EDVAN DE QUEIROZ CRUSOÉ

Comparação entre dois diferentes esquemas de mobilização em pacientes com mieloma

múltiplo candidatos ao transplante autólogo de células tronco hematopoiéticas após

tratamento com ciclofosfamida,talidomida e dexametasona

Tese apresentada ao curso de Pós-Graduação

da Faculdade de Ciências Médicas da Santa

Casa de São Paulo para btenção do título de

Doutor em Medicina.

SÃO PAULO

2015

EDVAN DE QUEIROZ CRUSOÉ

Comparação entre dois diferentes esquemas de mobilização em pacientes com mieloma

múltiplo candidatos ao transplante autólogo de células tronco hematopoiéticas após

tratamento com ciclofosfamida,talidomida e dexametasona

Tese apresentada ao curso de Pós-Graduação

da Faculdadede Ciências Médicas da Santa

Casa de São Paulo para obtenção do título de Doutor em Medicina.

Orientador: Prof. Dr. Carlos Sérgio Chiattone

Co-Orientadora: Profa. Dra. Vania Tietsche de Moraes Hungria

Área de Concentração- Ciências da Saúde

SÃO PAULO

2015

FICHA CATALOGRÁFICA

Preparada pela Biblioteca Central da

Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo

Crusoé, Edvan de Queiroz Comparação entre dois diferentes esquemas de mobilização em pacientes com mieloma múltiplo candidatos ao transplante autólogo de células tronco hematopoiéticas após tratamento com ciclofosfamida, talidomida e dexametasona. /Edvan de Queiroz Crusoé. São Paulo, 2015.

Tese de Doutorado. Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo – Curso de Pós-Graduação em Ciências da Saúde.

Área de Concentração: Ciências da Saúde Orientador: Carlos Sérgio Chiattone Co-Orientadora: Vânia Tietsche de Moraes Hungria 1. Mieloma múltiplo 2.Transplante autólogo 3. Mobilização

de células-tronco hematopoéticas 4. Fator estimulador de colônias de granulócitos 5. Ciclofosfamida 6. Talidomida 7. Dexametasona

BC-FCMSCSP/64-15

Agradecimentos

À Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo e à

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPS) pela

oportunidade concedida para prosseguir em meus estudos e formação continuada.

Aos pacientes que serviram de fonte para realização deste trabalho.

Ao Professor Doutor Carlos Sérgio Chiattone, por seu exemplo de vida profissional e

filosofia de trabalho. Por sua retidão, justiça e entendimento do grupo como maior

força. Muito obrigado.

À Professora Doutora Vânia de Tietsche Moraes Hungria, minha mentora, por sua

confiança, incentivo e estimulo constante. Pelo apoio profissional e pessoal. Pela amizade

e carinho. Por compartilhar seu conhecimento e experiência. Por sempre haver

acreditado e construído o melhor grupo de gamopatias do Brasil. Muito obrigado chefa.

À Dra. Gracia Martinez e Dr Marcelo Bellesso pela pronta colaboração com o trabalho

e pela parceria e incentivo. Sigamos juntos!

Aos professores Drs. Rodolfo Cançado e Dante Langhi pela ajuda com seu tempo e

disponibilidade para análise na minha qualificação, pelo apoio e compromisso,

Às Doutoras Aninha, Manu e Priscilla Cury, pela amizade, por toda a ajuda e carinho.

Pelas discussões e pela construção. Por nosso dia a dia. Manu, perfeita na qualificação.

À Doutora Fabiana Higashi pela amizade e por compartilhar a carga laboral deste

trabalho. Por nosso dia a dia. Muito obrigado.

Às Doutoras Marina Rossato, Ana Luiza e Anna Carol, pela amizade, ajuda e carinho.

Tenho muito orgulho do grupo de trabalho do qual faço parte. Obrigado.

Às Doutoras Lais, Ana Luzia e Juliana pela amizade, apoio e força. Meu pólo baiano de

trabalho e amizade. Obrigado.

Aos meus pais pela vida, amor, pelo incentivo e paciência. Pelos ensinamentos da solidez

familiar.

Aos meus irmãos, cunhados e cunhadas, sobrinhos pela paciência, apoio, incentivo,

conselhos e carinho. Pela compreensão das muitas ausências.

À Daniela por ser minha inspiração, força e disposição para todos os momentos. Pela

paciência, e amor aos nossos filhos. Não teria realizado nada disso sem o seu apoio.

Obrigado.

Aos amigos e familiares pela amizade, apoio e compreensão dos muitos momentos de

ausência.

Aos funcionários da Pós Graduação Daniel, Mirtes e Sonia por toda a ajuda e por

agüentarem meu estresse esses anos.

A todas as pessoas que diretamente ou indiretamente tornaram possível a realização

deste trabalho.

LISTA DE TABELAS

Tabela 1 Características demográficas de todos os pacientes com mieloma múltiplo que realizaram transplante autólogo incluídos no estudo

30

Tabela 2 Características clínicas dos pacientes com mieloma múltiplo que realizaram transplante autólogo incluídos no estudo ao diagnóstico

31

Tabela 3 Variáveis laboratoriais dos pacientes com mieloma múltiplo que realizaram transplante autólogo incluídos no estudo ao diagnóstico

32

Tabela 4 Distribuições de resposta após quatro ciclos de tratamento de indução com Ciclofosfamida, talidomida e dexametasona

34

Tabela 5 Distribuições de resposta antes do transplante autólogo de células tronco hematopoeticas

35

Tabela 6 Número de células mobilizadas e dias de aférese entre os grupos G-CSF e G-CSF+ciclofosfamida como mobilização de células tronco hematopoéticas

36

Tabela 7 Associação entre contagem de células CD34+ e qualidade das respostas após indução com CTD

37

Tabela 8 Distribuições da resposta entre os grupos mobilizados com G-CSF e G-CSF+ ciclofosfamida, após transplante autólogo de células tronco hematopoéticas

39

Tabela 9 Distribuição entre tempo da infusão das células tronco até a enxertia entre os grupos G-CSF e G-CSF+ciclofosfamida

43

LISTA DE FIGURAS

Figura 1 Associação entre contagem de células CD34+ coletadas e número de ciclos de quimioterapia realizados na indução

38

Figura 2 Sobrevida livre de progressão dos 88 pacientes incluídos no estudo

40

Figura 3 Sobrevida livre de progressão dos pacientes incluídos no estudo conforme o regime de mobilização

41

Figura 4 Sobrevida global dos 88 pacientes incluidos no estudo 41

Figura 5 Sobrevida global dos pacientes incluidos no estudo conforme o regime de mobilização utilizado

42

Lista de Quadros

Quadro 1 Critérios diagnósticos do mieloma múltiplo determinados pela IMWG, utilizados para inclusão dos pacientes

26

ABREVIATURAS

ABMTR ´´Autologous Blood and Marrow Transplant Registry´´

Ca cálcio

CLMTF ´´Chronic Leukemia and Myeloma Task Force´´

CM componente monoclonal

CTH célula progenitora hematopoética

CTD ciclofosfamida, talidomida, dexametasona

CVAD ciclofosfamida, vincristina, adriamicina, dexametasona

DE doença estável

DSS ´´Durie-Salmon Staging´´

DCEP dexametasona, ciclofosfamida, etoposideo, platina

EBMT ´´European Group for Blood and Marrow Transplantation´´

ECOG ´´Eastern Cooperative Oncology Group´´

FISH ´´fluorescente in situ hibridization´´

FLC ´´free light chain´´

GBRAMM grupo Brasileiro de mieloma múltiplo

GMSI gamopatia monoclonal de significado indeterminado

Hb hemoglobina sérica

HU-FMUSP Hospital Universitário da Faculdade de Medicina da

Universidade de São Paulo

IF imunofixação

IBMTR ´´International Bone Marrow Transplant Registry´´

ICESP Instituto do Cancer do estado de Sao Paulo

IgA imunoglobulina A

IgG imunoglobulina G

IGH cadeia pesada de imunoglobulina

IgM imunoglobulina M

IL interleucina

IMWG ´´International Myeloma Work Group´´

ISCMSP Irmandade da Santa Casa de Misericordia de São Paulo

ISS ´´International Stagyng System´´

κ cadeia leve Kappa

λ cadeia leve lambda

MM mieloma múltiplo

MO medula óssea

MP melfalano, prednisona

MRC-UK conselho de pesquisa médica do Reino Unido

PAD velcade, adriamicina, dexametasona

RC resposta completa

RG resposta global

RM resposta mínima

RP resposta parcial

RPMB resposta parcial muito boa

RVD revlimide, velcade, dexametasona

SAME Serviço de Arquivo Médico e Estatística

SG sobrevida global

SLD sobrevida livre de doença

SLE sobrevida livre de evento

SLP sobrevida livre de progressão

SWOG ´´Southwest Oncology Group´´

TACTH transplante autólogo de células tronco hematopoéticas

TAD talidomida, adriamicina, dexametasona

TD talidomida, dexametasona

VAD vincristina, adriamicina, dexametasona

VAMP vincristina, adriamicina, metilprednisolona

VD velcade, dexametasona

VCD velcade, ciclofosfamida, dexametasona

VR valor de referência

VTD velcade, talidomida, dexametasona

SUMÁRIO

1. INTRODUÇÃO 1

1.2 Revisão da Literatura 5

1.2.1 Tratamento de indução em pacientes elegíveis ao TACTH 5

1.2.1.1 Esquemas de tratamento de indução para pacientes elegíveis ao TACTH 5

1.2.1.1.1 Talidomida como esquema de indução para TACTH 7

1.2.1.1.2 Outros agentes como esquemas de indução para TACTH 10

1.2.2 Quimioterapia em altas doses e resgate com TACTH 12

1.2.2.1 Altas doses de quimioterapia 12

1.2.3 Mobilização de células tronco hematopoéticas 14

1.2.3.1 Células tronco 14

1.2.3.2 Técnica de mobilização de céulas tronco 15

2. OBJETIVOS 20

3. CASUISTICA E MÉTODOS 22

3.1 Critérios de inclusão e exclusão dos pacientes 26

3.2 Análise estatística 27

3.2.1 Aspectos gerais da metodología estatística, e análises planejadas 27

4. RESULTADOS 29

4.1 Características demográficas e clínicas dos pacientes incluidos

agrupados conforme esquema de mobilização

30

4.2 Taxas de respostas entre os grupos de mobilização 33

4.3 Mobilização de células tronco entre os grupos de mobilização 36

4.4 Análises exploratórias 37

5. DISCUSSÃO 44

6. CONCLUSÕES 50

7. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 52

RESUMO 65

ABSTRACT 67

APÊNDICES 69

1. Introdução

2

1. Introdução

O tipo de terapia de indução pré transplante autólogo de células tronco

hematopoéticas (TACTH) é um dos fatores que pode interferir no processo de mobilização

das células tronco hematopoéticas. Os protocolos de mobilização tentam suplantar tal

condição associando ao fator de crescimento de granulocitos (G-CSF) outros tratamentos. O

uso de quimioterapia em altas doses associada ao resgate com TACTH permanece como

melhor protocolo de tratamento para pacientes portadores de mieloma múltiplo (MM). O

TACTH possibilitou maior sobrevida livre de progressão quando comparado a terapia

convencional, inclusive com novos esquemas de quimioterapia baseados em novas drogas (1-

3). Até inicio dos anos 2000, a terapia de indução pré TACTH mais utilizada era VAD

(vincristina + doxorrubicina + dexametasona). Este esquema raramente resultava em falha na

mobilização de células tronco CD34+.(4) Atualmente diversos esquemas de indução com

novas drogas, como imunomoduladores (IMIDs) e bortezomibe vem sendo utilizados(5). A

abordagem terapêutica preferencial para o tratamento dos pacientes com MM considerados

elegíveis ao transplante é indução com quatro a seis ciclos de quimioterapia, seguido da

mobilização e coleta de células CD 34+. Após a coleta, é então realizada quimioterapia em

altas doses com melfalano seguido do resgate com TACTH. Mais recentemente vem sendo

incluídas processo de consolidação e manutenção após o TACTH na linha de tratamento para

pacientes elegíveis com o objetivo de incrementar ainda mais as respostas e com isso as

sobrevidas desses pacientes.

Estudos prospectivos realizados com intuito de quantificar o número de células tronco

coletadas em pacientes submetidos aos novos esquemas na indução são raros. Dentre as novas

drogas utilizadas na indução, a talidomida não conferiu impacto negativo na quantidade de

células CD 34+ mobilizadas (6-8). Entretanto, a lenalidomida, outro agente imunomodulador,

parece prejudicar a quantidade de células CD 34+ coletadas para o TACTH.(9) Outros

3

esquemas têm associado ciclofosfamida à terapia de indução. Este é um agente pertencente à

classe quimioterápica dos aquilantes, que sabidamente estão envolvidos com maior destruição

de células tronco. Porém, a ciclofosfamida aparentemente não levou a redução na

mobilização. (5) O impacto da associação de ciclofosfamida e talidomida, no mesmo esquema

de indução para pacientes elegíveis a quimioterapia em altas doses, permanece incerto quanto

a limitação da mobilização de células tronco. (10) O número desejado de células CD 34+

coletadas depende de diversos fatores. Deve-se considerar o número de transplantes

planejados, a idade do paciente, seu desempenho clínico assim como as co morbidades

existentes e tipo de fator estimulador utilizado. (11) O alvo de células CD 34+ para um único

transplante tem sido 4 a 6 x 106 CD34+/kg. Foi observado efeito deletério na pega da medula

óssea com número inferior a 2 x 106 CD34+/kg.(12-13)

A abordagem e protocolo de mobilização utilizado para coleta de células CD34+

divergem entre diferentes instituições. A mobilização de células tronco pode ser realizada

com fator de crescimento de granulocitos (G-CSF) isolado, ou associado a alguma

quimioterapia (ciclofosfamida por exemplo) . O uso de ciclofosfamida diminui a taxa de falha

na mobilização (considerada quando a coleta corresponde a menos que 2 x 106

CD34+/kg).(10) Entretanto, pode trazer complicações como prolongamento do tempo de

neutropenia, possibilitar maior risco de infecção com maior morbidade e até morte.

Possuímos algumas peculiaridades no nosso país quanto a dificuldade para realização

de TACTH. Temos um número reduzido de leitos para a quantidade de transplantes

planejados, além da disponibilidade limitada dentro do sistema único de saúde (SUS) em

manter células sob criopreservação para um segundo transplante, caso seja necessário. O

protocolo de indução com três drogas para pacientes com MM amplamente utilizado no nosso

meio é o CTD, que devido a associação com agente alquilante poderia limitar o número de

células tronco mobilizadas para realização de ao menos um TACTH. Com isso, alguns centros

4

seguem utilizando protocolos de mobilização que utilizam quimioterapia associada ao fator de

crescimento. Essa conduta possibilita maior quantidade de células mobilizadas, entretanto,

maior toxicidade com até 30% dos casos apresentando neutropenia e cerca de 15% necessitam

internação. (14)

Determinar se há possibilidade de boa mobilização das células tronco com uso isolado

de G-CSF, possibilitaria melhoras quanto aos custos e tempo para transplantes em nosso

meio.

O presente estudo avaliou a quantidade de células CD34+ mobilizadas comparando o

uso de fator de crescimento de granulocitos (G-CSF) de forma isolada ou associada com

ciclofosfamida, após indução com protocolo de tratamento da combinação

ciclofosfamida+talidomida+dexametasona (CTD) em pacientes com MM candidatos a

quimioterapia em altas doses. Após análise nos sítios de pesquisa, pela rede mundial de

computadores, PUBMED-MEDLINE e LILACS, não foi identificado registro para avaliação

realizada no atual estudo.

5

1.2. Revisão Literatura

1.2.1 Tratamentos de indução em pacientes elegíveis ao TACTH

1.2.1.1 Esquemas de tratamento de indução para pacientes elegíveis ao TACTH

A definição dos pacientes elegíveis ao TACTH baseai-se na capacidade dos

pacientes serem submetidos à quimioterapia em altas doses. Correspondem aos pacientes mais

jovens (idade < 65 anos) e que apresentam melhor performance status e sem co-morbidades

limitantes.(15)

O uso da quimioterapia em altas doses seguido de TACTH como consolidação após

indução quimioterápica compõem a linha de tratamento preferencial para pacientes com MM

elegíveis ao transplante nas ultimas três decadas. (15) McElwain e Powles demonstraram a

relevância clínica de melfalano em altas doses na melhora da resposta em pacientes com MM

refratarios e recaídos. (16) Na sequencia dos estudos, a comparação de quimioterapia em altas

doses demonstrou superioridade com respostas mais profunda, particularmente obtenção de

resposta completa, contra o uso de quimioterapia convencional, o que se refletiu em

sobrevidas mais longas. Este achado foi responsável pelo sucesso inicial de altas doses

seguido de TACTH (17).

Mais recentemente há uma tendência a modificação-complementação na linha de

tratamento para pacientes elegíveis a TACTH. Consolidação e ou manutenção tem sido

incluídas no protocolo de tratamento pós TACTH por alguns centros. (15) A intenção desta

mudança tem como objetivo incrementar ainda mais as respostas, alem de sustentá-las por

maior tempo. Outra mudança que vem impactando nas respostas são as novas terapias de

indução, que passaram a produzir melhores respostas na fase pré- transplante. (15) As novas

terapias provocaram significativa melhora das respostas, e inclusive possibilitaram estudos

6

para determinar se há necessidade de realização de TACTH de forma precoce após tratamento

de indução ou se poderá deixá-lo reservado como terapia de resgate na recaída da doença.

(18-19). A melhora nas taxas de respostas pré TACTH também tem impactado no resultado

final das sobrevidas dos pacientes, mas o tipo e duração da indução ainda não estão definidos.

(20) As estratégias mais comuns são indução com numero fixo de ciclos ou tratamento ate

melhor resposta pré TACTH. A proposta da terapia de indução é reduzir ao mínimo a massa

tumoral do MM e permitir coleta de células tronco para realizar TACTH. (15) Os agentes

alquilantes podem comprometer as células tronco hematopoéticas quando utilizados na

indução. Assim, ao longo do desenvolvimento dos tratamentos de indução optou-se pela

escolha de esquemas sem agentes alquilantes para não ocorrer prejuízo na coleta e,

conseqüentemente, impossibilidade de realizar a quimioterapia em altas doses e resgate com

TACTH. (15)

O esquema mais utilizado na fase de indução do MM em pacientes elegíveis ao

TACTH até recentemente foi à combinação de vincristina, doxorrubicina e dexametasona -

VAD, ou suas várias modificações. Alguns estudos demonstraram resposta global, > resposta

parcial (RP), pós-indução de 50-60% e a RC variando de três a 13%. (21) Os efeitos

colaterais mais comuns deste esquema são mielossupressão, neuropatia pela vincristina, e

toxicidade cardíaca pela doxorrubicina. Há necessidade de acesso venoso central para a

administração de tal esquema, além do aumento do risco de complicações como trombose e

infecção. (21)

A introdução de novos agentes como talidomida, lenalidomida e bortezomibe ao

armamentário terapêutico do MM trouxe avanços no tratamento desta doença. (22-23) As

novas drogas possibilitaram melhora na qualidade e duração de resposta dos pacientes

elegíveis ao transplante. (22-23) Alguns desses estudos evidenciaram vantagem na sobrevida

7

livre de progressão correlacionando com melhores respostas na indução. (24-27) Respostas

mais rápidas e profundas são tipicamente obtidas com regimes de combinação com três

drogas como talidomida-bortezomibe-dexametasona, ciclofosfamida-bortezomibe-

dexametasona ou lenalidomida-bortezomibe-dexametasona versus regimes com duas drogas,

talidomida-dexametasona, lenalidomida-dexametasona, ou bortezomide-dexametasona,

entretanto sem estabelecer melhor impacto na sobrevida global.(25-28;31-34) Tentativas do

uso de quatro drogas em combinação para o regime de indução foram associadas com

aumento de toxicidade e sem vantagem objetiva quando comparadas com regimes de três

drogas. (32) Notadamente poucos estudos randomizados comparando os modernos regimes de

indução entre si foram realizados. Além das terapias de indução influenciando na sobrevida,

outra evidencia associada recai sobre a qualidade de resposta e possíveis preditores para pior

prognóstico. (35-36)

A maioria, mas não todos os estudos, indicaram que obter RC é um marcador de

SG, entretanto preditores de pior prognóstico demonstraram interferência nessa resposta. (37-

38) Foram caracterizados alguns preditores de pior prognóstico como subtipo de

imunoglobulina IgA, níveis de desidrogenase lática elevada, alteração na razão das cadeias

leves livres e presença de anormalidades citogenéticas (35-36) Pacientes com doença de

baixo risco parecem não necessitar de RC para prolongar a sobrevida, enquanto que o objetivo

para pacientes com doença de alto risco não seja apenas obter, mas sustentar a RC. (35-36) A

despeito desta informação, ainda não existem dados suficientes na literatura para embasar

terapia especifica baseada nos diferentes grupos de risco. (36)

1.2.1.1.1. Talidomida como esquema de indução para TACTH:

A talidomida é um derivado do ácido glutâmico que em princípios dos anos 60 foi

utilizado para mulheres grávidas no intuito de prevenir vômitos. Seu uso de forma incorreta

8

foi responsável por um dos maiores desastres farmacológico da historia da medicina que foi o

surgimento de má formação dos membros fetais (focomelia). Recentemente, este fármaco

despertou um novo interesse devido a sua propriedade antiangiogênica e imunomoduladora. O

racional para sua utilização em MM foi justamente o fato de possuir grande efeito

antiangiogênico. (39) Possui ainda efeito modulador no microambiente da medula óssea.

Como toda nova droga, investigadores iniciaram sua terapêutica nos pacientes com doença

avançada e/ou refratária. (40) O seu uso combinado a dexametasona em estudos subseqüentes

evidenciou grande sinergismo dos fármacos, com taxas de respostas entre 50 e 55%, o que

permitiu avanço para seu uso em primeira linha. (41-44)

O uso da terapia combinada de talidomida e dexametasona (TD) como esquema de

indução para pacientes elegíveis ao transplante mostrou-se superior ao VAD e surgiu como

alternativa terapêutica nos pacientes submetidos ao TACTH. (45) Cavo e colaboradores

(2005) demonstraram uma maior taxa de resposta global (> RP) em pacientes que foram

submetidos ao esquema TD quando comparado ao esquema VAD (76% versus 52%; p

<0.001). (6) O grupo ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) demonstrou uma melhor

taxa de resposta nos pacientes submetidos ao esquema TD quando comparados ao uso de

dexametasona isolada (58% versus 42%; p= 0.0164). (46) A principal preocupação quanto ao

tipo de tratamento realizado na indução diz respeito à toxicidade hematológica e,

conseqüentemente, ao possível prejuízo na coleta de células tronco hematopoéticas. O uso da

talidomida na indução demonstrou baixa toxicidade hematológica permitindo sua rápida

incorporação aos esquemas de indução. (5;7;12;21;24;46)

No intuito de avaliar melhor eficácia da combinação de talidomida, Garcia Sanz e

colaboradores (2004) realizaram estudo com associação de talidomida, ciclofosfamida e

9

dexametasona (CTD) em 71 pacientes com MM refratário ou em recaída. Concluiu-se que o

esquema CTD aumentou as taxas de resposta e também o tempo de duração de resposta. (47)

Partindo da observação de melhora na resposta com esquema de tripla combinação

com talidomida, Sidra G. e colaboradores (2006) também avaliaram o esquema CTD como

terapia de indução em pacientes com MM recém diagnosticados, além dos pacientes com

doença refratária e em recaída. Foram avaliados 62 pacientes submetidos de dois a seis ciclos

de CTD. Pelos critérios de resposta da EBMT, 52 pacientes (83,8%) atingiram ≥ RP, 13

pacientes (21%) RPMB, seis pacientes (9,7%) obtiveram resposta menor (RM) e em apenas

quatro (6,5%) houve falha. Com uma mediana de seguimento de 24 meses, a taxa de

sobrevida global foi de 69,8% e nenhum caso de óbito foi relacionado ao tratamento. (48)

Observou-se que a adição da ciclofosfamida ao esquema VAMP

(vincristina+adriamicina+metilprednisolona), aumentou as taxas de resposta na indução de

pacientes com MM elegíveis ao TMO. (49-50) A partir deste achado, Morgan e colaboradores

(2010) desenvolveram um estudo randomizado que comparou a eficácia do esquema CVAD

(VAD associado a ciclofosfamida) ao esquema CTD (ciclofosfamida, talidomida e

dexametasona) e concluiu que a terapia de indução com CTD apresentou melhores taxas de

resposta global e maiores taxas de RC, comparado ao CVAD, além de apresentar taxas

semelhantes de sobrevida global e sobrevida livre de doença. (51) Devido ao pouco tempo de

seguimento, ainda não foi possível analisar as diferenças quanto às sobrevidas.

Estes resultados são semelhantes aos obtidos em estudos de regimes de indução com

bortezomibe e lenalidomida, nos quais a taxa globais de resposta após indução são de

aproximadamente 79-93% e taxa de resposta ≥ RPMB é de 32-62%. (24-26;40-42;48) Além

disso, as terapias de indução avaliadas neste estudo (CTD e CVAD) demonstraram taxas de

efeitos adversos semelhantes. Foi observado no grupo CTD uma maior incidência de

10

constipação e sonolência, o que é consistente com os efeitos adversos da talidomida. (51) No

entanto, o esquema CTD é associado à menor mielossupressão do que o CVAD o que

contribui com a redução nos casos de infecção, maior facilidade na coleta de células tronco e

diminuição no tempo de internação hospitalar. (5)

Ainda no contexto das triplas combinações com talidomida, outro estudo importante

foi a comparação da associação de TAD (talidomida+adriamicina+dexametasona) versus a

combinação clássica do VAD. (52) Este estudo demonstrou vantagem para a tripla

combinação com talidomida para melhores respostas na indução e no pós TACTH, além de

evidenciar vantagem nas sobrevidas livre de evento e livre de progressão, para o braço que

realizou o esquema TAD como indução. (52)

1.2.1.1.2 Outras drogas em combinações como esquema de indução para TACTH:

Lenalidomida é uma droga imunomoduladora de segunda geração com maior

potencia do que seu análogo talidomida, e com benefício da ausência de efeitos adversos

neurotóxicos e sedativos. Como talidomida, a lenalidomida exerce vários efeitos pleiotropicos

incluidos imunomodulatorios, antiangiogenico e antineoplásico (53). Estudos evidenciaram

que a lenalidomida possui 2000 vezes mais potencia que a talidomida em estimular a

proliferação de linfócitos T, e 100 vezes mais no aumento da liberação de IL-2 e IFN-gamma.

Possui ainda atividade antiproliferativa contra tumores hematopoeticos, aumento da inibição

da secreção de fator de necrose tumoral (TNF) pelos monócitos ativados e aumento da

ativação de células T CD8+ e natural Killer (54-56). Tem posologia oral e seus principais

efeitos colaterais estão relacionados com neutropenia, trombocitopenia e trombose. (56-57).

Estudos clínicos iniciais foram realizados com pacientes refratários e ou recaídos, e a

combinação com dexametasona demonstrou bom efeito sinérgico, diferente das respostas

mais limitadas como seu uso de forma isolada. Dois estudos fase três para pacientes não

11

elegíveis ao TACTH de novo diagnóstico demonstraram efeito aditivo e ou sinérgico da

lenalidomida em associação com dexametasona.(56;58-60), e outros protocolos com triplas

combinações incluindo lenalidomida em estudos fase 1 e 2 foram realizadas demonstrando

boas respostas e toxicidade tolerável.

Os estudos para pacientes elegíveis a TACTH em uso de lenalidomida como indução

demonstraram altas taxas de resposta, com 52% de RPMB e 13% de RC. A indução com Rd

foi bem tolerada, e a maioria dos eventos adversos foram relacionados a toxicidade

hematológica. Com base nos resultados promissores da dupla combinação, novas

combinações incluindo lenalidomida vem sendo testadas com intuito de melhorar ainda mais

as respostas e garantir redução tumoral ainda maior. Um dos protocolos de combinação com

três drogas na indução para TACTH é a combinação de lenalidomida +bortezomibe+

dexametasoa (VRD). Dois estudos fase II, demonstraram respostas > RP pós- indução de 97

e 100%, e toxicidades bem toleradas. (61-62). Outros estudos estão em andamento com

combinações triplas envolvendo lena como indução pra pacientes elegíveis a TACTH. A

lenalidomida segue sem aprovação para qualquer fase ou critério de elegibilidade ao

tratamento de mieloma múltiplo no Brasil.

O bortezomibe é o primeiro inibidor de proteassoma descrito na literatura, e o

segundo novo agente disponível para investigação em tratamento de primeira linha dos

pacientes elegíveis ao TACTH. Tem como alvo a subunidade 26S do proteassoma atuando na

inibição do complexo proteinase multi- catalítico envolvido na degradação de proteínas

intracelulares. Varias dessas proteínas estão envolvidas com bloqueio do ciclo celular,

expressão gênica, apoptose, resposta imune e angiogênese. A melhor inibição descrita é do

fator de transcrição NF-KB através do iKB, não degradado pelo proteassoma. (63) Os

primeiros estudos com esse fármaco em pacientes elegíveis a TMO realizaram comparações

12

entre a dupla combinação de bortezomibe+dexametasona (VD) versus VAD, versus VAD+

dexa+ciclofosfamida+etoposideo+cisplatina (DCEP) como consolidação versus VD+DECP,

seguido de TMO. As repostas globais e > RPMB pós indução foram significativamente

melhores no braço VD. Essa melhor resposta na indução se traduziu em melhor resposta após

TMO. (25)

Quanto à segurança, a incidência de eventos mais graves foi similar entre os grupos,

entretanto a toxicidade hematológica e morte por toxicidade foram mais freqüentes no grupo

VAD.(25) A adição de uma terceira droga a combinação VD (VTD- talidomida, PAD-

doxorrrubicina, RVD- lenalidomida, ou VCD- ciclofosfamida) tem sido testada em alguns

estudos fase II, e os resultados parecem ser ainda melhores, com taxas de resposta global de

90% e RC até 24%. Um dos estudos fase III que comparam uma tripla combinação com

bortezomibe, PAD versus VAD, demonstrou clara vantagem nas respostas > RPMB para o

grupo PAD tanto na indução quanto no pós TMO. Além disso, demonstrou vantagem na

sobrevida livre de progressão (SLP). Outros três estudos fase III comparam VTD versus TD e

todos evidenciam vantagem significativa para o braço VTD quanto às melhores respostas na

indução, assim como pós TMO, além de melhor sobrevida livre de progressão (SLP) em um

desses estudos. (25-26;52;64-67)

Devido à dificuldade do acesso ao bortezomibe para os pacientes do sistema único

de saúde (SUS), resta a talidomida como única nova medicação disponível para a maioria dos

serviços utilizarem como droga de escolha para as induções do TACTH

1.2.2 Quimioterapia em altas doses e resgate com TACTH:

1.2.2.1 Altas doses de quimioterapia

13

O conceito de quimioterapia em altas doses seguido de resgate com transplante

autólogo de células tronco hematopoéticas para o MM foi desenvolvido nos anos 1980

(16;68). Esse regime foi associado com alguns casos de remissão completa, e todos os

pacientes obtiveram algum grau de resposta, tornando-se o tratamento padrão de primeira

linha para pacientes jovens nos meados dos anos 90. O uso de melfalano intravenoso aplicado

em altas doses foi capaz de produzir RC em um grupo de pacientes com doença de alto risco.

(68)

Entretanto, esse tratamento leva a um período muito prolongado de mielossupressão

com neutropenia. Para suplantar o longo período de neutropenia induzida pelo melfalano em

altas doses, Barlogie e col. (1986) e Attal e Harousseau (1996) propuseram um

suporte/resgate com células tronco autólogas, que foi explorado inicialmente em pacientes

com doença em recaída, mas logo introduzido para pacientes com diagnóstico de novo. (69-

70) O intergrupo Frances do mieloma (IFM) foi o primeiro a conduzir um estudo

randomizado demonstrando superioridade das altas doses de quioterapia seguidas de resgate

com TACTH em pacientes < 65 anos, com respeito a taxas de resposta, sobrevida livre de

eventos e sobrevida global. (75) Esse resultado foi confirmado após sete anos em outro estudo

conduzido pelo conselho de pesquisa médica do reino unido (MRC-UK). No total, sete

estudos randomizados compararam TACTH a quimioterapia convencional. (71) Enquanto a

sobrevida livre de evento (SLE) foi superior com TACTH em cinco de sete estudos, sobrevida

global (SG) foi significativamente prolongada em apenas três estudos. Esses resultados foram

confirmados por uma meta análise que incluiu 2411 pacientes comparando quimioterapia

convencional versus altas doses. Ficou demonstrada vantagem na sobrevida livre de evento

para quimioterapia em altas doses, mas não vantagem na SG. (72) A não vantagem da SG

pode ser parcialmente explicada pelo impacto positivo do resgate com TACTH na recaída dos

pacientes inicialmente tratados com quimioterapia convencional.

14

Existem variações quanto à forma de utilização de quimioterapia em altas doses nos

diferentes estudos. Alguns trabalhos realizaram a combinação de melfalano com algum outro

quimioterápico ou radioterapia. (1-2;53;73-75) O uso de transplante autólogo duplo

seqüencial demonstrou melhora das respostas, inclusive com aumento da SLP em três

estudos. (75-77) Mas em dois estudos o beneficio foi limitado a paciente que não obtiveram

RPMB após o primeiro transplante. Entretanto, grande parte da comunidade científica

considera esses resultados marginais e questionam sobre custo e morbidade do transplante

autólogo duplo de medula óssea. (78) O tratamento com quimioterapia em altas doses

estabelecido pela maioria dos investigadores foi com uso de melfalano na dose de 200mg/m2

seguido de TACTH simples como resgate, sugerindo um segundo transplante para pacientes

com respostas pobres (inferiores a RPMB) após o primeiro. (79) Apesar da maioria dos

especialistas em mieloma recomendarem TACTH como parte da terapia inicial, alguns deles

consideram que o adiamento até a primeira recaída vem se tornando uma interessante

abordagem. Fermand e colaboradores reportaram em 1998 que pacientes que receberam

TACTH como consolidação na primeira linha tiveram sobrevida similar aos que foram

transplantados na recaída. Entretanto, TACTH precoce foi associado com maior tempo livre

de sintomas, menor toxicidade terapêutica e melhores parâmetros de qualidade de vida,

favorecendo essa abordagem. (80)

Embora o momento para realizar quimioterapia em altas doses seguidas de TACTH

permaneça um tema sob ativa discussão e investigação, pacientes que são elegíveis e

respondem a terapia inicial devem mobilizar e coletar suas células após tres a seis ciclos de

terapia. (81)

1.2.3 Mobilização de células tronco hematopoéticas

1.2.3.1 Células Tronco

15

Células tronco hematopoeticas são capazes de reconstituir e manter o sistema

hematopoético completo e funcional por longos períodos. Elas são caracterizadas por três

propriedades intrínsecas: capacidade proliferativa extensa, pluripotencial- habilidade de

diferenciação em todos os tipos de células sanguíneas e capacidade de auto renovação. Esse

potencial é conseguido em parte através da divisão celular assimétrica. Uma célula

progenitora hematopoetica dá origem a duas filhas, uma das quais permanece como célula

tronco pluripotente e a outra migra para o compartimento principal da medula óssea, aonde irá

se diferenciar nas suas progênies.(82-83) O microambiente especializado no qual esse fino

balanço é mantido, é descrito como o nicho da célula tronco. Sua principal função é a

sustentabilidade do numero estável de CTH todo o tempo, permitindo apenas uma mínima

liberação de CTH para circulação em condições de equilíbrio. Sob estresse, como recuperação

após quimioterapia, uma liberação maciça pode ser observada na circulação periférica. Este

fenômeno pode durar de horas a poucos dias e é descrito como mobilização de CTH. (84-85)

As células tronco representam 0,005% de todas as células da MO, enquanto que os

progenitores multipotentes são aproximadamente 0,1%. (86) Portanto, as CTH podem ser

obtidas diretamente da medula óssea do paciente, ou através da mobilização da medula para o

sangue periférico usando algum agente.

1.2.3.2 Técnica de células tronco hematopoéticas

A mobilização de CTH envolve uma interação ativa entre citocinas, quimiocinas,

moléculas de adesão e enzimas proteolíticas que levam a uma ruptura da ancoragem das CTH

de seus nichos para subseqüente saída ao sangue periférico. (87)

No contexto do TACTH em MM a fonte preferida para obtenção das células tronco é

o sangue periférico. (88-90) A principal vantagem do uso de células tronco obtidas na

periferia é o favorecimento na velocidade de enxertia e reconstituição hematológica, trazendo

16

melhores resultados ao paciente e redução dos custos (88) As células hematopoeticas circulam

em pequeno número no sangue periférico. Desta forma, sua mobilização da medula óssea para

o sangue periférico é uma parte essencial no programa de TACTH. (88-89, 91-92)

Várias estratégias vêm sendo desenvolvidas para mobilizar células tronco da MO

para o sangue periférico. Entretanto, o melhor regime de tratamento para mobilização e coleta

de células tronco via sangue periférico ainda é uma questão em discussão. Citocinas como G-

CSF, sozinha ou em combinação com quimioterapia, vem sendo tipicamente utilizados na

mobilização de células tronco sangue periférico. (88-89,92) Tanto G-CSF como

quimioterapias resultam na mobilização através do mesmo mecanismo, uma vez que as

quimioterapias estimulam aumento endógeno de G-CSF. (93) Desta forma, o principal evento

iniciador da mobilização de CTH é tanto G-CSF exógeno como endógeno ou combinação de

ambos.

A concentração de células tronco hematopoeticas no sangue periférico usualmente

atingem seu pico entre quatro a seis dias do uso de citocinas isoladamente. Quando

quimioterapia é associada a citocinas, a máxima recuperação de células tronco no sangue

ocorre durante a reconstituição medular, variando do 12o ao 13o dia com ifosfamida e do 15o

ao 17o dia com platina. Para melhorar a acurácia e eficácia das coleções de células tronco,

medidas diárias do conteúdo de CD34 no sangue periférico são utilizadas e muitos centros

iniciam a coleta de células tronco hematopoeticas (CTH) quando a contagem de células CD34

excede 5-10 células∕mL. (94)

O conhecimento sobre o mecanismo da mobilização das células hematopoéticas vem

melhorando. O primeiro e mais importante passo no processo de mobilização é o

desprendimento das células tronco dos seus nichos na medula óssea. Elas são ancoradas

devido a interação entre o fator alfa quimocina derivado do estroma 1(SDF-1) e a molécula de

adesão celular vascular 1 (VCAM-1), expressados nos nichos e respectivamente,

17

correspondendo aos receptores CXCR-4 e integrina alfa4beta1 (VLA-4) expressados nas

células tronco. Uma via essencial no processo é realizada pela indução de um micro meio

ambiente proteolítico na medula óssea causado pela liberação de enzimas proteolíticas dos

granulócitos e monócitos. Esse efeito foi observado após administração do G-CSF. Em adição

a enzimas proteolíticas, enzimas lipolíticas, incluindo PLC-beta2, estão também supra

reguladas no micro meio ambiente da medula óssea durante o processo de mobilização e

PLC-beta 2 promove a mobilização das células tronco hematopoeticas por perturbar a função

de retenção das proteínas ancoras associadas a glicoplipid-glicosil-fosfatidil-linositol. Outros

estudos, também indicam que a ativação da cascata do complemento é um alvo para

mobilização, e a principal ação é desencadeada pelos fragmentos de clivagem da proteína 5 da

cascata do complemento (C5), C5a e desArgC5a. Como resultado de uma ação coordenada entre

mecanismos de enzimáticos lipolíticos e proteolíticos, a retenção das células tronco

hematopoeticas é atenuada dos nichos da medula óssea, e tais células são liberadas das suas

‘’ancoras’’. Um dos fármacos mais utilizados para a mobilização, associado ao G-CSF, são

as altas doses de ciclofosfamida. Provoca a liberação de proteases que clivam moléculas

chaves na adesão, como VCAM-1 e CXC4, culminando na liberação das células tronco para o

sangue periférico (94-95).

A mobilização com ciclofosfamida associada a fatores de crescimento ainda é

utilizada. Entretanto, o uso isolado de fatores de crescimento como G-CSF tem demonstrado

mobilização efetiva sem a toxicidade da ciclofosfamida. (14;94-104) Comparados com G-

CSF, quimio mobilização tem vantagens em termos de maior garantia na obtenção de número

de celulas CD34+ suficientes para enxertia, menor número de aféreses, além do provável

efeito antitumoral. (88; 92) Estudos retrospectivos demonstraram que o uso da ciclo não gerou

impacto na sobrevida, sugerindo que, o efeito teórico anti mieloma durante a mobilização, é

clinicamente irrelevante (105-106). As desvantagens em realizar quimioterapia associada para

18

mobilização de células tronco são a toxicidade, morbidade, necessidade de hospitalização e

aumento dos custos. Até 30% dos pacientes submetidos a estratégia de mobilização que

incluam quimioterapia, com doses elevadas de ciclofosfamida (4g/m2) e/ou mitraxontrona

(16mg/m2), desenvolverão neutropenia febril. (107)

Outra solução atual para aperfeiçoar os procedimentos de mobilização é a utilização

de um caro mais eficaz antagonista de CXCR-4, o plerixafor. Antagonista reversível do

CXCR-4, seu uso em combinação com G-CSF permitiu que cerca de 70% dos maus

mobilizadores coletassem números adequados de CTH. Esta medicação tem conseguido

mobilizar pacientes após distintos tratamentos de indução, além de múltiplas linhas de

tratamento. (108-109).

A ótima dose de CTH considerada para reconstituição da MO é 5 x 106/Kg, com

pequeno benefício clinico nas doses de 5-8 x 106/Kg (110). Apesar da maioria dos pacientes

conseguirem mobilizar células CD34+ suficientes para realização de um TMO, cerca de cinco

a 40% dos pacientes não obtêm o mínimo aceitável de 2x106 CD34+ células/Kg determinando

falha na mobilização. (111-116).

A definição de maus mobilizadores não esta difusamente aceita. Para esta proposta o

Gruppo Italiano Trapianto di Midollo Osseo propôs critérios não apenas para definição, mas

também para o reconhecimento precoce dos maus mobilizadores em linfoma e MM aplicando

um processo analítico hierárquico. (117) De acordo com esse critério os maus mobilizadores

seriam aqueles que coletam <2x106/Kg CD34+ após três dias consecutivos de aférese, após a

administração de regime de mobilização adequado de (G-CSF como monoterapia na dose >

10mcg/kg/dia ou quimioterapia seguida de G-CSF > 5mcg/Kg/dia). (97) Pacientes que falham

em obter pico máximo de células CD34+ na circulação <20/microlitro no dia esperado do

pico também são considerados maus mobilizadores. (118)

19

Preditores de má mobilização se falharam previamente, ou que receberam doses

extensivas de radioterapia ou cursos completos de terapia que afetam mobilização de CTH e

identificação de dois dos seguintes critérios: doença avançada (> 2 linhas de quimioterapia),

doença refrataria, envolvimento medular extenso ou celularidade <30% no momento da

mobilização e idade > 65 anos. Idade mais avançada, maior tempo do diagnóstico, curto

intervalo da ultima quimioterapia, irradiação pregressa, medula hipocelular, malignidades

envolvendo a MO, estágios de doenças avançadas, TACTH prévios e doença refratária tem

sido associados com prejuízo ou falha na mobilização. (117)

Entre doadores saudáveis foi identificada cerca de 5% de casos que falham na

mobilização, sendo o polimorfismo genético em moléculas associadas com nicho da MO

como VCAM-1 e SDF-1 relacionados a problemática. (119) Porém, outro fator isolado

relacionado com a falha na mobilização é o tipo de tratamento realizado na indução pré

TACTH. Estudo retrospectivo identificou que o número de ciclos de quimioterapia prévia e

o uso do melfalano interferem negativamente para a mobilização de células tronco. (114) O

uso de novas terapias, como lenalidomida, na indução dos pacientes com MM elegíveis ao

TACTH, pode prejudicar a mobilização de células tronco. Auner e colaboradores

identificaram que a combinação de talidomida com ciclofosfamida oral na indução dos

pacientes com MM prejudica a mobilização de CTH com G-CSF + ciclofosfamida indicando

que drogas ditas sem efeito relevante para interferencia na mobilização quando usadas em

combinação podem ter impacto substancial. Entretanto, podemos observar que a mediana de

coleta de células CD34+ para o grupo que realizou esquema com ciclofosfamida+ talidomida

na indução foi de 5x106/Kg. (10)

O presente estudo busca identificar o impacto na quantidade de células mobilizadas

com G-CSF isolado versus G-CSF+ciclofosfamida em pacientes que realizaram indução com

CTD.

20

2. Objetivos

21

2. Objetivos-

2.1 Objetivo primário-

Comparar o número de células tronco coletadas entre dois diferentes esquemas de

mobilização para TACTH: filgrastima (G-CSF) isolada ou combinada à ciclofosfamida (2-

4g/m2) em pacientes com mieloma múltiplo tratados na indução com ciclofosfamida,

talidomida e dexametasona

2.2 Objetivos secundários-

Avaliar a correlação entre o número de células tronco coletadas e o tipo de resposta

alcançada após regime de indução,

Avaliar correlação entre a quantidade de ciclos de quimioterapia e número de célula

coletadas,

Avaliar o número de dias necessários para coleta das células tronco,

Avaliar sobrevidas livre de progressão e global entre grupos que receberam apenas G-

CSF na mobilização e pacientes que receberam ciclofosfamida + G-CSF,

Avaliar o tempo de enxertia entre a infusão das células tronco até a pega da medula

óssea entre os grupo que realizaram G-CSF ou G-CSF + ciclofosfamida para

mobilização.

22

Casuística e Métodos

23

3. Casuística e Métodos

Trata-se de coorte retrospectiva de 88 pacientes com MM submetidos à TACTH no

Serviço de Hematologia e Hemoterapia da Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de São

Paulo (ISCMSP) e no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de

São Paulo- Instituto do Cancer do estado de São Paulo HC-FMUSP/ICESP no período de

Maio de 2009 a Junho de 2013. O processo de inclusão foi seqüencial para os casos que

realizaram TACTH e indução com CTD, não sendo coletados dados dos pacientes que

falharam na mobilização. O diagnóstico dos pacientes foi realizado de acordo com os critérios

propostos pelo International Myeloma Working Group (IMWG) (quadro 1). (120) Como

fonte de coleta de dados dos pacientes foi utilizado o banco de dados de ambos os serviços,

inicialmente selecionados para o estudo do grupo brasileiro de mieloma múltiplo 003

(GBRAMM-003), que realizou de forma retrospectiva comparação entre dois diferentes

esquemas de indução quimioterápica para pacientes elegíveis ao transplante de medula óssea.

Casos específicos, com dados faltantes ou incompletos no prontuário eletrônico, foram

revisados os prontuários físicos localizados no registro de Serviço de Arquivo Médico e

Estatística (SAME).

Segundo o protocolo, a avaliação de resposta após tratamento com CTD foi realizada

conforme os critérios do International Myeloma Work Group (IMWG), que considera as

categorias resposta completa estrita (RCs), resposta completa (RC), resposta parcial muito boa

(RPMB), resposta parcial (RP), doença estável (DE) e doença progressiva (DP). Também foi

usada a categoria de resposta mínima (RM) pelo critério European Bone Marrow

Transplantation. Os pacientes não foram avaliados quanto a dosagem de cadeias leves livres,

e portanto, sem acesso a resposta completa estrita. (121-122)

24

Variáveis coletadas:

1) Idade ao diagnostico e gênero

2) Instituição pertencente

3) Co-morbidades e performance status;

4) Estádio conforme Durie-Salmon Staging System (DSS) e International Staging

System (ISS);

5) Exames laboratoriais ao diagnóstico (hemoglobina, cálcio, cálcio ionizado,

creatinina, desidrogenase láctica [LDH], velocidade de hemossedimentação [VHS],

proteína C-reativa, beta-2-microglobulina, albumina, componente monoclonal, e

proteinuria de 24 horas)- realizados no laboratório central da Santa Casa de São Paulo

para os casos da Santa Casa, e no laboratório central do HC- USP respectivamente

com os casos. A imunofixação [IF] no sangue e na urina, dos pacientes da Santa Casa,

foi encaminhada para o laboratório externo, e as dos casos do HC- USP realizadas no

laboratório central do mesmo hospital.

6) Tipo de indução: foram selecionados os pacientes que realizaram esquema

CTD, e tais protocolos são determinados pelos respectivos centros:

CTD- Santa Casa (ciclofosfamida 50mg/dia Via Oral(VO), talidomida

100-200mg/dia VO, dexametasona 160mg/mês VO), ou CTD-ICESP

(ciclofosfamida 500mg D1, 8 e 15, talidomida 100mg/dia e dexametasona 200-

400mg/mês, todos VO)

7) Número de ciclos e doses programados e realizados na indução

25

8) Tratamento utilizado na mobilização: ciclofosfamida associada ou não ao G-

CSF (ciclofosfamida 2-4g/m2 dividida em 2 doses + G-CSF 10-15mcg/kg – iniciado

do D+5 após quimioterapia até coleta- a quantificação de células CD34+ é iniciada no

D+10 da quimioterapia e são coletadas quando valor é > 10 x 103/ml de células

CD34+ no sangue periférico, e G-CSF- 15-20mcg/kg por 5 dias quando usada

isoladamente, e contagem iniciada no D+4 e quando a contagem de células CD34+ >

10x103/ml inicia-se a coleta.)

9) Esquemas de condicionamento: Melfalano, no dia -2 do TACTH, na dose 140-

200mg/m2

10) Número de células CD34+ coletadas na mobilização (contagem realizada por

citometria de fluxo em equipamento FACSCalibur BD com plataforma dupla

utilizando programa cell quest, protocolo ISHAGE)

11) Número de dias de aféreses realizadas para coleta de células CD 34+

12) Avaliação de resposta a cada ciclo e com 90 a 120 dias após o TACTH;

13) Data e causa do óbito, data da progressão e do último seguimento.

Foi considerada adequada a coleta de células CD34+ que atingiu número igual ou

maior a 2,0x 106/kg.

26

Quadro 1- Critérios diagnósticos do mieloma múltiplo determinados pela IMWG, utilizados para inclusão dos pacientes

Plasmócitos monoclonais na MO ≥10% e/ou plasmocitoma

Presença da proteína monoclonal sérica e/ou urinário

- Se proteína M não é detectada, a plasmocitose medular deve ser ≥ 30% ou plasmocitoma

detectado por biópsia

Evidência de lesão em órgãos-alvo (atribuídas à proliferação plasmocitária)

- Presença de um ou mais dos seguintes fatores:

Fonte: IMWG BJH (2003)

3.1 Critérios de inclusão e exclusão:

3.1.1 Inclusão: Pacientes submetidos à TACTH no período janeiro de 2009 a junho de

2013 com diagnóstico de MM de acordo com os critérios propostos pelo International

Myeloma Working Group (IMWG) que realizaram esquemas de indução com CTD e foram

mobilizados com G-CSF e/ou ciclofosfamida, e tiveram células coletadas, e que realizaram

condicionamento com melfalano 140-200mg/m2.

Hipercalcemia: Cálcio sérico > 10,5 mg/dL ou 0,25 mmol/L > VR >

normal

Insuficiência Renal: Creatinina sérica ≥ 2 mg/dL

Anemia Hb< 10g/dL ou queda > 2g/dL do valor normal

Lesão óssea Osteólise ou osteoporose com fraturas

compressivas

-Se a lesão ocorre de plasmocitoma solitário ou

osteoporose, a plasmocitose medular precisa ser ≥

30%

27

3.1.2 Exclusão:

Pacientes que realizaram indução com outros esquemas de quimioterapia.

Pacientes que realizaram TACTH com células coletadas em mobilizações

prévias (backup)

Pacientes que tiveram falha de mobilização( < 2 x106 celulas CD34+/Kg)

Pacientes que não realizaram transplante

3.2 Análise Estatística:

3.2.1 Análises Planejadas e Aspectos Gerais da Metodologia Estatística

Não foi feito cálculo do tamanho da amostra, sendo a mesma um subgrupo dos

pacientes avaliados no estudo GBRAMM 003.

As variáveis contínuas foram sumarizadas por meio de variação (valor mínimo e

valor máximo), média, desvio-padrão (DP), mediana e intervalo interquartil (IIQ; percentil 25

[Q1] – percentil 75 [Q3]), conforme sua natureza. As variáveis categóricas foram descritas

por meio de frequências absolutas e relativas, bem como intervalo de confiança (IC) de 95%

quando apropriado. O teste de Kolmogorov-Smirnov foi utilizado para avaliação do padrão de

distribuição das variáveis numéricas na amostra. O teste t não pareado foi usado para

comparar médias de variáveis com distribuição normal, enquanto o teste de Mann-Whitney

foi usado para comparar a idade. Variáveis categóricas, incluindo taxas de resposta, foram

comparadas por meio dos testes do qui-quadrado ou exato de Fisher, conforme o caso.

Análises de sobrevida foram feitas pela técnica de Kaplan-Meier, com comparação entre

grupos pelo teste logrank.

28

A Sobrevida Livre de Progressão (SLP) foi definida como o tempo transcorrido entre

a data do inicio do tratamento de indução e a progressão ou o óbito, com censura na data do

último contato. A Sobrevida Global (SG) foi definida como o tempo transcorrido entre a data

do inicio do tratamento de indução e o óbito, com censura na data do último contato. Tanto

para SG quanto para SLP, os pacientes sem os eventos de interesse na última consulta foram

censurados nesta data. O seguimento mediano para SG foi calculado pelo método de Kaplan-

Meier invertido. A avaliação de enxertia ou pega foi determinada pelo tempo em dias

decorrido entre a infusão das células tronco no resgate pós quimioterapia em altas doses até a

quantificação de neutrófilos > 500/mm3, plaquetas > 20.000/mm3 e leucócitos > 1000/mm3 no

sangue periférico do paciente. Todas as análises foram feitas usando-se o software MedCalc

(Mariakerke, Belgium, v. 11.3.3.0). Como regra geral, foram usados níveis de significância

bicaudados de 5% como indicativos de diferença estatística entre os grupos.

O estudo recebeu aprovação em ambas as instituições, baseado no pedido do estudo

GBRAMM 003. (Anexos 1 e 2) Houve dispensa da aplicação do termo de consentimento pelo

comitê de ética, uma vez que se trata de estudo retrospectivo e foi demonstrado na planilha de

dados que a identificação dos pacientes foi realizada com códigos, sem a possibilidade de

revelação da identidade.

29

4. Resultados

30

4. Resultados

4.1 Características Demográficas e Clínicas

Foram incluídos 88 pacientes com MM submetidos a TACTH. Cinquenta e três casos

tratados na ISCMP e 35 no HC-FMUSP/ICESP. A data do diagnóstico variou de maio de

2009 a junho de 2013. Em relação ao esquema de mobilização, 70 pacientes receberam a

filgrastima isolada, 18 receberam combinação de filgrastima e ciclofosfamida. As principais

características demográficas dos 88 pacientes analisados são mostradas na Tabela 1 e foram

comparadas conforme o esquema de mobilização. A mediana de idade ao início do tratamento

na amostra geral foi de 58 anos, com média de 56,3 anos (36 a 69 anos). Não houve diferença

significativa entre os dois grupos com relação à idade ou na distribuição conforme o gênero.

Tabela 1. Características demográficas de todos os pacientes com mieloma múltiplo que realizaram transplante autólogo incluídos no estudo

Característica

G-CSF

Valor ou N (%)

N=70

G- CSF/Ciclofosfamida

Valor ou N (%)

N=18

p

Idade ao início do tratamento, anos

Variação 36 a 69 42 a 68 0,933*

Média ± DP 56,2 ± 7,3 56,4 ± 6,5

Mediana (IIQ) 58 (53 – 61) 56,5 (54 – 60)

Gênero

Feminino 31 (44,3) 5 (27,8) 0,284**

Masculino 39 (55,7) 13 (72,2)

DP, desvio padrão; IIQ, intervalo interquartil.

*Teste t não-pareado; **Teste exato de Fisher.

G-CSF- Granulocyte Colony Stimulation Factory

31

As principais características clínicas dos pacientes por ocasião do diagnóstico são

mostradas na Tabela 2, conforme o regime de mobilização. A classificação de performance

status não estava disponível para 30 (34,1%) pacientes e a informação sobre lesão óssea não

estava disponível em 43 (48,9%) casos. Apesar de dados incompletos sobre lesões ósseas,

houve desequilíbrio significativo na distribuição desta variável conforme o regime de

mobilização. Não houve desequilíbrio em relação à distribuição do performance status ou do

índice prognóstico pelos sistemas DSS ou ISS.

Tabela 2. Características clínicas dos pacientes com mieloma múltiplo que realizaram transplante autólogo incluídos no estudo ao diagnóstico

Característica

G-CSF

Valor ou N (%)

N=70

G-CSF/Ciclofosfamida

Valor ou N (%)

N=18

P

Performance status n=44 n=14

0 19 (43,2) 7 (50,0) 0,944*

1 8 (18,2) 2 (14,3)

2 11 (25,0) 4 (28,6)

3 5 (11,4) 1 (7,1)

4 1 (2,3) 0

Lesão óssea n=39 n=6

Não 8 (20,5) 5 (83,3) 0,005**

Sim 31 (79,5) 1 (16,7)

DSS n=70 n=18

IIA 7 (10,0) 1 (5,6) 0,769*

IIIA 53 (75,7) 15 (83,3)

IIIB 10 (14,3) 2 (11,1)

ISS n=68 n=17

1 23 (33,8) 4 (23,5) 0,678*

2 29 (42,7) 9 (52,9)

3 16 (23,5) 4 (23,5)

*Teste do qui-quadrado; **Teste exato de Fisher. G-CSF- Granulocyte Colony Stimulation

Factory, DSS-Durie e Salmon Stage e ISS- International Staging System

32

A Tabela 3 mostra a distribuição das principais variáveis laboratoriais por ocasião do

diagnóstico. Os pacientes que receberam ciclofosfamida na mobilização tinham maior

quantidade de dados faltantes sobre informação laboratorial ao diagnóstico. Entre as variáveis

laboratoriais, apenas albumina, DHL, hemoglobina, componente M e porcentagem de

plasmócitos tiveram distribuição normal, enquanto as outras tiveram distribuição não-normal.

Não houve diferença significativa entre os grupos em relação a nenhuma das variáveis

estudadas. Quanto à distribuição por subtipo de imunoglobulina identificada por

imunofixação sérica e/ou urinária, foram 39 (44,3%) casos IgGκ/λ, 13 (14,8%) casos IgAκ/λ,

13 (14,8%) cadeias leve e dois (2,2%) casos não secretores. Vinte e um casos (23,9%) não

tinham relato do subtipo de imunoglobulina. Houve grande quantidade de dados faltantes para

algumas variáveis (cálcio total, cálcio iônico, creatinina, DHL, beta 2 microglobulina) no

grupo que realizou G-CSF isolado.

Tabela 3. Variáveis laboratoriais dos pacientes com mieloma múltiplo que realizaram

transplante autólogo incluídos no estudo ao diagnóstico

Variável G-CSF

N=70

G-CSF/Ciclofosfamida

N=18 P

Hemoglobina, g/dL n=66 n=18 Média ± DP 9,6 ± 2,5 9,7 ± 1,6 0,972*

Creatinina, mg/dL n=54 n=18 Média ± DP 1,2 ± 0,8 1,5 ± 1,4 0,443** Mediana (IIQ) 0,9 (0,7 – 1,5) 1,05 (0,8 – 1,5)

Cálcio total, mg/dL n=49 n=18 Média ± DP 9,9 ± 1,6 10,2 ± 1,7 0,099**

Mediana (IIQ) 9,3 (9,0 – 10,1) 9,75 (9,6 – 10,6)

Cálcio ionizado, mmol/L n=22 n=17 Média ± DP 5,6 ± 2,0 5,5 ± 0,7 0,955** Mediana (IIQ) 5,3 (4,9 – 6,5) 5,3 (5,2 – 5,6)

33

Continuação- Tabela 3. Variáveis laboratoriais dos pacientes com mieloma múltiplo que

realizaram transplante autólogo incluídos no estudo ao diagnóstico

β2-microglobulina, mg/L n=51 n=17

Média ± DP 4,3 ± 3,2 7,3 ± 7,1 0,128** Mediana (IIQ) 3,3 (2,2 – 5,4) 3,8 (3,0 – 7,5)

Proteína C-reativa, mg/dL n=29 n=15 Média ± DP 13,6 ± 25,5 22,8 ± 50,2 0,063**

Mediana (IIQ) 2,3 (0,4 – 11,9)

7,2 (3,3 – 16,2)

DHL, U/L n=27 n=18 Média ± DP 278 ± 193 335 ± 181 0,320*

Albumina, g/dL n=45 n=18 Média ± DP 3,6 ± 0,7 3,5 ± 0,6 0,840*

Componente M, g/dL n=25 n=18 Média ± DP 3,6 ± 2,2 4,9 ± 3,1 0,136*

Plasmócitos % n=55 n=18 Média ± DP 40,7 ± 27,0 41,0 ± 32,4 0,960*

*Teste t não-pareado; **Teste de Mann-Whitney.

4.2 Taxas de Respostas

A Tabela 4 mostra a taxa de resposta após quatro ciclos de tratamento nos dois

grupos de interesse. Foram considerados para comparação entre grupos todos os pacientes

(análise de intenção de tratamento), e comparação entre os casos que apresentavam resposta

registrada. As análises foram de todas as categorias de resposta e comparação específica entre

os grupos de resposta global e melhor que RPMB. Oito pacientes não tinham informações

disponíveis para esta análise (todos no grupo que recebeu mobilização com filgrastima

isolada). Para as taxas de resposta, pacientes sem avaliação de resposta foram considerados

não respondedores. Não houve diferença entre os grupos em nenhuma das formas de

avaliação.

34

Tabela 4. Distribuições de resposta após quatro ciclos de tratamento de indução com

Ciclofosfamida, talidomida e dexametasona

Tipo de Resposta

G-CSF

N (%)

N=70

G-CSF/Ciclofosfamida

N (%)

N=18

P

Todos os pacientes, todas as categorias

>Resposta completa 3 (4,3) 1 (5,6) 0,800*

Resposta parcial muito boa 27(38,6) 5 (27,8)

Resposta parcial 29(41,4) 9 (50,0)

Resposta mínima 3 (4,3) 2 (11,1)

Doença estável 0 0

Doença progressiva 0 1 (5,6)

Não avaliada 8 (11,4) 0

Todos os pacientes, taxa de resposta

global > RP

Resposta (RP ou melhor) 59 (84,3) 15 (83,3)

Não resposta 11 (15,7) 3 (16,7) >0,999**

Todos os pacientes, taxa de RPMB ou

melhor

Resposta 30(42,9) 6 (33,3)

Não resposta 40(57,1) 12 (66,7) 0,594**

Apenas pacientes avaliados, taxa de

resposta global

Resposta (RP ou melhor) 59(95,2) 15 (83,3)

Não resposta 3 (4,8) 3 (16,7) 0,124**

Apenas pacientes avaliados, taxa de

RPMB ou melhor

Resposta 30(48,4) 6 (33,3)

Não resposta 32(51,6) 12 (66,7) 0,294**

*Teste do qui-quadrado; **Teste exato de Fisher.

A Tabela 5 mostra a resposta imediatamente antes do TACTH nos dois grupos de

interesse. Foram considerados para comparação entre grupos todos os pacientes (análise de

35

intenção de tratamento), e comparação entre os casos que apresentavam resposta registrada.

As análises foram de todas as categorias de resposta e comparação específica entre os grupos

de resposta global e melhor que RPMB. Quatro pacientes não tinham informações disponíveis

para análise pré TACTH (todos no grupo que recebeu mobilização com filgrastima isolada).

Para as taxas de resposta, pacientes sem avaliação de resposta foram considerados não

respondedores. Não houve diferença entre os grupos em nenhuma das formas de avaliação.

Tabela 5. Distribuições de resposta antes do transplante autólogo de células tronco hematopoeticas

Tipo de Resposta

G-CSF

N (%)

N=70

G- CSF/Ciclofosfamida

N (%)

N=18

P

Todos os pacientes, todas as categorias >Resposta completa 7 (10,0) 2 (11,1) 0,303* Resposta parcial muito boa 30(42,9) 8 (44,4) Resposta parcial 25(35,7) 8 (44,4) Resposta mínima 2 (2,9) 0 Doença estável 0 0 Doença progressiva 2 (2,9) 0 Não avaliada 4 (5,7) 0 Todos os pacientes, taxa de resposta global Resposta (RP ou melhor) 62(88,6) 18 (100) Não resposta 8 (11,4) 0 0,199** Todos os pacientes, taxa de RPMB ou

melhor

Resposta 37(52,9) 10 (55,6) Não resposta 33(47,1) 8 (44,4) >0,999** Apenas pacientes avaliados, taxa de

resposta global

Resposta (RP ou melhor) 62(93,9) 18 (100) Não resposta 4 (6,1) 0 0,573**

Apenas pacientes avaliados, taxa de RPMB

ou melhor

Resposta 37(56,1) 10 (55,6) Não resposta 29(43,9) 8 (44,4) >0,999** *Teste do qui-quadrado; **Teste exato de Fisher.

36

4.3 Mobilização de Células Tronco

O número de células CD34+ coletadas estava disponível para todos os pacientes,

enquanto o número de dias de aferese necessários para a coleta estava disponível em 77 casos.

Nenhuma das duas variáveis apresentou distribuição normal. A Tabela 6 mostra os resultados

destas duas variáveis nos dois grupos de interesse. A porcentagem de sucesso na coleta,

definida número de células tronco maior ou igual a 2,0 x 106/Kg na coleta, não foi avaliada

por meio de teste estatístico, uma vez que nenhum paciente incluído teve falha de

mobilização. O grupo que recebeu a filgrastima combinada com a ciclofosfamida teve maior

número de células tronco colhidas com média de 6,4 + 7,7 e mediana 3,8 (3,1-4,4) vs o grupo

que recebeu apenas G-CSF isolado média de 3,4 + 1,3 x106/Kg e mediana 3,2 (2,3-3,8)

(p=0,008). Não foi observada diferença para a quantidade de dias para coleta (p=0,077).

Tabela 6. Número de células mobilizadas e dias de aféree entre os grupos G-CSF e G-CSF+ciclofosfamida como mobilização de células tronco hematopoéticas

Variável

G-CSF

N=70

G-CSF/Ciclofosfamida

N=18

P

Contagem de células, x 106/Kg n=70 n=18

Média ± DP 3,4 ± 1,3 6,4 ± 7,7 0,008*

Mediana (IIQ) 3,2 (2,3 – 3,8) 3,8 (3,1 – 4,4)

Dias de aférese n=60 n=17

Média ± DP 1,5 ± 0,6 1,2 ± 0,5 0,077*

Mediana (IIQ) 1 (1 – 2) 1 (1 – 1)

*Teste de Mann-Whitney.

37

4.4 Análises Exploratórias

A Tabela 7 mostra a contagem de células CD34+ conforme a resposta ao regime de

indução, considerando-se as taxas de resposta (no mínimo RP e no mínimo RPMB) após

quatro ciclos e imediatamente antes do TACTH. Esta análise não identificou associação entre

a contagem de células CD34+ e a resposta obtida após tratamento de indução.

Tabela 7. Associação entre contagem de células CD34+ e qualidade das respostas após indução com CTD

Tipo e momento da resposta Resposta Não resposta P

Após quatro ciclos, RP ou melhor

Contagem de células, x 106/Kg n=74 n=14

Média ± DP 4,2 ± 4,1 3,1 ± 0,8 0,176*

Mediana (IIQ) 3,35 (2,7 – 4,0) 3,15 (2,3 – 3,3)

Antes do TACTH, RP ou melhor

Contagem de células, x 106/Kg n=80 n=8

Média ± DP 4,1 ± 4,0 3,3 ± 0,8 0,780*

Mediana (IIQ) 3,3 (2,6 – 4,05) 3,3 (2,95 – 3,55)

Após quatro ciclos, RPMB ou melhor

Contagem de células, x 106/Kg n=36 n=52

Média ± DP 5,0 ± 5,6 3,4 ± 1,4 0,228*

Mediana (IIQ) 3,35 (2,95 – 5,25) 3,3 (2,35 – 3,8)

Antes do TACTH, RPMB ou melhor

Contagem de células, x 106/Kg n=47 n=41

Média ± DP 4,6 ± 5,0 3,4 ± 1,5 0,135*

Mediana (IIQ) 3,4 (3,025 – 4,275) 3,2 (2,3 – 3,825)

*Teste de Mann-Whitney.

38

A contagem de células CD34+ poderia ter sido influenciada pelo número de ciclos de

quimioterapia administrados antes da mobilização. Análise exploratória da associação entre

estas duas variáveis, vista na Figura 1, demonstra que não houve associação significativa entre

ambas, sendo o coeficiente de Spearman de 0,092 (P=0,390).

Figura 1. Associação entre contagem de células CD34+ e número de ciclos de quimioterapia.

Análise da resposta após o TACTH conforme o regime de mobilização. A Tabela 8

mostra as diversas comparações que foram feitas entre os dois regimes de mobilização,

considerando-se diferentes critérios de resposta e diferentes populações para análise.

0 2 4 6 8 10 12 14

40

35

30

25

20

15

10

5

0

Number cycles

CD

34

39

Tabela 8. Distribuições da resposta entre os grupos mobilizados com G-CSF e G-CSF+

ciclofosfamida, após transplante autólogo de células tronco hematopoéticas

Tipo de Resposta

G-CSF

N (%)

N=70

G- CSF/Ciclofosfamida

N (%)

N=18

P

Todos os pacientes, todas as categorias

>Resposta completa 26(37,1) 6 (33,3) 0,456*

Resposta parcial muito boa 21(30,0) 3 (16,7)

Resposta parcial 15(21,4) 8 (44,4)

Resposta mínima 0 0

Doença estável 0 0

Doença progressiva 1 (1,4) 0

Não avaliada 7 (10) 1 (5,5)

Todos os pacientes, taxa de resposta global

Resposta (RP ou melhor) 62(88,6) 17 (94,4)

Não resposta 8 (11,4) 1 (5,5) 0,679**

Todos os pacientes, taxa de RPMB ou melhor

Resposta 47(67,1) 9 (50,0)

Não resposta 23(32,9) 9 (50,0) 0,271**

Apenas pacientes avaliados, taxa de resposta

global

Resposta (RP ou melhor) 62(98,4) 17 (100)

Não resposta 1 (1,6) 0 >0,999**

Apenas pacientes avaliados, taxa de RPMB ou

melhor

Resposta 47(74,6) 9 (52,9)

Não resposta 16(25,4) 8 (47,1) 0,137**

*Teste do qui-quadrado; **Teste exato de Fisher.

40

Por ocasião da análise, 39 dos 88 pacientes haviam apresentado progressão da doença,

e quatro faleceram sem documentação prévia da progressão. O seguimento mediano para SLP

era de 28 meses. A Figura 2 mostra a SLP da amostra como um todo. A mediana geral de SLP

ainda foi de 24 meses.

Figura 2. Sobrevida livre de progressão dos 88 pacientes analisados.

A Figura 3 mostra a SLP conforme o regime de mobilização. Não houve diferença

estatisticamente significativa entre os dois grupos; a mediana de SLP foi de 25,7 meses com

G-CSF, e ainda não foi atingida no grupo que recebeu a ciclofosfamida. O hazard ratio para

SLP foi de 1,04 (IC 95%, 0,49 a 2,23; P=0,921).

Progression-free survival

0 10 20 30 40 50

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Time (months)

Su

rviv

al

pro

bab

ilit

y (

%)

Number at risk

88 62 38 13 3 1

41

Figura 3. Sobrevida livre de progressão conforme o regime de mobilização.

Por ocasião da análise, 17 dos 88 pacientes haviam falecido e o seguimento mediano

para sobrevida foi de 28,6 meses. A Figura 4 mostra a SG da amostra como um todo. A

mediana de SG ainda não foi atingida, e a estimativa de SG após 48 meses é de 57,5%.

Figura 4. Sobrevida global dos 88 pacientes analisados.

Progression-free survival

0 10 20 30 40 50

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Time (months)

Su

rviv

al p

rob

abil

ity

(%)

Number at risk

Group: 1

70 48 33 10 3 1

Group: 2

18 14 5 3 0 0

Regimen

G-CSF

G-CSF/Cy

Overall survival

0 10 20 30 40 50

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Time (months)

Su

rviv

al p

rob

abil

ity

(%)

Number at risk

88 69 49 27 10 1

42

A Figura 5 mostra a SG conforme o regime de mobilização. Não houve diferença

estatisticamente significativa entre os dois grupos, e a mediana de SG ainda não foi atingida

em nenhum deles. O hazard ratio para sobrevida global foi de 0,65 (IC 95%, 0,18 a 2,27)

favorecendo de maneira não significativa o regime com ciclofosfamida (P=0,495).

Figura 5. Sobrevida global dos pacientes incluidos no estudo conforme o regime de mobilização utilizado

Dados relativos ao tempo entre a infusão das células tronco e o dia da enxertia

estavam disponíveis para 82 pacientes no caso da avaliação dos leucócitos, 81 para

neutrófilos, e 78 para plaquetas. As medianas foram de 12 dias para leucócitos (IIQ, 11 a 12

dias; intervalo, 8 a 20 dias); 12 dias para neutrófilos (IIQ, 11 a 13 dias; intervalo, 8 a 21 dias);

e 11 dias para plaquetas (IIQ, 10 a 14 dias; intervalo, 6 a 36 dias). A tabela 9 mostra a

Overall survival

0 10 20 30 40 50

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Time (months)

Su

rviv

al

pro

bab

ilit

y (

%)

Number at risk

Group: 1

70 53 41 23 10 1

Group: 2

18 16 8 4 0 0

Regimen

G-CSF

G-CSF/Cy

43

comparação da distribuição dos tempos até a enxertia para entre os grupos G-CSF e G-CSF+

ciclofosfamida.

Tabela 9. Distribuições entre tempo da infusão das células tronco até a enxertia entre os grupos G-CSF e G-CSF+ciclofosfamida

Tipo de Célula G-CSF G-CSF/Ciclofosfamida P*

Leucócitos N=65 N=17 0,050

Média 11,6 dias 12,2 dias

DP 1,8 dia 1,4 dia

Mediana 11 dias 12 dias

Neutrófilos N=64 N=17 0,618

Média 12,2 dias 12,3 dias

DP 1,9 dia 1,5 dia

Mediana 12 dias 12 dias

Plaquetas N=61 N=17 0,153

Média 12,4 dias 14,4 dias

DP 4,7 dias 4,8 dias

Mediana 11 dias 14 dias

44

5. Discussão

45

5. Discussão

O presente estudo foi realizado com o intuito de analisar a quantidade de células

tronco mobilizadas com o uso de fator de crescimento de colônia de granulocitos (G-CSF) de

forma isolada ou em combinação com agente quimioterápico ciclofosfamida em pacientes

com MM de novo diagnostico submetidos a indução quimioterápica com protocolo CTD.

Após busca nos registros MEDLINE-PUBMED, LILACS, não foi identificado na literatura

estudo que tenha realizado tal análise.

Este é um estudo retrospectivo, transversal, não controlado e não pareado. Com a

intenção de reduzir os vieses e tentar uniformizar o grupo de pacientes, foram coletados dados

dos pacientes que foram elegíveis ao TACTH, mas que obrigatoriamente mobilizaram células

no período de maio 2009 a julho de 2013. Não foram analisadas as falhas de mobilização,

portanto.

Pacientes submetidos ao TACTH geralmente possuem idade inferiores à 65

anos.(15) Idade >65 anos é identificada como fator preditor de má mobilização. (84;119)

Nossos pacientes apresentaram uma mediana de 58 (36-69) anos, sem diferença entre os

grupos e, portanto, sem interferência para mobilização. Observamos que houve uma tendência

a realização de TACTH em pacientes mais velhos com o passar dos anos no nosso meio.

Mesmo levando em consideração o tipo de estudo presente, retrospectivo, comparando com

outro estudo nacional que incluiu 1112 pacientes de 16 instituições brasileiras com casos do

período de 1998 a 2004, onde foi observada mediana de 51(28-62) anos ao TACTH. (123)

Esse achado pode representar diagnóstico mais precoce atualmente, melhora da condição

clínica dos pacientes ao diagnostico, além de poder significar melhora na experiência e

qualidade dos centros transplantadores nacionais.

Os grupos comparados foram pacientes que realizaram G-CSF isolado vs G-CSF

associado a ciclofosfamida. Quanto as características clinicas, houve diferença entre os grupos

46

para quantidade de lesões ósseas que foi superior no grupo G-CSF (p=0,005). Estadios mais

avançados de doença são descritos como prejudiciais a mobilização. (118) Entretanto, os

demais fatores como DSS, ISS e performance status estavam equilibrados entre os grupos.

Comparadas as principais variáveis laboratoriais, os achado descrito não tem

interferência direta na mobilização, além de estarem em equilíbrio entre os grupos. Auner et

al relataram, em um estudo retrospectivo que comparou mobilização entre grupo diferentes de

protocolos de indução, um prejuízo na coleta de células CD34+ no grupo que fez uso de CTD

na indução de pacientes com MM elegívies ao TACTH. Entretanto, no estudo os pacientes

utilizaram para mobilização G-CSF+ciclofosfamida. (110)

O protocolo de quimioterapia de indução para pacientes com MM elegíveis ao

TACTH varia entre os diferentes centros no mundo quanto ao tipo e combinações de

fármacos empregados. Há uma grande tendência, ou quase unanimidade, quanto ao emprego

de novos agentes como bortezomibe, lenalidomida e talidomida. (22-23;51 ) Foi demonstrada

que o uso de combinação com três drogas contra duas na indução trouxe maior benefício em

resposta. No nosso meio, o único novo agente disponibilizado para uso pelo sistema público

de saúde é a talidomida. A melhor combinação identificada e difusamente utilizada nos

centros brasileiros vem sendo o protocolo CTD. Este protocolo foi testado em estudo

randomizado fase III contra esquema CVAD em mais de 500 pacientes, e evidenciou

melhores taxas respostas para o braço CTD. (51). O uso do esquema CTD foi oral, com doses

de ciclofosfamida 500mg/semana, perfazendo um total de 2g/mês. A talidomida foi utilizada

100-200mg/dia e a dexametasona total de 320mg/mês.

Os pacientes estudados no presente estudo foram selecionados de dois centros

nacionais e possuem protocolos distintos quanto a forma de uso da ciclofosfamida. O centro1

utiliza dose diária 50mg, oral e continua. Já o centro2 utiliza 500mg oral semanal durante três

semanas, a cada 28 dias. Esses são protocolos adaptados a cada centro, sem determinação

47

específica da forma do uso. Entretanto, as doses de ciclofosfamida são iguais no total mensal

(1500mg). Quando comparada a quantidade de quimioterapia realizada na indução dos

pacientes, além do número de ciclos (mediana de cinco em cada grupo), os grupos são

equilibrados quanto ao uso da ciclofosfamida e talidomida, portanto sem interferência na

mobilização.

A quantidade desejada de células mobilizadas varia entre os centros, uma vez que

alguns irão planejar duplo TACTH, ou permitir congelar sobra para um segundo transplante

na recaída. Outros centros planejam coleta para apenas um TACTH. Alguns estudos

demonstraram que o uso isolado de G-CSF permite coleta satisfatória de células CD34+ para

garantir menor falha de enxertia (> 2 x 106/Kg), e para realizar ao menos um TACTH. (98;

Tuchman) Em único estudo publicado para demonstrar o prejuízo na mobilização em

pacientes que realizaram CTD, Auner e colaboradores demonstraram falha na mobilização

para realizar pelo menos um TACTH, quando considerados os cortes tanto para número de

células > 4 x106/Kg, quanto > 2 x 106/Kg, apresentando falha em 39 e 25% dos casos

respectivamente. (10) Já Morgan et al. realizaram um estudo randomizado fase III que

também comparou o protocolo CTD (mediana de 5 ciclos) contra CVAD (mediana de 4

ciclos) como indução, e identificaram na população incluída no estudo de 1093 pacientes,

apenas 15 casos com falha geral na mobilização. (51) Para a mobilização em ambos os estudo

foi utilizada a combinação de G-CSF + ciclofosfamida para todos os casos. Diferentemente, o

nosso estudo comparou o uso de G-CSF vs G-CSF + ciclo como mobilização em pacientes

que utilizaram o protocolo CTD na indução. O grupo que realizou G-CSF+ciclofosfamida

conseguiu uma mediana de 3,8x106/Kg de células, enquanto o grupo que foi submetido a G-

CSF isolado obteve um numero de células significativamente inferior 3,2 x 106/Kg (p=0,008).

Auner em seu estudo identificou no grupo CTD uma quantidade mediana de CD34+ de 5,0

x106 células/Kg, superior quando comparado ao nosso estudo. Entretanto, a quantidade de

48

células mobilizadas no presente estudo, independente do grupo, foi superior a mínima

suficiente para realizar um TACTH.

A intenção de ambos os centros transplantadores, no presente estudo, é de realizar

coleta de células suficientes para pelo menos um TACTH. Por se tratar de estudo

retrospectivo de pacientes que conseguiram realizar TACTH, a falha na mobilização não

conseguiu ser avaliada em ambos os centros participantes.

Quanto a quantidade de dias de aférese, não houve diferença de dias de coleta entre

os grupos (p=0,07). Esse dado é importante, uma vez que o gasto de tempo e uso de

equipamento não foi maior no grupo que realizou apenas G-CSF.

Outro fator relacionado com prejuízo na mobilização é a quantidade de doença pré

transplante identificada na MO. O presente estudo não coletou dados da quantidade de

plasmócitos na MO após indução, uma vez que não é protocolo dos centros coletar tal tipo de

exame antes do TACTH. Entretanto, indiretamente podemos avaliar quantidade de doença

pré- transplante comparando as taxas de respostas após quatro ciclos de indução e imediato

pré TACTH. Os grupos foram equilibrados. As taxas de resposta > RPMB foram de 52,9 e

55,5% para os grupos G-CSF e G-CSF+ciclo (p=NS). Comparando melhores taxas de

respostas e quantidade de célula mobilizada, não houve vantagem na quantidade de células

obtidas independente da qualidade das taxas de respostas obtidas após indução.

O uso de ciclofosfamida na mobilização poderia funcionar como purga in vivo e

melhorar a resposta para possibilitar melhor sobrevida por influencia do maior quantidade de

quimioterapia. (88;103;118) No presente estudo não foi observada diferença nas taxas de

sobrevida livre de progressão e sobrevida global entre os grupos G-CSF e G-CSF+

ciclofosfamida.

O tempo de enxertia é outro evento que pode estar relacionado com o tipo de

mobilização. Em estudo retrospectivo Tuchman et al identificaram vantagem na pega de

49

plaquetas (menor tempo para enxertia) no grupo que realizou G-CSF+ ciclofosfamida. (125)

Já a avaliação em outro estudo, Gertz et al. demonstraram que a associação de ciclo ao G-CSF

foi prejudicial ao tempo para enxertia das plaquetas, sem diferença entre os neutrófilos. (97;

125) Nossa análise retrospectiva identificou enxertia significativamente mais rápida de

leucócitos para o grupo que foi submetido a mobilização isolada com G-CSF. E não houve

diferença entre tempo de pega das plaquetas e neutrófilos entre os grupos G-CSF e G-

CSF+ciclofosfamida.

A realidade brasileira ainda é preocupante referente ao tema de transplante de

medula óssea. Há um déficit quanto a número de leitos e centros para realizar transplantes em

tempo hábil para todos os possíveis casos elegíveis de mieloma múltiplo na situação atual.

Submeter o paciente a um esquema de mobilização que necessite o uso de quimioterapia

associado ao fator de crescimento, pode aumentar o tempo para chegada ao transplante. O uso

de quimioterapia associada na mobilização pode acarretar ainda maior toxicidade, com

necessidade de internações por neutropenia e maior gasto com tratamentos por eventos

adversos.

Outra dificuldade identificada em grande parte dos centros voltados para realização

de transplante no setor público é a dificuldade para armazenamento de células sob

criopreservação para possibilitar um transplante autólogo subseqüente. Os custos ainda são

elevados. Ainda devemos levar em consideração que a evolução na terapia para o mieloma

tem possibilitado resgates nas recaídas subseqüentes com tratamentos que não transplante.

Posto isso, dentro do contexto nacional, e para alguns países latino americanos ou que

enfrentem a mesma problemática, o presente estudo revela que é possível realizar mobilização

de células CD34+ suficientes para realizar um único TACTH com uso isolado de fator de

crescimento, permitindo maior economia para o sistema com menor chance de complicações

por toxicidade e limitação da necessidade de criopreservação imediata.

50

6. Conclusões

51

6. Conclusões

O número de células mobilizadas no grupo de pacientes que realizou protocolo com

G-CSF+ciclofosfamida é superior ao grupo G-CSF.

Não houve diferença do número de dias de aférese para mobilização entre os grupos

que utilizaram G-CSF+ ciclofosfamida e G-CSF isolado.

A quantidade de células mobilizadas no grupo G-CSF isolado é suficiente para realizar

um TACTH.

As taxas de repostas obtidas não determinaram melhor número de células coletadas,

independente do grupo de mobilização.

O número de ciclos de quimioterapia na indução pré TACTH não esta correlacionado

com pior mobilização.

O uso de ciclofosfamida na mobilização não impactou em melhores respostas pós

transplante, assim como não permitiu melhores sobrevidas livre de progressão e

sobrevida global.

O tempo de enxertia para leucócitos foi mais curto para o grupo que utilizou fator de

crescimento isolado para mobilização.

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65

Resumo

Crusoe, EQ. Associação de ciclofosfamida (ciclo) e talidomida (tal) no mesmo protocolo de

indução para pacientes com mieloma múltiplo (MM) elegíveis ao TACTH pode ser um

possível fator limitante na mobilização de células tronco CD34 +. Os protocolos de

mobilização tentam supantar tal condição associando outros tratamentos ao factor de

crescimento de granulócitos (G-CSF), tais como ciclo. O alvo celulas CD34 + para um único

transplante foi de 4 a 6 x 106 células CD34 + / kg. O valor mínimo aceitável para evitar danos

na pega da medula óssea é 2x106 células CD34 + / kg. Objetivos- Avaliar o número de

células CD34 + mobilizadas no uso de G-CSF Vs G-CSF + ciclo após a indução com o

ciclofosfamida, talidomida e dexametasona (DEX), em pacientes com MM elegíveis a

quimioterapia em altas doses. A coleta> 2,0x 106 / kg células CD34 + foi considerada

adequada. Casuistica e métodos – Trata-se de uma coorte retrospectiva de pacientes MM

submetidos à TACTH em dois centros brasileiros de Maio de 2009 a Julho de 2013. Indução

CTD centro 1 = (ciclo 50 mg / dia, 100-200mg tal / dia, dex 160mg / mês e centro 2 = ciclo

500mg D1, 8 e 15, Tal de 100 mg / dia e 200-400 mg de dex / mês, todos os medicamentos

foram administrados por via oral. Mobilização de G-CSF +ciclo (G-CSF 10-15mcg / kg

durante 5 dias + ciclo 3- 4g / m2 ou G-CSF - 15-20mcg / kg durante 5 dias isoladamente)

Resultados - Noventa e dois pacientes foram analisados em relação à mobilização, 70

pacientes receberam filgrastim isolado, 18 receberam uma combinação de filgrastim e

ciclofosfamida, 2 pacientes não foram submetidos à mobilização e em dois casos, a

programação não foi relatada. Idade mediana geral foi de 58 anos (51-62), 58 anos (53-61)

para G-CSF e 56,5 anos (54-60) para G-CSF + ciclo. Cinqüenta e dois pacientes eram do sexo

masculino. No que diz respeito ao DSS III-A / B = 80 casos (90,9%) e ISS -. 2 e 3 = 38 casos

(44,7%) e 20 casos (23,5%), respectivamente. O grupo filgrastim + ciclo teve maior mediana

no número de células tronco colhidas, 6,4 ± 7,7 , VS 3,4 ± 1,3 no grupo filgrastim isolado (p =

66

0,008). Não foi observada correlação entre melhores respostas ou números de ciclos e maior

número de células mobilizados. Conclusões - O número de células mobilizadas com G-CSF +

ciclo é superior ao número mobilizados com G-CSF isolado. No entanto, o número médio de

células CD34 + foi suficiente para executar um única TACTH, sem prejuízo para pega.

67

Abstract

Crusoe, EQ. The association of cyclophosphamide (cyclo) and thalidomide (thal) in the same

induction schedule for multiple myeloma (MM) patients eligible for TACTH can be a

possible limiting factor for the mobilization of CD34+ progenitor cells. The mobilization

protocols attempt to supplant such a condition associating other treatments to the granulocyte

growth factor (G-CSF), such as cyclo. The CD34+ cell target for a single transplant has been

4 to 6 x 106 CD34+/kg, the acceptable minimum in avoiding damage upon harvesting the

bone marrow being 2x106 CD34+/Kg. Objective- To evaluate the number of CD34+ cells

mobilized in the use of G-CSF Vs G-CSF+cyclo following induction with the schedule

cyclo+thal+dexamethasone (dex)- (CTD) in MM patients who are eligible for high-dose

chemotherapy. The harvesting > 2.0x 106/kg CD34+ cells was considered adequate. Cases

and methods - A retrospective cohort of MM patients submitted to TACTH at two Brazilian

centers from May 2009 to July 2013. Induction = CTD- center 1 (cyclo 50mg/day, thal 100-

200mg/day, dex 160mg/month and center 2= cyclo 500mg D1, 8 and 15, thal 100mg/day and

dex 200-400mg/month, all drugs being administered orally. Mobilization = G-CSF + cyclo

(G-CSF 10-15mcg/kg for 5 days + cyclo3- 4g/m2 or G-CSF- 15-20mcg/kg for 5 days

isolatedly). Results - Ninety-two patients were analyzed. In relation to mobilization, 70

patients received isolated filgrastim, 18 received a combination of filgrastim and

cyclophosphamide, 2 patients were not submitted to mobilization and in two cases the

schedule was not reported. Median general age was 58 years (51-62), 58 years (53-61) for G-

CSF and 56.5 years (54-60) for G-CSF + cyclo. Fifty-two patients were males . Concerning

the DS IIIA/B = 80 cases (90.9%) and ISS - 2 and 3 = 38 cases (44.7%) and 20 cases

(23.5%). The filgrastim+ cyclo group had the highest average number of collected progenitor

cells, 6.4 ± 7.7, VS 3.4 ± 1.3 in the isolated filgrastim group (p = 0.008). No correlation was

observed between better responses, cycles numbers and higher number of mobilized cells.

68

The filgrastim utilized was of a similar type for all the presented cases. Conclusions - The

number of cells mobilized with G-CSF + cyclo is superior to the number mobilized with

isolated G-CSF. However, the average number of CD34+ was sufficient to perform a single

TACTH, with no detriment to grafting.

69

Apêndices

70

71

IRMANDADE DA SANTA CASA DE MISERICÓRDIA DE SÃO PAULO PARECER CONSUBSTANCIADO DO CEP

Pesquisador:

Título da Pesquisa:

Instituição Proponente:

Versão:

CAAE:

Comparação dos esquemas de quimioterapia de indução Bortezomibe + ciclofosfamia + dexametasona (VCD) versus ciclofosfamida + talidomida + dexametasona (CTD) para pacientes elegiveis a quimioterapia em altas doses seguida de transplante de células-tronco hematopoiéticas. Edvan de Queiroz Crusoe IRMANDADE DA SANTA CASA DE MISERICORDIA DE SAO PAULO 1 27588514.7.1001.5479 Área Temática:

DADOS DO PROJETO DE PESQUISA

Número do Parecer:

Data da Relatoria:

612.003 26/03/2014 DADOS DO PARECER

Trata-se de projeto qie visa comparar dois esquemas de quimioterapia de indução bortezomide + ciclofosfamida+ talidomida <VCD> versus ciclofosfamida + talidomida + dexametazona <CTB> para pacientes elegíveis a quimioterapia em altas doses seguida de transplantes de células tronco hematopoiéticas. O uso desta medicações está indicada para tratamento de doentes graves com mieloma múltiplo. Apresentação do Projeto:

O objetivo da pesquisa é comparar, em vários centros de pesquisa do Brasil, quais os resultados obtidos com a aplicação dos dois esquemas terapêuticos, em amostras selecionadas pelos diversos centros, com base em análise dos resultados. Estes resultados serão obtidos por meio da análise de prontuários, portanto um trabalho de coorte retrospectivo, visando verificar qual a melhor resposta obtida. O critério de análise passa por avaliação das complicações, mortalidade, efeitos adversos, efeitos tóxicos das medicações, etc. Propõe-se estudarem-se 21 pacientes no esquema VCD e 42 no esquema CTD, sendo as inclusões iniciadas em abril do corrente ano e a análise a partir do mês de setembro p.f. Objetivo da Pesquisa:

Patrocinador Principal: Financiamento Próprio 01.221-010 (11)2176-7689 E-mail: cepsc@santacasasp.org.br

72

Endereço:

Bairro: CEP:

Telefone:

SANTA ISABEL VILA BUARQUE UF: SP Município: SAO PAULO Fax: (11)2176-7688 Página 01 de 03 IRMANDADE DA SANTA CASA DE MISERICÓRDIA DE SÃO PAULO Continuação do Parecer: 612.003 Na questão pertinente à avaliação de riscos, estabelece-se que os dois esquemas são de uso presente e rotineiro, não sendo experimentais nem desconhecidos, sendo os riscos, embora elevados , decorrentes das doenças em si objeto de tratamento. Avaliação dos Riscos e Benefícios:

A pesquisa em si reflete tendências reefletidas na literatura sobre doenças muito graves e de prognóstico muito reservado, em que altas taxas de mortalidade e morbidez decorrem dos tratamentos, sendo indicada em doentes específicos com doença grave e condição geral suficientemente boa para suportar os tratamentos selecionados. As questões éticas são relacionadas à tentativa de obter melhores resultados em situações críticas, onde os critérios médicos devem ser judiciosamente medidos em benefício do doente. Comentários e Considerações sobre a Pesquisa:

Os termos de apresentação obrigatória foram anexados e em ordem, sem considerações especiais. Considerações sobre os Termos de apresentação obrigatória:

Não há recomendações específicas, apenas no sentido de recomedar aos pesquisadores o melhor critério de avaliação possível diante de casos graves e de resultados pouco previsíveis Recomendações:

Não há pendências em relação à pesquisa projetada nem inadequações. Conclusões ou Pendências e Lista de Inadequações:

Aprovado Situação do Parecer:

Não Necessita Apreciação da CONEP:

Toda documentação do projeto foi aprovada pelo CEP da Santa Casa de São Paulo na reunião ordinária realizada dia 26/03/2014. Apresentar relatórios parciais e final do projeto. (modelo na página do CEP) 1º relatório deverá ser apresentado ao CEP via plataformabrasil em 26/09/2014. Considerações Finais a critério do CEP:

01.221-010 (11)2176-7689 E-mail: cepsc@santacasasp.org.br

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Endereço:

Bairro: CEP:

Telefone:

SANTA ISABEL VILA BUARQUE UF: SP Município: SAO PAULO Fax: (11)2176-7688 Página 02 de 03 IRMANDADE DA SANTA CASA DE MISERICÓRDIA DE SÃO PAULO Continuação do Parecer: 612.003 SAO PAULO, 10 de Abril de 2014 Nelson Keiske Ono

(Coordenador)

Assinador por:

01.221-010 (11)2176-7689 E-mail: cepsc@santacasasp.org.br Endereço:

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SANTA ISABEL VILA BUARQUE UF: SP Município: SAO PAULO Fax: (11)2176-7688 Página 03 de 03