto lipofiacutelico como hidrofiacutelico e este mecanismo suposto eacute demonstrado

nafigura2

Fig 2 O efeito da complexaccedilatildeo de ciclodextrina na biodisponibilidade da droga apoacutes administraccedilatildeo natildeo-parenteral 64

PREPARACcedilAtildeO DE COMPLEXOS DE INCLUSAtildeO

Malaxagem

Consiste em formar uma pasta a partir da adiccedilatildeo da miacutenima quantidade de liacutequido

(aacutegua ou misturas etano aquosas) suficiente para umedecer a mistura em poacute de faacutermaco e CD

Em escala laboratorial eacute realizada em um almofariz com auxiacutelio de um pistilo 656667

Industrialmente a mistura de componentes eacute efetuada em uma malaxadora A secagem do

material pode ser feita em estufa ou diretamente na malaxadora acompanhada de pulverizaccedilatildeo

para uniformizar o tamanho de partiacutecula

Atomizaccedilatildeo (Spray Drying)

Representa um dos meacutetodos mais empregados para produzir complexos de inclusatildeo a

partir de uma soluccedilatildeo A mistura parcial do sistema e a raacutepida eliminaccedilatildeo de aacutegua propiciam

uma eficiecircncia de complexaccedilatildeo elevada Aleacutem disso esta teacutecnica permite controlar o tamanho

de partiacuteculas obtido em intervalos bastante estreitos fundamental por exemplo para obtenccedilatildeo

de poacutes de administraccedilatildeo pulmonar68 O baixo rendimento e o estresse teacutermico satildeo algumas das

limitaccedilotildees desta teacutecnica65

Liofilizaccedilatildeo (freeze Drying)

Consiste na eliminaccedilatildeo de solvente dos sistemas em soluccedilatildeo atraveacutes de um preacutevio

congelamento e posterior secagem a pressotildees reduzidas Esta teacutecnica permite a obtenccedilatildeo de

complexos de inclusatildeo com elevado rendimento e um baixo estresse teacutermico Geralmente se

obtecircm poacutes secos amorfos e com elevado grau de interaccedilatildeo faacutermaco-CD6970 Apresenta como

desvantagens o longo tempo de processamento e as maacutes caracteriacutesticas de fluxo do material

obtido

Meacutetodo de Co-precipitaccedilatildeo

Esta teacutecnica parte de uma soluccedilatildeo de faacutermaco e CD em condiccedilotildees muito proacuteximas a

saturaccedilatildeo e atraveacutes de mudanccedilas bruscas de temperatura ou adiccedilatildeo de solventes orgacircnicos se

obteacutem a precipitaccedilatildeo do material em forma de complexo de inclusatildeo Os cristais obtidos satildeo

coletados por centrifugaccedilatildeo ou filtraccedilatildeo71 Este meacutetodo eacute bastante utilizado em escala

laboratorial sendo frequumlentemente empregado na obtenccedilatildeo de complexos de inclusatildeo

cristalinos com a CD No entanto o baixo rendimento conseguido em escalas maiores o risco

de formaccedilatildeo de complexos de inclusatildeo com solventes orgacircnicos e o longo tempo do

processamento (um a trecircs dias) torna-o pouco atrativo em escala industrial72

Fluidizaccedilatildeo supercriacutetica

Constitui um dos meacutetodos mais inovadores de obtenccedilatildeo de complexos em estado

soacutelido O desenho de partiacuteculas empregando CO2 em estado supercriacutetico confere aos

materiais obtidos por esta teacutecnica caracteriacutesticas uacutenicas quanto agrave interaccedilatildeo73 Apesar de ser

um meacutetodo atoacutexico (natildeo utiliza solventes orgacircnicos) raacutepido quimicamente estaacutevel (utiliza

temperaturas moderadas) de baixo custo de manutenccedilatildeo e com promissores resultados

descritos na literatura ainda eacute uma teacutecnica experimental e que apresenta um custo inicial

bastante elevado74

CARACTERIZACcedilAtildeO DOS COMPLEXOS DE INCLUSAtildeO

Os meacutetodos que tecircm sido usado para caracterizar complexos de inclusatildeo satildeo relatados

na Tabela 1 Satildeo os mesmos meacutetodos utilizados na caracterizaccedilatildeo de dispersotildees soacutelidas com

a caracterizaccedilatildeo de Ressonacircncia Magneacutetica Nuclear (RMN) meacutetodo analiacutetico mais especiacutefico

para complexos de inclusatildeo

Diagramas de solubilidade de fases

Este meacutetodo baseado na teoria desenvolvida por Higuchi and Connors in 196575

consiste na teacutecnica mais aproximada para caracterizar complexos de inclusatildeo em soluccedilatildeo

Estes estudos podem mostrar efeitos na melhora de solubilidade na estabilidade das inclusotildees

e avaliaccedilatildeo estequiomeacutetrica das mesmas Este teste pode ser usado para estimar a constante de

acordo com o grau de estabilidade dos complexos de inclusatildeo A Figura 3 mostra como

classificar perfis tipo A A solubilidade linear estaacute representando um perfil AL no graacutefico Esta

eacute a primeira ordem da droga em relaccedilatildeo a CD AN e AF requerem uma interpretaccedilatildeo mais

cuidadosa devido agrave multiplicidade de fenocircmenos que podem ocorrer Perfis do tipo B satildeo

obtidos com a formaccedilatildeo de complexos de baixa solubilidade aquosa em alguns casos

inclusive inferior agrave da moleacutecula hospedeira e que precipitam agrave medida que haacute encapsulaccedilatildeo

Fig 3 Perfis de solubilidade pela teoria de Higuchi and Connors So eacute a solubilidade intriacutenseca da droga na ausecircncia de ciclodextrina

SISTEMAS MULTI-COMPONENTES ndash POLIacuteMEROS COM CICLODEXTRINAS

Apesar das ciclodextrinas (CDs) por muito tempo terem sido usadas para formar

complexos de inclusatildeo (CIs) soluacuteveis e cristalinos com uma variedade de pequenas moleacuteculas

hoacutespedes Harada and Kamachi demonstraram primeiramente em 1990 usando polietileno

oacutexido (PEO) liacutequido de baixo peso molecular que natildeo se ligam covalentemente entatildeo CIs

cristalinos poderiam ser formados entre os poliacutemeros hoacutespedes e as CDs hospedeiras78Isso eacute

realizado pelo rosqueamento dos poliacutemeros hoacutespedes nas cavidades das CD para formar

pilhas cristalinas de poliacutemeros como ilustrado na Fig 4f Cadeias polimeacutericas inclusas nos

complexos CD-CIs apresentam os poliacutemeros extendidos e isolados nas cadeias dos complexos

vizinhos porque estatildeo completamente rosqueados e confinados nos canais estreitos das

cavidades das CDs ( Fig 4f)

Fig 4 (a) estrutura quiacutemica da γ-CD (b) dimensotildees aproximadas da α- β- and γ-CDs representaccedilotildees esquemaacuteticas das estruturas de empacotamento das CD (c) tipo gaiola (d) tipo camada (e) cristais CD tipo canal-cabeccedila e cauda e (f) sistemas CD-CI contendo poliacutemero incluso78

Se as CDs hospedeiras no complexo poliacutemero-CD-CIs satildeo cuidadosamente removidas

e as cadeias de poliacutemeros satildeo permitidas a coalescer em um volume de amostra soacutelida entatildeo

pode-se esperar que o arranjo das cadeias ou seu empacotamento deva ser significativamente

diferente daquelas normalmente produzidas de sua combinaccedilatildeo aleatoacuteria e por meacutetodos de

soluccedilatildeo ou fusatildeo como sugerido na Fig 5

Fig 5 Representaccedilatildeo esquemaacutetica da formaccedilatildeo poliacutemero CD-CI o processo de coalescecircncia e o poliacutemero coalescido79

As CD podem igualmente se ligar covalentemente aos poliacutemeros para alterar suas

funcionalidades com a incorporaccedilatildeo das CDs em suas estruturas durante a condensaccedilatildeo em

suas cadeias laterais via reaccedilotildees de polimerizaccedilatildeo A presenccedila de ciclodextrinas ligadas

covalentemente em poliacutemeros aleacutem de potencializar o aumento da solubilidade de faacutermacos

pouco soluacuteveis tambeacutem serve para aumentar a aceitaccedilatildeo das ciclodextrinas em outras aacutereas

como por exemplo na retenccedilatildeo de aditivos como tinturas fragracircncias antibioacuteticos etc

CONCLUSAtildeO

A baixa solubilidade continua impactando o desenvolvimento de um grande nuacutemero

de potenciais candidatos a medicamentos A maioria das novas entidades quiacutemicas (NEQs)

promissoras satildeo faacutermacos pouco soluacuteveis em aacutegua que podem apresentar reduzido efeito

terapecircutico devido agrave sua baixa biodisponibilidade Dispersotildees soacutelidas satildeo um dos mais

atrativos processos para melhorar a solubilidade de faacutermacos pouco soluacuteveis Pode-se

melhorar sua estabilidade e performance pelo aumento de solubilidade atraveacutes da interaccedilatildeo

faacutermaco-poliacutemero fraccedilatildeo amorfa molhabilidade e porosidade da partiacutecula As ciclodextrinas

representam uma alternativa verdadeira neste contexto Estes derivados do amido satildeo

solubilizadores uacuteteis tanto para liacutequidos orais como em formas farmacecircuticas parenterais

Adicionalmente pode-se aumentar a biodisponibilidade oral de soacutelidos atraveacutes do aumento da

taxa de dissoluccedilatildeo secundaacuteria para aumentar a solubilidade aparente de um composto

Enquanto que a formaccedilatildeo de complexos de inclusatildeo certamente eacute o maior mecanismo

associado com o potencial de solubilizaccedilatildeo das ciclodextrinas efeitos relacionados a natildeo

complexaccedilatildeo e supersaturaccedilatildeo satildeo importantes contribuintes para solubilizaccedilatildeo em certas

circunstacircncias Poliacutemeros hidrofiacutelicos e ciclodextrinas agindo isoladas com o faacutermaco ou

formando complexos e sistemas multi-componentes satildeo eficientes sistemas na solubilizaccedilatildeo

de drogas

REFEREcircNCIAS

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14 Goldberg AH Gibaldi M Kanig JL and Mayersohn M (1966) J Pharm Sci 55 581ndash583 15 Levy G (1963) Am J Pharm Sci Support Public Health 135 78ndash92 16 Kanig JL (1964) J Pharm Sci 53 188ndash192 17 Bloch DW amp PP Speiser Pharm Acta Helv 62( 1 ) 23-27 1987 18 Noyes AA amp WR Whitney (1897) J Am Chem Soc 19 930plusmn934 19 Janssens S de Armas HN JP Remon amp G Van den Mooter (2007) Eur J of Pharm Sci 3 0 288ndash294 20 Majerik V Charbit G Badens E Horvaacuteth G Szokonya L Bosc N Teillaud E (2007) J Supercrit Fluids 40 101ndash110 21 Yoshihashi Y H Iijima E Yonemochi and K Terada (2006) J Therm Anal Calorim 85 689ndash692 22 Cutler L Howes C Deeks NJ Buck TL Jeffrey P (2006) J Pharm Sci 95 1944ndash1953 23 Serajuddin AT (1999) J Pharm Sci 88 1058ndash1066 24 Karavas E Ktistis G Xenakis A Georgarakis E (2006) Eur J Pharm Biopharm 63 103ndash114 25 Muhrer G Meier U Fusaro F Albano S Mazzotti M (2006) Int J Pharm 308 69-83 26 Rasenack N and Muller BW (2004) Pharm Dev Technol 9 1ndash13 27 Pokharkar VB Mandpe LP Padamwar MN Ambike AA Mahadik KR Paradkar A (2006) Powder Technol 167 20ndash25 28 Van den Mooter G Weuts I De Ridder T Blaton N (2006) Int J Pharm 316 1ndash6 29 Chauhan B Shimpi S Paradkar A (2005) Eur J Pharm Sci 26 219ndash230 30 Vasanthavada M Tong W-Q Joshi Y Kislalioglu M S (2004) Pharm Res 21 1598ndash1606 31 Johari GP Kim S Shanker Ravi M et al (2005) J Pharm Sci 94 2207-2223 32 Moneghini M Carcano A Zingone G (1998) Part I International Journal of Pharmaceutics 175 p 177-183 33 Tantishaiyakul V Kaewnopparat N Ingkatawornwong S (1999) Int J Pharm 181 143ndash151 34 Wang X Michoel A Van den Mooter G (2005) Int J Pharm 303 54ndash6 35 Simonelli AP Mehta SC and Higuchi WI (1969) J Pharm Sci 58 538ndash54 36 Jacowicz R (1987) International Journal of Pharmaceutics 35 p7-12 37 Abdul-Fattah AM Bhargava HN (2002) International Journal of Pharmaceutics 235 p17-33 38 Paradkar A Ambike AA Jadhav BK Mahadik K R (2004) International Journal of Pharmaceutics 271 p 281-286 39 Hasegawa S Hamaura T Furuyama N Kusai A Yonemochi E Terada K (2005) Int J Pharm 302 103ndash112 40 Lloyd GR Craig DQM Smith A (1999) Eur J Pharm Biopharm 48 59ndash65 41 Rodier E Lochard H Sauceau M Letourneau JJ Freiss B Fages J (2005) Eur J Pharm Sci 26 184ndash193 42 Won D-H Kim M-S Lee S Park J-S Hwang S-J (2005) Int J Pharm 301 199ndash208 43 Ahuja N Katare OP Singh B (2007) Eur J Pharm Biopharm 65 26ndash38 44 Tanaka N Imai K Okimoto K Ueda S Tokunaga Y Ohike A Ibuki R Higaki K Kimura T (2005) J Contr Release 108 386ndash395 45 Tanaka N Imai K Okimoto K Ueda S Tokunaga Y Ohike A Ibuki R Higaki K Kimura T (2006) J Contr Release 112 51ndash56

46 Karavas E Georgarakis E Bikiaris D (2006) b Eur J Pharm Biopharm 64 115ndash126 47 Huang J Wigent RJ Bentzley CM Schwartz JB (2006) Int J Pharm 319 44ndash54 48 Konno H and Taylor LS (2006) J Pharm Sci 95 2692ndash2705 49 Taylor LS and Zografi G (1997) Pharm Res 14 1691ndash1698 50 Karata A Yuumlksel N Baykara T (2005) Il Farmaco 60 777ndash782 51 Li F-Q Hu J-H Deng J-X Su H Xu S Liu J-Y (2006) Int J Pharm 324 152ndash157 52 Owusu-Ababio Ebube NK Reams R Habib M (1998) Pharm Dev Technol 3 405ndash412 53 Timko RJ and Lordi NG (1979) J Pharm Sci 68 601ndash605 54 Yao W-W Bai TC Sun JP Zhu CW Hu J Zhang HL (2005) Thermochim Acta 437 17ndash20 55 Lin C-W and Cham T-M (1996) Int J Pharm 127 261ndash272 56 Leuner C amp Dressman J (2000) Eur J Pharm Biopharm 50 47ndash60 57 J Kreuter Feste Dispersionen in J Kreuter C-D Herzfeldt (Eds) (1999) Grundlagen der Arzneiformenlehre Galenik 2 Springer Frankfurt am Main pp 262-274 58 Verheyen S Blaton N Kinget R Van den Mooter G (2002) Int J Pharm 249 45ndash58 59 A Villiers Sur la fermentation de la feacutecule par laction du ferment butyriqueacute CR Hebd Seances Acad Sci 112 (1891) 536-538 60 Clarke R et al Inclusion complexes of the cyclomalto-oligosaccharides (cyclodextrins) In Tipson R amp D Horton (2002) Advances in Carbohydrate Chemistry and Biochemistry 46 205-249 61 Uekama K (2004) Chem Pharm Bull 52(8)900-15 62 Rajewski RA amp VJ Stella (1996) J Pharm Sci 85(11)1142-69 63 Loftsson T amp ME Brewster (1996) J Pharm Sci 85(10)1017-25 64 Masson M Loftsson T G Masson amp E Stefansson (1999) Journal of Controlled Release 59 107ndash118 65 Fernandes CM amp FJB Veiga (2002) Chem Pharm Bull 50(12)1597-602 66 Cirri M Rangoni C Maestrelli F G Corti amp P Mura (2005) Drug Dev Ind Pharm 2005b 31(7)697-70767 Cunha-Filho MSS Dacunha-Marinho B Torres-Labandeira JJ R Martiacutenez-Pacheco amp M Landiacuten (2007) Characterization of - Lapachone and Methylated -Cyclodextrin Solid-state Systems AAPS PharmSciTech 8(3) Article 60 p E1-10 68 CM Vozone amp HMC Marques (2003) J Incl Phenom Macroc Chem 44(1-4)111-5 69 Cao F J Guo amp Q Ping (2005) Drug Dev Ind Pharm 31(8)747-56 70 Rodriguez-Perez AI Rodriguez-Tenreiro C Alvarez-Lorenzo C A Concheiro amp JJ Torres-Labandeira (2006) J Nanosci Nanotechnol 6(910)3179-86 71 Miro A Quaglia F Sorrentino R dEmmanuele di Villa BiancaR G Varricchio amp MI La Rotonda (2000) Enhancement of gliquidone aqueous solubility by cyclodextrins for the optimization of its pharmacological profile Proceedings of the International Symposium on Controlled Release of Bioactive Materials July 11-13 Paris Controlled Release Society 20001270-1 72 Hedges AR (1998) Chem Rev 98(5)2035-44 73 S Palakodaty amp P York (1999) Pharm Res 16(7)976-85 74 Al-Marzouqi AH Jobe B Dowaidar A F Maestrelli amp P Mura (2007) J Pharm Biomed Anal 43(2)566-74 75 Higuchi T amp KA Connors (1965) Adv Anal Chem Instrum 4117-212

76 Cunha-Filho MSS amp LCL Saacute-Barreto (2007) Rev Ciecircnc Farm Baacutesica Apl v 28 n1 p1-9 (Journal of Basic and Applied Pharmaceutical Sciences) 77 Loftsson T M Masson amp ME Brewster (2004) J Pharm Sci 93(5)1091-9 78 Harada A amp M Kamachi (1990) Macromolecules232821 79 Tonelli A E (2008) Polymer 49 1725-1736

Capiacutetulo II 4 DESENVOLVIMENTO DE MEacuteTODO DE DISSOLUCcedilAtildeO DE COMPRIMIDOS DE

BENZNIDAZOL

41 Artigo II Development of dissolution method for benznidazole tablets

Artigo submetido ao Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences

41 Artigo II Desenvolvimento de Meacutetodo de Dissoluccedilatildeo para Comprimidos a base de

Benznidazol

Aacutedley Antonini Neves de Lima1 Joseacute Lamartine Soares Sobrinho1 Jeckson Luis da Silva1

Roberto Antocircnio Cavadinha Correcirca Juacutenior1 e Pedro Joseacute Rolim Neto1

1Laboratoacuterio de Tecnologia dos Medicamentos ndash LTM UFPE - Brazil

Resumo

O desenvolvimento de meacutetodo analiacutetico para testes de dissoluccedilatildeo eacute de fundamental

importacircncia tanto para o controle de qualidade como tambeacutem para o desenvolvimento de

medicamentos O benznidazol faacutermaco utilizado na terapia para a Doenccedila de Chagas na

forma farmacecircutica comprimidos natildeo possui ateacute o momento meacutetodo disponiacutevel Diante do

exposto o objetivo do trabalho foi desenvolver meacutetodo de dissoluccedilatildeo para comprimidos a base

de benznidazol Utilizou-se trecircs diferentes tipos de meio de dissoluccedilatildeo velocidades de rotaccedilatildeo

de 50 e 75 rpm e aparato paacute A realizaccedilatildeo de perfis de dissoluccedilatildeo do medicamento foi

comparada por ferramentas estatiacutesticas como fator de semelhanccedila e diferenccedila aleacutem de

eficiecircncia de dissoluccedilatildeo O doseamento foi realizado por espectrofotometria a 324 nm As

condiccedilotildees de ensaio mais adequadas de acordo com os resultados obtidos foram tampatildeo

cloreto de soacutedioaacutecido cloriacutedrico pH 12 com velocidade de rotaccedilatildeo de 75 rpm e paacute como

aparato Diante dos resultados pode-se concluir que o meacutetodo desenvolvido constitui-se numa

alternativa eficaz para ensaios de dissoluccedilatildeo para comprimidos a base de benznidazol

Palavras-chaves Dissoluccedilatildeo velocidade de rotaccedilatildeo aparatos Doenccedila de Chagas

benznidazol

Abstract

The development of analytical method for dissolution tests is of basic importance in such a

way for the quality control as well as for the medicine development Benznidazole drug used

in the therapy for the Chagas disease in the pharmaceutical form tablets doesnrsquot possess until

the moment available method Ahead of displayed the objective of the work it was to develop

dissolution method for benznidazole tablets One used three different types of dissolution

medium rotation speeds of 75 and 50 rpm and apparatus paddle The accomplishment of

dissolution profiles of drug was compared by statistical tools as factor of similarity and

difference beyond dissolution efficiency The assay was carried through by spectrophotometry

at 324 nm The conditions of assay more adjusted the gotten results had in accordance with

been drain plug sodium chloride hydrochloride acid pH 12 with rotation speed of 75 rpm

and paddle as apparatus Ahead of the results it can be concluded that the developed method

consists in an efficient alternative for assays of dissolution for benznidazole tablets

Keywords Dissolution rotation speed apparatus Chagas disease benznidazole

1 Introduccedilatildeo

O benznidazol apesar de natildeo ser o faacutermaco ideal devido a sua baixa solubilidade

(classe biofarmacecircutica II) e alta toxicidade eacute atualmente o faacutermaco de escolha para o

tratamento da doenccedila de Chagas (DOCAMPO 2001) A tripanossomiacutease humana sul-

americana ou doenccedila de Chagas eacute uma doenccedila negligenciada Estima-se que a prevalecircncia

global da doenccedila de Chagas seja de 98 milhotildees de pessoas infectadas A batalha contra esta

doenccedila resultado da infecccedilatildeo pelo Trypanosoma cruzi jaacute obteve ecircxitos na interrupccedilatildeo da

transmissatildeo vetorial e transfusional da doenccedila na maioria dos paiacuteses endecircmicos contudo

estas 98 milhotildees de pessoas infectadas ainda natildeo dispotildeem de um tratamento medicamentoso

adequado (SCHOFIELD JANNIN SALVATELLA 2006)

Meacutetodos analiacuteticos adequados como o teste de teor e dissoluccedilatildeo satildeo importantes para

a pesquisa e desenvolvimento de medicamentos de forma racional em atendimento aos

oacutergatildeos reguladores necessitando haver um desenvolvimento e validaccedilatildeo desses meacutetodos para

posterior aplicaccedilatildeo na P amp D de produtos farmacecircuticos (SOARES-SOBRINHO 2006)

Dissoluccedilatildeo pode ser definida de forma simplificada como o processo pelo qual o

faacutermaco eacute liberado de sua forma farmacecircutica e se torna disponiacutevel para ser absorvido pelo

organismo (AZAMI 2007) Testes de dissoluccedilatildeo in vitro satildeo uma importante ferramenta para

controle de qualidade em diferentes estaacutegios de ciclo de vida de um medicamento

(SIEWERT 2003)

Nos primeiros estaacutegios do desenvolvimento farmacoteacutecnico satildeo uacuteteis para identificar

variaacuteveis criacuteticas na produccedilatildeo escolher entre diferentes formulaccedilotildees otimizaacute-las e fazer

avaliaccedilotildees de risco como no caso de formas de liberaccedilatildeo controlada (MANADAS 2002)

Existem trecircs categorias de ensaios de dissoluccedilatildeo para medicamentos de liberaccedilatildeo imediata

dissoluccedilatildeo de um uacutenico ponto com dois pontos e perfis de dissoluccedilatildeo que permitem avaliar e

comparar a cineacutetica de dissoluccedilatildeo e a eficiecircncia de dissoluccedilatildeo de determinado produto

(STORPIRTS1998)

Para faacutermacos que natildeo possuem monografia oficial existe a necessidade de

desenvolver ensaios de dissoluccedilatildeo que possam prever o comportamento in vivo dos mesmos

A avaliaccedilatildeo do perfil de dissoluccedilatildeo em trecircs diferentes meios na faixa de pH fisioloacutegico eacute

recomendada como suporte no desenvolvimento e otimizaccedilatildeo do meacutetodo de dissoluccedilatildeo bem

como no estabelecimento de correlaccedilotildees in vitro-in vivo (ADAMS 2001 MOORE 1996

FDA 1997)

Fator importante a ser considerado na escolha do meio de dissoluccedilatildeo eacute a classificaccedilatildeo

biofarmacecircutica do faacutermaco Faacutermacos classe I dissolveratildeo bem em qualquer meio aquoso

desde que natildeo haja qualquer problema de desintegraccedilatildeo Jaacute para faacutermacos da classe II eacute

preciso haver cuidado na escolha do meio alguns meios propostos satildeo claramente natildeo

fisioloacutegicos o que pode ser aceitaacutevel para controle de qualidade mas natildeo quando se deseja

fazer alguma inferecircncia sobre o comportamento in vivo da formulaccedilatildeo para produtos que

contenham faacutermacos pouco soluacuteveis em aacutegua recomenda-se o uso de surfactantes (FDA

1997) com o objetivo de atingir a condiccedilatildeo Sink (AZAMI 2007) Em seguida deve ser

escolhido meacutetodo analiacutetico adequado para realizar a quantificaccedilatildeo do faacutermaco em soluccedilatildeo o

meacutetodo deve ser suficientemente sensiacutevel para determinar com exatidatildeo a quantidade da

substacircncia na amostra (SKOUG 1997)

A escolha do aparato deve ser baseada na capacidade de apresentar resultados

consistentes e admitir algum grau de automaccedilatildeo (ABDOU1989) O aparato cesta eacute

geralmente usado para formas natildeo desintegrantes com velocidade de agitaccedilatildeo de 50 a 100

rpm enquanto que o aparato paacute pode ser utilizado tanto para formas desintegrantes quanto

para as natildeo desintegrantes a 50 ou 75 rpm (FDA1997)

Diante da inexistecircncia de meacutetodo publicado seja oficial ou em revistas cientiacuteficas

referentes ao teste de dissoluccedilatildeo para comprimido de benznidazol o presente trabalho teve

por objetivo o desenvolvimento e validaccedilatildeo do meacutetodo adequado a dissoluccedilatildeo de

comprimidos de benznidazol

2 Materiais e meacutetodos

21 Instrumentaccedilatildeo

Foram utilizados nos experimentos balanccedila analiacutetica Bioprecisa modelo FA 2104N

sonicador Limp sonic durocircmetro Varian modelo VK 200 friabilocircmetro Press Test

desintegrador Nova Eacutetica modelo 301-AC dissolutor Varian modelo VK 7010

espectrofotocircmetro UV micronal modelo B 582

22 Materiais e reagentes

Utilizou-se para o estudo Padratildeo de trabalho de benznidazol com teor de 999

fornecido pelo LAFEPE aacutegua purificada benznidazol mateacuteria-prima etanol tampatildeo acetato

de soacutedio pH 45 tampatildeo fosfato de soacutedio pH 72 tampatildeo HCl 01 N + NaCl pH 12

comprimidos de benznidazol desenvolvidos no Laboratoacuterio de Tecnologia dos Medicamentos

(LTM) comprimidos de referecircncia Rochaganreg Roche

23 Validaccedilatildeo do Meacutetodo de Doseamento por UV

O meacutetodo utilizado para realizaccedilatildeo do doseamento do percentual dissolvido de BNZ

nos testes de dissoluccedilatildeo foi adaptado do trabalho publicado por Soares-Sobrinho e

colaboradores (2006) para uso em nosso experimento A validaccedilatildeo do meacutetodo foi realizada

segundo ICH (1996) onde foram avaliados os paracircmetros de especificidade linearidade

precisatildeo e exatidatildeo Especificidade Foram obtidos espectros de absorccedilatildeo na regiatildeo do UV-

visiacutevel das soluccedilotildees placebo padratildeo e amostra a fim de verificar-se a interferecircncia das

formulaccedilotildees nas determinaccedilotildees espectrofotomeacutetricas do BNZ Linearidade Este ensaio foi

realizado com a anaacutelise de regressatildeo linear pelo meacutetodo dos miacutenimos quadrados dos pontos

meacutedios de trecircs curvas autecircnticas com seis pontos nas concentraccedilotildees de 5microgmL 10microg mL

15microgmL 20microgmL 30microgmL e 50microgmL do padratildeo de trabalho de benznidazol O

coeficiente de correlaccedilatildeo obtido foi a partir da meacutedia das trecircs curvas Exatidatildeo Foi escolhida

para realizaccedilatildeo da exatidatildeo as concentraccedilotildees de 20 80 e 120 os valores foram baseados nos

percentuais que poderiam ser encontrados durante o perfil de dissoluccedilatildeo Precisatildeo Foram

obtidas soluccedilotildees nas concentraccedilotildees de 50 e 100 da substacircncia padratildeo e avaliados quanto ao

coeficiente de variaccedilatildeo das amostras

24 Testes fiacutesicos e doseamentouniformidade de conteuacutedo dos comprimidos

Os testes de dureza friabilidade desintegraccedilatildeo peso meacutedio e uniformidade de conteuacutedo dos

produtos utilizados no estudo (Benznidazol-LTM e Rochagan) foram realizados conforme

farmacopeacuteia America (USP30)

Preparo da soluccedilatildeo padratildeo

Pesou-se precisamente 25mg do padratildeo de trabalho benznidazol transferiu-se

quantitativamente para balatildeo de 50 mL completou-se o volume com etanol sonicou por 10

minutos Pipetou-se 2mL dessa soluccedilatildeo e estes foram transferidos para balatildeo volumeacutetrico de

50mL completou-se o volume com aacutegua A leitura se procedeu em espectrofotocircmetro com

comprimento de onda de 324nm utilizando-se aacutegua como branco A concentraccedilatildeo teoacuterica de

leitura foi de 20microgmL

Preparo da soluccedilatildeo amostra

Mateacuteria-prima O preparo desta soluccedilatildeo se procedeu da mesma maneira que o preparo

da soluccedilatildeo padratildeo utilizando 25mg de benznidazol mateacuteria-prima

Comprimido O preparo desta soluccedilatildeo tambeacutem obedeceu ao mesmo procedimento acima

citado utilizando o equivalente a 25mg de benznidazol contudo deve-se filtrar a soluccedilatildeo da

primeira diluiccedilatildeo antes de proceder a teacutecnica (SOARES-SOBRINHO 2006)

Foram pesados 10 comprimidos que foram triturados em grau e pistilo e realizado

doseamento segundo meacutetodo descrito por Soares Sobrinho et al (2006)

25 Desenvolvimento do Meacutetodo de Dissoluccedilatildeo

Foram consideradas as condiccedilotildees testadas conforme tabela 1 trecircs meios de dissoluccedilatildeo

obedecendo ao gradiente do pH fisioloacutegico aparato 2 (Paacute) velocidade de rotaccedilatildeo de 50 rpm e

75 rpm (USP 30) Volume de coleta de 2 mL havendo reposiccedilatildeo imediata de meio Os meios

de dissoluccedilatildeo foram aquecidos a 40ordmC e em seguida sonicados o volume utilizado nas cubas

foi 900 mL estabilizaccedilatildeo da temperatura da soluccedilatildeo em 370 plusmn 05degC e as aliacutequotas forma

retiradas nos tempos de 15 30 45 60 90 e 120 min As amostras realizadas em

quadruplicata com posterior leitura no espectrofotocircmetro a 324 nm Aleacutem de se ter analisado

a estabilidade do faacutermaco no meio de dissoluccedilatildeo pelo periacuteodo de 24 horas e a influecircncia da

filtraccedilatildeo da amostra

Preparo das amostras a amostra coletada foi filtrada em membrana com porosidade 045 microm

e diluiacuteda com aacutegua ultra-pura a fim de se obter uma concentraccedilatildeo final de 222 μgmL de

Tabela 1 Condiccedilotildees utilizadas nos testes de dissoluccedilatildeo

Condiccedilatildeo Aparato Meio (900 mL) Velocidade

A avaliaccedilatildeo da influecircncia da filtraccedilatildeo foi testada com a preparaccedilatildeo de soluccedilotildees de

BNZ mateacuteria-prima e Benznidazol-LTM em tampatildeo cloreto de soacutedioaacutecido cloriacutedrico pH 12

as amostras foram analisadas por espectrofotometria UV-visiacutevel antes e apoacutes o processo de

filtraccedilatildeo com membrana de acetato 045 microm Para o estudo de estabilidade do BNZ em

soluccedilatildeo (meio utilizado no teste de dissoluccedilatildeo) foi avaliado por meio de soluccedilotildees de BNZ e

Tampatildeo cloreto de soacutedioaacutecido cloriacutedrico pH

Paacute 50

II Tampatildeo Acetato pH 45

III Tampatildeo fosfato pH 72

IV Tampatildeo cloreto de soacutedioaacutecido cloriacutedrico pH

V Tampatildeo Acetato pH 45

VI Tampatildeo fosfato pH 72

Benznidazol-LTM as quais foram mantidas em temperatura ambiente por um periacuteodo de 24 h

a temperatura de 375ordmC

27 Estudo comparativo entre Produtos e Perfis de dissoluccedilatildeo

Para o estudo comparativo entre os produtos de obtenccedilatildeo local (benznidazol-LTM) e

produto produzido pela Roche (Rochagan) foi realizado aleacutem dos testes de peso meacutedio

dureza friabilidade desintegraccedilatildeo teor e uniformidade de conteuacutedo (USP30) como tambeacutem

foi realizada anaacutelise comparativa dos perfis de dissoluccedilatildeo utilizando o meacutetodo de dissoluccedilatildeo

desenvolvido e ferramentas estatiacutesticas modelo independente como fator de semelhanccedila (F2)

(equaccedilatildeo 1) fator de diferenccedila (F1) (equaccedilatildeo 2) e eficiecircncia de dossoluccedilatildeo (ED) (equaccedilatildeo

3) conforme observamos em trabalhos previamente publicados por Martinello V C A amp C

H R Serra (2008)

Equaccedilatildeo 1

Equaccedilatildeo 2

Equaccedilatildeo 3

Essas ferramentas comparativas tambeacutem foram utilizadas para mensurar a influecircncia

dos fatores como natureza do meio de dissoluccedilatildeo e para velocidade de rotaccedilatildeo entre as

condiccedilotildees testadas durante o desenvolvimento do teste de dissoluccedilatildeo

3 Resultados e Discussotildees

31 Validaccedilatildeo do meacutetodo de UV

O meacutetodo para quantificaccedilatildeo do BNZ mostrou-se especiacutefico pois natildeo houve

interferecircncia do placebo no pico de absorccedilatildeo maacuteximo do BNZ em 324 nm Para os ensaios

de linearidade obteve-se r2 de 0999 e equaccedilatildeo da reta y= 0030 sem falta de ajuste para a reta

obtida aleacutem da distribuiccedilatildeo aleatoacuteria dos resiacuteduos Para o paracircmetro exatidatildeo verificou-se

uma variaccedilatildeo de 993 a 1008 e a meacutedia de recuperaccedilatildeo entre 994 a 1004 Na verificaccedilatildeo

de precisatildeo foram obtidos coeficientes de variaccedilatildeo para as soluccedilotildees testadas 50 e 100 de 07

e 06 respectivamente Diante dos resultados obtidos pode-se ter seguranccedila para utilizaccedilatildeo

desse meacutetodo na evoluccedilatildeo do desenvolvimento do teste de dissoluccedilatildeo (ICH 1996)

32 Testes Fiacutesicos e DoseamentoUniformidade dos produtos

Tabela 2 Controle de Qualidade fiacutesicos dos comprimidos Benznidazol-LTM e Rochagan

Dureza Friabilidade Peso Meacutedio Desintegraccedilatildeo Segundos

Teor (DP)

Unif de conteuacutedo Kgf DP (DP)

Benznidazol-LTM 63 001 035 gt30 998(05) 997 (025) Rochagan 51 001 045 gt30 1001 (03) 1002(03)

Os controles fiacutesicos aleacutem do doseamento e uniformidade de conteuacutedo dos produtos

analisados permitem uma anaacutelise mais completa Dados importantes para dirimir qualquer

duacutevida no momento da comparaccedilatildeo entre os perfis de dissoluccedilatildeo dos medicamentos em

estudo como observado na tabela 2 onde encontram-se os resultados de todos os paracircmetros

acima citado

Diante da inexistecircncia de monografia farmacopeacuteica ou meacutetodo descrito em literatura

embora disponiacutevel comercialmente o produto benznidazol comprimidos de 100 mg foi

desenvolvido o teste de dissoluccedilatildeo para tal produto assim como verificado para outros

medicamentos disponiacuteveis no mercado mundial (SONI 2008)

Baseado no guia para testes de dissoluccedilatildeo (FDA1997) utilizou-se paacute como aparato

para forma farmacecircutica comprimido e 50 ou 75 rpm como velocidade de rotaccedilatildeo A

influecircncia da velocidade de rotaccedilatildeo pode ser verificada na figura 1 Para os ensaios de

dissoluccedilatildeo realizados com tampatildeo pH 72 (condiccedilotildees III e VI) a influecircncia da velocidade de

agitaccedilatildeo eacute notoacuteria (figura 1-C) apresentando valores de F1 de 4035 e F2 de 5367

Figura 1 Perfis de dissoluccedilatildeo dos comprimidos de BNZ em cada meio com comparativo entre as duas velocidades de rotaccedilatildeo A) Tampatildeo fosfato pH 72 B) Tampatildeo acetato pH 45 C) Tampatildeo NaClHCl pH 12

Para o tampatildeo pH 45 (condiccedilotildees II e V) observou-se tambeacutem grande influecircncia do

paracircmetro velocidade de agitaccedilatildeo (Figura 1-B) apresentando valores de F1 de 2702 e F2 de

6373 por fim os ensaios realizados com o meio de pH 12 (condiccedilotildees I e IV) apresentaram as

menores diferenccedilas relativos ao paracircmetro velocidade de agitaccedilatildeo como verificado na figura

1-A com F1 de 1891 e F2 de 6395 apesar de constituiacuterem-se em diferenccedilas significativas

Para definiccedilatildeo do meio de dissoluccedilatildeo (pH 72 45 ou 12) mais adequado na utilizaccedilatildeo

do meacutetodo comparou-se os perfis de dissoluccedilatildeo nas duas velocidades preacute-estabelecidas

conforme trabalhos de BREIER e colaboradores (2005) conforme observado na figura 2

Nos perfis de dissoluccedilatildeo utilizando velocidade de 50 rpm verifica-se acentuada diferenccedila de

acordo com a figura 2-A e confirmada por valores de F1 e F2 para todas as comparaccedilotildees (pH

72 x pH 45 pH 72 x pH 12 pH 45 x pH 12) conforme tabela 3 apesar que os percentuais

de faacutermaco dissolvido ao fim do teste (120 min) com exceccedilatildeo do ensaio que utilizou meio pH

12 apresentaram valores abaixo de 80 Nos ensaios que foram realizados com velocidade

de rotaccedilatildeo de 75 rpm assim como verificado para velocidade de 50 rpm diferenccedilas

significativas poreacutem numa intensidade menor conforme figura 2-B e valores de F1 e F2

(tabela 3) O poder discriminativo do teste de dissoluccedilatildeo com a velocidade de 75 rpm foi

diminuiacutedo poreacutem um percentual maior de faacutermaco foi dissolvido ao fim do teste(120 min)

como observado para os meios de pH 12 e 45 com valores aproximadamente de 90 e para

o meio pH 72 com valores de aproximadamente de 80

Tabela 3 Valores de F1 e F2 para todas as condiccedilotildees testadas (I a VIII)

f1f2 HCl 50 Acetato 50 Fosfato 50 HCl 50 18497219 70285196 Acetato 50 18497219 43706193

70285196 43706193 Fosfato 50 Tabela f1f2 HCl 75 Acetato 75 Fosfato 75 HCl 75 14246692 25266284

14246692 Acetato 75 11837248 Fosfato 75 25266284 11837248

Figura 2 Perfis de dissoluccedilatildeo dos comprimidos de BNZ comparativo entre os trecircs meios de dissoluccedilatildeo Graacutefico A) 50 rpm Graacutefico B) 75 rpm

Uma maneira tambeacutem utilizada para fins comparativos de dissoluccedilatildeo eacute a eficiecircncia de

dissoluccedilatildeo (ED) (KHAN 1975) conforme tabela 4 pode-se verificar diferenccedilas entre as

condiccedilotildees testadas apontando para a condiccedilatildeo IV com maior eficiecircncia de dissoluccedilatildeo

Para os resultados obtidos antes e apoacutes filtraccedilatildeo natildeo verificou-se mudanccedilas significativas

com intervalo de confianccedila de pgt 005 Os resultados para estabilidade da soluccedilatildeo de BNZ e

comprimidos de BNZ foi na faixa de 99 a 101 demonstrando a manutenccedilatildeo da integridade

quiacutemica da amostra durante o ensaio

Tabela 4 Valores de eficiecircncias de dissoluccedilatildeo no tempo 120 min

Condiccedilatildeo de Teste ED

I 4327

II 3325

III 1714

IV 4412 V 4100

VI 3673

34 Estudo comparativo entre Produtos

O estudo comparativo que foi desenvolvido entre o Benznidazol-LTM frente ao

Rochagan por meio de anaacutelises de controle de qualidade para a forma farmacecircutica em

questatildeo utilizando meacutetodos gerais da farmacopeacuteia brasileira quarta ediccedilatildeo (F BRAS 1988)

aleacutem do perfil de dissoluccedilatildeo realizado apoacutes desenvolvimento de meacutetodo para teste de

dissoluccedilatildeo demonstrou que apesar dos testes fiacutesico-quiacutemicos (tabela 2) serem semelhantes o

contraacuterio foi verificado no perfil de dissoluccedilatildeo onde por meio da comparaccedilatildeo dos perfis dos

produtos testados figura 3 Esta diferenccedila pode ser confirmada atraveacutes da ED nos tempos de

45 60 90 e 120 min (tabela 5) aleacutem dos valores de F1 2097 e F2 6196

Figura 3 Perfil de dissoluccedilatildeo comparativo entre produtos

Tabela 5 Eficiecircncia de dissoluccedilatildeo Benznidazol-LTM X Rochagan nos tempos 45 60 90 e

120 min

Benznidazol-LTM Rochagan

45 4146 301

60 4326 331

90 438 3722

120 4412 397

4 Conclusatildeo

O desenvolvimento de testes para ensaios de dissoluccedilatildeo in vitro de medicamentos eacute

muito importante A inexistecircncia de meacutetodo especiacutefico para o produto comprimido de BNZ

em compecircndios oficiais e literatura cientiacutefica vem colaborar com a definiccedilatildeo de meacutetodo

especiacutefico para tal finalidade com as devidas especificaccedilotildees constituindo-se em meacutetodo

adequado ao uso Com aparato paacute velocidade de rotaccedilatildeo de 75 rpm volume de meio 900 mL

meio de dissoluccedilatildeo tampatildeo cloreto de soacutedioaacutec Cloriacutedrico pH12 duraccedilatildeo do ensaio de 120

min com dois pontos de coleta para ensaios de controle de qualidade lote a lote com

especificaccedilotildees de gtQ de 70 e 80 para os tempos 60 e 120 min respectivamente em acordo

com guia para testes de dissoluccedilatildeo (FDA1997) para substacircncias de classe biofarmacecircutica II

(baixa solubilidade) aleacutem de realizaccedilatildeo de perfis de dissoluccedilatildeo para o desenvolvimento e

otimizaccedilatildeo de formulaccedilotildees a base de BNZ

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Capiacutetulo III

5 SISTEMAS DE DISPERSOtildeES SOacuteLIDAS PARA INCREMENTO DE

SOLUBILIDADE DO BENZNIDAZOL

51 Artigo III Solid dispersions systems in hydrophilic carriers to increase benznidazole solubility

Artigo submetido ao Journal of Pharmaceutical and Biopharmaceutical Analysis

51 Artigo 3 Solid dispersions systems in hydrophilic carriers to increase benznidazole solubility

Roberto Antocircnio Cavadinha Correcirca Juacutenior1 Boaz Galdino de Oliveira2 Marcelo Zaldini

Hernandes2 e Pedro Joseacute Rolim Neto1

1 - Laboratoacuterio de Tecnologia dos Medicamentos ndash LTM Departamento de Ciecircncias Farmacecircuticas Universidade Federal de Pernambuco ndash UFPE

Avenida Prof Arthur de Saacute sn Cidade Universitaacuteria CEP 50740-521 Recife ndash PE Brasil FoneFax 55 81 3272 1383

2 ndash Laboratoacuterio de Quiacutemica Teoacuterica e Molecular ndash LTQM Departamento de Ciecircncias Farmacecircuticas Universidade Federal de Pernambuco ndash UFPE

Avenida Prof Arthur de Saacute sn Cidade Universitaacuteria CEP 50740-521 Recife ndash PE Brasil

Pedro Joseacute Rolim Neto e-mail pedrorolimpqcnpqbr

Resumo No presente estudo o mecanismo de liberaccedilatildeo do benznidazol (BNZ) em dispersotildees

soacutelidas com polietilenoglicol 6000 (PEG 6000) e polivinilpirrolidona K-30 (PVP K-30) foi

investigado com o objetivo de observar o incremento de solubilidade em meio aquoso do

BNZ na presenccedila destes dois poliacutemeros hidrofiacutelicos A interaccedilatildeo do BNZ com os poliacutemeros

foi avaliada atraveacutes de Microscopia Eletrocircnica de Varredura (MEV) espectroscopia de Infra-

Vermelho Transformada de Fourier (IV-TF) Calorimetria Diferencial de Varredura (DSC)

difraccedilatildeo de raio-X e testes de dissoluccedilatildeo in vitro aleacutem de um estudo teoacuterico de modelagem

molecular A interaccedilatildeo faacutermaco-poliacutemero foi estudada com a teoria da densidade funcional

com a mudanccedila de correlaccedilatildeo funcional B3LYP As energias de interaccedilatildeo estimadas foram -

209 kJmol para PVP e - 66 kJmol para PEG Os resultados experimentais e teoacutericos

indicaram que foi desenvolvida nas dispersotildees soacutelidas uma forte interaccedilatildeo entre o BNZ e os

poliacutemeros mais acentuada no caso do PVP e que esta interaccedilatildeo contribuiu para um aumento

na velocidade de dissoluccedilatildeo do BNZ

Abstract In the present study the release mechanism of benznidazole (BNZ) in solid dispersions

with polyethyleneglycol 6000 (PEG 6000) and polyvinylpirrolydone K-30 (PVP K-30) was

investigated with the objective to observe the increment of solubility in water of BNZ in the

presence of these two hydrophilic polymers The interaction of BNZ with polymers was

evaluated through Scanning Electron Microscopy (SEM) Fourier-transformation Infrared

spectroscopy (FTIR) Differential Scanning Calorimetry (DSC) X-ray diffraction and in vitro

dissolution tests beyond a theoretical study of molecular modeling The drug-polymer

interaction was theoretically studied with the density functional theory with the B3LYP

exchange correlation function The interaction energies have been estimated at - 209 kJmol

for PVP and - 66 kJmol for PEG The experimental and theoretical results indicated that it

was developed in solid dispersions a strong interaction between the BNZ and polymers more

accented in the case of PVP and that this interaction contributed for an improvement of BNZ

solubility

Key words Benznidazole polyethylene glycol 6000 polyvinylpyrrolidone k-30 solid dispersion

1 Introduccedilatildeo A doenccedila de Chagas ou tripanossomiacutease americana eacute uma doenccedila causada pelo

Trypanosoma cruzi um protozoaacuterio flagelado Extendendo-se do sul dos Estados Unidos ateacute o

sul da Ameacuterica do Sul o T cruzi eacute transmitido principalmente por vetores (triatomine bugs)

mais comumente em aacutereas rurais Outros mecanismos de transmissatildeo satildeo transfusatildeo de

sangue infectado via transplacental transplante de oacutergatildeo de doador infectado e mais

raramente via oral e acidentes de laboratoacuterio (Prata 2001) Compartilhamento de agulhas

intravenosas com outra pessoa eacute outro meio de transmissatildeo (Auger et 2005 Nijjar ampBigio

De acordo com a Organizaccedilatildeo Mundial de Sauacutede no boletim epidemioloacutegico 2003 na

Ameacuterica Latina a doenccedila afeta cerca de 25 da populaccedilatildeo com 16 a 18 milhotildees de pessoas

infectadas e cerca de 100 milhotildees com alto risco de infecccedilatildeo Atraveacutes da migraccedilatildeo urbana a

doenccedila de Chagas tornou-se um problema de sauacutede natildeo-endecircmico em cidades e paiacuteses (Diaz

2005) Nos Estados Unidos aproximadamente 50 000 a 100 000 imigrantes tecircm evidecircncias de

infecccedilatildeo crocircnica pelo T cruzi (Kirchhoff 1993) Em anos recentes muitos casos natildeo

associados ao vetor tecircm sido diagnosticados nos Estados Unidos Canadaacute e Europa (Nijjar

ampBigio 2007 Maguire 2006)

Benznidazol (2-Nitro-N-(fenilmetil)-1H-imidazol-1-acetamida BNZ fig 1) o uacutenico

faacutermaco antichagaacutesico aprovado na Argentina e Brasil (Coura amp de Castro 2002) de acordo

com Do Campo (2001) tem sido a uacutenica droga especiacutefica no tratamento da doenccedila de Chagas

Esta droga tem sido eficaz apenas no estaacutegio inicial da doenccedila e no primeiro estaacutegio na fase

crocircnica Dois dos principais problemas deste faacutermaco satildeo sua toxicidade e baixa solubilidade

As uacutenicas quimioterapias tripanocidas disponiacuteveis para a doenccedila de Chagas satildeo formas

farmacecircuticas soacutelidas mas tecircm as desvantagens associadas com a absorccedilatildeo oral de faacutermacos

pouco soluacuteveis (Lamas 2006) Vaacuterias teacutecnicas tecircm sido utilizadas para melhorar a

solubilidade taxa de dissoluccedilatildeo de faacutermacos pouco soluacuteveis em aacutegua Entre elas as disperses

soacutelidas (Serajuddin 1999 Leuner amp Dressman 2000 Craig 2002 ) satildeo mais frequentemente

usadas Nas dispersotildees soacutelidas poliacutemeros hidrofiacutelicos tecircm sido comumente usados como

carreadores Polivinilpirrolidona (PVP) e polietileno glicol (PEG) tecircm sido vastamente

empregados pelo seu baixo custo e alta solubilidade aquosa Ambos os poliacutemeros satildeo

livremente soluacuteveis em aacutegua e satildeo disponiacuteveis em vaacuterios pesos moleculares variando de

10000 a 700000 para PVP e de 200 para um excesso de 300000 para o PEG O tamanho

molecular de ambos os poliacutemeros favorece a formaccedilatildeo de soluccedilotildees soacutelidas (Franco et al

2001 Verheyen et al 2002 Tantishaiyakul et al 1999 Ruan et al 2005)

O objetivo deste trabalho foi investigar a possibilidade de melhorar a solubilidade e

taxa de dissoluccedilatildeo de BNZ em dispersotildees soacutelidas com PEG 6000 (figura 2a) ou PVP K30

(figura 2b) A fim de caracterizar as dispersotildees preparadas anaacutelises usando DSC FTIR

SEM difraccedilatildeo de Raio-X bem como estudos de solubilidade e dissoluccedilatildeo foram realizados e a

possiacutevel interaccedilatildeo quiacutemica entre o faacutermaco e os poliacutemeros atraveacutes do estudo quiacutemico-teoacuterico

da modelagem molecular

Fig 1 Estrutura molecular do Benznidazol

Fig 2 Estrutura molecular dos monocircmeros do PEG 6000 (a) e do PVP K 30 (b)

2 Materiais e meacutetodos 21 Materiais Utilizou-se Benznidazol doado pela Roche (Brasil) Polietilenoglicol 6000 (PEG 6000) foi

fornecido pela Valdequiacutemica (Brasil) Polivinilpirrolidona K-30 (PVP K-30) foi fornecido

pela BASF (Alemanha) acetonitrila metanol e etanol foram obtidos da Cinetica (Brasil)

22 Doseamento do BNZ

A concentraccedilatildeo de BNZ foi medida pelo meacutetodo espectrofotomeacutetrico UV de acordo

com metodologia desenvolvida e validada por Soares-Sobrinho et al 2006) Na preparaccedilatildeo da

soluccedilatildeo padratildeo pesou-se precisamente 25mg do padratildeo de trabalho de BNZ transferiu-se

leitura foi de 20microgmL Para o preparo da soluccedilatildeo amostra procedeu-se da mesma maneira

que o preparo da soluccedilatildeo padratildeo utilizando 25mg de BNZ mateacuteria-prima

23 Preparaccedilatildeo de misturas fiacutesicas e dispersotildees soacutelidas

231 Misturas Fiacutesicas

O Benznidazol e os excipientes (PVP K30 PEG 6000) foram precisamente pesados na

razatildeo de 11 faacutermacopoliacutemero misturados e pulverizados em grau com pistilo ateacute a mistura

homogecircnea ser obtida A mistura foi passada em tamis com malha de 250 microm e armazenada

em dessecador para futuros experimentos

232 Dispersotildees soacutelidas

2321 Dispersotildees soacutelidas co-evaporadas

Dispersotildees soacutelidas de BNZ em PVP K30 e PEG 6000 contendo a razatildeo (11 pp

faacutermacopoliacutemero) foram preparadas pelo meacutetodo de solvente por rotaevaporaccedilatildeo O BNZ e

o poliacutemero foram dissolvidos em uma quantidade miacutenima de metanol e acetonitrila A mistura

de solventes foi retirada por evaporaccedilatildeo em rota-evaporador sob pressatildeo reduzida e

temperatura a 50ordmC O resiacuteduo resultante foi seco sob vaacutecuo por 3 horas e estocado em

dessecador Apoacutes secagem o resiacuteduo foi homogeneizado em grau com pistilo e entatildeo

tamisado em malha de 250 microm O poacute resultante (dispersotildees soacutelidas) foi estocado em

dessecador ateacute futuros experimentos

2322 Dispersotildees soacutelidas malaxadas

O sistema malaxado (KN) foi preparado pela mistura fiacutesica num grau pela adiccedilatildeo lenta

de soluccedilatildeo etanolaacutegua (11 volvol) em uma quantidade de 20 wtwt e misturados ateacute o

sistema homogecircneo ser obtido (Hedges 1998) As amostras foram secas em estufa industrial a

50ordmC por 14 horas e apoacutes secagem o poacute resultante foi tamisado em malha de 250 microm

24 Microscopia Eletrocircnica de Varredura (MEV)

As imagens das amostras foram analisadas por um microscoacutepio eletrocircnico de

varredura (AKASHI SX-40 Japatildeo) As amostras foram montadas em uma fita adesiva de

carbono de dupla face levadas a banho de ouro no metalizador (DENTON VACUM DESK

II) antes de serem analisadas As figuras foram observadas em uma ampliaccedilatildeo de 600-fold a

2000-fold

25 Espectroscopia IV transformada de fourrier

Os espectros de IVTF das amostras foram obtidas em um espetrocircmetro SHIMADZU

FTIRminus8400 s (Japan) As amosras foram preparadas em pastilhas de KBr (2 mg de amostra

em 200 mg de KBr) As fotomicrografias foram obtidas de 4000 a 400 cmminus1 de resoluccedilatildeo de

26 Modelagem molecular de interaccedilotildees faacutermacondashpoliacutemero

As estruturas teoacutericas dos complexos de hidrogecircnio PVPmiddotmiddotmiddotBenznidazol e

PEGmiddotmiddotmiddotBenznidazol foram obtidas atraveacutes de caacutelculos de otimizaccedilatildeo de geometria utilizando

o meacutetodo B3LYP6-31G(dp) Utilizando criteacuterios padrotildees de convergecircncia todos os

caacutelculos foram executados no programa GAUSSIAN 03 [M J Frisch G W Trucks H B

Schlegel G E Scuseria M A Robb J R Cheeseman J A Montgomery Jr T Vreven

K N Kudin J C Burant J M Millam S S Iyengar J Tomasi V Barone B Mennucci

M Cossi G Scalmani N Rega G A Petersson H Nakatsuji M Hada M Ehara K

Toyota R Fukuda J Hasegawa M Ishida T Nakajima Y Honda O Kitao H Nakai M

Klene X Li J E Knox H P Hratchian J B Cross V Bakken C Adamo J Jaramillo R

Gomperts R E Stratmann O Yazyev A J Austin R Cammi C Pomelli J W Ochterski

P Y Ayala K Morokuma G A Voth P Salvador J J Dannenberg V G Zakrzewski S

Dapprich A D Daniels M C Strain O Farkas D K Malick A D Rabuck K

Raghavachari J B Foresman J V Ortiz Q Cui A G Baboul S Clifford J Cioslowski

B B Stefanov G Liu A Liashenko P Piskorz I Komaromi R L Martin D J Fox T

Keith M A Al-Laham C Y Peng A Nanayakkara M Challacombe P M W Gill B

Johnson W Chen M W Wong C Gonzalez and J A Pople Gaussian Inc Wallingford

CT 2004] Os valores das energias de interaccedilatildeo intermoleculares (ΔE) foram determinados

atraveacutes da equaccedilatildeo

(1) ΔE = E(Complexo de hidrogecircnio) ndash Σ [E(Monocircmeros)]

Os resultados das energias de interaccedilatildeo intermoleculares ΔE foram corrigidos pelos

valores das Energias de Ponto Zero (ZPE) vibracional (DA McQuarrie 1973) e pelo

caacutelculo do Erro de Superposiccedilatildeo do Conjunto de Base (BSSE) (SB Boys F Bernardi

27 Calorimetria Diferencial de Varredura (DSC)

A caracterizaccedilatildeo teacutermica das amostras foi determinada por um caloriacutemetro diferencial

de varredura Shimadzu ndash Thermal Analyzer DT 40 DSC 5050Q com amostras de 2 mg

precisamente pesadas que foram colocados em panelas de alumiacutenio e aquecidas em uma razatildeo

de 10ordmCmin-1 e temperatura de varredura entre 30 e 350ordmC

28 Difraccedilatildeo de poacute de Raio- X

As analises de DRX das dispersotildees em forma de filmes finos foram executadas em

amostras orientadas aleatoacuterias varrendo sobre o intervalo de 5ndash55ordm 2θ em um difratocircmetro

Siemens PW1710 com geometria BraggndashBrentano (θ 2θ) e radiaccedilatildeo Ni-filtrado CuKa

29 Dissoluccedilatildeo In vitro

Estudos de dissoluccedilatildeo in vitro foram executados seguindo especificaccedilotildees do Food and

Drug Administration (FDA) para faacutermacos pouco soluacuteveis usando a United States

Pharmacopeia (USP) aparato de dissoluccedilatildeo 2 (paacute) (Varian Inc VK 7010) a 75 rpm e 37ordmC

(plusmn05ordmC) (USD 1997) O meio de dissoluccedilatildeo usado foi HCl 01 M with NaCl pH 12 em um

volume de 900 mL por cuba Em intervalos de tempo preacute-determinados amostras de 5 ml

foram retiradas do meio de dissoluccedilatildeo com reposiccedilatildeo e filtradas em filtro de membrana de

045 μm analisadas por espectrofotometria a 324 nm Para cada sistema binaacuterio 4 replicatas

foram testadas

3 Resultados e discussatildeo

31 Microscopia Eletrocircnica de Varredura

A Fig 3 ilustra as micrografias dos materiais puros das misturas fiacutesicas e das

dispersotildees soacutelidas O BNZ (a) existe como cristais bem definidos enquanto que o PVP K30

(b) apresenta-se como partiacuteculas ou pedaccedilos de partiacuteculas esfeacutericas amosfas PEG 6000 (c)

consiste de largas partiacuteculas cristalinas de tamanho irregular Nas misturas fiacutesicas (d e) as

caracteriacutesticas dos cristais de BNZ que foram misturados com partiacuteculas de excipientes ou

aderidas em sua superfiacutecie foram claramente detectadas em todas as misturas confirmando

assim a presenccedila da droga cristalina Ao contraacuterio nas dispersotildees soacutelidas (f g) aparecem na

forma de partiacuteculas irregulares onde a morfologia original de ambos os componentes

desaparece e agregados minuacutesculos de partes amorfas de tamanho irregular estatildeo presentes

Consequumlentemente a reduccedilatildeo de tamanho de partiacutecula aumento da aacuterea de superfiacutecie e a

interaccedilatildeo entre os carreadores hidrofiacutelicos e o BNZ podem ser responsaacuteveis pelo aumento da

solubilidade da droga observado pelas partiacuteculas das dispersotildees soacutelidas

Fig 3 MEV micrografias dos componentes isolados e misturas fiacutesicas (MF) e dispersotildees soacutelidas (DS) de BNZ PVP e PEG (a) BNZ (b) PVP (c) PEG (d) MF BNZPVP (e) MF BNZPEG (f) DS BNZPVP (g) DS BNZPEG

32 Espectroscopia de Infra Vermelho

O espectrograma no infravermelho do BNZ eacute relativamente complexo dadas as

diferenccedilas funcionais caracteriacutesticas da moleacutecula As caracteriacutesticas principais satildeo a

carbonila (AMIDA I) e deformaccedilatildeo N-H (amida II) as vibraccedilotildees devido ao grupo benziacutelico e

imidazoacutelico e em individual ao grupo nitro

A identificaccedilatildeo da amida secundaacuteria parece isenta de duacutevidas Ligaccedilotildees N-H em

alguns pontos distintos com clareza a banda devido a vibraccedilotildees de estiramento em 3330

cm-1 O mesmo pode ser dito considerando a banda relativa ao estiramento da carbonila

(amida I) observada em 1685 cm-1 Para vibraccedilotildees de deformaccedilatildeo N-H (amida II) em 1685

cm-1 tambeacutem pode ser considerada a caracteriacutestica da amida secundaacuteria Foi atribuiacutedo ainda a

banda de 1318 cm-1 para um estiramento C-N (amida III)

Quando compara-se a MF e a DS em torno de 3330 cm-1 esse pico sempre diminui

sendo este pico o estiramento N-H da moleacutecula do BNZ existindo uma interaccedilatildeo do

poliacutemero com esse grupamentoO pico em torno de 1685 cm-1 se alarga sempre mais nas

dispersotildees do que nas MFs esse pico eacute devido ao C=O da amida do BNZ como jaacute

observamos que houve interaccedilatildeo no N-H talvez por esta na mesma regiatildeo exista uma

interaccedilatildeo com esse grupamento fato colaborado com os resultados obtidos na modelagem

molecular

Em 1565 cm-1 tambeacutem haacute uma diminuiccedilatildeo do pico este pico tambeacutem eacute referente agrave

vibraccedilatildeo N-H jaacute discutida acima Existe a diminuiccedilatildeo e ateacute aparecimento de novos picos na

regiatildeo de 1500 cm-1 satildeo picos C=O e C=C do anel benzecircnico Em 1318 cm-1 haacute o

alargamento do pico referente agrave ligaccedilatildeo C-N da amida do BNZ portanto estaacute mais que

provado que existe uma possiacutevel interaccedilatildeo entre PVP e a parte da amida do BNZ mesmo que

sejam fracas essas interaccedilotildees

Fig 4 Espectrograma IV de componentes isolados e misturas fiacutesicas e dispersotildees

soacutelidas de BNZ PVP and PEG

33 Modelagem Molecular das interaccedilotildees faacutermacondashpoliacutemero Na Tabela 1 satildeo apresentados os principais resultados estruturais e energeacuteticos dos

dois complexos de hidrogecircnio formados entre os poliacutemeros PVP e PEG e a moleacutecula do

Benznidazol (BNZ)

Tabela 1 Resultados estruturais e energeacuteticos de PVPsdotsdotsdotBNZ (a) e PEGsdotsdotsdotBNZ (b) complexos de hidrogecircnio obtidos com os caacutelculos B3LYP6-31G(dp)

(a) (b) Paracircmetros

PVPsdotsdotsdotBNZ PEGsdotsdotsdotBNZ

RI 2187 2399

RII 2390 2379

RIII 2312 mdash

2090 660 ΔE

Valores para as distacircncias R satildeo dados em Aringngstrons Valores de ΔE satildeo dados em kcalmol-1

As energias de interaccedilatildeo intermoleculares ΔE (corrigido por BSSE e ZPE) de 66 e

2090 kJmol-1 obtidas atraveacutes do caacutelculo B3LYP6-31G(dp) foram determinados para os

complexos mais estaacuteveis os quais satildeo representados na Figura 5 pelas estruturas (a) e (b)

respectivamente Diante destes resultados foi demonstrado que a estabilidade da interaccedilatildeo

entre a moleacutecula do Benznidazol e o monocircmero PVP foi trecircs vezes maior quando comparada

com o PEG Aleacutem disso pode-se ver na tabela 1 que o complexo com PVP eacute formado por trecircs

ligaccedilotildees de hidrogecircnio enquanto com o PEG apenas duas ligaccedilotildees de hidrogecircnio foram

identificadas

A Figura 5 ilustra a geometria otimizada obtida para os complexos de hidrogecircnio (a) e

Fig 5 Geometrias Otimizadas obtida dos complexos de hidrogecircnio PVPsdotsdotsdotBNZ (a) e

PEGsdotsdotsdotBNZ (b) obtidas do caacutelculo B3LYP6-31G(dp)

34 Calorimetria Diferencial de Varredura (DSC) As curvas de DSC obtidas do material puro dispersotildees soacutelidas e suas

correspondentes misturas fiacutesicas foram representadas na Fig 6 O BNZ possui em seu

comportamento teacutermico um pico endoteacutermico em aproximadamente 190ordmC referente ao ponto

de fusatildeo da substacircncia pura O PEG possui pico caracteriacutestico endoteacutermico em

aproximadamente 654ordmC para o PVP onde pode-se observar uma leve curva no sentido

endoteacutermico no intervalo de 50-120ordmC devido a evaporaccedilatildeo de aacutegua do material

O pico caracteriacutestico do BNZ foi perdido significando a perda de estrutura cristalina

do faacutermaco em todas as amostras (misturas fiacutesicas e processados)

As Dispersotildees soacutelidas de BNZ tanto com PEG como PVP mostraram quase o mesmo

comportamento teacutermico de suas misturas fiacutesicas (PMPEG e PMPVP) a ausecircncia de picos do

BNZ sugere que o faacutermaco foi completamente solubilizado na fase liacutequida dos poliacutemeros

fenocircmeno relatado anteriormente por (P Augustijns amp G Van der Mooter 2000

Echezarreta-Lopez et al 2000) A anaacutelise teacutermica por DSC natildeo eacute neste caso uma ferramenta

analiacutetica conclusiva na busca de indiacutecios de interaccedilotildees faacutermaco poliacutemero

Fig 6 Curvas DSC para componentes isolados e sistemas binaacuterios de BNZ PVP e PEG

35 Difraccedilatildeo de poacute de raio-X Os difratogramas do padratildeo de BNZ (c) revelaram que o BNZ eacute um composto

cristalino mostrando dois picos de difraccedilatildeo muito fortes a 2θ em torno de 70deg e 170deg

respectivamente enquanto outros presentes em menor intensidade a 2θ um em torno de 110deg

e outro de 225deg Entretanto mesmo que seja uma material cristalino nas dispersotildees soacutelidas

na matriz do PVP esses picos perdem intensidade caracterizando uma tendecircncia ao estado

amorfo caracteriacutestico do PVP puro (fig 7d) e sugerindo que o PVP inibe a cristalizaccedilatildeo do

BNZ tanto na dispersatildeo soacutelida por malaxagem (fig 7b) quanto na obtida por rotaevaporaccedilatildeo

(fig 7f) apesar da amostra rotaevaporada apresentar uma reduccedilatildeo mais acentuada desses

picos caracteriacutesticos principalmente o pico em torno de 170deg Por outro lado os

difratogramas nas dispersotildees soacutelidas de BNZPEG revelam que o BNZ pode ter sofrido

recristalizaccedilatildeo durante o processo de preparaccedilatildeo das dispersotildees apoacutes evaporaccedilatildeo do solvente

(fig 7g) O PEG tem dois picos fortes caracteriacutesticos a 2θ 190deg e 230deg (fig 7e) e nas

dispersotildees de BNZPEG estes picos caracteriacutesticos foram reduzidos e o pico caracteriacutestico do

BNZ em torno de 70deg foi reduzido tanto na dispersatildeo malaxada BNZPEG (fig 7a) quanto

na dispersatildeo rotaevaporada BNZPEG (fig 7g) Esta reduccedilatildeo de picos caracteriacutesticos fortes

pode contribuir para uma melhora de solubilidade jaacute que formas amorfas tecircm mais facilidade

de solubilizaccedilatildeo do que as formas cristalinas

1 0 2 0 3 0 4 0

DS PEG MX (a)

DS PVP MX (b)

BNZ (c)

PVP (d)

PEG (e)

DS PVP RV (f)

DS PEG RV (g)

Fig 7 Difratogramas de difraccedilatildeo de raio-X de BNZ PVP e PEG e de respectivas

misturas fiacutesicas e dispersotildees soacutelidas

36 Estudos de dissoluccedilatildeo As curvas de dissoluccedilatildeo do BNZ e das vaacuterias misturas binaacuterias satildeo representadas na

Fig 8 Os perfis de taxa de liberaccedilatildeo foram plotados como percentual de BNZ dissolvidos das

dispersotildees soacutelidas misturas fiacutesicas e BNZ puro versus o tempo Foi evidente que a taxa de

dissoluccedilatildeo do BNZ puro foi lenta menos que 10 de BNZ sendo dissolvido em 1 h

Comparando com o BNZ puro a taxa de dissoluccedilatildeo do BNZ das misturas fiacutesicas mostrou-se

mais elevada demonstrando que mesmo sem haver interaccedilatildeo quiacutemica apenas a mistura do

faacutermaco pouco soluacutevel com o poliacutemero hidrofiacutelico jaacute melhora suas caracteriacutesticas de

dissoluccedilatildeo O incremento da taxa de dissoluccedilatildeo observado nas misturas fiacutesicas deve ser

principalmente atribuiacutedo ao efeito hidrofiacutelico dos carreadores que pode reduzir a tensatildeo

interfacial entre o BNZ e o meio de dissoluccedilatildeo conduzindo assim a um aumento na taxa de

dissoluccedilatildeo Na figura 8 observa-se que quando comparando as misturas fiacutesicas com as

dispersotildees soacutelidas todas as dispersotildees proporcionaram um efeito maior na taxa de dissoluccedilatildeo

do que as respectivas misturas fiacutesicas Comparando com o BNZ puro BNZ foi liberado mais

rapidamente nas DS rotaevaporadas do que nas DS malaxadas e em ambos os processos o

PVP mostrou um incremento da taxa de dissoluccedilatildeo mais acentuado do que nas DS com PEG

A taxa de dissoluccedilatildeo do BNZ das misturas fiacutesicas e em todas as dispersotildees soacutelidas com PEG

6000 e PVP K30 foi significativamente maior que o BNZ isolado(Fig 8) Isto demonstrou os

efeitos solubilizantes do PEG e do PVP A alta taxa de dissoluccedilatildeo relativa ao BNZ puro deve

ser explicado pelo efeito molhante dos poliacutemeros no BNZ Vaacuterios mecanismos tecircm sido

propostos para explicar o aumento na cineacutetica de dissoluccedilatildeo de faacutermacos em dispersotildees

soacutelidas Diminuiccedilatildeo da cristalinidade aumento da molhabilidade e reduccedilatildeo do tamanho de

particulas da droga satildeo considerados fatores predominantes (Craig 2002) A melhoria da taxa

de dissoluccedilatildeo obtida com misturas fiacutesicas pode ser atribuiacutedos a ambos os fatores melhoria na

molhabilidade da droga e pronta formaccedilatildeo de complexos soluacuteveis no meio de dissoluccedilatildeo

A melhoria da taxa de dissoluccedilatildeo do BNZ foi obtida nas misturas fiacutesicas e nas

dispersotildees soacutelidas Um raacutepido e excelente comportamento na dissoluccedilatildeo foi obtido pela

formaccedilatildeo de dispersotildees soacutelidas com PVP K30 ou PEG 6000

Fig 8 curvas de dissoluccedilatildeo no BNZ isolado nas misturas fiacutesicas e dispersotildees soacutelidas

com PVP e PEG Conclusatildeo Neste trabalho o aumento da solubilidade e taxa de dissoluccedilatildeo do BNZ pocircde ser

realizado pela formaccedilatildeo de dispersotildees soacutelidas com PVP K30 e PEG 6000 Baseado nos

resultados pocircde-se constatar que as dispersotildees soacutelidas foram muito eficientes na melhoria

dessas caracteriacutesticas que satildeo pontos limitantes deste faacutermaco e dificultam sua

biodisponibilidade Dessa forma formas farmacecircuticas soacutelidas orais de BNZ com PVP K30 e

PEG 6000 com alta taxa de dissoluccedilatildeo podem ser produzidas

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Capiacutetulo IV

5 SISTEMAS DE DISPERSOtildeES SOacuteLIDAS E COMPLEXOS DE INCLUSAtildeO PARA

INCREMENTO DE SOLUBILIDADE DO BENZNIDAZOL

52 Artigo V Improving benznidazole solubility by solid dispersions with HPMC

and inclusion complexes with β-cyclodextrin

Artigo a ser submetido ao International Journal of Pharmaceuticals

52 Artigo IV Improving benznidazole solubility by solid dispersions with HPMC and inclusion complexes with β-cyclodextrin Aacutedley Antonini Neves de Lima1 Joseacute Lamartine Soares Sobrinho1 Jeckson Luis da Silva1 Roberto Antocircnio Cavadinha Correcirca Juacutenior1 e Pedro Joseacute Rolim Neto1 1 - Laboratoacuterio de Tecnologia dos Medicamentos ndash LTM Departamento de Ciecircncias

Farmacecircuticas Universidade Federal de Pernambuco ndash UFPE

Avenida Prof Arthur de Saacute sn Cidade Universitaacuteria CEP 50740-521 Recife ndash PE Brasil FoneFax 81 3272 1383 E-mail pedrorolimpesquisadorcnpqbr

Resumo

O objetivo deste estudo foi avaliar o incremento de solubilidade do benznidazol (BNZ) em

aacutegua por dois sistemas dispersotildees soacutelidas (DS) com hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) e

complexos de inclusatildeo (CI) com β ndash ciclodextrina (BCD) Foram desenvolvidas aleacutem das

misturas fiacutesicas (MF) DS atraveacutes de diferentes teacutecnicas de obtenccedilatildeo como malaxagem

rotaevaporaccedilatildeo e spray-drying A interaccedilatildeo do BNZ com o HPMC nas DS e a complexaccedilatildeo

do BNZ com a BCD foi avaliada atraveacutes de estudos de dissoluccedilatildeo in vitro Foi realizado

tambeacutem um estudo teoacuterico detalhado de modelagem molecular para avaliar a complexaccedilatildeo do

BNZ na BCD Os resultados teoacutericos e experimentais mostraram que a solubilidade e a taxa

de dissoluccedilatildeo do BNZ foram significativamente aumentadas pelas DS e CI bem como em

suas MFs demonstrando ainda que os CI com BCD promoveram um maior efeito do que as

DS com HPMC

Palavras-chave Benznidazol Hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) β - ciclodextrina

dispersatildeo soacutelida complexo de inclusatildeo ciclodextrina

Abstract

The aim of this study was to evaluate the increase of benznidazol (BNZ) solubility in water

for two systems solid dispersions (SD) with hydroxypropylmetylcelulose (HPMC) and

inclusion complexes (IC) with β - ciclodextrina (BCD) They had been developed beyond the

physical mixtures (PM) SD through different techniques of attainment as kneading

coevaporating and spray-drying The interaction of the BNZ with the HPMC in the SD and

the complexation of BNZ with the BCD was evaluated through dissolution studies in vitro A

theoretical study detailed of molecular modeling was also carried through to evaluate the

complexation of BNZ in the BCD The theoretical and experimental results had shown that

the solubility and the dissolution rtae of BNZ significantly had been increased by SD and IC

as well as in its PMs demonstrating despite the IC with BCD had promoted a bigger effect of

what the SD with HPMC

Key words Benznidazole hydroxypropilmetylcelulose (HPMC) β - cyclodextrine

solid dispersion inclusion complexe cyclodextrin

1 Introduccedilatildeo O Benznidazol (2-Nitro-N-(fenilmetil)-1H-imidazol-1-acetamida BNZ segundo

DOCAMPO (2001) eacute atualmente o faacutermaco de escolha para o tratamento da doenccedila de

Chagas que eacute endecircmica nos diversos paiacuteses latino americanos e afeta 16-18 milhotildees de

pessoas com mais de 100 milhotildees expostos ao risco da infecccedilatildeo (Lamas 2006) Sua

terapecircutica eacute eficaz na fase aguda e no inicio da infecccedilatildeo crocircnica tendo como principais

problemas sua baixa solubilidade e alta toxicidade A reduzida hidrossolubilidade leva a

limitaccedilotildees na sua biodisponibilidade Para melhorar a solubilidadedissoluccedilatildeo vaacuterias teacutecnicas

tecircm sido utilizadas para drogas pouco soluacuteveis em aacutegua entre elas a dispersatildeo soacutelida e

complexos de inclusatildeo com ciclodextrinas

A β-ciclodextrina (BCD fig 1B) composta por sete unidades de glicose eacute a ciclodextrina

natural mais empregada pois apresenta baixo custo prazo de vigecircncia de patente jaacute expirado e

tamanho de cavidade adequado para incluir aneacuteis aromaacuteticos e heterociacuteclicos (Rao e Stella

2003 Del Valle 2004 Challa Ahuja Ali e Khar 2005) O efeito solubilizante das

ciclodextrinas pode ser potencializado pelo uso de poliacutemeros hidrofiacutelicos como a

hidroxipropilmetilcelulose (HPMC fig 1A) (Loftsson 1998) poliacutemero utilizado em sistemas

de dispersotildees soacutelidas para a mesma finalidade de melhorar a solubilidadetaxa de dissoluccedilatildeo

de faacutermacos pouco soluacuteveis em aacutegua (Ohara et al 2005 Janssens et al 2008) O presente

trabalho tem o objetivo de avaliar o incremento da taxa de dissoluccedilatildeo do BNZ em sistemas de

dispersotildees soacutelidas com HPMC e complexos de inclusatildeo com BCD

Figura 1 Estrutura quiacutemica da Hidroxipropilmetilcelulose (A) e da β-ciclodextrina (B)

2 Materiais e meacutetodos 21 Materiais Benznidazol Hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) β ndash ciclodextrina (β-CDX) etanol

O doseamento foi realizado de acordo com metodologia desenvolvida e validada por Soares-

Sobrinho e colaboradores 2006 utilizando espectrofotocircmetro UV em comprimento de onda

de 324 nm

23 Preparaccedilatildeo das misturas fiacutesicas e dispersotildees soacutelidas

231 Preparaccedilatildeo das misturas fiacutesicas

O BNZ e o HPMC foi precisamente pesados na razatildeo de 11 pp Para a β-CDX a

proporccedilatildeo de 11 com o BNZ foi pesada em razatildeo molar Em cada proporccedilatildeo foram

pulverizados e completamente misturados em gral de porcelana com auxiacutelio de pistilo ateacute a

mistura homogecircnea ser obtida As misturas foram tamizadas em malhas de 250 μm

transferidas para recipientes adequados e mantidas em dessecador

232 Preparaccedilatildeo das dispersotildees soacutelidas

2321 Dispersotildees Soacutelidas co-precipitadas (evaporadas)

As dispersotildees soacutelidas do BNZ com HPMC na razatildeo de 11 (pv) e com β-CDX (11

razatildeo molar) foram preparadas atraveacutes do meacutetodo de solvente por rotaevaporaccedilatildeo O BNZ o

HPMC e a β-CDX foram separadamente solubilizados usando uma mistura de solventes

(etanol aacutegua) na proporccedilatildeo 21 numa quantidade miacutenima necessaacuteria para solubilizar Os

solventes foram removidos atraveacutes de um rotaevaporador a uma temperatura fixa (60ordm C) a

pressatildeo reduzida O solvente aderido agrave superfiacutecie da partiacutecula co-precipitada foi removido

por secagem com auxiacutelio de vaacutecuo durante 3h e mantido durante 12 horas em dessecador

Apoacutes evaporaccedilatildeo os resiacuteduos removidos foram moiacutedos em grau com auxiacutelio de pistilo e

tamisados em malha de 250 μm sendo as dispersotildees soacutelidas resultantes transferidas para

recipientes adequados e mantidas em dessecador para futuras caracterizaccedilotildees

2322 Dispersotildees Soacutelidas malaxadas

O BNZ HPMC e β-CDX foram precisamente pesados nas mesmas proporccedilotildees

anteriores e pulverizados e completamente misturados em gral de porcelana com auxiacutelio de

pistilo com molhagem dos poacutes simultacircnea com soluccedilatildeo hidroalcooacutelica aacuteguaetanol ateacute a

mistura homogecircnea ser obtida As preacute-dispersotildees foram entatildeo colocadas em estufa a 60ordm C

durante 14 horas para secagem total e retirada da soluccedilatildeo hidroalcooacutelica As dispersotildees

soacutelidas resultantes foram tamisadas em malha de 250 μm e transferidas para recipientes

adequados para futuras caracterizaccedilotildees

2323 Dispersotildees Soacutelidas atomizadas ( Spray Dryer)

razatildeo molar) foram preparadas atraveacutes do meacutetodo de solvente por Spray-Dryer utilizando um

mini Spray Dryer Buumlchi B-191 O BNZ o HPMC e a β-CDX foram separadamente

solubilizados usando uma mistura de solventes (etanol aacutegua) na proporccedilatildeo 21 numa

quantidade miacutenima necessaacuteria para solubilizar As dispersotildees foram obtidas sob as seguintes

condiccedilotildees temperatura de entrada de 140ordmC fluxo de ar de 5 mLmin e temperatura de saiacuteda

entre 80 ndash 90ordmC

24 Modelagem molecular do complexo de inclusatildeo BNZ-B-CD

A otimizaccedilatildeo geomeacutetrica do complexo de inclusatildeo BNZ-βCD foi realizada em vaacutecuo e na

presenccedila de moleacuteculas de aacutegua usando MM2 forccedila de campo como instrumento em

HiperChem (versatildeo 603 para windows) A presenccedila de aacutegua foi simulada pela colocaccedilatildeo das

moleacuteculas do soluto em uma caixa de 25x25x25 Aring com aproximadamente 200 moleacuteculas de

aacutegua e uma distacircncia miacutenima de 23 Aring entre o soluto e as moleacuteculas de aacutegua A conformaccedilatildeo

do complexo mais estaacutevel foi considerada atraveacutes da menor energia de interaccedilatildeo (Lipkowitz

1998 Pose-Vilarnovo et al 2001)

25 Dissoluccedilatildeo in vitro

A dissoluccedilatildeo do BNZ foi realizada com o ativo isolado na misturas fiacutesicas e nas

dispersotildees soacutelidas rotaevaporadas malaxadas e atomizadas O teste de dissoluccedilatildeo foi

realizado utilizando aparato de dissoluccedilatildeo paacute agrave temperatura de 37plusmn5ordmC e 75 rpm em meio

HCl 01 N com NaCl Para esta determinaccedilatildeo foram exatamente pesadas amostras

equivalentes a 50 mg de BNZ e transferidas para as cubas de dissoluccedilatildeo contendo 900 mL do

meio O volume de coleta foi de 4 mL de amostra em intervalos preacute-determinados e

imediatamente filtradas (045 μm) O volume dentro da cuba foi imediatamente reposto pela

adiccedilatildeo de meio a 37plusmn5ordmC A concentraccedilatildeo de BNZ em cada intervalo de tempo foi

determinada por espectrofotometria UV Cada amostra foi determinada em quadruplicata

31 Modelagem molecular do complexo de inclusatildeo

Para a estequiometria 11 em vaacutecuo se aprecia diferenccedilas importantes nas energias

sendo a complexaccedilatildeo pelo lado largo da ciclodextrina mais favoraacutevel energeticamente No

entanto em meio aquoso a simulaccedilatildeo apresenta valores invertidos sendo os complexos

formados pela porccedilatildeo estreita da BCD os mais favoraacuteveis (tabela 1)

Diferentemente dos dados obtidos pelo diagrama de solubilidade a simulaccedilatildeo de

formaccedilatildeo de complexos de inclusatildeo entre BNZ e BCD apresenta como formas de

complexaccedilatildeo mais favoraacuteveis a estequiometria 12 (faacutermacoCD) em vaacutecuo Os valores

obtidos em meio aquoso satildeo equivalentes aos obtidos para a estequiometria 11 neste mesmo

meio de maneira que o mais provaacutevel eacute que existam de forma simultacircnea em equiliacutebrio as

duas estequiometrias em soluccedilatildeo Estudos experimentais satildeo necessaacuterios para corroborar

estas indicaccedilotildees teoacutericas de complexo entre eles espectros de RMN podem esclarecer de

forma inequiacutevoca sobre a natureza dos complexos de inclusatildeo obtidos na praacutetica

As figuras 3 e 4 apresentam a representaccedilatildeo espacial de todas as possibilidades de

complexos avaliadas assim como um exemplo ilustrativo do complexo em estado aquoso

(figura 2)

Tabela 1 Entalpia calculada para a formaccedilatildeo de complexos estequiomeacutetricos 11 BNZ-βCD

ΔH (Kcalmol-1)

Grupo Incluso

vaacutecuo Meio aquoso

imidazol-estreito

270 - 24480 Benzil-estreito 262 - 26133

benzil-largo 109 - 4764 imidazol-largo

109 -4344

ΔH (Kcalmol-1) Grupo Incluso Meio

aquosos vaacutecuo largo-benzilimidazol-estreito -221 -28986

estreito-benzilimidazol-largo -321 -24152 largo-benzilimidazol-largo -162 -28139

estreito-benzilimidazol-estreito -416 -28341

Figura 2 Complexo de inclusatildeo BNZ- βCD 11 estequiometricamente otimizado por MM2 com grupo benzila introduzido pela cavidade estreita da ciclodextrina

Figura 3Possiacuteveis estruturas estequiomeacutetricas de BNZ- βCD 11 por MM2

benzil-estreito imidazol-largo

benzil-largo

imidazol-estreito

Figura 4Possiacuteveis estruturas este

benzil-largoimidazol-largo benzil-estreitoimidazol-estreito

benzil-estreitoimidazol-largo benzil-largoimidazol-estreito

quiomeacutetricas de BNZ- βCD 12 por MM2

Nas curvas de dissoluccedilatildeo do BNZ puro misturas fiacutesicas (MF) dispersotildees soacutelidas (DS)

e complexos de inclusatildeo (CI) observa-se um incremento na taxa e velocidade de dissoluccedilatildeo

do BNZ conforme apresentado na figura 5 Os perfis de taxa de liberaccedilatildeo foram plotados

como percentual de BNZ dissolvidos das dispersotildees soacutelidas misturas fiacutesicas complexos de

inclusatildeo e BNZ puro versus o tempo A taxa de dissoluccedilatildeo do BNZ puro foi lenta menos que

10 de BNZ sendo dissolvido em 1 h

Comparando com o BNZ puro a taxa de dissoluccedilatildeo do BNZ das misturas fiacutesicas

mostrou-se mais elevada demonstrando que mesmo sem haver interaccedilatildeo quiacutemica apenas a

mistura do faacutermaco pouco soluacutevel com o HPMC jaacute melhora suas caracteriacutesticas de dissoluccedilatildeo

Observa-se nas curvas da figura 5 que quando comparando as misturas fiacutesicas com as

rapidamente nas DS rotaevaporadas do que nas DS atomizadas por spray drying e nas DS

malaxadas A taxa de dissoluccedilatildeo do BNZ das misturas fiacutesicas e em todas as dispersotildees soacutelidas

com HPMC foi significativamente maior que o BNZ isolado (Fig 5) Isto demonstrou o efeito

solubilizante do HPMC A melhoria na taxa de dissoluccedilatildeo relativa ao BNZ puro deve ser

explicada pelo efeito molhante do HPMC no BNZ Portanto a melhoria da taxa de dissoluccedilatildeo

do BNZ foi obtida nas misturas fiacutesicas e nas dispersotildees soacutelidas

Com relaccedilatildeo aos complexos de inclusatildeo com BCD ficou evidente que todos os

complexos aumentaram a velocidade de dissoluccedilatildeo do BNZ sendo que os complexos obtidos

por rotaevaporaccedilatildeo tiveram melhores resultados quando comparados aos complexos obtidos

por malaxagem e por spray drying Os complexos malaxados obtiveram melhores resultados

de liberaccedilatildeo quando comparados aos atomizados (spray drying) Isto pode ter acontecido

devido ao processamento das amostras atomizadas que poderia ser otimizado para

observaccedilatildeo de melhores resultados com esta teacutecnica

A dissoluccedilatildeo muito raacutepida do faacutermaco nos primeiros 5 min e mais de 80 de BNZ

dissolvido em torno de 10 min demonstrou a complexaccedilatildeo do BNZ com a BCD Este

comportamento deve ser atribuiacutedo agrave alta energia do estado amorfo e agrave formaccedilatildeo dos

complexos de inclusatildeo (Brewster amp Loftsson 2007) Misturas fiacutesicas corespondentes tambeacutem

demonstraram melhoria na solubilidade

Um raacutepido e excelente comportamento na dissoluccedilatildeo foi obtido pela formaccedilatildeo de complexos

de inclusatildeo com BCD As dispersotildees soacutelidas com HPMC apesar de terem incrementado

tambeacutem a taxa de dissoluccedilatildeo do BNZ mostraram resultados inferiores aos complexos de

inclusatildeo

Figura 5 Perfil de dissoluccedilatildeo do BNZ e dos diversos sistemas binaacuterios (MF DS e CI)

4 Conclusotildees

Neste trabalho ficou evidente a contribuiccedilatildeo dos sistemas de dispersotildees soacutelidas e

complexos de inclusatildeo no incremento da taxavelocidade de dissoluccedilatildeo do BNZ O estudo

teoacuterico de modelagem molecular demonstrou que o BNZ pode se complexar agrave BCD da vaacuterias

maneiras tanto no meio aquoso quanto na presenccedila de vaacutecuo evidenciando que uma

excelente complexaccedilatildeo estequiomeacutetrica pode ser realizada para melhorar a solubilidade do

A complexaccedilatildeo com BCD representada pelos complexos de inclusatildeo mostrou ser um

sistema mais eficiente para essa melhoria quando comparada com as respectivas misturas

fiacutesicas e com as dispersotildees soacutelidas com HPMC

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Lipkowitz KB 1998 Applications of Computational Chemistry to the Study of

Cyclodextrins Chem Rev 98(5)1829-1873

Pose-Vilarnovo B Perdomo-Lopez I Echezarreta-Lopez M Schroth-Pardo P Estrada E

Torres-Labandeira JJ 2001 Improvement of water solubility of sulfamethizole through its

complexation with b- and hydroxypropyl-b-cyclodextrin Characterization of the interaction

in solution and in solid state Eur J Pharm Sci 13(3)325-331

Brewster ME amp Loftsson T Advanc Drug Deliv Rev 59 (2007) 645-666

Conclusotildees e Perspectivas

6 CONCLUSOtildeES

Eacute de importacircncia indiscutiacutevel que instituiccedilotildees puacuteblicas de ensino e pesquisa como a

Universidade Federal de Pernambuco ndash UFPE atraveacutes do Laboratoacuterio de Tecnologia dos

Medicamentos - LTM em parceria com induacutestrias farmacecircuticas como o Laboratoacuterio

Farmacecircutico do Estado de Pernambuco ndash LAFEPE unam esforccedilos para a resoluccedilatildeo de

problemas que acometem a sauacutede da populaccedilatildeo de baixa renda e por este motivo natildeo

despertam o interesse das grandes induacutestrias farmacecircuticas privadas como eacute o caso das

doenccedilas negligenciadas mais especificamente neste projeto a doenccedila de Chagas No presente

trabalho atraveacutes de vaacuterios sistemas como dispersotildees soacutelidas e complexos de inclusatildeo foi

promovida a melhoria das caracteriacutesticas de solubilidade e taxa e velocidade de dissoluccedilatildeo do

antichagaacutesico Benznidazol aleacutem de relatar o desenvolvimento do meacutetodo de dissoluccedilatildeo para

comprimidos meacutetodo este utilizado em todos os estudos de dissoluccedilatildeo in vitro das misturas

fiacutesicas dispersotildees soacutelidas e complexos de inclusatildeo do BNZ Foram estudados vaacuterios

poliacutemeros hidrofiacutelicos e um tipo de ciclodextrina e em todos os sistemas foram observadas

melhorias na liberaccedilatildeo do faacutermaco ratificando assim a utilizaccedilatildeo destas teacutecnicas no

incremento de solubilidade de faacutermacos pouco soluacuteveis em aacutegua

7 PERSPECTIVAS

bull Caracterizar as amostras de dispersotildees soacutelidas de HPMC e complexos de inclusatildeo de

β-ciclodextrina bem como suas respectivas misturas fiacutesicas utilizando teacutecnicas

analiacuteticas como Microscopia Eletrocircnica de Varredura (MEV) anaacutelise teacutermica por

Calorimetria Diferencial de Varredura (DSC) espectroscopia de IV e Difraccedilatildeo de

raio-X e Ressonacircncia Magneacutetica Nuclear

bull Realizar estudos de solubilidade atraveacutes de diagrama de fases de solubilidade com os

poliacutemeros hidrofiacutelicos e as ciclodextrinas

bull Realizar estudo teoacuterico de modelagem molecular entre o benznidazol e o HPMC onde

poderaacute ser comparado com o estudo de modelagem do faacutermaco com os outros

poliacutemeros hidrofiacutelicos PVP e PEG

bull Desenvolvimento de novas dispersotildees soacutelidas com outras proporccedilotildees entre faacutermaco-

poliacutemero para posterior caracterizaccedilatildeo e avaliaccedilatildeo dos sistemas

bull Otimizar o processo de obtenccedilatildeo de dispersotildees soacutelidas e complexos de inclusatildeo por

Spray Drying

Referecircncias

REFEREcircNCIAS SCHOFIELD C J JANNIN J SALVATELLA R The future of chagas disease control Trends in parasitology Oxford v 22 n 12 p 583-588 dez 2006 LACHMAN L LIEBERMAN H KANIG J L Teoria e praacutetica na Induacutestria Farmacecircutica Lisboa Calouste Gulbekian v1 505 p 2001 MOOTER GV WEUTSI RIDDER T BLATON N Evaluation of Inutec SP1 as a new carrier in the formulation of solid dispersions for poorly soluble drugs International Jounal of Pharmaceutics v316 p 1-6 2006 RATHBONE MJ HADGRAFT J ROBERTS M S Drus and the pharmaceutical sciences Modified-Release Drug Delivery Technology v 126 p 135-134 2003 LOFTSSON T HREINSDOacuteTTIR D MAacuteSSON M Evaluation of cyclodextrin solubilization of drugs 30218-28 2005 CHIOU WL and RIEGELMAN S Absorption characteristics of solid dispersed and micronized griseofulvin in man J Pharm Science V60 p1376-1380 1971 CORRIGAN O J MURPHY C A and TIMONEY R F Dissolution properties of polyethyleneglycols and polyethyleneglycol-drug systems Int J Pharm v4 p 67-74 1979 TANTISHAIYAKUL V KAEWNOPPARAT N INGKATAWORNWONG S Int J Pharm 181 143ndash151 1999 FRANCO M TRAPANI G LATROFA A TULLIO C PROVENZANO MR SERRA M MUGGIRONI M BIGGIO G Int J Pharm 225 63ndash73 2001 VERHEYEN S BLATON N KINGET R VAN DEN MOOTER G Int J Pharm 249 45ndash58 2002 BRITTO M A F O JUacuteNIORC S N SANTOS H F Anaacutelise estrutural de ciclodextrinas um estudo comparativo entre meacutetodos teoacutericos claacutessicos e quacircnticos Quiacutemica Nova vol 27 n 6 882-888 2004

Apecircndice

APEcircNDICE A 86

LTMLaboratoacuterio de Tecnologia dos Medicamentos

DESENVOLVIMENTO DE SISTEMAS DE DISPERSOtildeES SOacuteLIDAS DE BENZNIDAZOL E CARACTERIZACcedilAtildeO POR MICROSCOPIA ELETROcircNICA DE VARREDURA

JOSEacute LAMARTINE SOARES SOBRINHO(PG)(1) AacuteDLEY ANTONINI NEVES DE LIMA(PG)(1) LUCIANA NEIVA ANTUNES LIMA(IC)(1) PRISCILA DE GOUVEIA ZAMBONI LINS(IC)(1)RICARDO MARTINS SILVA(IC)(1) SEacuteRGIO SANTOS SILVA(IC)(2) JOSEacute

LUIS DE LIMA FILHO(PQ)(3) PEDRO JOSEacute ROLIM NETO(PQ)(1)

(1) Laboratoacuterio de Tecnologia dos Medicamentos (LTM) Universidade Federal de Pernambuco(2) Laboratoacuterio de Biologia Celular e Ultra-estrutura ndash Centro de Pesquisa Aggeu Magalhatildees Fio Cruz UFPE

(3) Laboratoacuterio de Microscopia Eletrocircnica ndash Laboratoacuterio de Imunopatologia Keizo Asami (LIKA) UFPE

O benznidazol (BNZ) eacute atualmente o uacutenico faacutermacoutilizado na terapia de pacientes chagaacutesicos apesar de possuiralta toxicidade e baixa solubilidade sendo entatildeo um desafiotecnoloacutegico otimizar a biodisponibilidade desse faacutermaco porteacutecnicas que venham melhorar a sua solubilidade e assimdiminuir a sua toxicidade Uma das teacutecnicas utilizadas paraeste fim satildeo as dispersotildees soacutelidas sistemas onde o faacutermacopouco soluacutevel em aacutegua eacute disperso em carreadores neste casopoliacutemeros hidrofiacutelicos

Preparaccedilatildeo das misturas fiacutesicas o BNZ com PVP K-30PEG 6000 foram precisamente pesados na razatildeo 11 12 e13 (pp) para cada poliacutemero As misturas homogecircneaspreviamente pulverizadas foram tamisadas em malha de 250microm armazenadas e mantidas em dessecador As dispersotildeessoacutelidas foram desenvolvidas pelo meacutetodo do solventeutilizando para o BNZ uma mistura de metanol com acetonitrilana proporccedilatildeo 21 Os poliacutemeros foram solubilizados emmetanol Apoacutes solubilizados o ativo e os poliacutemeros forammisturados e submetidos agrave rotaevaporaccedilatildeo a uma temperaturafixa de 50ordm C agrave pressatildeo reduzida

DISCUSSAtildeO E CONCLUSAtildeO

Foi demonstrado atraveacutes da MEV que nas misturas fiacutesicasdo faacutermaco com os poliacutemeros natildeo houve alteraccedilatildeo na forma eno tamanho de nenhum dos poliacutemeros nem do BNZ ocorrendoapenas uma sobreposiccedilatildeo entre eles Jaacute nas dispersotildees soacutelidasdo BNZ com PVP-K30 e PEG 6000 ficou evidenciado umareduccedilatildeo no tamanho e no nuacutemero de cristais do BNZ sugerindoa conversatildeo do estdo cristalino do BNZ ao estado amorfo nasdispersotildees soacutelidas Dessa forma a utilizaccedilatildeo dos poliacutemeroshidrofiacutelicos carreadores pode melhorar a baixa solubilidade doBNZ devido agrave reduccedilatildeo do tamanho das partiacuteculas nasdispersotildees soacutelidas o que consequentemente levaraacute aoaumento da superfiacutecie de contato e tambeacutem pelo fato de que asformas amorfas possuem normalmente solubilidade evelocidade de dissoluccedilatildeo mais elevadas que as formascristalinas

OBJETIVO

Pocircde-se constatar atraveacutes da Microscopia Eletrocircnica deVarredura a morfologia dos cristais do BNZ (fig 1a) e suainteraccedilatildeo com o PVP e o PEG Nas misturas fiacutesicas foramobservadas para o PVPBNZ (b) a disposiccedilatildeo dos cristais dofaacutermaco sobre o poliacutemero e para a mistura fiacutesica PEGBNZ (c)a disposiccedilatildeo das partiacuteculas de PEG menores sobre o cristalmaior de BNZ Nas dispersotildees soacutelidas as morfologias originaisdo faacutermaco e dos poliacutemeros foram alterados encontrando-se ofaacutermaco disperso nos poliacutemeros hidroiacutelicos na forma deagregados natildeo uniformes conforme fig 1d e 1e Agradecimentos CAPES CNPq e LAFEPE

Figura 1 MEV do BNZ das misturas fiacutesicas (MF) e dispersotildeessoacutelidas (DS) do BNZ com os poliacutemeros PVP K-30 e PEG 6000a BNZ b MF PVPBNZ c MF PEGBNZ dDS PVPBNZ e DS

PEGBNZ

MEacuteTODO

RESULTADOS

Melhorar a solubilidade do faacutermaco por meio dedispersotildees soacutelidas utilizando poliacutemeros hidrofiacutelicos comoPolivinilpirrolidona (PVP) K-30 e Polietilenoglicol (PEG) 6000

Trabalho apresentado no V Riopharma 2007 ndash Rio de Janeiro Trabalho premiado - 1deg Lugar ndash

Melhor Trabalho Cientiacutefico

Latin American Journal of Pharmacy (formerly Acta Farmaceacuteutica Bonaerense)

A scientific journal of the College of Pharmacists of Buenos Aires Province Argentina Calle 5 Nordm 966 1900 La Plata Argentina (httpwwwactafarmbonaerensecomar)

La Plata 28 de julio de 2008

Prof Dr Pedro Joseacute Rolim Neto Laboratoacuterio de Tecnologia dos Medicamentos - LTM Departamento de Farmaacutecia Universidade Federal de Pernambuco Av Professor Artur de Saacute SN Cidade Universitaacuteria 50740-521 Recife - PE Brasil E-mail prolimufpebr

Ref LAJP 1501-08

Estimado Dr Rolim Neto

Tengo el agrado de dirigirme a usted con el objeto de poner en su conocimiento el que la nueva versioacuten de su trabajo ldquoTechnologies alternatives to improve solubility of poorly water soluble drugsrdquo de Aacutedley Antonini Neves de Lima Joseacute Lamartine Soares Sobrinho Roberto Antocircnio Cavadinha Correcirca Juacutenior Pedro Joseacute Rolim Neto es aceptable para su publicacioacuten en Lat Am J Pharm Oportunamente le indicaremos el nuacutemero en el que seraacute publicado su trabajo y le enviaremos la prueba de imprenta para que proceda a su revisioacuten

Al tiempo de agradecer su colaboracioacuten hago propicia la oportunidad para saludarlo con las expresiones de mi mayor consideracioacuten

Dr Neacutestor O Caffini Editor E-mail caffinibiolunlpeduar

2 OBJETIVOS

21 Objetivo Geral


Capiacutetulo I


Capiacutetulo II

4 DESENVOLVIMENTO DE MEacuteTODO DE DISSOLUCcedilAtildeO DE COMPRIMIDOS DE BENZNIDAZOL







Capiacutetulo III

5 SISTEMAS DE DISPERSOtildeES SOacuteLIDAS PARA INCREMENTO DE SOLUBILIDADE DO BENZNIDAZOL

Capiacutetulo IV

5 SISTEMAS DE DISPERSOtildeES SOacuteLIDAS E COMPLEXOS DE INCLUSAtildeO PARA INCREMENTO DE SOLUBILIDADE DO BENZNIDAZOL

6 CONCLUSOtildeES

7 PERSPECTIVAS

REFEREcircNCIAS

Apecircndice

Latin American Journal of Pharmacy



UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO CENTRO DE CIEcircNCIAS DA SAUacuteDE

SOacuteLIDAS

Dissertaccedilatildeo submetida ao Programa de Poacutes-Graduaccedilatildeo em Ciecircncias Farmacecircuticas do Centro de Ciecircncias da Sauacutede da Universidade Federal de Pernambuco como requisito parcial para obtenccedilatildeo do grau de Mestre em Ciecircncias Farmacecircutica na Aacuterea de Concentraccedilatildeo Produccedilatildeo e Controle de Qualidade de Medicamentos Orientador Prof Dr Pedro Joseacute Rolim Neto

Recife 2008

Inclui bibliografia

SOacuteLIDAS

BANCA EXAMINADORA

Membros Suplentes

REITOR

VICE-REITOR

FARMACEcircUTICAS

AGRADECIMENTOS

financiamento

natildeo

pessoa

informais

meus dias

descobertardquo

Isaac Newton

SUMAacuteRIO

Capiacutetulo IV66

BNZ Benznidazol

IV Infravermelho

UV Ultra Violeta

CD Ciclodextrina

Porcentagem

degC Graus Celsius

mg Miligrama

gt Maior que

lt Menor que

mL Mililitro

deg Graus

mm Miliacutemetros

microg Micrograma

LISTA DE FIGURAS

LISTA DE TABELAS

RESUMO

ABSTRACT

dissolution

SALVATELLA 2006)

Objetivos

2 OBJETIVOS

21 Objetivo Geral

do Benznidazol

Capiacutetulo I

ABSTRACT

RESUMO

solubilidade

teacutecnicas

dM = AD(Cs-Ct)

333738

tamisados21404546

nafigura2

Malaxagem

obtido

bastante elevado74

CONCLUSAtildeO

de drogas

REFEREcircNCIAS

BENZNIDAZOL

Benznidazol

Resumo

benznidazol

Abstract

(SIEWERT 2003)

(STORPIRTS1998)

FDA 1997)

Paacute 50

H R Serra (2008)

Equaccedilatildeo 1

Equaccedilatildeo 2

Equaccedilatildeo 3

Teor (DP)

acima citado

14246692 Acetato 75 11837248 Fosfato 75 25266284 11837248

I 4327

II 3325

III 1714

IV 4412 V 4100

VI 3673

120 min

45 4146 301

60 4326 331

90 438 3722

120 4412 397

4 Conclusatildeo

Bras Farm 87 (3)78-80 2006

10 10-13 2003

Paulo v38 n4 p 375-399 2002

Company 1989 554p

Convention 2008

185-96 1975

Capiacutetulo III

solubility

2000-fold

foram testadas

molecular

Benznidazol (BNZ)

RI 2187 2399

RII 2390 2379

RIII 2312 mdash

2090 660 ΔE

identificadas

1 0 2 0 3 0 4 0

DS PEG MX (a)

DS PVP MX (b)

BNZ (c)

PVP (d)

PEG (e)

DS PVP RV (f)

DS PEG RV (g)

pp 92ndash100

(2007) p 448

CJ Int J Pharm 307 239-243 2006

Rev Bras Farm 87 (2006) 78-80

Capiacutetulo IV

Resumo

DS com HPMC

Abstract

de 324 nm

(figura 2)

ΔH (Kcalmol-1)

Grupo Incluso

imidazol-estreito

270 - 24480 Benzil-estreito 262 - 26133

109 -4344

benzil-largo

imidazol-estreito

inclusatildeo

4 Conclusotildees

CJ Int J Pharm 307 239-243 2006

Bras Farm 87 (3)78-80 2006

6 CONCLUSOtildeES

7 PERSPECTIVAS

Spray Drying

Referecircncias

Apecircndice

APEcircNDICE A 86

OBJETIVO

PEGBNZ

MEacuteTODO

RESULTADOS

Ref LAJP 1501-08

2 OBJETIVOS

21 Objetivo Geral


Capiacutetulo I


Capiacutetulo II








Capiacutetulo III


Capiacutetulo IV


6 CONCLUSOtildeES

7 PERSPECTIVAS

REFEREcircNCIAS

Apecircndice




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Capiacutetulo IV66

BNZ Benznidazol

IV Infravermelho

UV Ultra Violeta

CD Ciclodextrina

Porcentagem

degC Graus Celsius

mg Miligrama

gt Maior que

lt Menor que

mL Mililitro

deg Graus

mm Miliacutemetros

microg Micrograma

LISTA DE FIGURAS

LISTA DE TABELAS

RESUMO

ABSTRACT

dissolution

SALVATELLA 2006)

Objetivos

2 OBJETIVOS

21 Objetivo Geral

do Benznidazol

Capiacutetulo I

ABSTRACT

RESUMO

solubilidade

teacutecnicas

dM = AD(Cs-Ct)

333738

tamisados21404546

nafigura2

Malaxagem

obtido

bastante elevado74

CONCLUSAtildeO

de drogas

REFEREcircNCIAS

BENZNIDAZOL

Benznidazol

Resumo

benznidazol

Abstract

(SIEWERT 2003)

(STORPIRTS1998)

FDA 1997)

Paacute 50

H R Serra (2008)

Equaccedilatildeo 1

Equaccedilatildeo 2

Equaccedilatildeo 3

Teor (DP)

acima citado

14246692 Acetato 75 11837248 Fosfato 75 25266284 11837248

I 4327

II 3325

III 1714

IV 4412 V 4100

VI 3673

120 min

45 4146 301

60 4326 331

90 438 3722

120 4412 397

4 Conclusatildeo

Bras Farm 87 (3)78-80 2006

10 10-13 2003

Paulo v38 n4 p 375-399 2002

Company 1989 554p

Convention 2008

185-96 1975

Capiacutetulo III

solubility

2000-fold

foram testadas

molecular

Benznidazol (BNZ)

RI 2187 2399

RII 2390 2379

RIII 2312 mdash

2090 660 ΔE

identificadas

1 0 2 0 3 0 4 0

DS PEG MX (a)

DS PVP MX (b)

BNZ (c)

PVP (d)

PEG (e)

DS PVP RV (f)

DS PEG RV (g)

pp 92ndash100

(2007) p 448

CJ Int J Pharm 307 239-243 2006

Rev Bras Farm 87 (2006) 78-80

Capiacutetulo IV

Resumo

DS com HPMC

Abstract

de 324 nm

(figura 2)

ΔH (Kcalmol-1)

Grupo Incluso

imidazol-estreito

270 - 24480 Benzil-estreito 262 - 26133

109 -4344

benzil-largo

imidazol-estreito

inclusatildeo

4 Conclusotildees

CJ Int J Pharm 307 239-243 2006

Bras Farm 87 (3)78-80 2006

6 CONCLUSOtildeES

7 PERSPECTIVAS

Spray Drying

Referecircncias

Apecircndice

APEcircNDICE A 86

OBJETIVO

PEGBNZ

MEacuteTODO

RESULTADOS

Ref LAJP 1501-08

2 OBJETIVOS

21 Objetivo Geral


Capiacutetulo I


Capiacutetulo II








Capiacutetulo III


Capiacutetulo IV


6 CONCLUSOtildeES

7 PERSPECTIVAS

REFEREcircNCIAS

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Capiacutetulo IV66

BNZ Benznidazol

IV Infravermelho

UV Ultra Violeta

CD Ciclodextrina

Porcentagem

degC Graus Celsius

mg Miligrama

gt Maior que

lt Menor que

mL Mililitro

deg Graus

mm Miliacutemetros

microg Micrograma

LISTA DE FIGURAS

LISTA DE TABELAS

RESUMO

ABSTRACT

dissolution

SALVATELLA 2006)

Objetivos

2 OBJETIVOS

21 Objetivo Geral

do Benznidazol

Capiacutetulo I

ABSTRACT

RESUMO

solubilidade

teacutecnicas

dM = AD(Cs-Ct)

333738

tamisados21404546

nafigura2

Malaxagem

obtido

bastante elevado74

CONCLUSAtildeO

de drogas

REFEREcircNCIAS

BENZNIDAZOL

Benznidazol

Resumo

benznidazol

Abstract

(SIEWERT 2003)

(STORPIRTS1998)

FDA 1997)

Paacute 50

H R Serra (2008)

Equaccedilatildeo 1

Equaccedilatildeo 2

Equaccedilatildeo 3

Teor (DP)

acima citado

14246692 Acetato 75 11837248 Fosfato 75 25266284 11837248

I 4327

II 3325

III 1714

IV 4412 V 4100

VI 3673

120 min

45 4146 301

60 4326 331

90 438 3722

120 4412 397

4 Conclusatildeo

Bras Farm 87 (3)78-80 2006

10 10-13 2003

Paulo v38 n4 p 375-399 2002

Company 1989 554p

Convention 2008

185-96 1975

Capiacutetulo III

solubility

2000-fold

foram testadas

molecular

Benznidazol (BNZ)

RI 2187 2399

RII 2390 2379

RIII 2312 mdash

2090 660 ΔE

identificadas

1 0 2 0 3 0 4 0

DS PEG MX (a)

DS PVP MX (b)

BNZ (c)

PVP (d)

PEG (e)

DS PVP RV (f)

DS PEG RV (g)

pp 92ndash100

(2007) p 448

CJ Int J Pharm 307 239-243 2006

Rev Bras Farm 87 (2006) 78-80

Capiacutetulo IV

Resumo

DS com HPMC

Abstract

de 324 nm

(figura 2)

ΔH (Kcalmol-1)

Grupo Incluso

imidazol-estreito

270 - 24480 Benzil-estreito 262 - 26133

109 -4344

benzil-largo

imidazol-estreito

inclusatildeo

4 Conclusotildees

CJ Int J Pharm 307 239-243 2006

Bras Farm 87 (3)78-80 2006

6 CONCLUSOtildeES

7 PERSPECTIVAS

Spray Drying

Referecircncias

Apecircndice

APEcircNDICE A 86

OBJETIVO

PEGBNZ

MEacuteTODO

RESULTADOS

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2 OBJETIVOS

21 Objetivo Geral


Capiacutetulo I


Capiacutetulo II








Capiacutetulo III


Capiacutetulo IV


6 CONCLUSOtildeES

7 PERSPECTIVAS

REFEREcircNCIAS

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descobertardquo

Isaac Newton

SUMAacuteRIO

Capiacutetulo IV66

BNZ Benznidazol

IV Infravermelho

UV Ultra Violeta

CD Ciclodextrina

Porcentagem

degC Graus Celsius

mg Miligrama

gt Maior que

lt Menor que

mL Mililitro

deg Graus

mm Miliacutemetros

microg Micrograma

LISTA DE FIGURAS

LISTA DE TABELAS

RESUMO

ABSTRACT

dissolution

SALVATELLA 2006)

Objetivos

2 OBJETIVOS

21 Objetivo Geral

do Benznidazol

Capiacutetulo I

ABSTRACT

RESUMO

solubilidade

teacutecnicas

dM = AD(Cs-Ct)

333738

tamisados21404546

nafigura2

Malaxagem

obtido

bastante elevado74

CONCLUSAtildeO

de drogas

REFEREcircNCIAS

BENZNIDAZOL

Benznidazol

Resumo

benznidazol

Abstract

(SIEWERT 2003)

(STORPIRTS1998)

FDA 1997)

Paacute 50

H R Serra (2008)

Equaccedilatildeo 1

Equaccedilatildeo 2

Equaccedilatildeo 3

Teor (DP)

acima citado

14246692 Acetato 75 11837248 Fosfato 75 25266284 11837248

I 4327

II 3325

III 1714

IV 4412 V 4100

VI 3673

120 min

45 4146 301

60 4326 331

90 438 3722

120 4412 397

4 Conclusatildeo

Bras Farm 87 (3)78-80 2006

10 10-13 2003

Paulo v38 n4 p 375-399 2002

Company 1989 554p

Convention 2008

185-96 1975

Capiacutetulo III

solubility

2000-fold

foram testadas

molecular

Benznidazol (BNZ)

RI 2187 2399

RII 2390 2379

RIII 2312 mdash

2090 660 ΔE

identificadas

1 0 2 0 3 0 4 0

DS PEG MX (a)

DS PVP MX (b)

BNZ (c)

PVP (d)

PEG (e)

DS PVP RV (f)

DS PEG RV (g)

pp 92ndash100

(2007) p 448

CJ Int J Pharm 307 239-243 2006

Rev Bras Farm 87 (2006) 78-80

Capiacutetulo IV

Resumo

DS com HPMC

Abstract

de 324 nm

(figura 2)

ΔH (Kcalmol-1)

Grupo Incluso

imidazol-estreito

270 - 24480 Benzil-estreito 262 - 26133

109 -4344

benzil-largo

imidazol-estreito

inclusatildeo

4 Conclusotildees

CJ Int J Pharm 307 239-243 2006

Bras Farm 87 (3)78-80 2006

6 CONCLUSOtildeES

7 PERSPECTIVAS

Spray Drying

Referecircncias

Apecircndice

APEcircNDICE A 86

OBJETIVO

PEGBNZ

MEacuteTODO

RESULTADOS

Ref LAJP 1501-08

2 OBJETIVOS

21 Objetivo Geral


Capiacutetulo I


Capiacutetulo II








Capiacutetulo III


Capiacutetulo IV


6 CONCLUSOtildeES

7 PERSPECTIVAS

REFEREcircNCIAS

Apecircndice




AGRADECIMENTOS

financiamento

natildeo

pessoa

informais

meus dias

descobertardquo

Isaac Newton

SUMAacuteRIO

Capiacutetulo IV66

BNZ Benznidazol

IV Infravermelho

UV Ultra Violeta

CD Ciclodextrina

Porcentagem

degC Graus Celsius

mg Miligrama

gt Maior que

lt Menor que

mL Mililitro

deg Graus

mm Miliacutemetros

microg Micrograma

LISTA DE FIGURAS

LISTA DE TABELAS

RESUMO

ABSTRACT

dissolution

SALVATELLA 2006)

Objetivos

2 OBJETIVOS

21 Objetivo Geral

do Benznidazol

Capiacutetulo I

ABSTRACT

RESUMO

solubilidade

teacutecnicas

dM = AD(Cs-Ct)

333738

tamisados21404546

nafigura2

Malaxagem

obtido

bastante elevado74

CONCLUSAtildeO

de drogas

REFEREcircNCIAS

BENZNIDAZOL

Benznidazol

Resumo

benznidazol

Abstract

(SIEWERT 2003)

(STORPIRTS1998)

FDA 1997)

Paacute 50

H R Serra (2008)

Equaccedilatildeo 1

Equaccedilatildeo 2

Equaccedilatildeo 3

Teor (DP)

acima citado

14246692 Acetato 75 11837248 Fosfato 75 25266284 11837248

I 4327

II 3325

III 1714

IV 4412 V 4100

VI 3673

120 min

45 4146 301

60 4326 331

90 438 3722

120 4412 397

4 Conclusatildeo

Bras Farm 87 (3)78-80 2006

10 10-13 2003

Paulo v38 n4 p 375-399 2002

Company 1989 554p

Convention 2008

185-96 1975

Capiacutetulo III

solubility

2000-fold

foram testadas

molecular

Benznidazol (BNZ)

RI 2187 2399

RII 2390 2379

RIII 2312 mdash

2090 660 ΔE

identificadas

1 0 2 0 3 0 4 0

DS PEG MX (a)

DS PVP MX (b)

BNZ (c)

PVP (d)

PEG (e)

DS PVP RV (f)

DS PEG RV (g)

pp 92ndash100

(2007) p 448

CJ Int J Pharm 307 239-243 2006

Rev Bras Farm 87 (2006) 78-80

Capiacutetulo IV

Resumo

DS com HPMC

Abstract

de 324 nm

(figura 2)

ΔH (Kcalmol-1)

Grupo Incluso

imidazol-estreito

270 - 24480 Benzil-estreito 262 - 26133

109 -4344

benzil-largo

imidazol-estreito

inclusatildeo

4 Conclusotildees

CJ Int J Pharm 307 239-243 2006

Bras Farm 87 (3)78-80 2006

6 CONCLUSOtildeES

7 PERSPECTIVAS

Spray Drying

Referecircncias

Apecircndice

APEcircNDICE A 86

OBJETIVO

PEGBNZ

MEacuteTODO

RESULTADOS

Ref LAJP 1501-08

2 OBJETIVOS

21 Objetivo Geral


Capiacutetulo I


Capiacutetulo II








Capiacutetulo III


Capiacutetulo IV


6 CONCLUSOtildeES

7 PERSPECTIVAS

REFEREcircNCIAS

Apecircndice




AGRADECIMENTOS

financiamento

natildeo

pessoa

informais

meus dias

descobertardquo

Isaac Newton

SUMAacuteRIO

Capiacutetulo IV66

BNZ Benznidazol

IV Infravermelho

UV Ultra Violeta

CD Ciclodextrina

Porcentagem

degC Graus Celsius

mg Miligrama

gt Maior que

lt Menor que

mL Mililitro

deg Graus

mm Miliacutemetros

microg Micrograma

LISTA DE FIGURAS

LISTA DE TABELAS

RESUMO

ABSTRACT

dissolution

SALVATELLA 2006)

Objetivos

2 OBJETIVOS

21 Objetivo Geral

do Benznidazol

Capiacutetulo I

ABSTRACT

RESUMO

solubilidade

teacutecnicas

dM = AD(Cs-Ct)

333738

tamisados21404546

nafigura2

Malaxagem

obtido

bastante elevado74

CONCLUSAtildeO

de drogas

REFEREcircNCIAS

BENZNIDAZOL

Benznidazol

Resumo

benznidazol

Abstract

(SIEWERT 2003)

(STORPIRTS1998)

FDA 1997)

Paacute 50

H R Serra (2008)

Equaccedilatildeo 1

Equaccedilatildeo 2

Equaccedilatildeo 3

Teor (DP)

acima citado

14246692 Acetato 75 11837248 Fosfato 75 25266284 11837248

I 4327

II 3325

III 1714

IV 4412 V 4100

VI 3673

120 min

45 4146 301

60 4326 331

90 438 3722

120 4412 397

4 Conclusatildeo

Bras Farm 87 (3)78-80 2006

10 10-13 2003

Paulo v38 n4 p 375-399 2002

Company 1989 554p

Convention 2008

185-96 1975

Capiacutetulo III

solubility

2000-fold

foram testadas

molecular

Benznidazol (BNZ)

RI 2187 2399

RII 2390 2379

RIII 2312 mdash

2090 660 ΔE

identificadas

1 0 2 0 3 0 4 0

DS PEG MX (a)

DS PVP MX (b)

BNZ (c)

PVP (d)

PEG (e)

DS PVP RV (f)

DS PEG RV (g)

pp 92ndash100

(2007) p 448

CJ Int J Pharm 307 239-243 2006

Rev Bras Farm 87 (2006) 78-80

Capiacutetulo IV

Resumo

DS com HPMC

Abstract

de 324 nm

(figura 2)

ΔH (Kcalmol-1)

Grupo Incluso

imidazol-estreito

270 - 24480 Benzil-estreito 262 - 26133

109 -4344

benzil-largo

imidazol-estreito

inclusatildeo

4 Conclusotildees

CJ Int J Pharm 307 239-243 2006

Bras Farm 87 (3)78-80 2006

6 CONCLUSOtildeES

7 PERSPECTIVAS

Spray Drying

Referecircncias

Apecircndice

APEcircNDICE A 86

OBJETIVO

PEGBNZ

MEacuteTODO

RESULTADOS

Ref LAJP 1501-08

2 OBJETIVOS

21 Objetivo Geral


Capiacutetulo I


Capiacutetulo II








Capiacutetulo III


Capiacutetulo IV


6 CONCLUSOtildeES

7 PERSPECTIVAS

REFEREcircNCIAS

Apecircndice




pessoa

informais

meus dias

descobertardquo

Isaac Newton

SUMAacuteRIO

Capiacutetulo IV66

BNZ Benznidazol

IV Infravermelho

UV Ultra Violeta

CD Ciclodextrina

Porcentagem

degC Graus Celsius

mg Miligrama

gt Maior que

lt Menor que

mL Mililitro

deg Graus

mm Miliacutemetros

microg Micrograma

LISTA DE FIGURAS

LISTA DE TABELAS

RESUMO

ABSTRACT

dissolution

SALVATELLA 2006)

Objetivos

2 OBJETIVOS

21 Objetivo Geral

do Benznidazol

Capiacutetulo I

ABSTRACT

RESUMO

solubilidade

teacutecnicas

dM = AD(Cs-Ct)

333738

tamisados21404546

nafigura2

Malaxagem

obtido

bastante elevado74

CONCLUSAtildeO

de drogas

REFEREcircNCIAS

BENZNIDAZOL

Benznidazol

Resumo

benznidazol

Abstract

(SIEWERT 2003)

(STORPIRTS1998)

FDA 1997)

Paacute 50

H R Serra (2008)

Equaccedilatildeo 1

Equaccedilatildeo 2

Equaccedilatildeo 3

Teor (DP)

acima citado

14246692 Acetato 75 11837248 Fosfato 75 25266284 11837248

I 4327

II 3325

III 1714

IV 4412 V 4100

VI 3673

120 min

45 4146 301

60 4326 331

90 438 3722

120 4412 397

4 Conclusatildeo

Bras Farm 87 (3)78-80 2006

10 10-13 2003

Paulo v38 n4 p 375-399 2002

Company 1989 554p

Convention 2008

185-96 1975

Capiacutetulo III

solubility

2000-fold

foram testadas

molecular

Benznidazol (BNZ)

RI 2187 2399

RII 2390 2379

RIII 2312 mdash

2090 660 ΔE

identificadas

1 0 2 0 3 0 4 0

DS PEG MX (a)

DS PVP MX (b)

BNZ (c)

PVP (d)

PEG (e)

DS PVP RV (f)

DS PEG RV (g)

pp 92ndash100

(2007) p 448

CJ Int J Pharm 307 239-243 2006

Rev Bras Farm 87 (2006) 78-80

Capiacutetulo IV

Resumo

DS com HPMC

Abstract

de 324 nm

(figura 2)

ΔH (Kcalmol-1)

Grupo Incluso

imidazol-estreito

270 - 24480 Benzil-estreito 262 - 26133

109 -4344

benzil-largo

imidazol-estreito

inclusatildeo

4 Conclusotildees

CJ Int J Pharm 307 239-243 2006

Bras Farm 87 (3)78-80 2006

6 CONCLUSOtildeES

7 PERSPECTIVAS

Spray Drying

Referecircncias

Apecircndice

APEcircNDICE A 86

OBJETIVO

PEGBNZ

MEacuteTODO

RESULTADOS

Ref LAJP 1501-08

2 OBJETIVOS

21 Objetivo Geral


Capiacutetulo I


Capiacutetulo II








Capiacutetulo III


Capiacutetulo IV


6 CONCLUSOtildeES

7 PERSPECTIVAS

REFEREcircNCIAS

Apecircndice




descobertardquo

Isaac Newton

SUMAacuteRIO

Capiacutetulo IV66

BNZ Benznidazol

IV Infravermelho

UV Ultra Violeta

CD Ciclodextrina

Porcentagem

degC Graus Celsius

mg Miligrama

gt Maior que

lt Menor que

mL Mililitro

deg Graus

mm Miliacutemetros

microg Micrograma

LISTA DE FIGURAS

LISTA DE TABELAS

RESUMO

ABSTRACT

dissolution

SALVATELLA 2006)

Objetivos

2 OBJETIVOS

21 Objetivo Geral

do Benznidazol

Capiacutetulo I

ABSTRACT

RESUMO

solubilidade

teacutecnicas

dM = AD(Cs-Ct)

333738

tamisados21404546

nafigura2

Malaxagem

obtido

bastante elevado74

CONCLUSAtildeO

de drogas

REFEREcircNCIAS

BENZNIDAZOL

Benznidazol

Resumo

benznidazol

Abstract

(SIEWERT 2003)

(STORPIRTS1998)

FDA 1997)

Paacute 50

H R Serra (2008)

Equaccedilatildeo 1

Equaccedilatildeo 2

Equaccedilatildeo 3

Teor (DP)

acima citado

14246692 Acetato 75 11837248 Fosfato 75 25266284 11837248

I 4327

II 3325

III 1714

IV 4412 V 4100

VI 3673

120 min

45 4146 301

60 4326 331

90 438 3722

120 4412 397

4 Conclusatildeo

Bras Farm 87 (3)78-80 2006

10 10-13 2003

Paulo v38 n4 p 375-399 2002

Company 1989 554p

Convention 2008

185-96 1975

Capiacutetulo III

solubility

2000-fold

foram testadas

molecular

Benznidazol (BNZ)

RI 2187 2399

RII 2390 2379

RIII 2312 mdash

2090 660 ΔE

identificadas

1 0 2 0 3 0 4 0

DS PEG MX (a)

DS PVP MX (b)

BNZ (c)

PVP (d)

PEG (e)

DS PVP RV (f)

DS PEG RV (g)

pp 92ndash100

(2007) p 448

CJ Int J Pharm 307 239-243 2006

Rev Bras Farm 87 (2006) 78-80

Capiacutetulo IV

Resumo

DS com HPMC

Abstract

de 324 nm

(figura 2)

ΔH (Kcalmol-1)

Grupo Incluso

imidazol-estreito

270 - 24480 Benzil-estreito 262 - 26133

109 -4344

benzil-largo

imidazol-estreito

inclusatildeo

4 Conclusotildees

CJ Int J Pharm 307 239-243 2006

Bras Farm 87 (3)78-80 2006

6 CONCLUSOtildeES

7 PERSPECTIVAS

Spray Drying

Referecircncias

Apecircndice

APEcircNDICE A 86

OBJETIVO

PEGBNZ

MEacuteTODO

RESULTADOS

Ref LAJP 1501-08

2 OBJETIVOS

21 Objetivo Geral


Capiacutetulo I


Capiacutetulo II








Capiacutetulo III


Capiacutetulo IV


6 CONCLUSOtildeES

7 PERSPECTIVAS

REFEREcircNCIAS

Apecircndice




SUMAacuteRIO

Capiacutetulo IV66

BNZ Benznidazol

IV Infravermelho

UV Ultra Violeta

CD Ciclodextrina

Porcentagem

degC Graus Celsius

mg Miligrama

gt Maior que

lt Menor que

mL Mililitro

deg Graus

mm Miliacutemetros

microg Micrograma

LISTA DE FIGURAS

LISTA DE TABELAS

RESUMO

ABSTRACT

dissolution

SALVATELLA 2006)

Objetivos

2 OBJETIVOS

21 Objetivo Geral

do Benznidazol

Capiacutetulo I

ABSTRACT

RESUMO

solubilidade

teacutecnicas

dM = AD(Cs-Ct)

333738

tamisados21404546

nafigura2

Malaxagem

obtido

bastante elevado74

CONCLUSAtildeO

de drogas

REFEREcircNCIAS

BENZNIDAZOL

Benznidazol

Resumo

benznidazol

Abstract

(SIEWERT 2003)

(STORPIRTS1998)

FDA 1997)

Paacute 50

H R Serra (2008)

Equaccedilatildeo 1

Equaccedilatildeo 2

Equaccedilatildeo 3

Teor (DP)

acima citado

14246692 Acetato 75 11837248 Fosfato 75 25266284 11837248

I 4327

II 3325

III 1714

IV 4412 V 4100

VI 3673

120 min

45 4146 301

60 4326 331

90 438 3722

120 4412 397

4 Conclusatildeo

Bras Farm 87 (3)78-80 2006

10 10-13 2003

Paulo v38 n4 p 375-399 2002

Company 1989 554p

Convention 2008

185-96 1975

Capiacutetulo III

solubility

2000-fold

foram testadas

molecular

Benznidazol (BNZ)

RI 2187 2399

RII 2390 2379

RIII 2312 mdash

2090 660 ΔE

identificadas

1 0 2 0 3 0 4 0

DS PEG MX (a)

DS PVP MX (b)

BNZ (c)

PVP (d)

PEG (e)

DS PVP RV (f)

DS PEG RV (g)

pp 92ndash100

(2007) p 448

CJ Int J Pharm 307 239-243 2006

Rev Bras Farm 87 (2006) 78-80

Capiacutetulo IV

Resumo

DS com HPMC

Abstract

de 324 nm

(figura 2)

ΔH (Kcalmol-1)

Grupo Incluso

imidazol-estreito

270 - 24480 Benzil-estreito 262 - 26133

109 -4344

benzil-largo

imidazol-estreito

inclusatildeo

4 Conclusotildees

CJ Int J Pharm 307 239-243 2006

Bras Farm 87 (3)78-80 2006

6 CONCLUSOtildeES

7 PERSPECTIVAS

Spray Drying

Referecircncias

Apecircndice

APEcircNDICE A 86

OBJETIVO

PEGBNZ

MEacuteTODO

RESULTADOS

Ref LAJP 1501-08

2 OBJETIVOS

21 Objetivo Geral


Capiacutetulo I


Capiacutetulo II








Capiacutetulo III


Capiacutetulo IV


6 CONCLUSOtildeES

7 PERSPECTIVAS

REFEREcircNCIAS

Apecircndice




BNZ Benznidazol

IV Infravermelho

UV Ultra Violeta

CD Ciclodextrina

Porcentagem

degC Graus Celsius

mg Miligrama

gt Maior que

lt Menor que

mL Mililitro

deg Graus

mm Miliacutemetros

microg Micrograma

LISTA DE FIGURAS

LISTA DE TABELAS

RESUMO

ABSTRACT

dissolution

SALVATELLA 2006)

Objetivos

2 OBJETIVOS

21 Objetivo Geral

do Benznidazol

Capiacutetulo I

ABSTRACT

RESUMO

solubilidade

teacutecnicas

dM = AD(Cs-Ct)

333738

tamisados21404546

nafigura2

Malaxagem

obtido

bastante elevado74

CONCLUSAtildeO

de drogas

REFEREcircNCIAS

BENZNIDAZOL

Benznidazol

Resumo

benznidazol

Abstract

(SIEWERT 2003)

(STORPIRTS1998)

FDA 1997)

Paacute 50

H R Serra (2008)

Equaccedilatildeo 1

Equaccedilatildeo 2

Equaccedilatildeo 3

Teor (DP)

acima citado

14246692 Acetato 75 11837248 Fosfato 75 25266284 11837248

I 4327

II 3325

III 1714

IV 4412 V 4100

VI 3673

120 min

45 4146 301

60 4326 331

90 438 3722

120 4412 397

4 Conclusatildeo

Bras Farm 87 (3)78-80 2006

10 10-13 2003

Paulo v38 n4 p 375-399 2002

Company 1989 554p

Convention 2008

185-96 1975

Capiacutetulo III

solubility

2000-fold

foram testadas

molecular

Benznidazol (BNZ)

RI 2187 2399

RII 2390 2379

RIII 2312 mdash

2090 660 ΔE

identificadas

1 0 2 0 3 0 4 0

DS PEG MX (a)

DS PVP MX (b)

BNZ (c)

PVP (d)

PEG (e)

DS PVP RV (f)

DS PEG RV (g)

pp 92ndash100

(2007) p 448

CJ Int J Pharm 307 239-243 2006

Rev Bras Farm 87 (2006) 78-80

Capiacutetulo IV

Resumo

DS com HPMC

Abstract

de 324 nm

(figura 2)

ΔH (Kcalmol-1)

Grupo Incluso

imidazol-estreito

270 - 24480 Benzil-estreito 262 - 26133

109 -4344

benzil-largo

imidazol-estreito

inclusatildeo

4 Conclusotildees

CJ Int J Pharm 307 239-243 2006

Bras Farm 87 (3)78-80 2006

6 CONCLUSOtildeES

7 PERSPECTIVAS

Spray Drying

Referecircncias

Apecircndice

APEcircNDICE A 86

OBJETIVO

PEGBNZ

MEacuteTODO

RESULTADOS

Ref LAJP 1501-08

2 OBJETIVOS

21 Objetivo Geral


Capiacutetulo I


Capiacutetulo II








Capiacutetulo III


Capiacutetulo IV


6 CONCLUSOtildeES

7 PERSPECTIVAS

REFEREcircNCIAS

Apecircndice




Porcentagem

degC Graus Celsius

mg Miligrama

gt Maior que

lt Menor que

mL Mililitro

deg Graus

mm Miliacutemetros

microg Micrograma

LISTA DE FIGURAS

LISTA DE TABELAS

RESUMO

ABSTRACT

dissolution

SALVATELLA 2006)

Objetivos

2 OBJETIVOS

21 Objetivo Geral

do Benznidazol

Capiacutetulo I

ABSTRACT

RESUMO

solubilidade

teacutecnicas

dM = AD(Cs-Ct)

333738

tamisados21404546

nafigura2

Malaxagem

obtido

bastante elevado74

CONCLUSAtildeO

de drogas

REFEREcircNCIAS

BENZNIDAZOL

Benznidazol

Resumo

benznidazol

Abstract

(SIEWERT 2003)

(STORPIRTS1998)

FDA 1997)

Paacute 50

H R Serra (2008)

Equaccedilatildeo 1

Equaccedilatildeo 2

Equaccedilatildeo 3

Teor (DP)

acima citado

14246692 Acetato 75 11837248 Fosfato 75 25266284 11837248

I 4327

II 3325

III 1714

IV 4412 V 4100

VI 3673

120 min

45 4146 301

60 4326 331

90 438 3722

120 4412 397

4 Conclusatildeo

Bras Farm 87 (3)78-80 2006

10 10-13 2003

Paulo v38 n4 p 375-399 2002

Company 1989 554p

Convention 2008

185-96 1975

Capiacutetulo III

solubility

2000-fold

foram testadas

molecular

Benznidazol (BNZ)

RI 2187 2399

RII 2390 2379

RIII 2312 mdash

2090 660 ΔE

identificadas

1 0 2 0 3 0 4 0

DS PEG MX (a)

DS PVP MX (b)

BNZ (c)

PVP (d)

PEG (e)

DS PVP RV (f)

DS PEG RV (g)

pp 92ndash100

(2007) p 448

CJ Int J Pharm 307 239-243 2006

Rev Bras Farm 87 (2006) 78-80

Capiacutetulo IV

Resumo

DS com HPMC

Abstract

de 324 nm

(figura 2)

ΔH (Kcalmol-1)

Grupo Incluso

imidazol-estreito

270 - 24480 Benzil-estreito 262 - 26133

109 -4344

benzil-largo

imidazol-estreito

inclusatildeo

4 Conclusotildees

CJ Int J Pharm 307 239-243 2006

Bras Farm 87 (3)78-80 2006

6 CONCLUSOtildeES

7 PERSPECTIVAS

Spray Drying

Referecircncias

Apecircndice

APEcircNDICE A 86

OBJETIVO

PEGBNZ

MEacuteTODO

RESULTADOS

Ref LAJP 1501-08

2 OBJETIVOS

21 Objetivo Geral


Capiacutetulo I


Capiacutetulo II








Capiacutetulo III


Capiacutetulo IV


6 CONCLUSOtildeES

7 PERSPECTIVAS

REFEREcircNCIAS

Apecircndice




LISTA DE FIGURAS

LISTA DE TABELAS

RESUMO

ABSTRACT

dissolution

SALVATELLA 2006)

Objetivos

2 OBJETIVOS

21 Objetivo Geral

do Benznidazol

Capiacutetulo I

ABSTRACT

RESUMO

solubilidade

teacutecnicas

dM = AD(Cs-Ct)

333738

tamisados21404546

nafigura2

Malaxagem

obtido

bastante elevado74

CONCLUSAtildeO

de drogas

REFEREcircNCIAS

BENZNIDAZOL

Benznidazol

Resumo

benznidazol

Abstract

(SIEWERT 2003)

(STORPIRTS1998)

FDA 1997)

Paacute 50

H R Serra (2008)

Equaccedilatildeo 1

Equaccedilatildeo 2

Equaccedilatildeo 3

Teor (DP)

acima citado

14246692 Acetato 75 11837248 Fosfato 75 25266284 11837248

I 4327

II 3325

III 1714

IV 4412 V 4100

VI 3673

120 min

45 4146 301

60 4326 331

90 438 3722

120 4412 397

4 Conclusatildeo

Bras Farm 87 (3)78-80 2006

10 10-13 2003

Paulo v38 n4 p 375-399 2002

Company 1989 554p

Convention 2008

185-96 1975

Capiacutetulo III

solubility

2000-fold

foram testadas

molecular

Benznidazol (BNZ)

RI 2187 2399

RII 2390 2379

RIII 2312 mdash

2090 660 ΔE

identificadas

1 0 2 0 3 0 4 0

DS PEG MX (a)

DS PVP MX (b)

BNZ (c)

PVP (d)

PEG (e)

DS PVP RV (f)

DS PEG RV (g)

pp 92ndash100

(2007) p 448

CJ Int J Pharm 307 239-243 2006

Rev Bras Farm 87 (2006) 78-80

Capiacutetulo IV

Resumo

DS com HPMC

Abstract

de 324 nm

(figura 2)

ΔH (Kcalmol-1)

Grupo Incluso

imidazol-estreito

270 - 24480 Benzil-estreito 262 - 26133

109 -4344

benzil-largo

imidazol-estreito

inclusatildeo

4 Conclusotildees

CJ Int J Pharm 307 239-243 2006

Bras Farm 87 (3)78-80 2006

6 CONCLUSOtildeES

7 PERSPECTIVAS

Spray Drying

Referecircncias

Apecircndice

APEcircNDICE A 86

OBJETIVO

PEGBNZ

MEacuteTODO

RESULTADOS

Ref LAJP 1501-08

2 OBJETIVOS

21 Objetivo Geral


Capiacutetulo I


Capiacutetulo II








Capiacutetulo III


Capiacutetulo IV


6 CONCLUSOtildeES

7 PERSPECTIVAS

REFEREcircNCIAS

Apecircndice




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Ádley Antonini Neves de Lima Recife - UFPE