Dr. Jaime del Barrio@jaime_delbarrio

La Medicina Personalizada Motor de cambio

Farmacogenética

Investigación traslacional

Farmacogenómica

Firma genética

Medicina Individualizada

Biomarcador

Estudios de Asociación a Escala Genómica (GWAS)

Proteómica

Metabolómica

Biología de Sistemas

Medicina Genómica

Transcriptómica

Test Genético

CGH-arrays

Next-generation sequencing (NGS)

Exoma

Bioinformática

Medicina Personalizada

4P

Revisión AARR/ aprobación

Años0 2 4 6 8 10 12 14 16

Fase de descubrimiento

Tests preclínicos

Fase I

Post-Comercialización

Fase III

Fase IV

Fase II

I+D del medicamento

10 años:

800 -1000

millones de $

Tiempo Invertido en Descubrimiento y Desarrollo

El Genoma Humano: un cuadro dinámico

Múltiples niveles de variación

Secuencia, estructura, regulación (expresión)…Cifraso ~ 20.000 geneso > 3.200 millones de pares de bases (Mb)o > 17.000.000 SNPs (2009)o > 100.000 inserciones/delecioneso > 10.000 copy number variant (CNVs)o > 100.000 genomas individuales completos secuenciados en el mundo (2012)

Encyclopedia of DNA Elements

El PGH irrumpe en la historiaPara quedarse 98-99%

ADN no codificante

ADN codificante

( ̴ 20.000 genes)

1-2%

Que es “Medicina Personalizada”La evolución

Futuro

?

?

-ómicas(ej. PCR)

Bioinfor-mática

MedicinaMolecular Oncología

InmunologíaBiología de sistemasHoy

Análisisclínico

Medicinamoderna

RayosXMicros-copio

C. intensivosTransplante

VacunaciónMicrobiología

1970

1850 CirugíaSangrías

Disección

Medicinaclásica

Medicina

Tecnologías

Tacto, Olfato Gusto

Medicinaantigua

1200

Diseño y aplicación de intervenciones de prevención, diagnóstico y tratamiento más adaptadas al sustrato genético de cada paciente y al perfil molecular de cada enfermedad

Hacia la Medicina Personalizada

FarmacogenéticaEstudio de la relación entre las variaciones en la secuencia de ADN y la respuesta a fármacos.► Bases genéticas de las diferentes respuestas de los pacientes a un mismo fármaco

FarmacogenómicaEstudio de la relación entre las variaciones en las características del ADN y el ARN y la respuesta a fármacos.► Identificación de nuevos compuestos y dianas terapéuticas mediante herramientas de análisis genómico.

TranscriptómicaProteómica

Farmacogenética / FarmacogenómicaMetabolómica

Estudios de asociación a escala genómica (GWAS)

Biología de sistemas

BiomarcadoresTests diagnósticosTerapias dirigidas

Medicina Personalizada

Impulsores de la Medicina PersonalizadaHacia un nuevo modelo de Medicina

Eficacia/ToxicidadRiesgo/beneficio

EconomíaCoste/beneficio

AvancesCiencia/Tecnología

Eficacia muy variablede los tratamientos

Eficiencia decrecientede la I+D farmacéutica

Coste decreciente yavances de las -ómicas

Eficacia y toxicidad variablesEl coste de la no diferenciación de los medicamentos

Spears et al., Trends Mol Med, 2001

Tasa de respuesta farmacológica (%)

0

20

40

60

80

Onc

olog

ía A

nalg

ésic

os

A.

reum

atoi

de

RAMs relacionadas con hospitalización

Lundkvist et al., Fund Clin Pharmacol, 2004

> 100.000 muertes / año por RAMs en EE UU

EXPECTATIVA DE VIDA

020406080

100

1-An

dorr

a

3-Ja

pón

4-Si

ngap

ur

7-C

anad

á

8-Fr

anci

a

22-E

spañ

a

101-

Chi

na

200-

Rua

nda

220-

Suaz

iland

ia

Fuente: C.I.A. The 2008 world factbookLazarou et al., Lancet 1998

Eficiencia decreciente de la I+D farmacéutica

Fuentes: FDA/CDER, PhRMA data, Price Waterhouse Coopers analysis, Pharma 2020

Gasto en I+D

New Molecular Entities (NME)$ 47 Bn

$ 17 Bn 17

53

1996 2007

Un proceso ineficiente (y costoso)

Kola & Landis., Nature Rev Drug Discovery, 2004

Terapias biológicasTasa de éxito: 24% (fase I a registro)

Causas de fracaso>50% Eficacia/Seguridad

Tasa de éxito: 11% (fase I a registro)

Avances tecnológicos y grandes proyectos de secuenciación (2001-2010)

ER Mardis. Nature 470, 198-203 (2011)

The first of the rest of us

La secuenciación, cada vez más barata

Wetterstrand KAhttp://www.genome.gov/pfv.cfm?pageID=27541954

¿Un genoma completo por 1.000$ ?El avance imparable de la secuenciación

Proyecto (año)

Duración

Personal

Coste

Instituciones

Países

PGH

(2003)

13 años

> 2.800

2.700 mill $

16

6

Watson (2008)

4,5 meses

27

1,5 mill $

2

1

Venter (2007)

4 años

31

100 mill $

5

3

2016-2020?

Tiempo real

1

1.000 $

1

1

La sociedad demanda tratamientos médicos más rápidos, efectivos y con menos efectos secundarios

Seguridad del Paciente Diagnóstico de biomarcadores más completo que permita

la implantación de

Medicina Personalizada

Diagnóstico Genético:

Cariotipo, Bª Molecular y FISH

Diagnóstico tradicional en

Patología

¡¡¡¡¡ SE SECUENCIA EL GENOMA HUMANO !!!!

Diagnóstico mediante genómica:

Estudiar un genoma individual:

Acceso a Medicina Personalizada

Biomarcador

Característica medible (del ADN, el ARN, etc) que es indicador de un proceso biológico normal, patológico, o de respuesta a una intervención terapéutica o de otro tipo

Medibles mediante técnicas de distinto tipo Inmunohistoquímica Hibridación in situ Microarrays Amplificación de ADN (PCR) Otras

Detección temprana de artritis reumatoide usando marcadores biológicos

¿Por qué son clave los biomarcadores?

• Durante la fase preclínica y clínica– Conocimiento profundo de mecanismos y vías de señalización– Predicción temprana de eficacia y toxicidad– Estratificación/selección de pacientes (menor tamaño muestral)– Reducción de tiempos– Reducción de la tasa de fracasos– Rescate de compuestos/moléculas– Ahorro de costes de desarrollo

• Post-autorización– Farmacovigilancia– Búsqueda de nuevas indicaciones– Mayor velocidad de adopción en segmento del mercado– Mejor adherencia al tratamiento– Mayor duración del tratamiento

Tipos de biomarcadores Diagnósticos

Clasificación de la enfermedad

Pronósticos Predicción de la aparición y/o desarrollo de la enfermedad

Mammaprint ® Arthrosischip ®

Predictivos Predicción de respuesta a un tratamiento concreto (eficacia)

HER2 (HercepTest) ® Test de determinación de la mutación del KRAS

Predicción de toxicidad (ajuste de dosis) Gen TPMT CYP450 (Amplichip) ®

Tests pronósticos - Mammaprint®

Firma de 70 genes Pacientes con cáncer de mama

localizado Tras cirugía, riesgo de metástasis a 5

años es variable: ¿merece la pena tratar a todas las pacientes con quimioterapia?

¿Cómo identificar a aquellas de más alto riesgo?

- Estudio MINDACT- Microarray in Node-negative Disease to Avoid ChemoTherapy- 6.000 pacientes- Adjuvant! Online vs Firma 70 genes- DMFS 5 años en pacientes “discordantes”

Mammaprint®Validación en ensayo clínico prospectivo

Consecuencias del PGHBiomarcador y tratamiento específicoFármacos de nueva generación diseñados para grupo de pacientes tras prueba molecular.

* Van Cutsem et al. Abstract #7BA ECCO/ESMO 2009

Trastuzumab sólo para pacientes con cáncer de mama HER2 + (“gen conductor”): 25-30 %.Hace 12 años: mortalidad del 90%Hoy: 90 % > han cumplido 10 años libres de progresión.

“nunca pudimos predecir que este fármaco cambiaría de modo tan radical la vida de las mujeres con cáncer de mama HER2 positivo”.

Dr. Josep Baselga, 2011

Test predictivo de toxicidadVariantes del gen TPMT en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda

Relationship between a parent drug and its major metabolite (metabolic ratio) and the CYP2D6 genotypes causing altered CYP2D6 activity

UM: ultra rapid metabolisers; EM: extensive metabolisers; IM: intermediate metabolisers; PM: poor metabolisers. Dotted bars: individuals with two or more gene copies; Filled bars: individuals with two wild-type alleles; Open bars: individuals who are heterozygous for one deficient allele or carry two alleles that cause reduced activity; Striped bars: individuals without any functional allele.

Van der Weide J & Hinrichs JJW: Clin Biochem Rev 2006, 27: 17-25.

Medicina Personalizada

Todavía hoy, casi todos los pacientes son tratados de manera similar

Cada vez más, los tratamientos se adaptarán a grupos de pacientes seleccionados definidos por marcadores moleculares

Diagnóstico molecular

Diseño y aplicación de estrategias de prevención, diagnóstico y tratamiento mejor adaptadas a las especificidades genético-moleculares de cada paciente y cada enfermedad

La genómica y otras disciplinas asociadas en el desarrollo de fármacos

Identificación dedianas terapéuticas

Validaciónde dianas

DesarrolloPreclínicoFase 0 Fase III

Ciclo devida delMedicamentoFase IV

Aprobación

Desarrolloclínico

Fase I Fase II

- Genómica- Proteómica- Quimiogenómica- Interferencia de - RN

- Farmacogenética – Farmacogenómica- Proteómica- Inmunohistoquímica, hibridación in situ, RT-PCR- Búsqueda de biomarcadores de respuesta y toxicidad- Selección de pacientes- Desarrollo de tests diagnósticos

¿Podemos rescatar fármacos?

Chong & Sullivan (2007) Nature

Identificación de nuevas dianasDianas terapéuticas potenciales: 130 familias de dominios proteicos

> 50% de los fármacos aprobados dirigidos contra sólo 4 familias

Hopkins (2006) Nature Rev Drug Discovery

“ Esta es mi secuencia… ..”

Genes y enfermedades

Enfermedades monogénicas

Enfermedades complejas

"Un gen, una enfermedad"(herencia mendeliana)

Varias mutaciones de baja incidencia

Fibrosis quística, E. de Huntington, fenilcetonuria, …….

Varios genes de influencia moderada + factores ambientales

Polimorfismos de alta incidencia

Enf. coronaria, diabetes, cáncer…

La complejidad genómica del cáncer

Paugh et al. Clin Pharmacol Ther 90, 461-6 (2011)

Biopsia de Ca. renal y metástasis / 4 pacientes:- 69 % de la mutaciones

no están en todas las muestras

- Total: 118 mutaciones:- 40 ubicuas- 53 compartidas- 25 en una de las

biopsias.

Búsqueda sistemática de marcadores genómicos de sensibilidad

Nature 483, 570-5 (2012)

639 líneas celulares de distintos

tipos de cáncer.

130 compuestos antitumorales

Interacción compuesto/diana

Cáncer gástricoLa Medicina Personalizada aporta una nueva opción terapéutica

Trastuzumab y test HER2

• Trastuzumab prolonga la supervivencia en pacientes con cáncer gástrico metastásico HER2-positivo

– Trastuzumab más quimioterapia prolonga supervivencia global un 37% comparado con quimioterapia sola

– Test HER2 permiten identificar pacientes que se pueden beneficiar del tratamiento

* Van Cutsem et al. Abstract #7BA ECCO/ESMO 2009

– Más de 1 millón de casos diagnosticados en el mundo cada año

– Metástasis asociada a mal pronóstico– 16–22 % de los tumores sobreexpresan HER2

Medicina Personalizada en melanoma metastásicoTerapia dirigida para pacientes con mutaciones BRAF Melanoma metastásico • Unos160.000 casos nuevos en

el mundo cada año, con mal pronóstico (50 % pacientes BRAFV600).

• Incidencia: se espera que duplicada en los próximos 10 años

• Sin avances terapéuticos significativos en los últimos 30 años

Vemurafenib – inhibidor oncogen BRAF

cobas 4800 test mutación V600 de BRAF

Aprobación FDA (Ago´11); EMA (Feb´12)

España: ?.... 2013?

Después del tratamiento

Antes del tratamiento

15 dias

Cáncer de mamaNueva generación

PERTUZUMAB es el primero de la nueva generación de agentes dirigidos denominados inhibidores de la dimerización del HER2 (HDI).

Se dirige contra un dominio del receptor HER2 diferente de trastuzumab, por ello, al añadirse al tratamiento estándar con trastuzumab + quimioterapia permite un bloqueo más completo de las vías de señalización del HER (que median la proliferación y la supervivencia de las células cancerígenas).

Miguel Martín: “Mi reacción inicial fue de entusiasmo. Estamos ante el nuevo estándar de tratamiento”.

Javier Cortés: “Los resultados son espectaculares, mejorar lo que teníamos es realmente increíble”.

Principales medicamentos y biomarcadores

Fuente: “The case for Personalized Medicine, 3rd edition (2011)”. Personalized Medicine Coalitionhttp://www.personalizedmedicinecoalition.org/sites/default/files/files/Case_for_PM_3rd_edition.pdf

Recomendado (12)Necesario (10)

Terapias anticancerosas que pueden usarse con un test farmacogenético Fármaco Diana Técnica Indicación

Tamoxifeno (Nolvadex, AstraZeneca)

ER IHQ C. mama

Inhibidores de aromatasa: Letrozol (Femara, Novartis) Anastrozol (Arimidex, AstraZeneca) Exemestano (Aromasil, Pfizer)

Aromatasa/ER

IHQ

C. mama

Trastuzumab (Herceptin, Roche) HER2 IHQ y FISH C. mama

Lapatinib (Tykerb, GSK) HER2 y EGFR IHQ y FISH C. mama

Epirubicina (Pfizer) Doxorubicina (Pfizer)

Topisomerasa IIa

FISH C. mama*

Cetuximab (Erbitux, Merck) EGFR KRAS

IHQ PCR

C. colorrectal C. colorrectal

Panitumumab (Vectibix, Amgen) KRAS PCR C. colorrectal

Erlotinib (Tarceva, Roche) EGFR IHQ CPNM

Imatinib (Glivec, Novartis)

C-KIT BCR-ABL (Ph+)

IHQ FISH/PCR

GIST LMC

Vemurafenib (Zelboraf, Roche)

BRAF Cobas 4800 test V600

Melanoma metastásico

Dasatinib (Sprycel, BMS) BCR-ABL (Ph+) FISH/PCR LMC Crizotinib (Xalkori, Pfizer) EML4-ALK FISH CPNM Pertuzumab (Perjeta, Roche) HER2 IHQ/FISH C. mama mtx

Marcadores predictivos de respuesta con test comercial

Feb. 2013

Co-desarrolloo Aporta beneficios durante desarrollo y post-autorización, pero

no es fácil

Importancia del test en la aprobación del fármacoo Ej.: Panitumumab aprobado por EMA, para el tratamiento del

carcinoma colorrectal metastásico, tras estudio retrospectivo que demuestra mayor beneficio clínico en subpoblación de pacientes con gen KRAS no mutado.

Sin embargo… invertimos menos del 5% del presupuesto de nuestros sistemas sanitarios en tests diagnósticos

Medicamento y test acompañante

La PHC ¿una buena relación calidad/precio?Un ejemplo….cáncer de mama

Conclusiones.-.- El coste-efectividad de las diferentes estrategias de predicción de pruebas HER-2 fue modelada a partir de una propuesta del Sistema Suizo de Salud.

.- El ahorro potencial en las estrategias de predicción venía porque la terapia se dirigía a los pacientes que más se beneficiaban.

.- La Prueba FISH era la más rentable: 12‘ 245 € por AVAC ganado vs no uso del trastuzumab.

Objetivo del estudio.-.- Evaluar el impacto económico de las estrategias de salud clínicamente relevantes del HER2-testing..- La inmunohistoquímica (IHC) por sí sola..- La fluorecence hibridación in-situ (FISH) por sí sola..- IHC y FISH en paralelo.- La FISH para confirmación de IHC-2 estado +..- El posterior tratamiento con trastuzumab sólo en pacientes HER2 + .- Cohorte de pacientes con tto adyuvante del cáncer de mama..- Estrategia del Sistema Suizo de Salud.

Análisis coste-eficacia (CEA) de las estrategias de testing vs no trastuzumab- Variables económicas

- Coste de cada estrategia- Eficacia en la calidad de años de vida (AVAC)- Determinación del incremento de coste-efectividad

La PHC ¿una buena relación calidad/precio?Hacia un nuevo modelo eficiente

Justificación económica de la PHC El incremento de la eficacia de los

medicamentos personalizados justificará el aumento de los precios.

El incremento de la seguridad de los medicamentos personalizados reducirá los costes debidos a las reacciones adversas a los medicamentos convencionales.

Se reducirá el alto coste de las hospitalizaciones.

La medicina predictiva/diagnóstica, reducirá los costes a través de la prevención.

La Medicina Personalizada en los sistemas sanitarios Beneficio para la sociedad.

Clínicos Máximo

beneficio Mínima

toxicidad Prevención Diagnóstico

precoz y preciso

SeguimientoReguladores y Legisladores

Inclusión en su agenda

Adaptación a una nueva realidad

Pacientes Tratamientos

óptimos Mucha

información Seguridad del

Paciente

Financiadores y gestores Uso eficiente

de los presupuestos sanitarios

Sostenibilidad del Sistema Nacional de Salud

MP

La Medicina Personalizada en los sistemas sanitarios Visión Global.

Eric D. Green, Mark S. Guyer & National Human Genome Research Institute204/Nature/Vol 470/10 February 2011

Next Generation SequencingSequencia de un exoma

Genome

Reads

Mapping

Exome

GGAAG SNPsIndels Translocations

Hacia donde nos dirigimos Una hoja de ruta de la secuenciación

The expanding scope of DNA sequencing.Jay Shendure & Frez Lieberman Aiden

Nature BiotechnologyVolume: 30, Pages: 1084–1094Published online 08 November

2012

La Medicina Personalizada es ya una realidadLa colaboración entre Diagnóstica y Farmacéutica ha sido clave

Estratificar pacientes en función de las mutaciones de sus tumores (HER2, BRAF, EGFR)

Mejorar la calidad del diagnóstico (VHB, VHC)

Monitorizar la evolución del tratamiento (VHC, HER2)

Identificar la secuencia óptima de tratamientos

Monitorizar la eficacia del tratamiento (VIH, VHB, VHC)

La Medicina Personalizada ya está permitiendo a los clínicos:

FarmaDiagnóstica

Investigación, validación y diagnóstico

Secuenciación y análisis de mutaciones- Expresión

diferencial- Polimorfismos,

SNP’s- Identificación de

genes- Virología

Validación de marcadores- Chips específicos.- ICH, FISH, ISH mRNA.

PCR a tiempo real tests para diagnóstico cual/cuant, expresiónBiochips alta densidad polimorfismos, expresión, fenotipos

Diagnóstico en tejidos ICH, ISH, FISH, biomarcadores

Debe existir una estrategia integrada única para la identificación, validación e integración en la práctica clínica de biomarcadores

Secuenciación ultra sensible: tipado, virología, mutaciones

El modelo ACCE de evaluación A nalytic validity C linical validity C linical utility E thical, legal & social

implications

Investigación traslacional en Medicina Genómica

La formación, área clave. Gestores y profesionales sanitarios necesitan incrementar sus conocimientos en Medicina Personalizada.

• El 77-87% de los médicos considera que la Medicina Genómica tendrá una influencia considerable o muy importante en la Medicina

• El 41% de los médicos está poco o nada familiarizado con la Medicina Genómica

• El 50% de los médicos declara no recibir formación sobre medicina genómica en el ámbito académico

• El 93% de los médicos está interesado o muy interesado en formarse en Medicina Genómica

Instituto Roche. MDI Campus. Campus virtual de Medicina Individualizada

• Desarrollo de un entorno virtual para impulsar la Formación Continuada en Medicina Individualizada/Personalizada en los países de habla hispana

• Un Campus Virtual y Punto de Encuentro para profesionales sanitarios interesados en la formación e intercambio de conocimientos en diferentes aspectos de la Medicina Personalizada/Individualizada

• Proveer de una extensa oferta de actividades educacionales, desarrolladas por un amplio y multidisciplinar panel de expertos

Plataformas Oncobyg Cancer Familiar Dianas

terapéuticas ……………

Canal MDI: Vídeos formativos, debates, entrevistas. Dinamización del Campus

Integración de distintos canales Retransmisión simultánea en “streaming” (Canal MDI y twitter). Debates en RedTwitter es, al mismo tiempo, un sistema que te

obliga a expresarte (quien no 'tuitea' no está en twitter) y da información en tiempo real muy segmentada y especializada

Actualidad (noticias, publicaciones…)

Anuncios próximos eventos IR

Nuevos artículos en web IR

Una buena estrategia en Twitter ahorra mucho tiempo y economiza esfuerzos.

Seleccionar muy bien a quién sigues (constituirán fuentes clave y complementarias de tus mensajes, que enriquecerán a tus seguidores)

Búsqueda exhaustiva de usuarios (personas e instituciones) potencialmente interesados en nuestros contenidos y mensajes

Youtube es la segunda página más usada del mundo (especialmente por hispanohablantes)

Es un medio inespecífico, pero nos permite llegar a usuarios potencialmente interesados en nuestro mensaje y a la sociedad en general.Potenciamos nuestro canal audiovisual del MDIcampus y sus contenidos.

ConclusionesOportunidad vs Necesidad

.- La PHC es una oportunidad clave para mejorar la eficiencia en la prestación de la asistencia sanitaria y el desarrollo de elementos diagnósticos y nuevos medicamentos y/o evaluación de existentes..- La comprensión de los aspectos económicos de los ensayos clínicos de la PHC es crucial..- La evidencia empírica demuestra claramente que la PHC representa buena relación calidad-precio en el manejo de pacientes con hepatitis C, cáncer de mama, cáncer de pulmón y cáncer colorrectal..- La calidad de las pruebas moleculares PHC debe ser excelente.

.- Son necesarios sistemas de reembolso más flexibles para compensar las tecnologías de PHC que demuestran evidencia de valor.

ConclusionesOportunidad vs Necesidad

Crenezumab Mechanism of Action

Enfermedad de Alzheimer

07/09/2012

Enfermedad de AlzheimerEn la búsqueda de su tratamiento personalizado

17/05/2012

Dr. Jaime del Barriojaime.del_barrio@roche.comwww.institutoroche.es

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