Exercício 15/03

1 - ) Um medicamento apresenta as seguintes características farmacocinéticas: V=40L, meia-vida = 3 horas.

A-) Calcular a concentração da infusão para atingir a concentração de equilíbrio de 10 mg/L.

B-) Calcular a concentração da infusão para atingir esta concentração de equilíbrio após 1 hora.

C-) Calcular a dose em bôlus para ser administrado junto com a infusão para manter o paciente desde o início do tratamento com a concentração de 10 mg/L.

D-) Foi dado a este paciente um bôlus de 200mg e iniciado uma hora após uma infusão de 15mg/hora. Qual a concentração da droga neste paciente duas horas após o início do tratamento

Exercício 15/03

Exercício

2-) Digitoxina foi administrada por via oral a um paciente na dose de 0.1 mg/dia. Considerando que a meia-vida é 6dias, calcule as quantidades máxima e mínima de droga no equilíbrio e o índice de acúmulo neste regime terapêutico.

1) A tabela abaixo foi retirada do trabalho intitulado Pharmacokinetics of procainamide intravenously and orally as conventional and slow release tablets, publicado na revista Clinical Pharmacology and Therapeutics (vol 17, páginas 414-423, 1975) por Graffner et al.

Via Dose ASC Quantidade Excretada(mg) (mg.hr/L) (0-48h)(mg)

i.v. 500 13.1 332OralFormulação 1 1000 20.9 586Formulação 2 1000 19.9 554Calcule a biodisponibilidade absoluta e relativa através da ASC e da quantidade excretada.

Quando usando a quantidade excretada, qual a ressalva que deve ser levada em conta?ASC:F absoluta 1 = (20.9*500) / (13.1*1000) = 0.80F absoluta 2 = (19.9*500) / (13.1*1000) = 0.76 F relativa = 19.9 / 20.9 = 0.95Excretada: F absoluta 1 = (586*500) / (332*1000) = 0.88F absoluta 2 = (554*500) / (332*1000) = 0.83F relativa = 554 / 583 = 0.95

Exercício 11/03

A quantidade de tempos de coleta de urina deve ser suficiente para que toda droga excretada seja coletada.O(s) clearance(s) não deve(m) sofrer grande(s) alteração(es) durante as administrações.

A meia-vida da procainamida encontrada neste estudo foi de 2.7 h. O tempo de coleta da urina foi adequado para cálculo da quantidade de droga excretada até o infinito?Sim, uma vez que o tempo de coleta foi de 48 horas (correpondente a 17 meia-vidas) e após 5 meia-vidas praticamente toda a droga já foi eliminada. Isto não quer dizer que 13 horas seriam suficientes (há um atraso na absorção quando a droga é administrada por via oral).

Exercício 11/03

2) Kampf et al. estudaram a farmacocinética da eritropoetina recombinante humana, uma proteína glicosilada de peso molecular de 34,000 D usada para o incremento de celulas de globulos vermelhos em pacientes em estagio final de doença renal, após administração endovenosa e subcutânea de 40 unidades/kg em ocasiões separadas. A tabela abaixo relaciona

VIA ASC C MAX. T MAX. T1/2 (Unidades.h/L) (Unidades/L) (min ou h) (h)

I.V. 3010 417 5 min 6.7S.C. 1372 40.5 12 h 16.1

A - ) Calcule o volume de distribuição da eritropoetina.

CL iv = Dose iv = 40 = 0.13 L kg-1 horas-1 Asc iv 3010

Então o volume de distribuição é:

V = CL = 0.13 L/kgh = 0.13 = 1.26 L/kg k 0.693/6.7h 0.103

Exercício 11/03

B - ) Calcule a biodisponibilidade da eritropoetina após administração subcutânea nestes pacientes. Explique a sua resposta.

F = ASC sc = 1372 = 0.46 ASC iv 3010

Provavelmente esta droga foi metabolizada pelo sistema linfático.

C- ) O Cmax observado foi menor após a administração subcutânea. Explique este achado.

Primeiro pela existência do fator de biodisponibilidade que diminui mais de 50% da dose original assim como pela diminuição da velocidade de absorção (representado pelo Tmax).

Exercício 11/03

D - ) O clearance da procainamida variou muito entre os dois tratamentos?

Como os t1/2 variaram bastante a constante de eliminação também variou significativamente, assim o clearance, neste caso sofreu uma grande alteração segundo a via de administração.

Exercício 11/03

3) Calcule a dose oral de ataque da digoxina, para produzir uma concentração de 1.5ug/L em um paciente de 70 kg. Considere que o V desta droga é 7.3L/kg e a biodisponibilidade é F=0.7.

Dat = VdC F

Dat = (7.3 L / kg) (70 kg) (1.5 μg / L) = 1095 μg 0.7

Exercício 11/03

50

40

30

20

10

0

% d

os p

acie

ntes

pre

scri

tos

Nitrofurantoína

15-59 60-69 70-79 >70

Consumo de medicamentos na Suécia

50

40

30

20

10

0%

dos

pac

ient

es p

resc

rito

s

Digoxina

15-59 60-69 70-79 >70

Anos Anos

Clinical Pharmacol. 1978

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18

70

60

50

40

30

20

10

00 10 20 30 40 50 60 70 80 90

Idade (anos) Idade (anos)

Pes

o (k

g)

Pes

o (k

g)

Variação do peso em função da idade

70

60

50

40

30

20

10

0

CRC Press, 1985

0 30 50 70 90

% d

e fu

ncio

nam

ente

ade

quad

o (

méd

ia) 100

80

60

40

200

Idade (anos)

Índice cardíacoTaxa de filtração glomerular

Capacidade vital

Fluxo plasmático renal

Capacidade respiratória máxima

Alteração das funções fisiológicas em função da idade

American Institute of Biological Sciences, 1960

Idade gestacional (semanas)

Cle

aran

ce d

a C

reat

inin

a

( ,

mL

/min

) (

, m

L/m

in/1

.73m

²) 100

10

1

0.128 32 36 40 44

Clearance no feto

Arch. Dis. Child., 1983

Corrigido pela superfície corporal

Não corrigido

80

60

40

20

0Prematuro (3-30 dias)

A termo (3-30 dias)

Lactente

(1-10 meses)

Criança

(2-8 anos)

Adulto

(20-55 anos)

Adulto

(55-80 anos)

Mei

a-vi

da d

o D

iaze

pam

(hr

)Efeito da idade na meia-vida do diazepam

J. Clin. Invest., 1975

120

80

40

00 20 40 60 80 100

Idade (anos)

Mei

a-vi

da d

o di

azep

am (

hr)

Efeito da idade na meia-vida do diazepam

Clin. Sci. 1980

80

70

60

50

40

30

20

10

0Cle

aran

ce d

o di

azep

am li

vre

(ml/

min

/kg)

Homem Mulher Homem Mulher

Jovem

(23-37 anos)

Idoso

(61-84 anos)80

70

60

50

40

30

20

10

0C

lear

ance

do

diaz

epam

livr

e (

ml/

min

/kg)

Efeito da idade e do sexo no clearance do diazepam

Clin. Pharmaco., 1980

80

60

40

60

00 20 40 60 80 100

Idade (anos)

Cle

ranc

e da

ant

ipir

ina

(mL

/hr/

kg)

Antipirina 1g (e.v.)

Clin. Pharmaco., 1975

0 20 40 60 80

35

30

20

20

15

10

5

0

Idade (anos)

Cle

aran

ce d

o al

fent

anil

(L

/hr)

Efeito da idade e sexo no clearance do alfentanil

Clin. Pharmacokinet., 1990

mulher

homem

0.8

0.6

0.4

0.2

0

32.5

21.5

10.5

0

2.5

2

1

0.5

0

10

7.5

5

2.5

0

Raz

ão d

a co

nce

ntr

ação

em

ss

e a

dos

e d

iári

a/k

g

6-12 13-15 16-48 2-7 8-11 12-15 16-20

2-7 8-11 12-15 16-20 <2 2-7 8-11 12-15 >15

Carbamazepina Ácido Valpróico

Etosuximida Fenobarbital

Idade em grupo (anos)

Anticonvulsivantes e clearance de acordo com a idade

N.Y., Spectrum Publications, 1977

Biotransformação de Drogas

• Oxidação

• Redução

• Hidrólise

• Oxidação

• Redução

• Hidrólise

• Conjugação com ácido glucorônico

• Conjugação com peptídeos

• Conjugação com sulfatos

• Metilação

• Acetilação

• Síntese de ácido mercaptúrico

• Conjugação com ácido glucorônico

• Conjugação com peptídeos

• Conjugação com sulfatos

• Metilação

• Acetilação

• Síntese de ácido mercaptúrico

Reações Fase IReações Fase I Reações Fase IIReações Fase II

Reações Fase I – (1)

Hidroxilação aromática

Hidroxilação na cadeia lateral

Dealquilação (N, O ou S)

Deaminação

Sulfoxidação

Hidroxilação-N

Hidroxilação aromática

Hidroxilação na cadeia lateral

Dealquilação (N, O ou S)

Deaminação

Sulfoxidação

Hidroxilação-N

OxidaçãoOxidação

Fluxo de elétrons nos microsomas para oxidação de drogas

Fluxo de elétrons nos microsomas para oxidação de drogas

Droga (R)

Cit P450 (Fe 3+)Cit P450 (Fe 3+)

Droga OxidadaDroga Oxidada

e -e -

Cit P450 (Fe 3+)|

ROH

Cit P450 (Fe 3+)|

ROH

2H+2H+

H20H20

RH|

Cit P450 (Fe 2+)|

O2

RH|

Cit P450 (Fe 2+)|

O2

0202

RH|Cit P450 Cit P450 (Fe 2+)| |CO RH

RH|Cit P450 Cit P450 (Fe 2+)| |CO RH

CO

h

CO

h

Completo Cit P450 (Fe 3+)droga (RH)

Completo Cit P450 (Fe 3+)droga (RH)

Flavoproteína reduzidaFlavoproteína reduzida

Redutase Cit P450 Redutase Cit P450

Flavoproteína oxidadaFlavoproteína oxidada

NADP+NADP+

NADPHNADPH

Biotransformação do ácido salicílicoBiotransformação do ácido salicílicoBiotransformação do ácido salicílicoBiotransformação do ácido salicílico

CONHCH2COOHCONHCH2COOH

OHOH

CONHCH2COOHCONHCH2COOH

OHOH

COOHCOOH

OHOH

COOHCOOH

OHOH

COOC6H9O6COOC6H9O6

OHOH

COOHCOOH

OC6H6O6OC6H6O6

HOHOHOHO

Sulfato e conjugadosglucorônicos

Sulfato e conjugadosglucorônicos

GentisatoGentisato Ácido salicilfenólico glucorônico

Ácido salicilfenólico glucorônico

Ácido Salicil-acilglucorônico

Ácido Salicil-acilglucorônico

SalicilatoSalicilatoSaliciluratoSalicilurato

Urato deGentisicilUrato deGentisicil

Reação de Biotransformação e Farmacológica Reação de Biotransformação e Farmacológica do metabólito ativo - Ido metabólito ativo - I

Anfetamina

Fenobarbital

Anfetamina

Fenobarbital

Reação Exemplo

Droga ativa para Metabólito Inativo

Deaminação

Hidroxilação

Deaminação

Hidroxilação

Fenilacetona

Hidroxifenobarbital

Fenilacetona

Hidroxifenobarbital

Codeína

Procainamida

Fenilbutazona

Codeína

Procainamida

Fenilbutazona

Droga ativa para Metabólito AtivoDroga ativa para Metabólito Ativo

Desmetilação

Acetilação

Hidroxilação

Desmetilação

Acetilação

Hidroxilação

N-acetil-procainamida

Morfina

Oxifenilbutazona

N-acetil-procainamida

Morfina

Oxifenilbutazona

Reação de Biotransformação e Farmacológica Reação de Biotransformação e Farmacológica do metabólito ativo - IIdo metabólito ativo - II

Hetacilina

Sulfasalazina

Hetacilina

Sulfasalazina

Reação Exemplo

Droga inativa para Metabólito Ativo

Hidrólise

Azoredução

Hidrólise

Azoredução

AmpicilinaSulfapiridina+àcido 5 amino salicílico

AmpicilinaSulfapiridina+àcido 5 amino salicílico

Acetaminofeno

Benzopireno

Acetaminofeno

Benzopireno

Droga ativa para Intermediário ReativoDroga ativa para Intermediário Reativo

Hidroxilação

aromática

Hidroxilação

aromática

Hidroxilação

aromática

Hidroxilação

aromática

Intermediário reativo (necrose hepática)

Intermediário reativo (carcinogênico)

Intermediário reativo (necrose hepática)

Intermediário reativo (carcinogênico)


Azoredução Nitroredução Desidrogenase alcoólica

Azoredução Nitroredução Desidrogenase alcoólica

ReduçãoRedução


Hidrólise de ésteres Hidrólise amídica

Hidrólise de ésteres Hidrólise amídica

HidróliseHidrólise

Reações Fase II – (1)

Eter

Ester

Amida

Eter

Ester

Amida

Conjugação com ácido glucorônicoConjugação com ácido glucorônico


Glicina (hipuratos) Glicina (hipuratos)

Conjugação peptídicaConjugação peptídica


Conjugação com sulfatosConjugação com sulfatos


Metilação (N, O) Metilação (N, O)

MetilaçãoMetilação


AcetilaçãoAcetilação


Síntese de ácido mercaptúricoSíntese de ácido mercaptúrico

Conjugação com ácido mercaptúrico

Droga + GSHDroga + GSH

Gly |Droga - S - Cys | Gln




Gly |Droga - S - Cys | NH2


Droga - S - Cys | NH2






Droga - S - Cys | NHCOCH3

Droga - S - Cys | NHCOCH3

Glutationa

S-Tranferase

Glutationa

S-Tranferase

Transpeptidase(Glutationase)

Transpeptidase(Glutationase)

PeptidasePeptidase

N-AcetilaseN-Acetilase

Clearance de Teofilina

Criança de 1-9 anos

Criança de 9-12 anos ou adultos fumantes

Adolecentes 12-16 anos ou idosos fumantes

(>65 anos)

Adultos nao fumantes

Idosos não fumantes (>65 anos)

Insuficiência cardíaca congestiva, cor

pulmonale, cirrose

Criança de 1-9 anos

Criança de 9-12 anos ou adultos fumantes

Adolecentes 12-16 anos ou idosos fumantes

(>65 anos)

Adultos nao fumantes

Idosos não fumantes (>65 anos)

Insuficiência cardíaca congestiva, cor

pulmonale, cirrose

Idade/PatologiaClearance médio

(mL/min/kg)Dose média (mg/kg/h)

1.4

1.25

0.9

0.7

0.5

0.35

1.4

1.25

0.9

0.7

0.5

0.35

0.8

0.7

0.5

0.4

0.3

0.2

0.8

0.7

0.5

0.4

0.3

0.2

Escala de Child-Pough

Bilirubina totalBilirubina total

Albumina séricaAlbumina sérica

Tempo de protrombina(segundos acima do controle)

Tempo de protrombina(segundos acima do controle)

AsciteAscite

Encefalepatia hepáticaEncefalepatia hepática

Teste/Sintoma

< 2.0< 2.0

> 3.5> 3.5

< 4< 4

AusenteAusente

AusenteAusente

Score 1 ponto Score 2 ponto Score 3 ponto

2.0 - 3.02.0 - 3.0

2.8 - 3.52.8 - 3.5

4 - 64 - 6

LeveLeve

ModeradaModerada

> 3.0> 3.0

< 2.8< 2.8

> 6> 6

ModeradaModerada

SeveraSevera

Alteração da hidroxilação de enantiômeros da mefenitoína

0 2 4 6 8 10 12 140 2 4 6 8 10 12 140 2 4 6 8 10 12 140 2 4 6 8 10 12 14

1200

1000

500

100

50

10

1200

1000

500

100

50

10

1200

1000

500

100

50

10

1200

1000

500

100

50

10Con

cen

traç

ão P

lasm

átic

a (

g/m

L)

Con

cen

traç

ão P

lasm

átic

a (

g/m

L)

Con

cen

traç

ão P

lasm

átic

a (

g/m

L)

Con

cen

traç

ão P

lasm

átic

a (

g/m

L)

Tempo (dias)Tempo (dias) Tempo (dias)Tempo (dias)

R-mefenitoínaR-mefenitoína

S- mefenitoínaS- mefenitoína

R- mefenitoínaR- mefenitoína

S- mefenitoínaS- mefenitoínaT ½ = 2.13hT ½ = 2.13h

T ½ = 76hT ½ = 76h

AA BB

20

15

10

5

0

8

6

4

2

0

8

6

4

2

0

1.2

0.8

0.4

0

Glucuronil-transferase

Sulfo-transferase

Acetil-transferase

Glutationa transferase

Ati

vida

de (

mm

o/m

in/ p

or m

g pr

oteí

na)

Atividade avaliada por biópsia hepática

Clinil. Pharmacokinetics, 1995

Normal Hepatite crônica ativa, hepatite persistente e cirrose

Documents

Exercício 15/03