Everson Nogoceke, PhD Molecular Medicine · PDF file• Melhorar a seleção de alvos para a pesquisa de novos medicamentos • Reduzir o tempo, custo e taxa de insucesso nos estudos

1

Farmacogenética, biomarcadores e medicina personalizada - Um desafio comum para a indústria,

médicos e reguladores

Everson Nogoceke, PhDMolecular Medicine Laboratories

2

Pauta

• O que é a Terapia Personalizada?

• Potenciais benefícios

• A estratégia da Roche para Terapia Personalizada

• Autoridades reguladoras

• Comunidade médica

3

Pauta






4

Tratamentos atuais não levam em conta as diferenças entre os pacientes

Não-Responsivos

Responsivos

Eventos Adversos

5

Medicina personalizada significasobretudo informação

– Sobre o desenvolvimento da doença e seu diagnóstico– Sobre o alvo certo, droga e dose certa– Sobre monitoramento do tratamentoIsto não é na realidade inovador!

Inovador é:a capacidade de medir vários parametros moleculares (DNA, RNA, proteínas e metabólitos) e derivar associações com a fisiopatologia da doença ou resposta ao produto terapêutico

6

Biomarcadores são componentes chavepara Medicina Personalizada

• Biomarcador (definição simplificada)– É uma característica que é objetivamente medida e avaliada

como indicador de processos biológicos normais, processos patogênicos, ou respostas farmacológicas à terapia

• Biomarcadores de DNA– Até recentemente eram considerados como um tópico de

bioética extremamente sensível pela informação hereditáriaque contém e por suas propriedades estáticas

– Farmacogenética: biomarcadores de DNA associados àresposta ao medicamento

7

O Genoma Humano

• 2 m DNA/célula• 3 bilhões de bps • 20.000 a 30.000 genes

• 98% idêntico ao chimpanzé•Diferença entre 2 pesssoas (SNP): 0.2%, or 4 milhões de bps

8

DNA, RNA and Proteinasagentes estáticos e dinâmicos

CCTGAGCCAACT…

CCUGAGCCAACU…

PEPT…

mesmo Genoma

9

A visão futura para Medicina PersonalizadaEvitar expor pacientes à drogas que não lhe trazembenefícios

Tratamento A Responsivostratamento A

Tratmento BResposta ao tratamento B

Tratmento C Resposta ao tratamento C

Melhoria na proporção de pacientes que se beneficiam da terapia em relação a aqueles que não se beneficiam

10

Sra. Regula S.

1997 Diagnóstico: cancer de mamaPrognóstico: 3 anos de vida

No seu 55°aniversário …

Em 12 de janeiro de 2006

Já é uma realidade!

11

nl HER2

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Abordagem personalizada para o pacienteExemplo: cancer de mama, Trastuzumab

Dados sobre cancer de mama:700.000 novos casos na Europa e Estados Unidos – 200.000 óbitosUma mulher em dez irá desenvolver cancer de mama durante sua vida

2/3 das pacientes: 7 anos de sobrevivência1/3 das pacientes: 3 anos de sobrevivencia

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Diagnóstico da Sra. Regula S.:(1) Biopsia: + � (2) Teste HerCep: + � terapia com Trastuzumab iniciada

12

Pauta






13

Potenciais benefícios da medicinapersonalizadaBeneficiando sobretudo os pacientes

• Detectar a doenças num estágio mais precoce, quando o tratamento é mais eficaz

• Permitir a seleção da terapia ótima e reduzir prescrição por tentativa e erro

• Reduzir reações adversas do medicamento

• Aumentar a adesão à terapia

• Reduzir os custos totais de saúde (ex. hospitalização)

• Mudar a ênfase da medicina de curativa para prevenção

• Reposicionar medicamentos que falharam em estudos clínicos ou foram retirados do mercado mas que oferecem claro benefício em populações específicas

• Melhorar a seleção de alvos para a pesquisa de novos medicamentos

• Reduzir o tempo, custo e taxa de insucesso nos estudos clínicos

14

Tratamento apropriado – dose inapropriada

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Microarray AmpliChipTM CYP450Abre as portas para uso clínico de conhecimentos fundamentais:Primeiro chip de genes para uso médico

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17

Metabolismo de drogasDiferenças hereditárias afetam o efeito do medicamento

Efeito adverso

Efeito terapeutico

Ineficaz

Pobre Intermediário Extensivo Ultra-rápido

Concentração do medicamento

Tempo

18

Reações adversas a droga - caso EUA

• Contribuem para 6-7% de todos casos de hospitalização

• Aumento de 2 dias em média no período de hospitalização

• 100.000 mortes por ano

• No período 1998-2005 o número de casos relatados aumentou 2,6 vezes

• Cerca de 4% dos produtos medicinais retirados do mercado devido a problemas de RAD

– No período 1995-2005: 34 produtos – Problemas mais comuns: problemas hepáticos e cardíacos

19

Farmacogenética de RAD

• Procura de biomarcadores tem se concentrado em genes que codificam enzymas metabolizadoras de medicamentos (farmacocinética)

• Análise de grande número de pacientes: baixa frequência

5-7BoaXimelagatramHLA-DRB1 e DQA1

10Muito boaCarbamazepineHLA-B

5-8Muito boaAbacavirHLA-B

5-7IntermediáriaAntidepressivos tricíclicos

CYP2D6

5-40BoaWarfarinCYP2C9 e VKORC1

30-40BoaIrinotecanUGT1A1

1-10Muito boa6-MercaptopurinasTPMT

% de pacientes com RAD

Especificidade do biomarcador

DrogaGene

M I-SUNDBERG (2008) NEJM 358, 637

20

O custo do processo de P&D

Validaçãodo alvo

Identificaçãodo lead

Otim

izaçãodo lead

Testes emanim

ais

Estudos

clínicosI

Estudos

Clínicos

II

Estudos

clínicosIII

Lançamento

no mercado

10 - 12 anos

57

36

22

148 4.5

2 1

N°de Projetos

21

Pauta






22

Programa de Biomarcadores Roche

DiagnósticosDesenvolvimento de

protótipos &exames clínicos

Avaliação de tecnologias

Desenvolvimento de novas drogas guiado porbiomarcadores

Biomarcadores para seleção e diferenciaçãoCompartilhamento de amostras

FarmacêuticaExperiência em biologia e

clínicaHealth economics

Comercialização de drogas

Todos projetos com uma estratégia de biomarcadores

23

Nova organização de P&D da RocheMedicina Personalizada como objetivo

Fase IFase 0 Fase II Fase III RegistroFase IVMercado

Pesquisa Desenvolvimento Marketing

DesenvolvimentoExploratório

Desenvolvimento Confirmatório

PoC

Seleçãodo alvo

Pesquisa Clínica & Desenvolvimento Clínico

Desenvolvimento de Biomarcadores

Co-Desenvolvimento com Diagnóstico

242424

Pesquisa de biomarcadores nos programas de desenvolvimento clínico da Roche Histórico

• Sangue total para análise genética– RSR (Roche Sample Repository): iniciado a 10 anos

• Marcadores de DNA de linhas germinativas

• Plasma, soro, sangue total para extração de RNA, fluido espinhal, tecidossólidos, etc…

– BSR (Biomarker Sample Repository): iniciado a 3 years– Análise de mRNA, proteína, mutações somáticas e imuno-microscopia de tecido

– Expandindo para uma definição mais abrangente de biomarcador in-vitro

• Atualmente tentando consolidar os esforços sob uma nova diretriz únicaapoiada numa infraestrutura centralizada sob a denominação de “Roche Clinical Repository”

252525

Programa de Biomarcadores RochePara todos “clinical candidates”, durante todo ciclo de vida da droga

Ciência• Estratégias de amostragem parabiomarcadores• Viabilidade da análise

Operações• Vocabulário padronizado para os protocolos• Procedimentos padronizados de amostragem• Departamentto central de codificação das

amostras (rótulos), entrega de kits, expediçãodas amostras, recebimento das amostras

• Treinamento• Feedback do CE*

Análise Automatizada

Bco de Amostras: Amostras & Dados Resultados

conduzem a Medicina

Personalizada

Roche Molecular Medicine Laboratories(MML): Rede Global Roche de laboratóriospara análise de biomarcadoresDados de Biomarcadores

e Bioestatística

* Comite de Ética

Oncologia Virologia CNS

Meta-bolismo

Virologia

2626

Carta de Diretrizes em Genética da RocheExpressando nossos princípios éticos para a pesquisagenética

• Reconhecimento do direito do indivíduo à auto-deteminação e privacidade

• Respeito às leis e aos padrões internacionais e locais• Responsabilidade em evitar discriminação e exploração• Abstinência de clonagem humana• Aderência aos mais altos padrões de excelência científica• Transparência, incluindo publicação em tempo hábil e diálogo público• Obrigação de providenciar benefícios derivados da pesquisa à comunidade ou sociedade• Orientação, aconselhamento e revisão por um Grupo de Aconselhamento em Ciência e

Ética

Respeitando os direitos de autonomia e confidencialidade dos indivíduos participantes do estudo

Princípios orientadores: A Roche reconhece que

• A importância da genética na etiologia das doenças comuns

• Necessidade de usar genética para o progresso dos cuidados emsaúde

• O interesse legítimo da sociedade em usar informação genética

27

Grupo de Aconselhamento em Ciência e Ética(SEAG)

• Especialistas externos nas áreas de genética, bioética, direito e sociologia; adicionalmente, membros leigos da comunidade (ex. organizações que representam o interesse de grupos de pacientes)

• Responsabilidades principais– Aconselha F. Hoffmann-La Roche Ltd em questões

associadas com biomarcadores e banco de amostras. Também comentam sobre documentos de diretrizes internas

2828

Quais são os desafios relacionados a biomarcadoresque tem impacto no processo de desenvolvimento de medicamentos?

No planejamento de uma estratégia para uso de biomarcadores em estudos clínicos temos que fazer 3 perguntas…1. Quando queremos analisar as amostras… agora ou mais tarde?2. Já sabemos o que queremos analisar e as razões? Queremos estar

preparados para questões futuras e avanços? 3. Os biomarcadores a serem medidos são hereditários ou dinâmicos?

Nossas respostas a estas perguntas deram forma àssoluções para o nosso banco de amostras

292929

Quando queremos analisar as amostras?

• Coleção para análises pré-especificadas– Comprometimento de análise de biomarcadores específicos baseado no

CDP*– Objetivo definido e comunicável– Objetivo limitado– Solução atual: descrever a análise no protocolo principal … não

armazenar as amostras

• Coleção para estudos exploratórios e propósitos preventivos– Permitir pesquisa em novos biomarcadores dirigida ou não por hipótese

específica– Apoiar estudos posteriores em face de novas pesquisas e dados– Amplo termo de consentimento possível e necessário– Solução atual: usar o “Roche Clinical Repository” (RCR)… reter as

amostras* CDP: Clinical Development Plan

303030

Obrigatório (parte do objetivo do estudo)Opcional

Outros biomarcadores

DNA

Curto PrazoLongo Prazo

Destruição ao final de estudo (máx 2 anos após fechamento do banco de dados)

DNA linha germinativa

RNA, Proteínas, DNA de tumorRNA, Proteinas, DNA somático• CodificadoCodificado umauma vezvez• Descrição do estudo BSR éparte do Termo de Consentimento Escritoprincipal

DNA linha germinativa• AmostrasAmostras anônimasanônimas; análiseexploratória• Protocol separado• TCE (ICF) separado Protocolo do

estudo principal

• Dados entregues antes do fechamento do banco de dados• Amostras destruídas ao final do estudo

• Amostras codificadas; ex. Análise CYP2D6• Amostras destruídas ao final do estudo

RocheClinical

Repository

Roche Clinical RepositoryO respositório de amostras biológicas

3131

Fluxo de amostras e dados

RequisiRequisiççãoão da da amostraamostra

Investigador

Kits

Armazenagem

Armazenagem

BasilBasilééiaia

Informação

dos pacientes

BD clínicoIDID do do pacientepaciente nbnb

IDID do do pacientepaciente

Dados

Registro

Preparo

da amostra

Seleção

de amostra

Expediçâo

CS

O

CS

O Análise

de BM

Análise

Dados

323232

Conformidade com GCP

• Sistema de Gerenciamento de Qualidade

• Execução de tarefas automatizada: usode robots

• Validação de análises

• Procedimento Operacional Padrão(SOPs)

• Manutenção dos instrumentos

• Laboratory Information Management System (LIMS) para rastreamento da amostra

33

Utilidade do banco de amostras preventivoEstudo de caso: Erlotininb e mutações somáricasem EGFR

EGF, TGFαProliferação celular

P

P

RafP

MekP

ErkP

Proteína + Kinase Proteína + KinaseP

ATP ADP

Competitor ex. Erlotinib

EGFR

3434

Repentinamente novas hipóteses surgem

3535

Interesse de Autoridades Reguladoras

3636

Mutações em EGFR, Erlotinib, and SobrevidaO quadro é complexo … Preditivo or Prognóstico?

373737

Conclusões

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38

Pauta






39

Importância da participação das agênciasreguladoras

• Agências reguladoras, especialmente o FDA e a EMEA, estão indo além do seu papel de garantir a segurança e a eficácia do medicamentos

• Estas agências estão trabalhando em parceria com instituiçõesde pesquisa pública e a indústria no desenvolvimento de ferramentas e estudos que possibilitem melhor entender as potencialidades e limitações de biomarcadores em diferentesáreas terapeuticas

40

FDA e Medicina Personalizada

41

FDA e VGDS

42

Bringing Attention to the Problem to the “Pipeline Problem” in Drug Development

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Slide de Dr. Lawrence J. Lesko, FDA

43

Pauta






44

Mudando a prática médica

“Educação em genética nos níveis de graduação, pós-graduaçãoe especialização não tem acompanhado os enormes avançoscientífico e técnico nesta área. No futuro, médicos, enfermeirose farmacêuticos necessitarão de treinamento muito mais intensonos fundamentos de genética humana. Nós recomendamos queas necessidades de treinamento e educação destesprofissionais da área da saúde seja revista por gruposprofessionais apropriados.”

Personalised medicines: hopes and realities. The Royal Society, September 2005.

http://www.royalsoc.ac.uk/displaypagedoc.asp?id=15874

4545

Material de produzido pela Roche paraeducação em genética e biomarcadores

45www.rochegenetics.com

46

Sumário

• Alguns poucos casos já demonstraram que medicina e terapia personalizadacom modernos testes diagnósticos é possível

• No entanto, a expansão do número de produtos de terapia personalizada deve aumentar lentamente devido a vários desafios

– Nível de conhecimento da biologia das doenças, complexidade estatística, custo, etc

• Grande avanço de tecnologias genômicas vai permitir um aceleramento dos estudos de associação genética

• Acesso rápido à amostras dos estudos clínicos é essencial – coleções de estudos de fase 3 para análises rápidas

• Infraestrutura para coleta, tratamento, armazenagem e análise de amostras assim como interpretação é um defasio (análises centralisadas)

• Somente possível se houver trabalho em conjunto entre a indústria, autoridades reguladoras e comunidade médica

Documents

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