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Erros do Sistema Imune
Sistema Imune
Vigilância
Proteção
Eugenia
É HORA DA REVISÃO
Função
Resposta Imunológica
1900 - Paul Ehrlich
“horror autotoxicus “
Reações imunológicas “tóxicas”
contra o self
Macfarland Burnet 1950 – hipótese
da seleção clonal
Erros do Sistema Imune
Conceito
Autoimunidade é uma resposta imune
específica contra um antígeno ou uma
série de antígenos próprios
Doença Autoimune é uma síndrome
provocada por lesão tissular ou
alteração funcional desencadeadas por
uma resposta autoimune
O Espectro das doenças humanas
Genético Ambiente
Osteogênese
ImperfeitaOsteoporose Doenças
Infecciosas
DAI
Etiologia exata não é conhecida
Maturação de clones não específicos
aos antígenos próprios
Órgãos linfóides primários
Tolerância central eliminação de linfócitos
específicos para os antígenos próprios presentes
nos órgãos linfóides primários
Tolerância periférica eliminação ou
anergia de linfócitos que reconhecem
antígenos próprios nos tecidos
periféricos
Diversidade de anticorpos• Linfócito B (ou T) - continuação
Proliferação
Não-expressão do receptor do pré linfócito B/T: morte celular
Expressão de receptor de
antígeno pré-B/T
ProliferaçãoExpressão
de receptor de antígeno
Seleção positiva e negativa
Linfócito B/T
imaturo: expressa o receptor de
antígeno completo
Não-expressão
do receptor de antígeno :
morte celular
Forte reconhecimento
do antígeno
Seleção positiva
Seleção negativa
Fraco reconhecimento
do antígeno
Linfócito B/T
maduro
Pré-linfócito B/T : expressa apenas uma cadeia do
receptor de antígeno
Pró-linfócito
B/T
Escape de Clones auto reativos
Tolerância Central
Duplo sinal extracelular1- Especificidade
2-Moléculas co-estimulatórias –Proliferação e diferenciação
Escape de Clones auto reativos
Tolerância Periférica
APCTCR
CD28
Naïve
T cell
B7
B7-CD28
B7-CTLA-4
CTLA-4
Proliferação
diferenciação
(anergia)
Knockout para CTLA-4 resulta em Doença Autoimune
(coração, pâncreas …)
MHC o papel na auto-imunidade
Predisposição mediada pela expressão
do MHC
Predisposição à autoimunidade:
papel do MHC
Predisposição à autoimunidade:
papel do MHC
Etiologia exata não é conhecida
Linfócitos B –Auto-AnticorposFisiológico x Doença
Falha na seleção negativa
Eliminar auto-antígenos
degradados e células
senescentes
Anérgicos e liberam Ig no
plasma após sua morte.
A seleção dirigida pelo
antígeno próprio - vantagem
ao sistema imune - Ac
precursores contra invasor
Genes - Regiões variáveis dos
anticorpos específicas para a
doença
Variantes polimórficas aumentam a
suscetibilidade a doenças auto
imunes
Mimetismo antigênica
Auto-Anticorpos
Mecanismos efetores de Lesão
Autoimunidade
O papel das APCs e das Infecções
Infecções – mimetismo antigênico
Linfócitos T – auto reativos
Mecanismos efetores de Lesão
O Espectro das doenças
autoimunológicas
Doenças órgão-específicas
X
Doenças sistêmicas ou não-órgão específicas
O Espectro das doenças
autoimunológicas
Doenças órgão-específicas
Tireoidite de Hashimoto
Doença de Graves
Miastenia Gravis
Anemia Perniciosa
Diabetes Melito tipo I
1-lobo direito
2-lobo esquerdo
3-istmo
4-Traquéia
Tiroidite de HashimotoTiróide normal
Tecido Normal (400x )
1-células foliculares = Tg / íon iodeto > TPO
iodeto oxidado + tirosina (MIT, DIT) : TRIIODOTIRONINA (T3) e TIROXINA (T4)
2-células parafoliculares ou tipo C – Calcitonina
3-colóide
Tiroidite de HashimotoTiróide normal
Etiologia: HLA-DR5 e DR8 – 3,5
95% mulheres (20- 40 anos)
2/3 Eutireoideos – 1/3 Hipotireoideos
Bócio difuso (2/3) ou nodular(1/3)
Anti- TPO 90% dos casos.
Anti-TG 50% dos casos
Tratamento : reposição hormonal
97%
Tiroidite de HashimotoHakura Hashimoto - 1912
Hipertireoidismo (80 a 85%)
Oftalmopatia
5x mais comum em mulheres > 20 anos
Bócio difuso
Aumento de T3, T4 e redução do TSH
TRAb +
Doença de Graves
Robert Graves - 1835
Doença de Graves
Doença de Graves
Tapazol
Propranolol
Corticosteróide
Miastenia Gravis
•Mulheres 20 e 40 anos
•Fadiga miastênica
•Músculos mais susceptíveis: face e nervos craniano
•Ptose palpebral e diplopia - precoce
•50% dos casos músculos oculares
•Crise miastênica
100%
Miastenia GravisPode surgir após evento estressante - como infecção e anestesia
Anticolinesterase (Piridostigmina)
Prednisona (corticóide), a azatioprina (Imuran®, Imunen®) e a
ciclosporina (Sandimmun ®, Cyclosporin ®)
Timectomia
Plasmaferese
Etiologia exata não é conhecida
Reações auto-imunes dirigidas contra as células parietais gástricas e seus produtos
Deficiência de vitamina B12 (Eritropoese, metabolismo dos a.a. e ácidos nucléicos)
Anticorpos - anti-IF
Pacientes podem desenvolver pólipos gástricos e neoplasia gástrica
Injeções subcutâneas ou intramusculares de vitaminas B12 durante 1 a 2 semanas
Anemia Perniciosa
Diabetes Melito Tipo I
Hiperglicemia
Etiologia: HLA-DR3/DR4 - Concordância entre gêmeos monozigóticos - 50% ou
menos
Anticorpos x Peptídeo de Albumina Bovina– anti p69 - DM1 de início recente
(100%) em relação aos controles não-diabéticos (3,8%)
Auto-anticorpos : Células das ilhotas (ICA 80% < 5anos), Insulina (IAA – 100%
<5 anos; 62% 5 a 15anos; 15% >15; 1-3% população não DM), Descarboxilase do
ácido glutâmico (GAD 65) e tirosina fosfatase (IA 2) – [+ de 1 = 90%].
O Espectro das doenças
autoimunológicas
Doenças autoimunes sistêmicas ou não-
órgão específicas
Artrite Reumatóide
LES - Lúpus Eritematoso sistêmico
Esclerodermia
Artrite Reumatóide
Inflamação crônica das articulações sinoviais comdestruição progressiva de estruturas cartilaginosas eósseas
L. sinoviais = neutrófilos, macrófagos ativados , LTh-1 ecélulas dendríticas
Vasculite e nódulos subcutâneos em 25%
Linfócitos B das membranas sinoviais produzem –IgM anti-IgG
Mycoplasma, Vírus da Rubéola, CMV, Herpes, Parvovírus B19, EBV, Mycobacterium tuberculosis, Proteusmirabilis
HLA-DR4 e HLA DR1- 4,2
Fatores hormonais - 3:1 em mulheres entre 35 a 50 anos
Marcador: fator reumatóide : risco AR
AR: 3 Classes de FR
Artrite Reumatóide
•Doença crônica e sistêmica
•Eritema Malar
•Fatores genéticos
HLA DR3 – 5,8
Deficiência de C2 e C4
•Fatores hormonais
Mulher/Homem =10:1 entre 20 e 60
anos)
•Fatores ambientais
Uv-B
Drogas :procainamida, hidralazina,
clorpromazina, isoniazinas, practolol e
metildopamina.
LES – Lúpus Eritematoso Sistêmico
Anticorpos auto-reativos contra constituintes nucleares
DNA, ribonucleoproteínas, histonas e antígenos de nucléolos
Complexos-imune - depositam nos glomérulos renais, articulações, pele
e vasos sangüíneos
Esclerodermia é uma doença do tecido conjuntivo (vasos sanguíneos e
colágeno)
Mulher/homem 4:1
Esclerodermia cutânea limitada (CREST - cálcio depositado na pele e em todo o
corpo, fenômeno de Raynaud, disfunção do esófago, esclerodactilia (lesões da
pele dos dedos) e telangiectasia (veias em forma de aranha)
Esclerodermia Sistêmica Progressiva (ESP - órgãos internos)
espessamento e inchaço das pontas dos dedosPouca expressividade, limitação da abertura
bucal e aparecimento de sulcos abundantes.
FAN ou ANA Anticorpos Antinucleares - IFI
Doenças Reumáticas Auto-Imunes.
lúpus eritematoso sistêmico (LES)
Esclerodermia (ESP)
Esclerodermia – Variante de (CREST)
Anticorpos auto-reativos contra constituintes nucleares
DNA, ribonucleoproteínas, histonas e antígenos de nucléolos
Doenças Reumáticas Auto-Imunes, lúpus eritematoso sistêmico (LES),
Esclerodermia Sistêmica Progressiva e Esclerodermia – Variante CREST
FAN ou ANA - Anticorpos anti
constituintes nucleares
Auto-antigenos detectáveis Carcinoma epidermóide humano(HEp-2)
A. E. Moore, L. Sabachewsky, and H. W. Toolan (Cancer Res. 15: 598, 1955)
Padrões Hep-2
AUTO-ANTICORPOS ASSOCIADOS AO LES
AUTO-ANTICORPO FREQUÊNCIA DE PACIENTES
Antinucleossomo 70%
Anti-DNA nativo 60%
Anti-Sm 20%
Anti-proteína P ribossomal
(RNP)
15%
Nuclear Homogêneo
Anti-DNA e anti-Histona
Marcador para Lupus Eritrematoso Sistêmico
Nuclear Pontilhado Grosso
Anti-Sm e anti-RNP
Marcadores para Lupus Eritrematoso Sistêmico
Exemplo de laudo de FAN
Misto tipo nuclear / nucleolar
Auto-anticorpos anti-topoisomerases
(Scl-70)
75% - ESP (órgãos
internos) - 17x fibrose
pulmonar
• Raro – CREST -
Cutânea Limitada
Nucleolar homogêneo
75% - ESP (órgãos internos) - 17x
fibrose pulmonar
•Raro – CREST -Cutânea Limitada
Anti-topoisomerases (Scl 70)
Anti-centromérico
22% - ESP (órgãos
internos) - 17x
fibrose pulmonar
•70% – CREST -
Cutânea Limitada
Centromerico
22% - ESP (órgãos
internos) - 17x
fibrose pulmonar
•70% – CREST -
Cutânea Limitada
Anticorpo anticentrômero
(proteínas CENP-A, CENP-B e CENP-C).
Nuclear Pontilhado Fino Denso
Anti-P75: correlação clínica ainda não estabelecida.