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Drogas anti-reumáticas Drogas anti-reumáticas modificadoras de doençamodificadoras de doença
Dr. Sergey LernerDr. Sergey Lerner
UNIVERSIDADE POSITIVOUNIVERSIDADE POSITIVO
Drogas anti-reumáticas Drogas anti-reumáticas modificadoras de doençamodificadoras de doença
DefiniçãoDefinição Drogas capazes de modificarem a progressão da doençaDrogas capazes de modificarem a progressão da doença
Não possuem atividade antiinflamatória específica Não possuem atividade antiinflamatória específica
Caracterizam-se por propriedades imunossupressoras, Caracterizam-se por propriedades imunossupressoras, imunomoduladoras ou citotóxicasimunomoduladoras ou citotóxicas
Levam 1 a 3 meses para iniciar sua açãoLevam 1 a 3 meses para iniciar sua ação DROGAS DE AÇÃO LENTADROGAS DE AÇÃO LENTA
Podem ser usadas isoladamente ou em combinaçãoPodem ser usadas isoladamente ou em combinação
Medidas de EficáciaMedidas de Eficácia
Melhora das manifestações Melhora das manifestações clínicasclínicas
Melhora das manifestações Melhora das manifestações laboratoriaislaboratoriais
Diminuição da progressão das Diminuição da progressão das lesões estruturais ( estudo lesões estruturais ( estudo radiológico)radiológico)
Manutenção da capacidade Manutenção da capacidade funcionalfuncional
nono
DROGAS MODIFICADORAS DE DOENÇA DROGAS MODIFICADORAS DE DOENÇA Uso em Artrite ReumatóideUso em Artrite Reumatóide
DROGADROGA DATA DE APROVAÇÃODATA DE APROVAÇÃOFDA-USAFDA-USA
DOSE (mg)DOSE (mg) TEMPO DE INÍCIO DE TEMPO DE INÍCIO DE AÇÃO (meses)AÇÃO (meses)
AurotioglicoseAurotioglicose 19471947 25-50 mg / 2-4 sem25-50 mg / 2-4 sem 3-63-6
HidroxicloroquinaHidroxicloroquina i957i957 200-400 mg/dia200-400 mg/dia 3-63-6
D-PenicilaminaD-Penicilamina 19771977 125-750 mg/dia125-750 mg/dia 3-63-6
AzatioprinaAzatioprina 19811981 50-150 mg/dia50-150 mg/dia 3-63-6
MetotrexateMetotrexate 19871987 5-25 mg/sem5-25 mg/sem 1-31-3
AuronofinAuronofin 19881988 3-9 mg/dia3-9 mg/dia 3-63-6
SulfassalazinaSulfassalazina 19961996 1000-3000 mg/dia1000-3000 mg/dia 1-31-3
Ciclosporina ACiclosporina A 19971997 2,5 – 4 mg/Kg/dia2,5 – 4 mg/Kg/dia 1-21-2
LeflunomideLeflunomide 19981998 10-20 mg/dia10-20 mg/dia 1-21-2
EtanerceptEtanercept 19981998 25 mg/2x sem;SC25 mg/2x sem;SC 1-21-2
InfliximabInfliximab 19991999 Infusão EV-2 hs; 0, 2,4, 8 Infusão EV-2 hs; 0, 2,4, 8 sem 3 mg/Kg/dosesem 3 mg/Kg/dose
1-21-2
AnakinraAnakinra
AdalimumabAdalimumab
20022002
20022002
100 mg/dia; SC100 mg/dia; SC
40 mg acada 2 semanas; SC40 mg acada 2 semanas; SC
1-21-2
1-21-2
ARTRITE REUMATÓIDEARTRITE REUMATÓIDEPatogênesePatogênese
Antimaláricos Antimaláricos Cloroquina / HidroxicloroquinaCloroquina / Hidroxicloroquina
Mecanismo de açãoMecanismo de açãoIncertoIncerto
– Alteram as funções dos lissossomos Alteram as funções dos lissossomos – Inibem as funções fagocitáriasInibem as funções fagocitárias– Inibem a habilidade de processar antígenos por Inibem a habilidade de processar antígenos por
monócitos/macrófagosmonócitos/macrófagos– Inibem a produção de interleucinas (IL-1) por Inibem a produção de interleucinas (IL-1) por
monócitos/macrófagosmonócitos/macrófagos
AntimaláricosAntimaláricos
– Absorção : via oral (atinge plateau 8-14 dias)Absorção : via oral (atinge plateau 8-14 dias)– Metabolização: hepáticaMetabolização: hepática– Excreção : renalExcreção : renal– Depósito em tecidos pigmentadosDepósito em tecidos pigmentados– Concentração nos tecidos Concentração nos tecidos > no plasma> no plasma
AntimaláricosAntimaláricos
Cloroquina: 3-4 mg/Kg/diaCloroquina: 3-4 mg/Kg/dia Hidroxicloroquina: 6-7 mg/Kg/diaHidroxicloroquina: 6-7 mg/Kg/dia
Utilizados nas seguintes doençasUtilizados nas seguintes doenças::– Artrite ReumatóideArtrite Reumatóide– LES(cutâneo, articular)LES(cutâneo, articular)– SAF, Síndrome de SjögrenSAF, Síndrome de Sjögren– OsteoartriteOsteoartrite
AntimaláricosAntimaláricosEfeitos colateraisEfeitos colaterais
* Mais comuns* Mais comuns: : NáuseaNáusea
Dor abdominalDor abdominal CefaléiaCefaléia Rash cutâneoRash cutâneo
* Mais temidos* Mais temidos: : Alterações ocularesAlterações oculares
Depósitos na córneaDepósitos na córnea Depósitos na retinaDepósitos na retina
MetotrexateMetotrexateMecanismo de AçãoMecanismo de Ação
Antagonista do ácido fólico - inibe a Dihidrofolato Antagonista do ácido fólico - inibe a Dihidrofolato redutase – síntese das purinas: síntese do DNA ( células redutase – síntese das purinas: síntese do DNA ( células em proliferação- linfócitos ativos na AR)em proliferação- linfócitos ativos na AR)
Formação de poliglutamatos intra celulares-liberação Formação de poliglutamatos intra celulares-liberação extra celular de adenosina - efeitos inibitórios sobre a extra celular de adenosina - efeitos inibitórios sobre a inflamaçãoinflamação
Metotrexate Metotrexate
Boa absorção gastrintestinalBoa absorção gastrintestinal– Metabolização hepáticaMetabolização hepática – Excreção renal, filtração glomerular e secreção tubular Excreção renal, filtração glomerular e secreção tubular
proximalproximal
– Ligação forte com a albuminaLigação forte com a albumina
– Início de ação mais rápido:4-6 semanasInício de ação mais rápido:4-6 semanas
MetotrexateMetotrexate
AdministraçãoAdministração..
Via oral / parenteral. dose semanal Via oral / parenteral. dose semanal Artrite Reumatóide: Início 7,5mg a 10 mg/sem até 15-25 mg /sem Artrite Reumatóide: Início 7,5mg a 10 mg/sem até 15-25 mg /sem
Poliomiosite Refratária : 60 Poliomiosite Refratária : 60 mg/semmg/sem
Uso concomitante de ácido fólicoUso concomitante de ácido fólico
Utilizado nas seguintes doenças:Utilizado nas seguintes doenças: Artrite Reumatóide, AIJArtrite Reumatóide, AIJ Artrite PsoriásicaArtrite Psoriásica SíndromeSíndrome de Reiterde Reiter PolimiositePolimiosite LESLES
MetotrexateMetotrexateEfeitos colateraisEfeitos colaterais
– FadigaFadiga– Intolerância gastrintestinalIntolerância gastrintestinal– EstomatiteEstomatite– NáuseasNáuseas– Supressão de medula ósseaSupressão de medula óssea– PneumonitePneumonite– Fibrose hepáticaFibrose hepática
MetotrexateMetotrexateExames iniciais(monitorizaçãoExames iniciais(monitorização))
Hemograma completoHemograma completoProvas de função hepáticaProvas de função hepáticaAlbuminaAlbuminaCreatininaCreatininaMarcadores virais para hepatiteMarcadores virais para hepatiteRadiografia de tóraxRadiografia de tórax
Sulfassalazina Sulfassalazina Mecanismo de açãoMecanismo de ação
Suprime várias funções leucocitárias e Suprime várias funções leucocitárias e linfocitárias linfocitárias
Liberação de adenosina extracelular Liberação de adenosina extracelular Ligação à receptores de linfócitos monócitos e Ligação à receptores de linfócitos monócitos e
neutrófilosneutrófilos Redução da ativação do fator Redução da ativação do fator ККB (NF-B (NF-ККB)fator B)fator
que promove expressão de genes ligados à que promove expressão de genes ligados à inflamaçãoinflamação
Sulfassalazina Sulfassalazina
Administração: via oralAdministração: via oral Dose inicial: 500 mg/2x/diaDose inicial: 500 mg/2x/dia Dose de manutenção: 1-1,5 g/2x/diaDose de manutenção: 1-1,5 g/2x/dia
Utilizada nas seguintes doenças:Utilizada nas seguintes doenças: Artrite ReumatóideArtrite Reumatóide Espondiloartropatias Espondiloartropatias
SulfassalazinaSulfassalazina
Absorção :30% trato gastrintestinalAbsorção :30% trato gastrintestinal Contra-indicação: alergia à sulfaContra-indicação: alergia à sulfa
Exames iniciais e de acompanhamento:Exames iniciais e de acompanhamento: hemograma completohemograma completo provas de função hepáticaprovas de função hepática
SulfassalazinaSulfassalazinaEfeitos colateraisEfeitos colaterais
Mais comuns: náusea, diarréia, dor abdominal, rash Mais comuns: náusea, diarréia, dor abdominal, rash cutâneo, reações alérgicas, hepatite cutâneo, reações alérgicas, hepatite
Mais temidos: mielossupressãoMais temidos: mielossupressão
LeflunomidaLeflunomida
Pró-droga - metabólito ativo A771726Pró-droga - metabólito ativo A771726 Ligação forte com proteínas plasmáticasLigação forte com proteínas plasmáticas
Mecanismo de açãoMecanismo de ação Inibe a Dihidro-orotato desidrogenase ,enzima chave Inibe a Dihidro-orotato desidrogenase ,enzima chave
da síntese de novo da pirimidina, Uridinada síntese de novo da pirimidina, Uridina Parada da fase G1/S da mitose celular e inibição da Parada da fase G1/S da mitose celular e inibição da
expansão clonal dos linfócitos Texpansão clonal dos linfócitos T
Mecanismo de açãoMecanismo de ação
LeflunomidaLeflunomida
Administração Via oralAdministração Via oral Dose única diáriaDose única diária Dose de ataque: 100 mg/dia por 3 diasDose de ataque: 100 mg/dia por 3 dias Dose de manutenção: 10-20 mg/diaDose de manutenção: 10-20 mg/dia
Utilizado em: Artrite reumatóideUtilizado em: Artrite reumatóide Artrite psoriásicaArtrite psoriásica
LeflunomidaLeflunomidaEfeitos colateraisEfeitos colaterais
DiarréiaDiarréia Náuseas e vômitosNáuseas e vômitos Dor abdominalDor abdominal AlopéciaAlopécia Rash cutâneoRash cutâneo Úlceras oraisÚlceras orais Reações alérgicasReações alérgicas CitopeniasCitopenias HepatoxicidadeHepatoxicidade
LeflunomidaLeflunomidaExames iniciais (monitorizaçãoExames iniciais (monitorização))
Teste de GravidezTeste de Gravidez
Hemograma completoHemograma completo
Provas de função hepáticaProvas de função hepática
Papel do TNF-Papel do TNF-αα/IL-1/IL-1
Agentes BiológicosAgentes BiológicosAnti-TNFAnti-TNFαα/Anti-IL-1/Anti-IL-1
Etanercept :Etanercept : receptor p75 ligado à porção Fc da receptor p75 ligado à porção Fc da IgGIgG
Infliximab :anticorpo monoclonal quimérico Infliximab :anticorpo monoclonal quimérico (75% humano,25%murino) ligação tanto à (75% humano,25%murino) ligação tanto à formas solúveis e trans-membrana de TNFformas solúveis e trans-membrana de TNFαα
Adalimumab: anticorpo monoclonal humano com Adalimumab: anticorpo monoclonal humano com meia vida mais longameia vida mais longa
Inibição de TNF-Inibição de TNF-αα
Agentes BiológicosAgentes Biológicos
DrogaDroga NaturezaNatureza DoseDose ViaVia Efeitos colateraisEfeitos colaterais Contra-indicaçãoContra-indicação
InfliximabInfliximab Anticorpo Anticorpo monoclonal monoclonal quimérico contra quimérico contra TNF-TNF-αα
3 mg / Kg 3 mg / Kg 0,2,6,sem; 0,2,6,sem; a cada 8 a cada 8 semanassemanas
EVEV Reação local,hipotensão, Reação local,hipotensão, hipertensão, náuseas, hipertensão, náuseas, rash,sinusite, cefaléia, dor rash,sinusite, cefaléia, dor difusa, reação alérgica, difusa, reação alérgica, Infecções, auto-anticorpos, Infecções, auto-anticorpos, pancitopenias, processos pancitopenias, processos desmielizantesdesmielizantes
Infecção Infecção requerendo uso de requerendo uso de antibiótico, antibiótico, diabete diabete descontrolado, descontrolado, insuficiência insuficiência cardíaca, cirurgia cardíaca, cirurgia nas 2 últimas nas 2 últimas semanas, semanas, hipersensibilidadehipersensibilidade
EtanerceptEtanercept Proteina de Proteina de fusão;dímerofusão;dímero
25 mg 2x 25 mg 2x semanasemana
SCSC Reação local, Infecções, Reação local, Infecções, FAN, anticorpos contra a FAN, anticorpos contra a droga, LESdroga, LES
IdemIdem
AdalimumabAdalimumab Anticorpo Anticorpo monoclonal monoclonal totalmente totalmente humano contra humano contra TNFTNFαα
40 mg a 40 mg a cada 2 cada 2 semanassemanas
SCSC Reação local, Infecções, dor Reação local, Infecções, dor difusa, cefaléia, sinusitedifusa, cefaléia, sinusite
Infecção ativa, Infecção ativa, hipersensibilidadehipersensibilidade
Falha aos Anti-TNF/DMARDsFalha aos Anti-TNF/DMARDs
Rituximab:Rituximab:anticorpo anticorpo monoclonal anti-CD-20 monoclonal anti-CD-20
Abatacept: Abatacept: proteína de proteína de fusão totalmente humanafusão totalmente humana
CTLA-4CTLA-4 Modulador da co-estimulação Modulador da co-estimulação