Doença de Still no Adulto...Doença de Still do Adulto 5.a Jornada Paranaense de Reumatologia 6 de Junho de 2014 Dra. Ludmila A. Rubin de Celis Reumatologista Hospital Sugisawa, Curitiba,

Doença de Still do Adulto

5.a Jornada Paranaense de Reumatologia

6 de Junho de 2014

Dra. Ludmila A. Rubin de Celis

Reumatologista

Hospital Sugisawa, Curitiba, Paraná, Brasil

1. Relato de Caso

Anamnese

DBF, 28, masculino, admitido em 10 de outubro de 2013 com queixa de

febre e artralgias.

HMA: Cinco semanas antes da admissão, apresentou quadro de dor de

garganta, que melhorou em alguns dias. Ficou bem por 1 semana após a

resolução do quadro, quando então passou a apresentar dores articulares

(inicialmente em um joelho, com adição de outras articulações ao longo dos

dias). No final da terceira semana, passou a apresentar febre diária,

sempre por volta das 15h00, com melhora no final do dia. Pela manhã e

noite, sentia apenas fortes dores articulares. Ao longo da quarta semana

houve piora progressiva, passando a apresentar dores em quase todas as

articulações. Procurou então o PA desse hospital.

Negava queixas GI, GU (prévia ou concomitantemente), alterações

cutâneas.

HMP# Sem particularidades.

Exame Físico

Na admissão se apresentava em BEG, eupneico, anictérico, febril

PA: 120x70

FC: 130

T: 39,1ºC

SO2: 98%

Exame segmentar sem particularidades. Sem lesões cutâneas.

AO: Artrite em punhos, tornozelos, articulações IFPs bilateralmente,

com artralgia e mialgia intensas difusamente.

Exames Laboratoriais

Exames laboratoriais 10/10/13:

Hb: 12,7/ leuc: 18020 / neutr: 12073/ linf: 3064 / plaq: 320000

VHS: 78 / PCR: 358

LDH: 1166 / CPK: 34

PU: normal

HMCs: negativas, sorologias para hepatites A, B e C negativas, HIV negativo.

Pesquisa de EBV, CMV, rubéola, toxoplasmose, salmonelas negativas (contato com CMV e hepatite A)

ASLO, FAN,FR, ANCA, anti-Ro, anti-La, anti-DNA negativos.

VDRL negativo

PPD 5 mm

RX de tórax normal

Ecografia de abdome: esplenomegalia leve homogênea.

Ecocardio transtorácico: normal / Ecocardio transesofágico: vegetação em vávula mitral

Iniciado tratamento com oxacilina, ampicilina e gentamicina para endocardite infecciosa.

2. Histórico

Sir George Frederic Still

1868–1941

Histórico

• 1896: Bannathyne e Chauffard (sintomas sistêmicos e

linfadenopatia)

• 1897: G. F. Still

• 1933: Boldero (primeira descrição do “rash de Still”)

• 1943: Wissler e Fanconi (subsepsis hyperallergica)

• 1971: Bywaters (14 mulheres com DSA)

• 1973: Bujak et al. (10 homens jovens com DSA)

• 1976: Medsgers e Christy (anquilose de carpo em DSA)

Publicações por Ano

1975 2012

70

Diagnóstico

Autor Ano Casos (%) Período (Anos) Fonte

Bywaters 1971 14 20 Dep. Reum.

Goldman 1980 13 4 Dep. Reum.

Del Paine 1983 7 9 Dep. Reum.

Cush 1985 21 15 Dep. Reum.

Nkoghe 2002 17 13 Dep. Infect.

Mert 2003 20 (15%) 11 Dep. Infect.

Bujak 1973 10 (5%) 11 200 FOI

Aduan 1979 21 (6%) 15 347 FOI

Larson 1982 5 (5%) 10 109 FOI

Kazanjian 1992 5 (6%) 6 86 FOI

Knockaert 1992 4 (9%) 9 45 FOI

Tabak 2003 13 (11%) 17 117 FOI

Idade de Início

3. Clínica e Laboratório

Manifestações Clínicas

Febre

Rash

• Pescoço, tórax e faces extensoras das extremidades

• Evanescente

• Maculopapular

• Confluente

• Dermatografismo

• Koebnerização

• Características incomuns: prurido, urticária, placas, rash facial,

alopecia, eritema nodoso, Raynaud

Acometimento Músculo-Esquelético

Acometimento Músculo-Esquelético

Sintomas e Sinais Constitucionais

• Odinofagia (70%)

• Perda ponderal (65%)

• Mialgias (75%)

• Náuseas

• Anorexia

• Fadiga

• Cefaléia

• Rigidez matinal

Outras Manifestações

• Doença reticulo-endotelial

• Esplenomegalia e hepatomegalia (40%):

• Disfunção hepática (70%): aumento de enzimas colestáticas ou de

marcadores de lesão celular

• Incomum: doença hepática crônica, insuficiência hepática,

hepatotoxicidade pós-salicilatos

• Linfadenopatia (65%)

• Serosite:

• Pleurite (40%)

• Pericardite (30%): tamponamento

• Dor abdominal (30%): peritonite, adenite mesentérica, obstrução do intestino

delgado etc.

• Pneumonite

• Miocardite

Manifestações Clínicas

Exames Laboratoriais

90%

75%

40-60%

Ferritina Sérica

4. Etiopatogênese

Etiopatogênese

• Diferente de outras doenças AI reumatológicas (assim como sAIJ

≠ AIJs)

• Não é uma doença AI clássica

• Não há céls T autorreativas, autoAcs patogênicos

• Alterações no SI Inato predominantemente

• Doença Autoinflamatória?

Etiopatogênese

Genética

• Sem agregação familiar

• Associação com genes HLA

• HLA-Bw35 – dça mais leve, formas auto-limitadas

• HLA-DRB1*04 – pode ser protetor

• HLA-DRB1*14 – mais comum em pctes com dça monocíclica

• HLA-DR2, DR5 e alelos DQ1 – formas articulares crônicas

Etiopatogênese

Ambiente

• Vírus – EBV, parvovírus B19, CMV, HSV-6, HIV, Coxsackie,

caxumba, rubéola, echovirus, hepatites A, B e C, influenza,

parainfluenza

• Bactérias – Yersinia enterocolitica, Campylobacter jejuni,

Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma

pneumoniae, Borrelia bugdorferi

• Parasitas – Toxoplasma gondii

IL-1

IL-6

Citocinas

5. Diagnóstico

Doenças Febris

Adolescentes e Adultos

• DSA

• Febre familiar do mediterrâneo

• Síndrome de Muckle-Wells

• Neutropenia cíclica

• Síndrome de Schnitzler

• Síndrome hemofagocítica

• LES

• PMR/ACG

Critérios Diagnósticos

2 maiores + 1 menor

Exclusão***

4 maiores ou

3 maiores + 1 menor

Sem critérios de exclusão

S 96% E: 92% S: 80% E: 98%

6. Tratamento

Tratamento

• Muitos pacientes terão curso monocíclico

• Administração relativamente breve de corticóides (4 a 6 meses)

• Em caso de reativação da doença com a progressiva diminuição dos

corticóides, iniciar DMARD/biológicos

Tratamento

7. Curso

Curso Natural

Monossistêmico Polissistêmico

Monossistêmico Crônico-Articular Polissistêmico Crônico-Articular

Prognóstico

• Vida x função

• Gravidade do envolvimento visceral • CIVD, PTT, síndrome de ativação macrofágica, hepatite fulminante, síndrome

da angústia respiratória aguda, miocardite, amiloidose secundária na doença articular refratária

• Atividade articular, erosões, destruição articular (1/3) – fatores prognósticos: início poliarticular, acometimento proximal, início na infância, dificuldade de diminuição de corticóides em dois anos

• Geralmente, acometimento articular é limitado; parece ser menos grave que na AR

• EAs das medicações

8. Relato de Caso (II)

Apesar do tratamento, paciente manteve-se febril durante quase todos os dias, quase o dia todo, e com marcadores laboratoriais elevados.

Solicitado parecer da reumatologia em 25/10.

Na avaliação, paciente se apresentava em BEG, afebril, com artrite em joelhos, punhos, além de rash cutâneo iniciado 2 dias antes (levemente pruriginoso, em tórax, dorso, região proximal dos membros). Relatava que mantinha febre, e que durante a tarde e à noite sentia-se pior.

Exame segmentar sem outras alterações.

Para provável doença de Still do adulto, orientou-se o início de prednisona 1 mg/kg/dia.

10/10 13/10 14/10 15/10 16/10 17/10 18/10 19/10 20/10 21/10 22/10 23/10 25/10

HB/VG 12,7/36,6 11,0/32,3 11,8/34,4 11,2/32,3 10,6/30,3 10,1/29,4 9,9/29,1 9,7/27,9 9,4/26,6 10,3/28,9 9,0/25,7 9,0/26,3 9,1/26,1

Leuco 18020 13920 14570 19550 15470 12710 16560 18050 16900 23660 14920 12510 11550

Neut/Li

nf 3064/12073 1114/86% 11073/2231 17595/1760 12685/1083 9914/1525 13745/1656 14260/2166 14720/1354 20584/2366 12682/1194 10258/1376 10164/809

Plaq 320000 306000 - 347000 329000 312000 286000 285000 248000 304000 245000 254000 240000

VHS 78 - - - - - - - - - - - 72

PCR 358 169,3 164,6 221,2 205 147,8 160 212 215 233 219 152 144,3

TGO/T

GP 56/66 - 49/72 - - - - 72/82 88/87 - - - 69/83

Ferritin - - - - - - - - - - - 15700 11200

Na 133 144 144 - - - - - - - - - -

LDH 1166 - - - - - - - - - - 1437 -

Fibrino

gênio

26/10 27/10 29/10 30/10 31/10 01/11 02/11 03/11 04/11 05/11 06/11 07/11 08/11

HB/VG 9,0/25,1 9,3/26,6 9,0/26,6 8,9/26,0 9,6/28,9 9,0/27,5 8,6/26,3 8,1/24,6 8,3/24,7 7,8/23,4 9,8/28,5 9,3/26,8 9,6/27,0

Leuco 10900 10950 8980 5116 5439 3812 2634 2415 1740 1763 1230 2830 2389

Neut/Linf 9483/654 8870/1205 7543/808 4553/409 4514/598 3278/496 2134/263 1449/555 1462/191 1075/599 1033/135 1472/849 1903/382

Plaq 266000 234000 128000 93000 106000 116000 115000 111000 108000 109000 88000 88000 97000

VHS 66 51 60 87 48 41 28 24 20 26 19 8 13

PCR 54,1 - 194 160 81 46,6 23,1 23,5 55,3 43,3 43 - 73

TGO/TGP - 108/97 463/248 598/357 578/442 328/365 264/324 255/318 552/461 444/424 547/433 432/378 169/239

Ferritin - - - 141000 - - - - - - - - 153000

Na - - 136 137 138 136 136 132 128 127 130 132 130

LDH 1428 2012 - - 6448 4431 3663 3290 6625 6334 8440 7616 -

Fibrinogên

io

09/11 10/11 11/11 12/11 13/11 14/11 15/11 16/11 17/11 18/11 19/11

HB/VG 7,5/22,0 9,7/28,7 10,1/30,0 11,3/33,6 11,7/33,9 12,4/35,9 11,5/33,8 13,3/38,6 13,9/37,9 13,7/41,5 14,0/42,5

Leuco 2380 2888 2293 2293 2087 2408 4750 3107 9073 6116 8597

Neut/Linf 1761/476 2050/578 1582/482 1850/443 1670/271 2140/120 3563/380 2206/124 2810/81 3547/1040 5158/1719

Plaq 101000 134000 164000 200000 194000 198000 138000 133000 130000 156000 190000

VHS 43 20 25 24 24 23 32 - - - -

PCR 31,1 14,1 6,5 10,1 13,3 22,9 36,7 - 40,4 29,6 20,9

TGO/TGP - 73/146 60/124 58/111 53/92 49/82 40/70 - 32/54 - -

Ferritin - - - - - - 17000 - - - -

Na 130 137 - - - - - - 138 - -

LDH - - 1450 1280 1117 1046 - 905 747 - -

Fibrinogênio 183 (220-

416)

9. Ativação Macrofágica

Síndrome de Ativação Macrofágica

Características

• Rara

• Forma secundária de linfo-histiocitose hemofagocítica

• Potencialmente fatal

• AIJ sistêmica, Doença de Still do adulto, LES, síndromes

periódicas febris

• Prevalência 7 a 10 % (AIJs) (30-40% pctes – oculta ou subclínica

no curso de flare, que pode tornar-se clínica)

• Subdiagnosticada

• Síndrome “hiperinflamatória” – “Cytokine Storm”


Ocorrência

• Espontânea

• Como complicação de doença subjacente (qualquer fase)

• Secundária a infecção ou alteração de tratamento (efeito tóxico de

medicamentos biológicos


Problemas

• Diagnóstico difícil

• Flare da doença? Sepse?

• Ausência de critérios diagnósticos e de marcadores bem definidos

• Necessidade de tratamento imediato


• Manifestações clínicas:

• Febre alta contínua

• Hepatomegalia

• Esplenomegalia

• Linfadenopatia

• Hemorragias

• Disfunção do sistema nervoso central

• Exames laboratoriais:

• Citopenia

• Testes de função hepática anormais

• Coagulopatia

• VHS diminuído

• Hipertrigliceridemia

• Hiponatremia

• Hipoalbuminemia

• Hiperferritinemia

• Traços histopatológicos:

• Hemofagocitose macrofágica na medula óssea





Atenção

• Leucopenia

• Trombocitopenia

• Hiperferritinemia em níveis extremamente altos

• Hiperferritinemia

• Ferritina glicosilada < 20%



Tratamento

• sAIJ: experiências anedóticas

• Primeiro tratamento relatado (e ainda em uso): altas doses de

corticóides


CTC + Imunossupressores

Ciclosporina A (CsA):

• imunossupressão direcionada ao linfócito

• Inibição de fatores de transcrição NFAT (críticos para ativação de ampla gama de genes de citocinas)

• Resposta rápida

Outros – CFM, etoposídeo


IgIV

• Um dos 1ºs agentes biológicos utilizados

• Tratamento precoce no curso da MAS - crianças com MAS secundária a sAIJ são frequentemente refratárias)

Anti-TNF

• Alguns casos tratados com sucesso, mas relação com disparo de MAS (causa e efeito não está bem clara ou comprovada).


Anti-IL1

• Melhora importante sistêmica e articular

• Mais eficaz no início da doença?

• Grande série de casos – 46 pctes com AIJs (Anakinra no início da doença) – foi provável trigger da doença em 5 crianças

• Publicações são altamente favoráveis ao uso da medicação.

Anti-IL6

• Altamente eficaz em tto de sAIJ

• Se será tão bom tratando MAS – incerto

Abatacept

Obrigada pela atenção!

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