R9V8{uCi,c..r<Jjo~$C1 998; 11(3):175-82 .

Efeitos da pentoxifilina sobre as plaquetas e hemodinâmica de

pacientes com valvopatias adquiridas, operados com circulação

extracorpórea

José Manoel TANNUS FILHO *, João José CARNEIRO d. Carlos Eli PICCINATO *, Walter Villela Andrade VICENTE u, Alfredo José RODRIGUES u, Solange BASSETO u,

Albert Amin SADER U

Tannus FilhoJ M. CarneiroJ J. Piccinato C E. Vicente W V A. Rodrigues AJ. B~sselo S. Sader A A - Efeito, dapanloxilillnasobreasplaquelasehamodlnimlcade paclantuoomvelvopatlasadql.lindas.operados comc ircu iaçiio ax1racorP<Írae. Rev Bru Cir Cerdiovuc 1996; 11 (3) ; 17S-82

RESUMO: Panlox ififinB (Trtinteie). vasodilatador com açio reológica. IOi edministreda e valvopat8s adquiridos(7pacientes-2reoperaç6Gs). antes(1.200mgv_oJdla13dias) . durantell.operll.çio(1mglkgl9O min e_v_) a fim de avaliar seus efeilos sobre as plaquetas a hemodinâmica (grupo penloxifilina . GP) Oxiganadoras de bolhas. hlpolermla moderada ~ cardiop legi8 sangüine8. Iria, intermitenle foram usac!os Hemat6crito. hemoglobina. número d8 plaqu8tas e (ndic8 da agregados pl~quetários circulantes. perdas sanguíneas.volumadatranslusÓasodébllocardlaco.entr8 outrasvariéveis.foramseguidosatéa12· Mora do p.o .. Os rosultados loram comparados com os de um grupo controle (GC) (6 pacientes - 1 reoperaçao) atravésdetestesnãoparamétricosdeWilcoxonoMann Whytnei).Apen to .ililina.protegendoasplaquelas, determinoumeIMorescondiç6esdecoaglllação Gmenorsangra"",ntop_o_EnlrelantO, saueleitovaSodilatador foi reduz ido ou nulo. sem nenhum t>ena1lciopara e circu lação perifé ,ica,resistênciavasculars i. têmicao débitocerdíaco

DESCRITORES: Doonças das valvas cardíacas. cirurgia. Circulação extracorpOrea_ Penioxifilina. farmaco1ogla. Agregação plaqu9tária. aleito de drogas_ Hemodinâmica. eleito do drogas.

INTRODUÇÃO

A circu lação extracorpórea (CEC). utilizada em operações cardiacas, dala,mina allflraçõos dolotó­rias na hemodinàmica fi hem06tasia (1_.) .

A exposição sangüinea às superficiesarjjliciais, a presença da intertaca gás-sangue dos oxigena-

doresda bolhaseaslesõesvascularessàopoten­tesestfmulos para 21 ativação. adedoe agregação plaquetárias, como obSflrvado por FRIDEMBERG 01 ai. 151 fi HARKER 01 ai . (51. Dasse modo, ocorrerá maior tormaç1!.o de microagregados, plaquetopeoia e dislunção plaquelária, o que conlribui sobremaneira para he­morragia no período pós-operatório imediato (5-91.

T .. b>lllo rui •• do n. Olsolplina ~ Cirurgi~ Tor~ci<: •• C~ rdio'aoou"r. D"".nam~nIO d. Cirurgi • . onopodi •• Tr~UfTlll"'logio da Faouldoooo do MM i.,,,,, ~e RiMirfto P,.'0, unive"i~a~e de 5ft o PaulO & "" Univ",,,,Mne Fede"'l d. Uberlânoia. Bras. N>ru.nt.1dO.o23· Congres50 ~aciona l de Cirurtl,aC.rdiaca.R ""if" .PE.20 . 23de ma rçO.1900 ·O.U""'e,"idadeF_rtl.l d o Ub<l~andla.I.IG

Tannu.FilhoJM.CarnolroJJ.PiccinatoCE.VlcenteWVA.AodriguosÁJ.BassetoS.Sad.erAA.Eleltosda",ntoxitiliMsObr. as plaquetas e hemodinAmlca de pacientes com valvopatias adqul~das. operados com clrculaçlo e><lracorp6rea. Rov Bras CirCordiovascl996;11 (3): t75-82 .

Além disso, a atividade simpática, já acentuada pelaprópriacardiopatia.exacerba·seduranteaCEC, resultando na elevação da rasistênciavascular sistl!mica(IO,II1,enaconsllqüllntereduçãododébito cardlaco 1121, difi<:l.lltando a recuperaçAohemodinà-mica dos pacientes

Drogas antiplaquetárias e vasodilatedoras fo­ramtestadas por inumerospesquisadores (12. 151, na tentativa de reduzir estes efertos deletérios da CEC.

o presente estudo tem por finalidade avaliar os efeitos antiplaquetários e hemodinàmicos da pento· x~ilina,tambémconhecklaporseusefeitosreológicos,

em pacientes com valvopatias adquiridas e submati­dos a intelVer.ções cirúrgicas com auxOio da CEC.

CAsufsTICA E MÉTODOS

Foram estudadOs 13 pacientas portadores de valvopatias adquiridas. Seis (2 masculinos) forma­ram o Grupo Controle (G.C,) e 7 (3 mascul inos), o Grupo Pentoxifilina (G,P.). A idade variou de 18 a 62 anos (média 47,3) no I" e de 22 a 75 anos (média 37,1) no 2".

Nenhum pacienle era diabético, tabagista, nem fazia uso de drogas antiplaquelárias e anticoagu· lantes. TOdOS apresentavam normalidado da função contrátildo ventrlculo esquerdo.

O diagnóstico clínico da cardlopalia fOI confir­mado pelos achados eletrocardiográficos, radio lógi· cos, ecocardiográlicos e estudo hemodinàmico (Tabelas 1 e 2).

Todos os pacientes foram opelados com CEC, utilizando-se bomba de roletes (Mod. IC 5/87) e oxigenador de bolhas (Macchi Engenharia Biomédica lida.). O fluxo não pulsálil foi controlado de acordo com a superfíCie corporal e temperaiura esofágica (hipotermia moderada de 28"C a 32"C).

Empregou-se hemodiluição cristalóide (até 30 mllkg peso ou hemat6critode 27%),com o aprovei­lamento do perlusato restante.

Cardioplegia sangOlnea fria intermitente (4"C, 5 a10mUkg peso) foi infundida com módulO aproprio ado (Macchi Engenharia Biomédica lida.) a cada 20

AanticoagulaçAo sistêmicafoi feita com heparlna (Liquemine-Roche). na dose de 3 mg/kg peso. Doses adicionais foram administradas para manter o tem­po de coagulação ativado (TCA) acima de 400 segundos, A neutralizaçAo da heparina foi conse­guidacomsulfatodeprotaminanaproporçãodet,3:1.

A hidratação p6s-operatóriafoi mantida nabasa de 500 mUm2 da superfície corporal nas primeiras 20 horas e 700 mUm2 de superfície corporal, a seguir.

Transfusões de sangue (papa elou plasma) foram reali2adasde acordo com os parAmelros he· modinâmicos o laboratoriais, para manter valores mínimos de hemoglobina de 10g/1 OOmle hematócrito de 35%.

Foram realizadas 3 reoperações por recid iva das valvopatias (1 no G.C,) e os tempos da opara­ção, de CEC e de pinçamento aórtico foram seme­lhantes entre os grupos (Tabelas 1 e 2)

As determinaçr5es do número de plaquetas (NP)!161 índice de agregarlos plaquetárioscirculantes (IAPC) (17), lempo de sanglamento (TS) (181, hemo­globina (Hb) e hemat6crito foram realizadas nas seguintes etapas

• Periodo pré-operatório (Pl)-com uma elapa (EO)

• Período intra-operatório (P2) - subdivididos am 30tapas:

El - 5 minutos de CEC E2 - 30 minutos de CEC E3 30 minutos pós-CEC

TABELAI DI.STRIBUIÇÃO DOS PACIENTES DO GRUPO PENTOXIFILlNA. QUANTO AO DIAGNÓSTICO (D). PROCEDIMENTO

CIRURGICO (PC) E TEMPOS DE OPERAÇÃO (TC), CIRCULAÇAO EXTRACORPÓREA (CEC) E PINÇAMENTO AÓRTICO (PA)

DLT _ dupla lesâo Trlcúsplda; DLM _ dI.lP1alasàoml1ral; IAo _ lnsullcl êllCiaaórUca; IM _ lnsuflciéncla mitrai

TannUI FllhoJ M, Carneiro JJ, PK;cinatoC E. Vic~nt~ W V A, RodrlguesAJ , BasutoS. Sader A A _ Efeitosda pentoxifi llna $Obre as plaquetas e hemodlnAmice de paclentu com valvopatiu adquiridas, operados com ctrcutaçAo extracorpÓrea. R~v Bras CirCardiovascl996; 11 (3)'175_82

TABELA 2 O/STRIBUIÇAo DOS PACIENTES DO GRUPO CONTROLE. OUANTOAD DIAGNÓSTICO (O). PROCEDIMENTO CIRÚR­GICO (PC) E TEMPOS DE OPERAÇÃO (TC). CIRCULAÇÃO EXTRACORPóREA (CEC) E PINÇAMENTO AÓRTICO (PA)

D.'

~ .. ~.~ "., A.D.C. ..,-

EM+tT R~.EMo

'" DCA,

'"

Pl'ÓtnemecAnlc.a

~~::::~~~:s Plilsliamitrat PrÓtesemecArlic.a PrótesemecAnica

'C (m/n)

----~1f 330 tO~' 260 90 75 300 100 ~. 83 .,""

DL T. dupla ledo trõcuapide; DLM _ d~pta teslo mltrat: tAo . Insufici1!nclaaÓrtica: tM. in.~tici'ncia mit,al

• Perlodo pós-operatório (P3) - subdividida em 2 etapas

E4 - I' hora de pós-operatório E5 - I" dia de pós-operatório

As perdas sangOínaas e transfusões de papa de hemácias eJou plasma foram monitoradas até a 12' hora do pós-operatório.

As variáveis hemodinâmicas (débito cardla­co. resistência vascular sistêmica. pressões arterial média, atriais direita e esquerda e fraquência car­díaca), assim como as temperaturas do hálux e do esófago também fo ram avaliadas em diferentes etapas:

Perlodo pré-operatório (PI) - etapa EO (pré­anesteSia)

Paríodo intra-operató rio (P2) - subdividido em 7 etapas: El (pós-anestesia). E2 (pré-CEC). E3 (fase de es/riamento da CECI. E4 (fase de manutenção da CEC). E5 (final da CEC). E6 (pós­CECI, E7 (Iinal da operação).

• Per lodo pós-operató rio ( P3) - SUbdividido em 12 etapas (E8 a E 19). correspondentes a cada hora após o término da operação

O débito cardiaco (OC) foi medido, pela técnica da termodi lulção descrita por GANS e SWAN (19) a a resistência vascular sisllimica (RVS) loi calculada pela lórmula

RVS = PAM - PAD x 80 De

A pressão de átrio esquerdo (PAE) foi moni­torizada através de cateter introduzido diretamante no átrio esquerdo pela técnica de Sader '

A administração da pentoxifilina iniciada 3 dias anles da operação (1.200 mg voldia) foi mantida no intra e pós-operatório por infusão endovenosa (1

• SaO. , A.A: ~.no"""",, 1Io ' ''iO esqufl r<lO no P.O. 0& <>p*'" çliO oardil ol,T," bl lho I p, .. ."t..oo ao XX IX Congr .. .., Orui!eiro di C. rdlologl.,I'oft. r ... . 1973

mglkg peso). Cada dose loi dilulda para 60 mi de solução glicosada 5% e administ rada em 90 minu­tos, repetida a cada 6 horas, a partir da indução enestésica.

A enálise estatística dos dados obtidos foi re­alizada através dos testes não paramétricos de Wilcoxon e de Mann-Whltney. O nlvel de aignificância loi estabelecido em 0,10_

Não houve diferença estalisticamente significa­tiva entre os grupos. quanlO a idade. peso. altura. superfície corporal e tempo de operação, CEC e de pinçamonlo aórtico

A Tabela 3 con tém os valores do NP, IAPC e TS. Ambos os g rupos epresentaram reduções signi­ficativas do NP nas etapas El . E2. E3. E4 e E5 em relação aos valores pré-operatóri os (EO). Entrelan­to. ele loi sign ificantemente superior no G.P. nas elapas E2. E3, E4 e E5.

Houve redução do IAPC (normal de 0,80 a 1.00) em todas as etapas no G.C., enquanto no G.P. ela ocorreu apenas nas etapas El, E2 e E3. Todavia. o IAPC loi maior no G.P. aos 30 minutos e após a CEC (Tabela 3).

O TS mostrou-se alargado nos dois grupos nas etapas de El a E4. com volta aos valores basais no ,. dia após a operação (E5). Ele loi signilicantemente menor no grupo tratado aos 30 minutos e após a perfusão (E2 e E3), assim como no l' dia após a operação (Tabela 3).

As perdas sangOíneas e os volumes de Irans· fusões. acumulados nes 1'. S' e 12' horas de pós­operatório. foram slgnificantemente menores no G.P. (Tabela 4).

A A.V.S do G.C. apresenlou elevação signifi­cante nas fasos de eslriamento, manutenção, final

T8nflUS Filho J M, CarneiroJ J, PicclnlllO C E, Vicellle W V A, Rodri\lues A J, Sasselo 5, Sader A A - Efeilos da pelllo.if~ina !!Obre as plaquelu i hemodlnêmica de pacientes com valvopalias 8dquiridas, operados com clrculaç80 edracorpór811., Rev Srss CirC<lrdiovascl996;11 (3j:175-82 ,

TABELA3 DISTRIBUICJ,OpOS VALORES MEDIANOS DO NÚMERO DE PLAOUETAS (X 1000 MI#), íNDICE DE AGREGADOS

PLAOUETARIOS CIRCULANTES E TEMPO DE SANGRAMENTO (SEG), DOS GRUPOS CONTROLE (GC) E PENTOXIFILlNA (GP)

~ _ dilercnçaeslallsllcamcnteslgr'IÍllcati"acmrclaçl\oàelapaEO(p.:O,10)

" _ diferença estatisticamenleslQr'lÍficativa en\re os grupos (p<O ,lO)

TASELA4 DISTRIBUIÇÃO DOS VALORES MEDIANOS DAS PERDAS SANGUiNEAS (ML) E VOLUMES DE TRANSFUs6ES DE

SANGUE E/OU PLASMA (ML), ACUMULADAS NAS I', 6' E 12' HORAS DE PóS-OPERATÓRIO DOS GRUPOS CONTRO­LE (GC) E PENTOXIFlLlNA (GP)

PEROAS SANGOINEAS TRANSFUSÕES SANGOINEAS

HORAS(h}

O-th 0-6 h 0-12h

(f~ 65.0·~ 308,3 237,8 117,1" 30(6'; , 155,7',_

511,6 167,1" 565,O~167,1"

"z dil&r9nça &S19tlstlcamanta significativa &nlre OS grupos (p"O,10): Ge _ Grupo Controlo: GP . Grupo Pentoxifitina

e ap6s CEC, comparativamente ao valor basal, ell­quallto que 110 G,P, ela aumontou somonte na fase de manutenção (E4). Entretanto, neste grupo, ela permaneceu mais elevada da I' à 4' hora, para depois reduzir atê a 12' hora. Não houve, porém, diferença significante entre os grupos em nenhuma das elapas do estudo (Gráfico 1)

GRÁFICO 1

Re"'''éncio v .. culor.,.,émlc. {R.V,S. d''''.og.cm'')emmM,,"na, dO'grupoooon',olo{G_C_)op. nto,ifillna{G_P.)n .. dof. ,on,,, . ,apa. d<>sporl<>do.p,/i,"',a&p!Io-<>por. tO'",

o D,C, foi significantemente maior no G,C, após a indução anestésica e pré CEG, Em ambos os grupos, em nenhum momento do pós-operatório rogistraram-se valores do D,C, significantemen\e mais elevados que os basais (Grálico 2),

Não houve diferenças signijicantes entre a pres-

GRÁFICO 2

-. :[~ q ~· f I I~o' •

,l ~

.1:".,:., ., • .,.,; _",..= ___ "'"" Oóbilac. ,di'Co(OC,llmin).m~.,""d<>.g'""".OOr'I1ro1.( Cl,C)

&ponlo,i\ilina{G_P.jn .. dito,o nlo. elapaodooperl<>dolprt,int",. p<l'-<>pet.'6,'"

Tannu$ FllhoJ M, Carneiro J J, ~lccinatoC E, Vicente W V A, Rodrigues AJ, Basseto S, Sadar A A, Eleitos da penloxilllln8 sob,e as plaquetas. hamodlnAm,ca d. pacientes com valvopallas adqulndas, operados com circulaçAo extracO<pórea, RJJV Bras CirCardiovasct996;11 (3);175-82,

GAÁFICO 3

Pr"U.lO _nonal ml><ll. (P.A.M. mmHgI . m mfl<ll.na. <lOS grupos oonlrol.(G.C.) . p"'lo.<llilina(G.P,)nao <lll . r.nl .. . t.p&ldos~n·

O<IOsp'6,lntr • • pó"·""",alórlo

são arterial Sistémica rros dois grupos (Grálico 3), e a Ireqüência cardiaca loi mais elevada no G.C. no pe­rlodo pré-operatório e após a indução anestésica, in· verlendo-se na etapa pós CEC e ao linal da operação.

Não houve correlação entre a queda e a eleva­ção das temperaturas do es61ago (Te) e do hálux (Th) em ambos os grupos, sendo esta última signili­cantemente menor no G.P. a partir da 4" hora da pós-operatório. O gradiente Te-Th. acompanhando as variações da temperatura do hálux, foi maior no G.P. da 6' até a 12° hora (Grálico 4).

COMENTÁRIOS

A pentoxililina é uma metilxantina com efei tos hemoreológicos e antiplaquetários bem conhecidos, porém com ação vasoativa e hemOdinAmica contro­vertida 120-211)

A análise dos resl.tltados obtidOS com a con ta­gem das plaquetas concorda com os dadOS clescri­tos por vários pesquisadores (5.7.8.13.1 •• 30). Houve reduçiio do número de plaquetas no inicio da CEC (hemodiluição), que se manteve até o pós-operató­rio. Entretanto, no G.? esta redução foi significante­mente menor em E2, E3, E4 e ES. O indice dB agregados plaquetários foi menor no G.C. em todas as etapas do estudo, sendo significRntemente maior no G.P, em E2 e E3, o que demonstra a proteção da droga contra a maior ativação plaquetária in vivo.

O alargamento do tempo de sangramento (> 300 segundos), descrito por murtos autores 18,31-33)

relacionado às alterações plaquetárias durante a CEC, foi significantemente maior no G.C. em E2, E3 e E4, eviclenciando melhor função plaquetária no G.P.

HARKER et aI. (6) e ZUHDI et aI. (30) demons­traram que a hemodiluição é a responsável pela qUBda fiOS valores da hemoglobina e do hemetócrito,

GAÁFICO 4

~]~:::; ,.[ ~) .UJ .. .... ...... ................... ...

G,odl . ntesdast.mpo,eM .. <Io .. Ola\JO.doh.tlux(Te Th ·C).em m-.ll.n •. do.g~OOI1trol. (G,C.).pento.~iti,," IG.P.),,".dif., .... !e •• !ap .. dos~r1odo,pfé,ln!,aepó. ·"""ratór1o

durante e CEC, fato também observado no presente estudo. Entretanto, considerando-se que a hemodi­luição foi igual e constante em ambos os grupos, niveis mais elevados de hemat6<:rito e hemoglobina enconirados no G.P. podem ser explicados pelo menor sangramento registrado em seus pacientes (Tabela 5).

Por outro lado, vários autores Ill · l5) correlacio­naram as perdas sangiHneas aos traumas vasculares e dos componentes do ssngue. HANKER et aI. (6)

e GARCIA et aI. (36) demonstre rem que o sangra­monto também gusrda relação estreita com o nú­mero e função das plsquetas circulantes. NestB estlJdo o G.P. apresentou maior número de plaquetas e indice de agrBgados plaquetários circulsntes, o que demonstra a ação protetora da pento~ililina sobre estes elementos e explica o menor sangra­mento observado no rBfBrido grupo.

A resistênCia vascular sistémica elevou-se em ambos os grupos durante a CEC, sendo estes re­sultados semelhantes ao de vérios autores I •• 10, 11).

TABELAS DISTRIBWçAo DOS VALORES MEDIANOS DA

HEMOGLOBINA (HB) E DO HEMA TÓCRITO (HCT), OOS GRUPOS CONTROLE (OC) E PENTOXIFILINA (GP)

. ~ dif8, .. nçae5tatisli<:. m. nt. signilicativaemr. laçaolr. .. tapaEO (p .. O,IO);· . dif"ençaeststisticamanlesignifica­tiva entre os grupos (p<O, I O); GC • Grupo Controle; GP • G,upoPentoxililine.

Tannus Filho J M, Carneiro J J. Piccinato C E. Vicente W V A. Rodrigues A J, 8asseto S, Sad~r A A· Efaitosda pIIntoxifitinasobre as plaquetas e hemodinamica de pacientes com valvopatias adqufridas. operados com crrculaçAo extracorpórea. Rev Bras ClrCardjovasc,996:"{31:'75·62

Ela continuou elevada nop.o. (diferenças não signi­ficanles entre os grupos), sendo qua no G.P. a elevaçãoregistradada"à4'horano p.o. foi significante em relaçAo ao valorbasal,o que pode sugerir a pouca ação da droga sobre a circulação periférica.

A redução significante do débito cardiaco ob­servado no G.C. concorda com os reSultados de DIETZMAN et aI. (3) a STINSON at aI. (121. Entre­tanto, queda similar foi registrada no G_P. a partir da indução anestésica, não ocorrendo I'\6nhum valor superior ao basal durante toda aobsorvação p.o. Estes resultados contrastam com os obtidos por STINSON ot aI. (12) e KOUCHOUKOS et aI. (39) com outras drogas vasodilatadoras, que são responsá­vais por aumentos da débito cardíaco em pacientes operados com CEC.

SAKURAI & KOMAAEK 128) e WATANABE et aL (29)

relataram redução da pressãoar1erial sistémica com a infusão e.v. de pentoxifilina além de postularem uma possível ação inotrópica. O presente estudo não demonstra tais efeitos, concordando com os reSultados de EKESTRÕM el aI. (24).

Finalmente, a análise das temperaturas central (esolágica) e periférica (hálu~) e seus gradientes demonSlraque. no G.P. , registraram-se valores mais baixos na periferia. com maiores gradientes Te·Th. A julgar como MATTHEWS et aI. 140 ), que demons­traramovalordestasvariáveisnaavaliação indireta dodébitocardiaco,pode-seinferlrqueadrogatoí incapaz de reduzir a R.V.S. e melhorar as condi· ções circulatórias dos pacientes que a receberam.

CONCLUSÕES

A pantoxifilina. nas doses e técnicas de admi­nistração utilizadas, mostrou-se eficaz para, man­tendo maior número de plaquetas e reduzindo a formação de agregados plaquetários, permitir me­Ihor hemostasia e menorperdasangüínea noperfo­do de pós-operatório

Por outro lado. apresentou reduzido ou nenhum efeito vasodilatador, sendo incapaz de, diminuindo a pós-carga. aumentar significantemente o débito cardíaco reduzido pela CEC.

! ASCCV44205.307 !

TannusFilhoJM,CarneiroJJ,PiccinatoCE,VlcenteWVA,Aod~guBsAJ,BassetoS,SadarAA·Effocts

ofpentoxilyllineonplaleletsandhemodynamicolpa.tienlswitha.cquirodvalvopathios,oporatodonwith extracorporaalcirculalion. R.iOVBrIlSCirC"rdiovasc,996; l' (31;175·82.

ABSTAACT: Pantoxilylllne (Tranral®I,vasodilatorwilh rh .. ologic aclion, was ad ministeradto palianls witha.cqUlredvalvopalhlos(7pt·2reope,ations)bofore(I,200mgpldayI3days)andduringthosurgery(1 mgil<gl90min, LV_I lo evaluate itsellectsonthe platelots and hemod')lnomlc_ Bubble oxygenotors, moderale hypothermia. and Intormlttent cold blood cardioplogla wore used. Homatocrit, Ilomoglobin, circulating plalolets endeggregataplaloletsindex,btoodlossandlransfuskmandcerdiacoutputw8relollowadamongother variablustillthu 12'" posl-op. hour. Theyw .. rucomparudwithacontrolgroup (6 pt-, ruopera~on)bynon pararnetnctestsolWilcoxonandMannWhilney.Penloxilytlino,protectingtheplatelots,hasdelerminedlletter conditionsofcoagulalionandsmallpost-opbleeding.However,itsva.sodilatorettectwa.sreducedorabsenl, wilhoutanybenefitontheperifericcirculaton,systemicvascularresistanceandcardiacoutput

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