ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS - Espaço de Erika Liz · Fármacos oxidáveis: uso de anti-oxidantes e quelantes, proteção contra O2 , temperatura de armazenagem adequada, ... Presença

ESTABILIDADE DE ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOSMEDICAMENTOS

Prof. Erika Liz

ESTABILIDADEESTABILIDADE� É a capacidade de um produto de

manter suas características originaisconforme as suas especificações depureza, qualidade e potência.

� O estudo da estabilidade se realiza emuma fase prévia da comercialização deum produto novo, ou quando seefetuaram mudanças no processo deelaboração.

Portaria nº 500/MS/SNVS, de 9 de outubro de 1997

INTRODUÇÃOINTRODUÇÃO

� Todos os materiais sofrem alterações, com o tempo, sob a ação do ambiente:◦ Materiais extraídos da natureza◦ Materiais sintéticos

� Meio ambiente: fatores ambientais◦ Físicos: luz (radiação UV, IV)◦ Umidade◦ Calor◦ Microrganismos

IntroduçãoIntrodução

� Com os fármacos ocorre o mesmo:◦ Fármacos puros são mais estáveis que

em misturas: as chances de interaçãocom outros materiais aumentam� Medicamentos são misturas de fármacos

e veículos ou excipientes

◦ Fármacos em formas sólidas são maisestáveis que em formas líquidas: asreações químicas ocorrem melhor emmeio líquido


◦ Fármacos sujeitos a algumprocessamento são também maisfacilmente decompostos: granulaçãoúmida, secagem , aquecimento parafacilitar a solubilização, etc.

� Maior exposição aos agentes ambientais:oxigênio, luz, aquecimento, microrganismos


� A decomposição dos fármacos, puros ounos medicamentos, obriga aosfabricantes estipular a sua data devalidade

◦ Baseados em experimentos que permitemestimar o tempo em que os fármacospermanecem em condições de exercer seuefeito sem alterar sua toxicidade

Estabilidade físicaEstabilidade física

� A estabilidade física significa que omedicamento não sofreu alterações,durante seu armazenamento, queimpliquem em mudança dascaracterísticas físicas:

◦ Aspecto, cor, odor, sabor◦ Aparecimento de cristais em soluções◦ Dureza ou friabilidade em comprimidos◦ Separação de fases em emulsões

Estabilidade físicaEstabilidade física◦ Separação de fases em emulsões

Estabilidade físicaEstabilidade física

� Outros exemplos:

◦ Supositórios: fusão fora da faixa ideal◦ Comprimidos e cápsulas: alteração do tempo

de dissolução do fármaco◦ Suspensões: formação de sedimento

compactado; alteração do tamanho de partícula◦ Todas as formas: aparecimento de

polimorfismo

Polimorfismo do Polimorfismo do ibuprofenoibuprofeno em diversos solventesem diversos solventes

�

Optical micrographs of crystal habit of racemic (±)-ibuprofen grown in varioussolvents by cooling with various shapefactors (in square brackets) (scale bar = 200 µm): (a) acetonitrile [2.5], (b) benzene [5.0], (c) n-butyl alcohol [2.0], (d) chloroform [2.2], (e) N,N-dimethylaniline [4.0], (f) N,N-dimethylformamide [1.6], (g) dimethylsulfoxide [6.5], (h) 1,4-dioxane [3.6], (i) ethanol [2.9], (j) ethyl acetate [3.3], (k) n-heptane [4.3], (l) isopropyl alcohol[2.3], (m) methanol [3.1], (n) methyltert-butyl ether [4.3], (o) methyl ethylketone [3.1], (p) tetrahydrofuran [2.6], (q) toluene [4.5], and (r) p-xylene [5.3].

Estabilidade químicaEstabilidade química

� É a capacidade da forma farmacêuticaem manter a identidade molecular dofármaco

� Mecanismos principais de degradaçãoquímica:◦ Hidrólise◦ Oxidação◦ Fotólise◦ Outros (racemização, dimerização, etc.)


� A estabilidade química depende de:◦ Umidade : em meio líquido as reações de

decomposição aumentam pois asmoléculas estão mais sujeitas a colisõesestando em solução◦ Temperatura : a temperatura catalisa a

maioria das reações◦ Luz◦ pH


� Efeito da temperatura:

◦ Em geral, o aumento de 10 graus na Temperatura, acelera em 2 a 5 vezes a velocidade de uma reação◦ Importante lembrar que, em nosso país, a

temperatura ambiente varia muito, ultrapassando os 30º C◦ A temperatura é um importante catalisador

das reações de hidrólise e oxidação


� Hidrólise ◦ Ocorre quebra da molécula de fármaco pela

ação da água – a água é um reagente◦ Há grupos funcionais que favorecem a

hidrólise:

� Lactonas (ésteres cíclicos)� Lactamas (amidas cíclicas)� Ésteres � Amidas

Hidrólise Hidrólise

� Mecanismo:


� Lactamas



Hidrólise da cefotaxima sódica

Hidrólise e pHHidrólise e pH

� O pH é um importante catalisador da hidrólise◦ Em pH baixo: aumenta a eletrofilicidade da

carbonila com a protonização do Oxigênio◦ Em pH alto aumentam hidroxilas nucleófilas

para ataque

� Existe um pH ótimo, no qual a hidrólise é mínima

Hidrólise e pHHidrólise e pH

HidróliseHidrólise

� Como evitar ou diminuir a hidrólise:

◦ Remover a água : substituir por solventes como glicerina, sorbitol. Nem sempre é possível.◦ Proteger da umidade , usar dessecantes

formas sólidas◦ Preparar suspensões em vez de soluções◦ Acondicionamento impermeável


� Como evitar ou diminuir a hidrólise:◦ Remover traços de metais que podem

catalisar a hidrólise:� uso de quelantes: EDTA, ác. tartárico, ác. cítrico,

polifosfatos, ác. Glucônico

◦ Ajustar o pH e propiciar sua manutenção:� Soluções tampões de fosfato, de ácido bórico,

acetato, entre outras

◦ Manter boas condições de temperatura eumidade

OxidaçãoOxidação

� Reação que ocorre na presença deoxigênio, com o ganho de oxigênio ouperda de hidrogênio

� É iniciada tanto pela luz como pelapresença de metais

� Caracteriza-se por uma série dereações em cadeia mediadas porradicais livres


� Compostos sujeitos à oxidação

◦ Alcenos◦ Aldeídos◦ Heteroátomos adjacentes a anel

benzênico (hidroquinonas)◦ Tióis e compostos de enxofre não

totalmente oxidados


� Reação de degradação da vitamina C


� Como evitar ou reduzir a oxidação:

◦ Remover traços de metais◦ Evitar a luz◦ Reduzir o contato com oxigênio◦Manter a temperatura◦ Usar anti-oxidantes


� Quelantes

◦ EDTA (edetato de sódio, ác. edético)

� Anti-oxidantes

◦ Ácido ascórbico

◦ Sulfitos (sulfito e metabissulfito de sódio)

◦ Ácido ascórbico e seus ésteres,

◦ Tocoferóis

◦ BHT (butilhidroxitolueno), BHA (butilhidroxianisol)

◦ Sulfoxilato

Fotólise Fotólise

� A luz UV afeta as ligações químicasfornecendo energia para a separaçãodos elétrons compartilhados entre osdois átomos dessa ligação. Pode resultarem:

◦ Formação de radicais livres no processo deoxidação◦ Lise da molécula formando dois radicais◦ A quebra da molécula pode causar

isomerização

FotóliseFotólise

� Fármacos sujeitos à fotólise:

◦ Vitaminas (A, B1, B12, D, E)◦ Ácido fólico◦ Corantes◦ Dipirona◦ Ácido meclofenâmico◦ Metotrexato◦ Fenotiazinas◦ Corticóides:hidrocortisona,

metilprednisolona

Fotólise Fotólise

� Como prevenir os efeitos da ação da luz:

◦ Fármacos oxidáveis: uso de anti-oxidantese quelantes, proteção contra O2, temperatura de armazenagem adequada, material de acondicionamento opaco ou âmbar.

◦ Fármacos sujeitos à fotólise: proteção da luz

Racemização Racemização

� É a conversão de um isômero em outro, resultandoem mistura de ambos, geralmente, acompanhadade perda de atividade

� Ocorre com compostos que possuem Cassimétricos

� Seus isômeros são denominados de enantiômeros� Pode ocorrer:◦ Luz◦ pH◦ Tipo de solvente◦ Presença de grupos aromáticos na molécula podem

facilitar


� O ibuprofeno, embora tenha isômeros,não é administrado na forma de umenantiômero, pois transforma-serapida e preferencialmente na formamais ativa no organismo


� O naproxeno é fornecido na forma Ssuas preparações requerem controlede pH para não haver racemização


� A teratogenicidade da talidomida sedeve a um de seus enantiômeros. Nãosó pode haver perda de atividade naracemização...


� Como prevenir a racemização:

◦ Escolha adequada de solvente e pH◦ Proteção da luz◦ Controle de temperatura

Estabilidade microbiológicaEstabilidade microbiológica

� A contaminação microbiana acarreta em perda de estabilidade química e física◦ Odor, cor e cheiro desagradável◦ Presença de patogênicos

� Os agentes são: algas, bactérias e fungos

� As formas particularmente susceptíveis são as preparações líquidas e semi-sólidas


� Principais causas

◦ contaminação ambiental◦ pessoal◦matérias-primas: água, produtos de

origem natural, insumos em geral◦ concentração ou tipo de conservante

inadequado◦ inativação de conservantes


� Como evitar a perda de estabilidademicrobiológica:

◦ Uso de matérias-primas dentro dos limitesmicrobianos especificados◦ Boa qualidade microbiológica da água◦ Produção dentro das GMPs – qualidade

ambiental adequada, higiene pessoal, etc.◦ Uso de conservantes para não estéreis◦ Controle e validação de processos de

esterilização


� Conservantes:� São adjuvantes que mantém, dentro dos

limites preconizados, a carga microbianapresente nas formas não estéreis durante oarmazenamento e a qualidade microbiana nasestéreis multidose durante o uso

◦ Uso externo:álcool benzílico, parabenos,imidazolidiluréia, cloreto de benalcônio, cloroxilenol◦ Uso interno: Benzoato de sódio ( até 0,5%), ácido

benzóico (0,01%), parabenos – metil, propil,hidroxietil (0,05 a 0,4%)

Outros fatores que levam a perda Outros fatores que levam a perda de estabilidadede estabilidade

� Interações entre fármaco e excipientes

◦ Físicas: formação de misturas eutéticas◦ Químicas: interação química (lactose e

metformina, lactose e ranitidina, conservantes e tensoativos)◦ Outras: alteração da dissolução de fármaco com

o tempo

� Interações entre o fármaco e o recipiente

Outros fatores que levam a perda Outros fatores que levam a perda de estabilidadede estabilidade

� Interações entre o fármaco e o recipiente:

◦ Vidros: tipos I, II. III e NP - dependendo do tipopode ceder OH-, óxidos de sódio e cálcio outraços de metais (Fe, Mg) que catalisam reaçõesde oxidação;

◦ Metais - cedem Fe, Cu, Pb, Al catalisandoreações;

◦ Plásticos e borrachas - possuem na suacomposição estabilizantes, anti-oxidantes,lubrificantes, corantes, plastificantes e outros.Também adsorvem fármacos e conservantes

Estabilidade de produtos Estabilidade de produtos manipuladosmanipulados

� Data ou prazo de validade: deve ser fixado pelo Controle de Qualidade

� Deve ser apoiado por informações da literatura

� Orientações da Farmacopéia Americana


� Conforme USP/NF para formulações manipuladas extemporâneas e válidas para recipientes bem vedados e armazenagem à temperatura controlada, o tempo de validade pode se estender por:

◦ Líquidos não aquosos e formulações sólidas� Matérias-primas USP/NF: não mais que 6

meses� Contendo produtos industrializados: 25% do

prazo de validade original e no máximo 6 meses


◦ Fórmulas contendo água: quandopreparadas com matérias-primassólidas, não mais que 14 dias

◦Outras: 30 dias ou o tempo daduração da terapia, podendo seestender caso haja informações sobrea estabilidade que possam justificar

Estabilidade de produtos Estabilidade de produtos industrializadosindustrializados

� Estudos de estabilidade:

◦ Conhecer os produtos de decomposição◦ Estabelecer o acondicionamento◦ Estabelecer o prazo de validade


� Prazo de validade:

◦ Período no qual os medicamentos mantém seus atributos dentro de limites considerados aceitáveis, ex.:

�Teor de fármaco (95-105%)�Carga microbiana �Compostos de decomposição


� Prazo de validade:◦ Testes de estabilidade:�Preliminar�Condições drásticas

�Acelerada�Condições de temperatura e umidade relativa

que permitam extrapolação

�Tempo de prateleira ou shelf –life�Condições de temperatura e umidade

ambiente

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