Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra

Bioquímica I - 1º Ano

Turma: 8 Seminário Orientado 5

Outubro 2009

Joni NunesJoniJosé MiradouroJosé QuintelaJosé GarciaJosé Almeida

Aspectos bioquímicos do

P r o t e o s s o m a

Índice Descrever o sistema do Proteossoma.

Explicar a importância bioquímica deste sistema.

Exemplos de desregulações deste sistema e possíveis

Patologias.

Sistema do Proteossoma Complexo de proteínas capaz de degradar outras proteínas

em oligopéptidos.

Reconhece especialmente proteínas sinalizadas pela

ubiquitina.

O seu processo de degradação de proteínas implica o

consumo de ATP.

O proteossoma mais comum é o proteossoma 26S.

Uma célula humana contém à volta de 30000 proteossomas.

Ubiquitina

Proteína constituída por 76 aminoácidos.

A sua função é a de sinalizar as proteínas

destinadas à degradação pelo

proteossoma (ubiquitinação).

Necessita de enzimas para actuar.

Afecta quase todos os processos celulares,

como o transporte transmembranar e a

reparação e transcrição do DNA.

Sistema do Proteossoma

Via da ubiquitina-proteossoma

Engloba duas fases: a ubiquitinação (pela ubiquitina) e

a degradação (pelo proteossoma).

É das poucas vias catabólicas/proteolíticas que

necessita de energia (é endergónica/endoenergética).

Permite a obtenção de oligopéptidos de sete a nove

aminoácidos.

Sistema do Proteossoma

Via da ubiquitina-proteossoma:Ubiquitinação

Ocorre no citosol.

É repetida até o proteossoma reconhecer perfeitamente a proteína-alvo.

Ocorre em diversas etapas e necessita de energia e de três enzimas: E1 –

enzima activadora da ubiquitina, E2 – enzima conjugadora e E3 –

ubiquitina ligase.

Sistema do Proteossoma

Via da ubiquitina-proteossoma:Ubiquitinação

Activação: E1 une-se à ubiquitina pela extremidade carboxilo. Hidrólise de um ATP. Esta reacção só ocorre na presença de Mg2+

Transferência: A ubiquitina é transferida para E2 e liberta-se E1

E3 catalisa a ligação do grupo carboxilo da ubiquitina com o grupo amina de uma lisina da proteína alvo

O processo é repetido formando-se várias cadeias de ubiquitina

Sistema do Proteossoma

A proteína poliubiquitinada é reconhecida pelo proteossoma.

A proteína é desubiquitinada por enzimas (as desubiquinases).

O proteossoma rompe as ligações peptídicas com consumo de

ATP, obtendo-se pequenos péptidos.

A alternância entre desubiquitinação e proteossoma é um

mecanismo de controlo celular.

Ao contrário da ubiquitinação, a degradação é irreversível pela

via proteossomal (apenas assegura hidrólises e não sínteses).

Via da ubiquitina-proteossoma:Degradação

Sistema do Proteossoma

Funções do sistema proteossoma

A importância bioquímica deste sistema prende-se

essencialmente com a sua função no organismo.

Apresenta diversas funções sendo que a principal é a degradação

de proteínas inutilizadas ou que contêm erros de produção.

Importância bioquímica Sistema do Proteossoma

Fornecimento de aminoácidos

Síntese de novas proteinas

Remoção do excesso de

enzimas

F.Transcrição não funcionais

Remoção de factores de transcrição

Importância bioquímica Sistema do Proteossoma

Funções do sistema proteossoma:Degradação Proteica

Importância bioquímica Sistema do Proteossoma

Funções do sistema proteossoma:Ciclo Celular

Durante o ciclo celular a actividade do sistema proteossoma vai ser

evidente em 3 fases:

Transição de g1 para S

Na anafase da Mitose

Final da Mitose

Importância bioquímica Sistema do Proteossoma

Funções do sistema proteossoma:Ciclo Celular – G1 para S

A replicação do DNA é inibida por uma inibidor específico para a

Cinase. A degradação deste inibidor por fosforilação por parte do

sistema proteossoma-ubiquitina leva ao início desta replicação

pois possibilita a transição da fase g1 para a fase s a fase de

síntese de novos elementos (biomoléculas) que vão integrar a

nova célula.

Importância bioquímica Sistema do Proteossoma

Funções do sistema proteossoma:Ciclo Celular – final da Mitose

O sistema proteossoma intervem também na degradação das

proteínas que controlam a formação e desagregação do fuso

acromático.

Invasão por um antigénio

Acção do sistema

proteossoma

Degradação dos

complexos proteicos do

antigénio

Produção de peptidos

antigénicos

Maturação de linfócitos T específicos

Importância bioquímica Sistema do Proteossoma

Funções do sistema proteossoma:Sistema Imunitário

A intervenção do proteossoma no sistema imunitário é

importante no reconhecimento dos antigénios. Este sistema tem a

capacidade de produzir péptidos antigénicos que derivam dos

antigénios e que levam à maturação de linfócitos T específicos ao

nível do complexo maior de histocompatiblidade.

Desregulações deste sistema e possíveis patologiasInibidores do Sistema do Proteossoma

Os inibidores do proteossoma são complexos que bloqueiam a

acção dos proteossomas.

Tem sido sugerido que o proteossoma pode estar continuamente

a degradar certos factores apoptóticos. Por isso, a inibição do

proteossoma tem-se tornado uma estratégia nova e com um

potencial significativo no desenvolvimento de drogas para o

tratamento do cancro.

Desregulações deste sistema e possíveis patologiasInibidores do Sistema do Proteossoma

Bortezomib (Velcade®)

Utilizado no tratamento do mieloma múltiplo e também da

insuficiência renal

Salinosporamida A

Composto produzido pela bactéria marinha Salinispora tropica, está a ser

alvo de testes clínicos para ser utilizado no tratamento de vários tipos de

cancro

Ritonavir (Norvir®)

Originalmente foi desenvolvido como inibidor de uma protease do HIV; estimula outros inibidores

do proteossoma, inibindo uma enzima hepática que os metaboliza, o citocromo P450-3A4

Desregulações deste sistema e possíveis patologiasDoença de Parkinson

Doença do movimento, mais comum em

pessoas idosas e que provoca dificuldades na

locomoção e tremuras.

Neste caso, não ocorre a degradação de

proteínas não desejadas devido a uma falha

no sistema do proteossoma, logo essas

proteínas acumulam-se no interior das

células formando-se assim corpos de Lewy.

Existem duas proteínas “chave” na doença de

Parkinson, a proteína Parkina e a proteína

UCH-L1, uma mutação em qualquer uma

destas proteínas pode resultar num mau

funcionamento do sistema do proteossoma e

consequentemente em Parkinson.

Desregulações deste sistema e possíveis patologiasDoença de Alzheimer

A doença de Alzheimer é uma doença degenerativa

do SNC associada a perda de memória e das

capacidades cognitivas, devido à acumulação

progressiva de plaquetas e nódulos irregulares

proteicos.

A doença de Alzheimer é exemplo de uma outra

patologia causada por acumulações de proteínas

não desejadas, neste caso a Tau hiperfosforilada.

A proteína Beta-amilóide em conjunto com a

proteína Tau, ou seja, na sua presença promove a

morte dos neurónios. Sendo este caso muito

prejudicial resultando em Alzheimer.

http://www.unb.br/ib/cel/disciplinas/degradacaoptns.pdf

http://pt.wikipedia.org/wiki/Proteassoma

http://en.wikipedia.org/wiki/Proteasome

http://en.wikipedia.org/wiki/Proteasome#Proteasome_inhibitors

http://www.minsaude.pt/portal/conteudos/enciclopedia+da+saude/doencas/doencas+degenerativas/oqueeadoencadealzheimer.htm

http://www.hoops.pt/saude/parkinson.htm

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http://www.unb.br/ib/cel/disciplinas/degradacaoptns.pdf

Bibliografia