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EFEITOS METABÓLICOS E MANUSEIO CLÍNICO DOS CORTICOSTERÓIDES

Álvaro N. AtallahDuílio Ramos Sustovich

Os glicocorticóides são definidos como agentes este-róides possuindo ação antiinflamatória e imunossupressora,que podem ser utilizados em inúmeras doenças na práticamédica diária.

O glicocorticóide em seres humanos é o cortisol, oqual é usado como referência padrão. Os maiores níveisocorrem durante o sono antes de acordar, e os menoresníveis à noite, antes do início do sono.

O cortisol é secretado intermitentemente através do diapor períodos que duram somente uns poucos minutos. En-tre estes pulsos de secreção, o córtex adrenal pode nãosecretar nenhum cortisol por minutos a horas. A maior par-te do cortisol (75%) é transportada no sangue por umaglobulina ligadora do cortisol (CBG); 15% são ligados àalbumina e os restantes 10% são cortisol livre.

Algumas situações como gravidez, uso de pílula anticon-cepcional ou tratamento com estrógeno estimulam a produçãode CBG pelo fígado, resultando em altas concentrações plas-máticas de cortisol sem hipercorticalismo funcional.

O cortisol é metabolizado no fígado, sendo que apenasI% dele é excretado na urina na forma ativa.

Através da introdução de um grupo metila, hidroxila,ou com flúor (F) na posição 9 alfa da cortisona, pode-seproduzir por meios sintéticos corticóides com diferentespotências antiinflamatórias e retentoras de sódio.

Devido ao maior uso do corticóide para doenças, foiconveniente produzir corticosteróides com grande potênciaantiinflamatória e menor atividade mineralocorticóide.

De utilidade prática é saber as doses equivalentes e apotência dos principais corticóides. (Tabela I)

{

Tabela 1 - Potência relativa dos principais esteróides

Atividadeglicocor-ticóide

Atividade Equivalênciamineralocor- mg%ticóide

HidrocortisonaPrednisonaDexametasonaMetilprednisona

205

0,754

I4305

I0,72

0,5

PRINCIPAIS EFEITOS DO CORTICÓIDE

Metabolismo dos Carboidratos: Os corticosteróidesproduzem uma tendência à hiperglicemia principalmentedevido ao aumento da gliconeogênese hepática e antago-nismo periférico à ação da insulina, resultando em diminui-ção da captação de glicose no músculo e tecido gorduroso.

Classicamente os glicocorticóides podem induzir oaparecimento de diabetes, que é considerado ser moderado.estável. usualmente sem cetose, relacionado com a dose e aduração da administração. O diabetes na maioria das vezesé reversível com a parada da administração do corticóide,embora os indivíduos com predisposição genética possampermanecer diabéticos.

Metabolismo Protéico: O corticóide produz reduçãoda massa muscular por inibição da síntese protéica e au-

mento do catabolismo protéico com balanço nitrogenadonegativo.

Metabolismo Lipídico: Terapêutica com altas doses decorticóide podem provocar aumento do VLDL e LDL.

Efeitos no Crescimento: Crianças que recebem ex-cesso de corticosteróide exibem atraso no crescimento.Isto ocorre por efeito direto no esqueleto. diminuição daabsorção de cálcio no intestino e efeito antianabólico ecatabólico nas proteínas dos tecidos periféricos. Alémdisso, os corticóides interferem com a secreção de GH epodem antagonizar diretamente algumas de suas açõesperiféricas.

Efeito no Na, K e Metabolismo da Água: Os corticói-des promovem aumento da reabsorção de Na" e excreçãode K· pelo rim. Altas doses por tempo prolongado podemproduzir alcalose metabólica hipocalêmica. Os glicocorti-cóides aumentam o "clearance" de água livre devido a umefeito direto no túbulo renal e a um aumento na taxa defiltração glomerular. Os corticóides podem também inibir asecreção de hormônio antidiurético (ADH), mas não sesabe se diretamente ou por algum mecanismo indireto.

Efeito /l0 Metabolismo do Cálcio: Os corticóides dimi-nuem a absorção intestinal e aumentam a excreção fecal decálcio, devido ao efeito antivitamina D no intestino. Norim aumenta o "clearance" urinário de cálcio devido àcombinação de aumento da filtração glomerular e diminuí-da reabsorção tubular.

Corticôide e Resposta Inflamatória: Os corticóides sãopotentes agentes antiinflamatórios e isto se deve principal-mente:

I - Ao efeito de estabilização na membrana do lisossorno.2 - Inibição da formação de cininas que causam vaso-

dilatação. aumento da permeabilidade capilar e dor. As ci-ninas têm origem a partir do cininogênio por ação da enzi-ma calicreína. Os corticóides parecem atuar inibindo a ati-vação da calicreína.

3 - Inibem a proliferação de fibroblastos e reduzem aprodução de colágeno.

Efeito do Corticóide 110 Eixo Hipotátamo-Pituitária-Adrenal (HPAj: A duração da inibição do eixo HPA de-pende da preparação do esteróide usado, da dose adminis-trada. do tempo de ingestão e se o corticóide é dado emuma ou duas doses diárias.

Há uma correlação direta entre a potência antiintlama-tória e o grau de inibição produzido pelo esteróide. Nessesentido. o poder de inibição do eixo HPA segue a seqüên-cia: dexarnetasona -> prednisona -> hidrocortisona.

A administração de doses terapêuticas de glicocorti-cóides leva à atrofia adrenocortical dentro de uma semana.A dose supressora do ACTH é qualquer dose maior do quea quantidade de secreção diária normal de cortisol (30 mg/dia) que é o equivalente a 7.5 mg de prednisona. Se estadose de corticóide é dada VO ou EV, a supressão doACTH dura somente algumas horas porque o cortisol érapidamente rnetabolizado. Se no entanto esta mesma doseé feita intra-articular e ocorre liberação lenta do hormônio.a supressão pode durar muitos dias.

A supressão do eixo HPA é maior quando além dadose da manhã o paciente fez uso de uma dose à nci:e. queexerce grande ação supressora do ACTH. COIll ouses me-

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nores do que 7,5 mg de prednisonaJdia a grande maioriados pacientes mantém o eixo HPA responsivo.

A maioria dos casos na prática médica recuperam oeixo em poucos dias, seguindo a retirada corticóide oumesmo durante o curso da retirada se ela é gradual. Oca-sionalmente, se há supressão completa por longo perío-do, a recuperação pode ser retardada por semanas oumesmo meses.

Tratamento por Longo Período: Antes de iniciarmostratamento com corticóide, devemos afastar a presença dediabetes, hipertensão arterial. doença cardíaca, tuberculosepulmonar, que poderiam piorar com o uso de corticóide.

É difícil julgar com precisão a dose correta de corri-cóide nas respectivas doenças. No entanto, a dose deinício deve ser a menor dose que seria esperado produziruma melhora e gradualmente aumentá-Ia, se necessário.

Retirada da Terapêutica Corticôide: Quando se redu-zem abruptamente ou se retiram totalmente os corticóidesem pacientes que estão fazendo uso há muitos meses ouanos, as seguintes situações podem acontecer:

I - Evidência bioquímica de supressão do eixo HPAcom sintomas de insuficiência supra-renal.

2 - Recorrência da doença para a qual os corticóidesforam dados.

3 - Sintomas de dependência corticóide tanto físicaquanto psicológica com eixo HPA normal e provas labora-toriais nàf mostrando recorrência da doença de base.

4 - EVidência bioquímica de supressão do eixo HPAsem sintomas e sem recorrência da doença.

Após a retirada da terapêutica corticóide em pacientesque fazem uso desta droga há muitos meses ou anos, otempo de restauração do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal(HPA) pode ser dividido em cinco estágios:

I - No Iº mês os níveis de ACTH e cortisol estãodiminuídos em relação aos valores normais.

2 - No 2Q mês após a retirada, o ACTH retoma aonormal mas o cortisol permanece baixo.

3 - Do 2º ao 5º mês após a retirada, o nível de ACTHse torna supranorrnal, num esforço para aumentar o cortisolque ainda permanece baixo.

4 - Do 52 ao 9º mês após a retirada do corticóide ocortisol normaliza, mas os níveis de ACTH permanecemelevados em diversos pacientes.

5 - Após nove meses o cortisol e o ACTH se normali-zam completamente.

Velocidade de Retirada Corticáide: Abrupta reduçãoou retirada pode ser realizada quando corticosteróides têmsido dados. em altas doses por somente poucos dias, taiscomo o tratamento do choque ou uso em cirurgias.

Quando o paciente faz uso de prednisona 40 a 60 mgpor 2 a 4 semanas, pode-se reduzir a 15 mg em 4 a 5 diase o restante em uma semana.

Nos pacientes que fazem uso da droga por vários me-ses. temos utilizado reduzir 2.5 mg por dia até a dose che-gar a 15 mg. Em seguida reduzimos I rng por dia atéalcançar 5 mg. Finalmente I rng por semana até a retiradatotal. Em geral consegue-se o retorno do eixo HPA aonormal na maioria dos pacientes, impedindo com isto queos sintomas de retirada corucóide ocorram.

Quando o tratamento com corticóide se faz por muitos anosem doenças como a artrite reurnatóide, LES ou na asma crõnica,os últimos 5 mg devem ser retirados na dose de I mg por mês.

EFEITOS DA RETIRADADE CORTICÓIDE

Perda de peso: Isto é devido à diminuição do apetite edo tecido gorduroso. Com isto freqüentemente o pacientefica com a aparência envelhecida elou preocupado de estarsofrendo de outra doença.

Paniculite: Dor e nódulos pruriginosos têm sido des-critos após retirada de corticóide, usualmente em pacientestomando altas doses e por longo tempo de administração.Os nódulos desaparecem espontaneamente em poucos dias.

Conjuntivite: Alguns pacientes sem evidência préviade doença ocular podem desenvolver uma conjuntivitetransitória bilateral com a retirada de corticóide, principal-mente quando ela é rápida. Este quadro evolui para a curasem tratamento.

Pseudo-reumatismo esteráide: A síndrome consiste deanorexia, náuseas, letargia, dor articular e dor e fraquezamuscular. O cortisol plasmático é usualmente normal.

A causa desta síndrome é provavelmente relacionada àdependência dos tecidos a altas doses de corticóide. Ossintomas desaparecem em poucos dias, mas, se persistirem.podem ser aliviados por aumento da dose do corticóide eposteriormente retirada mais gradual.

PULSOTERAPIA

Em algumas situações clínicas de doenças auro-imu-nes, como no LES ou rejeição a transplantes que nãorespondem a doses imunossupressoras clássicas e queestão evoluindo com perda da função renal ou em casosde anemia hemolítica auto-imune, que, apesar da irnu-nossupressão. evolui com grave anemia, deve-se avaliarpossibilidade de pulsoterapia. O corticóide usado paraisto é a metilprednisona na dose de I g EV Idia diluídoem 100 ml de soro glicosado por um período de I a 5dias. dependendo da doença de base e da resposta apre-sentada pelo paciente.

PROCEDIMENTOS QUE DIMINUEMOS EFEITOS COLA TERAIS

Como para todos os medicamentos que são prescritos.a indicação da terapêutica corticóide deve ser muito bemavaliada em relação ao seu custo-benefício. Os efeitos co-laterais incluindo a supressão do eixo HPA podem ser mi-nimizados com as seguintes condutas:

I - Usar as menores doses possíveis pensada' parabloquear a doença de base.

2 - Usar somente a dose da manhã. evitando a dosenoturna, que exerce uma maior atividade supres-ora doeixo HPA.

3 - Usar dose única em dias alternados.4 - Evitar uso de dexametasona.Apesar destas sugestões. achamos que em terapêutica

não existem regras preestabelecidas e que em cada caso omédico, usando bom senso e após cuidadosa avaliação. to-mará a melhor conduta para o paciente.

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