Arlindo Ugulino Netto – FARMACOLOGIA – MEDICINA P3 – 2008.2

MED RESUMOS 2011NETTO, Arlindo Ugulino.FARMACOLOGIA

BIOTRANSFORMAÇÃO E ELIMINAÇÃO METABÓLICA (Professora Edilene Bega)

Conceitua-se biotransformação como toda alteração química que os fármacos sofrem no organismo, o que geralmente ocorre por processos enzimáticos. No conceito lato da palavra, temos que biotransformação é a transformação na estrutura química do fármaco, com o objetivo de converter um fármaco lipossolúvel em hidrossolúvel para assim ser excretado mais facilmente. Nem sempre os fármacos sofrem metabolização total, podendo ser excretado parcialmente ou quase na totalidade sem modificação na sua estrutura química. Os rins são os principais órgãos envolvidos na excreção.

Metabolismo é o conjunto de reações químicas que acontece no corpo. O principal órgão metabolizador, sem dúvidas, é o fígado.

A função da biotransformação tem, portanto, como funções: transformar a molécula lipofílica em hidrofílica para facilitar sua eliminação renal (se o fármaco chegar ao rim na forma lipofílica, ele será reabsorvido para o sangue); finalizar as ações terapêuticas da droga no organismo (por meio da eliminação da pró-droga, que é uma substância farmacologicamente inativa, tendo que ser biotransformada para realizar sua ação); e ativar a pró-droga.

Essa biotransformação não acontece em uma única etapa, mas sim em duas fases: (1) na primeira fase, ocasiona-se uma certa reatividade na estrutura química do fármaco e (2) na segunda fase, há a conjugação do fármaco a outras estruturas químicas. Não é regra para que um fármaco passe por essas duas fases, podendo passar apenas por uma delas.

O próprio fármaco pode interferir no metabolismo de outro fármaco por meio de uma interação medicamentosa do tipo farmacocinética na biotransformação, podendo induzir ou inibir enzimas que atuam nesse outro fármaco que será metabolizado.

LOCAIS DE BIOTRANSFORMA��O E ENZIMASOs principais órgãos envolvidos no processo de metabolização são: fígado (principalmente), pulmão, intestino e

o próprio sangue, fazendo uso das seguintes frações enzimáticas: Fração mitocôndrica (monoaminooxidase - MAO): biotransforma as aminas biológicas, que são: dopamina,

noradrenalina, adrenalina, e 5-OH-triptamina (ou serotonina). As MAO são enzimas presentes na membrana das mitocôndrias que contribuem para um controle na concentração das aminas biológicas que servem como neurotransmissores.

Fração microssômica (citocromo P450): Microssoma é o nome que se dá a uma vesícula que se forma em um processo anormal de centrifugação de um homogeinizado de células, que por ter uma membrana lipofílica, formando uma estrutura esferóide, em particular do REL. A fração microssômica é, portanto, uma fração oriunda de um processo de fragmentação e sedimentação do retículo endoplasmático liso (REL). O citocromo P450 é um complexo enzimático muito importante por biotransformar principalmente fármacos com alto grau de lipossolubilidade, que na sua maioria, atuam no sistema nervoso central (sendo necessário esse caráter para transpor a barreira hematoencefálica). Fármacos com essas características, se não fosse a ação do complexo enzimático citocromo P450, demorariam muito tempo para serem excretados (uma única dose desse fármaco lipossolúvel poderia levar até 100 anos para ser excretado se não fosse esse sistema enzimático, que o faz em 3 dias).

Fração solúvel (amidases, desidrogenases e transferases): fração que não está contida em nenhuma organela, mas está livre no citoplasma. As desidrogenase são enzimas que realizam reações de oxi-redução. As transferases transferem e conjugam grupos químicos para favorecer a hidrossolubilidade do fármaco para assim ser excretado.

PRINCIPAIS REA��ESAs principais reações pelas quais os fármacos devem ser submetidas podem ser, didaticamente, divididas em

duas fases:

Primeira fase (ativação ou alteração do fármaco): há uma alteração necessária para que se possa acontecer a segunda reação (que consiste em uma conjugação), em que o fármaco torna-se susceptível para interagir com

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a estrutura química que será conjugada com o fármaco (geralmente é o ácido glicurônico), formando um metabólito reativo. Essa fase de ativação não determina a ativação das propriedades terapêuticas da droga, ou seja, ele pode ter sua composição alterada mas não ser ativado. Essa fase conota uma introdução para a 2ª fase, ao passo que o fármaco torna-se capaz de receber a molécula a ser conjugada a ele. Essa fase, muitas vezes, é composta por várias reações químicas associadas. As reações mais comuns da primeira fase são: oxidação, redução e hidrólise.

Segunda fase (conjugação): é uma fase imprescindível para a excreção do fármaco, pois o torna lipossolúvel.As reações de conjugação são: glucação (conjugação do fármaco a uma molécula de ácido glicurônico, que é mais comum), sulfatação e acetilação.

INTERFER�NCIA DE F�RMACOS NAS ATIVIDADES ENZIM�TICASEsse tipo de interferência envolve fármacos que são capazes de induzir ou de inibir enzimas responsáveis pela

biotransformação de outros fármacos, podendo interferir, inclusive, no tempo de meia vida desse fármaco (o que altera também as necessidades de diminuição no intervalo das administrações de doses).

Indução Enzimática (reduz a eficácia): um fármaco induz a produção acentuada de uma enzima que biotransforma outro fármaco, diminuindo as concentrações deste no sangue (pois diminui o tempo de meia vida do fármaco no organismo), sendo necessário diminuir os intervalos entre as doses de administração (reajuste posológico). Ex: O Citocromo P450 realiza a biotransformação dos barbitúricos; em especial, os fenobartitais(que agem como anticonvulsivantes no SNC), tornando-os hidrossolúveis para deixarem o organismo. É por isso que geralmente, com 15 dias de administração (aproximadamente), se faz um ajuste posológico para aumentar as doses administradas desse tipo de medicamente, justamente para manter as concentrações ideais do mesmo no sangue.

Inibição Enzimática (aumenta toxicidade): um dado fármaco inibe a transcrição do gene que produz a enzima que biotransformaria um outro fármaco, inibindo essa ação. Essa inibição aumenta a concentração e tempo de meia vida desse outro fármaco, aumentando a sua toxicidade se não houver um ajuste posológico adequado.Ex: MAO (inibidores de MAO, que são utilizados como antidepressivo), citocromo P450 (inibida pelo fenobarbital), colinesterase (inibida pelos anticolinesterásicos, como a fisiostigmina) e aldeído desidrogenase(inibida pelo metionidazol e pelo cloranfenicol).

OBS1: Aspectos toxicológicos. Certos agentes terapêuticos podem produzir lesões teciduais através de seus metabólitos intermediários altamente reativos.

FATORES INTERNOS E EXTERNOS NA BIOTRANSFORMA��O

Fatores Internos Constitucionais: são fatores inerentes ao indivíduo. São eles: Idade: tem maior peso quanto a biotransformação, principalmente os extremos de faixa etária: os recém-natos

(pouca maturação das enzimas hepáticas e função renal) e idosos (funções enzimáticas em processo de incapacitação).

Espécie (raça): os orientais, por exemplo, tem uma deficiência da enzima aldeído desidrogenase, tendo uma maior intolerância ao álcool.

Sexo: as diferenças hormonais entre os sexos (testosterona no homem e estrógeno na mulher) influenciam na biotransformação de alguns fármacos, sendo estes hormônios indutores de algumas enzimas biotransformadoras.

Peso corporal: de uma forma indireta, influencia na absorção das drogas, armazenando de maneira exagerada fármacos lipossolúveis, aumentando demaseadamente seu volume de absorção aparente.

Fator genético: relacionado à transcrição de enzimas biotransformadoras.

Fatores Internos Condicionais: são fatores transitários que acometem o indivíduo. São eles:Estado nutricional: a biotransformação é realizada por meio de enzimas, que são oriundas de aminoácidos da

dieta. O estado nutricional pode interferir na síntese dessas enzimas biotransformadoras.Temperatura corporal: as enzimas são estruturas catalisadoras de reações que são influenciadas, entre outros

fatores, pela temperatura corporal. A elevação da temperatura normalmente acelera o processo de biotransformação.

Estado patológico: patologias que acometem o fígado, por exemplo, comprometem a biotransformação. Gravidez: a modificação fisiológica e alterações hormonais que acometem o organismo feminino durante esta

fase, há uma interferência direta da biotransformação, como a progesterona, que predomina na gravidez, estimula enzimas biotransformadoras.

Fatores Externos: influência do meio ambiente na biotransformação dos fármacos. São eles: temperatura, luz e tensão de oxigênio.

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ELIMINA��O PR�-SIST�MICAEliminação, do ponto de vista farmacocinético, tem uma conotação diferente de excreção: aquela representa o

momento em que o fármaco foi inativado (menor biodisponibilidade), perdendo seu efeito terapêutico; esta representa o momento em que o fármaco, inativado ou não, deixa o organismo por meio de órgãos (como os rins, pulmões, sistema hepatobiliar) ou por secreções e produtos metabólicos (saliva, fezes, urina, lágrima, suor, leite materno, secreção biliar, etc.).

A elimina��o pr�-sist�mica, portanto, é sinônimo de inativação do fármaco antes de cair em via sistêmica, que acontece durante o processo de primeira passagem que acontecem no fígado após a administração. Diferentemente do que é desejável que aconteça com as pró-drogas, que devem sofrer efeito de primeira passagem para sofrer ativa��o pr�-sist�mica. Quando se trata de efic�cia terap�utica, portanto, a ativação pré-sistêmica da pró-droga assim como a inativação de alguns fármacos é desejável.

OBS2: Uma pró-droga não é ativada necessariamente no fígado (ativação pré-sistêmica), podendo ser ativada em outros órgãos biotransformadores (como por exemplo, os pulmões), que seria uma ativação sistêmica.

Quando se trata de efeitos t�xicos, essa eliminação pré-sistêmica pode gerar metabólitos reativos e elevar asconcentrações sistêmica do fármaco, sendo necessário um ajuste posológico.

EXCRE��OExcreção é sinônimo para exterioriza��o corporal. Os órgãos que predominam na exteriorização são os rins,

mas pode ser auxiliado pelos pulmões e sistema hepatobiliar, bem como a eliminação pelas fezes. De forma secundária, temos a exteriorização por meio da saliva, muco, lágrima, suor, leite materno, etc.

Os processos renais de elimina��o das subst�ncias do corpo são: filtração glomerular, secreção tubular e difusão através do epitélio tubular.

A filtração é um processo passivo para moléculas de pequeno tamanho ou baixo peso molecular. O fármaco em sua forma livre, por exemplo, é passivamente filtrado. Para ácidos e fármacos conjugados (na segunda fase da biotransformação) na forma aniônica e bases na sua forma catiônica, a secreção se dá de forma ativa, como receptores específicos para estes fármacos. Portanto, a secreção ativa pode ser de dois tipos: secre��o ani�nica (para ácidos e conjugados) e cati�nica (para bases). Quando estes estão na sua forma apolar, são reabsorvidos. Para os fármacos ligados a proteínas plasmáticas (LPP), existem proteínas transportadoras que arrancam esses fármacos da fração de transporte para serem exteriorizados.

A filtração glomerular passiva, ou seja, para fármacos livres, é produto da pressão sanguínea arteriolar, pressão glomerular e pressão oncótica:

Psangu�ena – Pglomerular + Ponc�tica

Observe alguns valores quanto a função renal: O volume de sangue que passa pelos rins é de 700ml/min, passando por uma área de filtração com extensão

de 2m². O volume filtrado é de 130ml/min. A maior parte desse valor filtrado é reabsorvida, formando cerca de 1,5l de urina por dia apenas dos 190l de

filtrado por dia.

CICLO ENTERO-HEP�TICOAo pé da letra, este ciclo representa uma trajetória cíclica do fármaco no organismo entre o trato gastrointestinal

(TGI) e fígado, em que o fármaco absorvido pelo TGI ganha o fígado e, depois, volta ao intestino (sem que necessariamente seja excretado pelas fezes, sendo apenas uma possibilidade) completando este ciclo. A possível excreção de fato do fármaco depende de fatores como: intensidade do peristaltismo, estrutura do órgão e características do fármaco (se ele ainda estiver com um caráter muito lipossolúvel ao retornar ao intestino, há uma grande possibilidade do mesmo retornar ao compartimento vascular; caso esteja hidrossolúvel, permanecerá na luz do intestino até a sua excreção).

O ciclo entero-hepático tem relevante importância para hormônios e seus análogos sintéticos (como anticoncepcionais). Essas são substâncias que sofrem ação direta da flora intestinal, interferindo no destino que a droga vai tomar após sofrer o ciclo. Isso acontece quando o fármaco, na sua forma hidrossolúvel, retorna ao intestino e sofre interações com bactérias da microbiota intestinal, sofrendo alterações químicas na sua estrutura, como o rompimento da ligação que o fármaco estabeleceu na segunda fase da sua biotransformação hepática (conjugação), apresentando novamente um caráter lipossolúvel, o que faz com que o fármaco retorne à corrente sanguínea, determinando um aumento do tempo de permanência do fármaco no organismo.

OBS3: Sumariando, o trajeto que o fármaco tomará até acontecer essa reabsorção intestinal, desde sua administração, será descrito logo adiante. Após ser administrado, o fármaco encontra-se no TGI com caráter lipossolúvel. Ao ganhar a corrente sanguínea, ele apresenta passagem obrigatória pelo fígado, onde sofrerá ação de inúmeras enzimas que o

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biotransformarão. Durante este processo, o fármaco passará por suas fases: (1) a primeira fase, em que este ganha uma certa reatividade, (2) e uma segunda fase, em que é conjugado. Nesse processo, o fármaco pode ganhar um caráter de hidrossolubilidade para ser excretado. Neste momento, ele chega à vesícula biliar e desemboca na segunda porção do duodeno, alcançando novamente o intestino. A possibilidade de o fármaco ser excretado pelas fezes (devido ao fato de estar conjugado e bastante hidrossolúvel) seria muito grande se este não sofresse interação com bactérias intestinais, que interferem diretamente na conjugação deste fármaco, tornando-o lipossolúvel, podendo assim ser reabsorvido. Este processo aumenta, portanto, o tempo de permanência do fármaco no organismo.

OBS4: É de extrema importância o conhecimento do processo pré-citado, principalmente quando nos referimos a interação antibi�ticos x anticoncepcionais. Antibióticos como a tetraciclina e seus derivados comprometem, em grande escala, a flora normal do intestino. Esse fato diminui o tempo de permanência e eficácia dos anticoncepcionais no organismo, uma vez que o tempo necessário (previamente calculado farmacocineticamente) para a ação eficaz desse anticoncepcional é diminuindo, passando a apresentar efeitos subterapêuticos e, portanto, não contraceptivos.

FILTRA��O GLOMERULAR – SISTEMA DE SECRE��O TUBULAR ATIVOComo se sabe, a filtração é um processo passivo apenas para moléculas de pequeno tamanho ou baixo peso

molecular, dependendo da pressão da arteríola aferente. Já para ácidos (na forma aniônica) e bases (na forma catiônica) a secreção se dá por transporte ativo por meio de receptores específicos, que lançam estes fármacos contra o gradiente eletroquímico.

Este sistema de secreção tubular ativo a nível renal é um sistema bastante comum e largamente utilizado pelos fármacos. Portanto, a interação medicamentosa a cerca da competição de fármacos por esses transportadores influenciam significativamente na quantidade de fármacos que serão ou não eliminados.

Dependendo do tipo de eliminação, podemos dizer que, normalmente, o fármaco é eliminado obedecendo a uma cin�tica de primeira ordem, que consiste em uma eliminação não limitada (insaturada) a favor do gradiente eletroquímico. Diz-se, então, que o transporte passivo cessa quando as concentrações em ambos os lados do compartimento se igualam (50% permanece no primeiro compartimento e 50% passou para o outro).

Com isso, para continuar a excreção, esses 50% do fármaco que passaram para o outro compartimento devemser excretados, gerando, assim, um novo gradiente de concentração que faz com que, gradativamente, o restante do fármaco no primeiro compartimento seja eliminado. Esse tipo de fármaco, por exemplo, não traz preocupações quanto ao seu índice toxicológico, uma vez que será excretado em poucas horas. Diferentemente de fármacos que são eliminados obedecendo a uma cin�tica de ordem zero, que consiste em uma eliminação saturada (que depende da disponibilidade dos transportadores na membrana para carrear o fármaco para a luz tubular), ou seja, secreção tubular ativa por um sistema catiônico ou aniônico. Esse tipo de fármaco traz uma preocupação toxicológica, pois ao se aumentar a sua administração, tem-se apenas a certeza que haverá interação medicamentosa em nível de excreção renal, tendendo a acumular-se no organismo. Resta saber apenas se o fármaco é bastante tóxico para outros tecidos ou não. Desta forma, em resumo, temos:

Elimina��o por cin�tica de primeira ordem: é proporcional à quantidade da droga a ser eliminada. É uma eliminação não saturada, ou seja, não necessita de transportadores. O tempo de meia vida do fármaco é, portanto, constante, sendo, para a maioria dos fármacos deste tipo de aproximadamente 4,5h.

Elimina��o por cin�tica de ordem zero: é uma eliminação saturada pois depende do número de transportadores disponíveis. Estes transportadores farão, então, a excreção de quantidades iguais da droga, mas em tempos diferentes. O tempo de meia vida dos fármacos, neste caso, é maior.

OBS5: Existem fármacos eliminados obedecendo a uma cinética de primeira ordem que, dependendo da concentração que este é administrado, passar a ser eliminado obedecendo a uma cinética de ordem zero. O ácido acetilsalicílico (AAS) é um exemplo prático desse efeito: o AAS, quando é administrado com 500mg em intervalos de 4/4h, ele apresenta um efeito analgésico e antitérmico. Mas para se obter um efeito antiinflamatório, eleva-se essa concentração para 1000mg em intervalos de 6/6h. O aumento do intervalo de administração quando se aumenta a taxa posológica desse fármaco é obrigatória pois, quando é administrado em 1000mg, o AAS deixa de ser eliminado por uma cinética de primeira ordem para adotar a cinética de ordem zero, passando a competir por proteínas transportadoras dependente de energia nos néfrons, o que é um fato bastante significativo devido a possibilidade de toxicidade.

REABSOR��OA reabsorção significa o retorno de substâncias da luz dos túbulos renais para a corrente sanguínea. Os fatores

que influenciam nessa reabsorção são: pH urinário e pK do fármaco. Quando os ácidos e bases estão na sua forma apolar, serão reabsorvidos em nível renal. Isso significa que: acidificando a urina, favorece a excreção de fármacos básicos; alcalinizando a urina, favorece a excreção de fármacos ácidos.