Farmacologia - Farmaco Dinâmica

5/28/2018 Farmacologia - Farmaco Dinmica

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A RESPOSTA A ESSAS PERGUNTAS DADA PELA

Como as Drogas Atuam ?Que efeitos produzem?


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FOI DEMONSTRADO QUE O QUININO APRESENTAVA UMEFETIVO EFEITO ANTIPIRTICO NOS PACIENTES COM

MALRIA

METADE DOMETADE DOMETADE DOMETADE DO

SSSSC XVIIC XVIIC XVIIC XVII


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QUININO

MAS SEU EMPREGO COMO ANTIPIRTICONO SURTIU O EFEITO DESEJADO

QUININA NO ATUA COM ANTIPIRTICO ELE ATUACOMBATENDO O PLASMDIO CAUSADOR DA MALRIA


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PARA COMPREENDERMOS MELHORDEVEMOS RESPONDER

QUAIS SEUS EFEITOS ?

ONDE ASDROGAS ONDE

ATUAM ?BIOFASE

DE QUE MODO

ATUAM ?AO


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Casca do salgueiro

Casca do salgueiro do qual seobtm o c. Saliclico, princpio

ativo do que hoje utilizamosc. Acetilsaliclico

(ASPIRINA)

Que tambm til notratamento da febre da malriamas no mata o plasmdio

Na busca de uma drogaque fosse eficaz e maisbarata do que o quinino

no tratamento da malriaReverendo Stone

descobre uma das drogasmais usadas no

tratamento da febre


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UM DOS CONCEITOS MAIS

IMPORTANTES DA FARMACOLOGIA

QUALQUER DROGA, PARA DESENCADEAR UMARESPOSTA, PRECISA COMBINAR-SE COM

ALGUMA ESTRUTURA MOLECULAR DASUPERFCIE ( membrana) OU DE ALGUMAESTRUTURA MOLECULAR LOCALIZADA NO

INTERIOR DA CLULA.


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ESTMULO

AO

RESPOSTA

EFEITO

A COMBINAO DROGA RECEPTOR RESULTA NUMA ALTERAO DE

AGUMA ESTRUTURA MACROMOLECULAR DA CLULA (AO)DEFLAGRANDO EM SEGUIDA UMA SRIE DE EVENTOS QUE CULMINAM

COM A RESPOSTA (EFEITO)


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OS FRMACOS SE COMUNICAM ATRAVS DESINAIS QUMICOS (ESTMULO)

AO FINAL DETECTAMOS UMA RESPOSTA QUE

PODE SER IMEDIATA OU RETARDADA


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O MODELO OPERACIONAL DO PROCESSO

ENVOLVE

Droga sinalde entrada

estmulo

Receptor

capta osinal

Luz

respostaEstmulo = AO

DROGA FECHA O CIRCUITO

Transduo de sinal

Resposta = EFEITO = LUZ

ENTRE AO E O EFEITO DEVE ACONTECER INMEROS EVENTOS QUE NA MAIORIADAS VEZES SO POUCO CONHECIDOS OU AT MESMO DESCONHECIDOS.


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OS EVENTOS MAIS IMPORTANTES

OBSERVADOS NA FUNO RECEPTORA SO

AMPLIFICAODO SINAL

TRANSDUODO SINAL


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2. OS EFEITOS SO MAIS QUANTITATIVOSDO QUE QUALITATIVOS

3. OS FRMACOS SO POTENCIALMENTECAPAZES DE AUMENTAR OU DIMINUIR AVELOCIDADE NA QUAL QUALQUERFUNO CORPORAL SE PROCESSA

SEGUNDO RUTH LEVINE

1. OS FRMACOS NO CONFEREM NOVASFUNES AOS TECIDOS


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AES x EFEITOS

2. A AO REPRESENTA A CADEIA DE EVENTOS QUEAAA RESULTAM NOS EFEITOS DESEJADOS

1. A INTERAO DROGA / RECEPTOR

DEVE RESULTAR DE UMA LIGAOSELETIVA DA DROGA COM ALGUMCONSTITUINTE (PROTENA) DACLULA EFETORA ANTES QUE ARESPOSTA OCORRA.

3. ASSIM PARA QUE UMA DROGA ATUE DEVE ESTAR JUNTO DOEFETOR [ BIOFASE ] AS DROGAS NO ATUAM DISTNCIA


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LOCAL OU SISTMICA

REVERSVEL OU IRREVERSVEL

ESPECFICA OU INESPECFICA

AO pode ser


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EFEITO PODE SER

EXCITANTE OU DEPRESSOR

COLATERAL OU SECUNDRIODIRETO OU INDIRETO

IRRITANTELETAL

DESEJVEL OU NO


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IMPORTANTE: SEMPRE LEMBRAR QUE ASRESPOSTA OBTIDAS PODEM PRODUZIR

1. EFEITOS DIRETOS, INDIRETOS OUREFLEXO

2. DESEJVEIS OU INDESEJVEIS

3. MUDANAS QUE AFETAM UM TECIDOPODE AFETAR O FUNCIONAMENTO DEMUITOS OUTROS

4. RESPOSTAS COMPENSATRIASRESULTANTE DOS EFEITOS PRIMRIOS


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O ESTUDO DAS AES E EFEITOS DAS DROGAS PODESER FEITO EM DIFERENTES NVEIS DE COMPLEXIDADE

COMPLEXIDADE

MENOR

DROGA

ORGANISMO PRESSO ARTERIALSISTEMAS CORAO VASOS RINS -

NEURAL

RGOS CORAO - VASOS

TECIDO NODAL MUSCULAR -NEURAL

CLULAS CANAIS ENZIMAS RECEPTORES

TRANSPORTADORES

MOLCULAS RECEPTORES

COMPLEXIDADE

MAIOR


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O CONCEITO DE RECEPTOR FARMACOLGICOFOI ESTABELECIDO PELA PRIMEIRA VEZ PORLANGLEY (1905)

1. QUE O CURARE BLOQUEAVA AS CONTRAESDOS MSCULOS ESQUELTICO EM RESPOSTA ANICOTINA MAS NO IMPEDIA O MSCULO DE SECONTRAIR EM RESPOSTA A ESTIMULAOELTRICA DIRETA.

ELE OBSERVA:


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1. CERTOS COMPOSTOS TINHAM EFEITOSANTIPARASITRIOS CARACTERSTICOS, OUTROSNO EMBORA SUAS ESTRUTURAS DIFERISSEMAPENAS LEVEMENTE.

2. QUE O FRMACO MATAVA O PARASITO MAS, NO

MATAVA O HOSPEDEIRO

O TERMO RECEPTOR FOI CITADO PELA PRIMEIRA

EHRLICH (1913) EM SEUS ESTUDOS COM O CORANTEPRONTOSIL RUBRO


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ESTUDOS QUANTITATIVOS REALIZADOS POR

CLARCK (1933) MOSTRAM O A RELAODIMENSIONAL ENTRE A DROGA E A CLULA.

ELE MOSTRA QUE O EFEITO MXIMO DA

OUABAINA SOBRE O VENTRCULO ISOLADODE R OCORRE COM A CONCENTAO DE

0,002mg/ g DE TECIDO.


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0,002 mg DE OUABAINA 1 g DE TECIDO

2 x 1015 MOLCULAS 3 x 108 CLULAS

1 x 107

MOLCULAS1 CLULA

5 x 109 A2 2 x 1011

A2

CONCLUI QUE A QUANTIDADE DE OUABAINA SERIA SUFICIENTEPARA COBRIR APENAS 2,5% DA REA DE SUPERFCIE DE UMA

CLULA

E QUE


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ISSO FICA BEM CLARO QUANDO SE ESTUDA A AO DA

ACETILCOLINA NA FIBRA MUSCULAR ESQUELTICA


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COM A MICROPIPETA ADMINISTRAR ACH EM

DIFERENTES REGIES DA FIBRA MUSCULAR

interior da fibramembrana placa motora


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EM GERAL AS DROGAS ATUAM DE DUASMANEIRAS:

1. DE MODO INESPECFICO

2. DE MODO ESPECFICO

PRINCPIOS GERAIS DA AO

FARMACOLGICA


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AO INESPECFICA

POUCAS DROGAS ATUAM DESSE MODO A DROGA NO INTERAGE COM NENHUM COMPONEN-

TE DA ESTRUTURA CELULAR

A DROGA ATUA ATRAVS DE SIMPLES MECANISMOSRELACIONADOS AS SUAS PROPRIEDADES FSICO-QUMICAS

EXEMPLO:- EDTA - DIURTICOS OSMTICOS - ANTICIDOS


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A MAIORIA DAS DROGAS ATUAM DE MODOESPECFICO

A DROGA INTERAGE COM ALGUM COMPONENTE

MACROMOLECULAR DO ORGANISMO. QUALQUER COMPONENTE MACROMOLECULAR

REPRESENTA UM RECEPTOR POTENCIAL (DESDE

QUE SEJA ALVO PARA ALGUMA DROGA) AS MACROMOLCULAS PODEM SER PROTENAS

OU DNA

AO ESPECFICA


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O mesmo sinal pode induzir diferentes respostas em

diferentes efetores por atuarem em diferentes receptores)


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1. OS RECEPTORES DEVEM SENSIBILIZAR O LIGANTE2. TRANSMITIR A MENSAGEM CLULA3. ESPECIFICIDADE4. AFINIDADE5. SELETIVIDADE

PROPRIEDADES GERAIS DOS RECEPTORES


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DINMICA DA LIGAO DROGA RECEPTOR

APS A SUA ADMINISTRAO E LOCALIZAO JUNTO

AO RECEPTOR PARA O QUAL TEM AFINIDADE (BIOFASE)A DROGA DEVER LIGAR-SE A ELE ANTES QUE POSSADESENCADEAR ALGUMA RESPOSTA.

ESSE PROCESSO NORMALMENTE DIFICULTADO PELOCONSTANTE MOVIMENTO DE CADA MOLCULA

(ENERGIA CINTICA)


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A LIGAO VAI DEPENDER DA FORMA DA MOLCULA E DO RECEPTORPARA QUE HAJA COMPLEMENTARIEDADE (RELAO CHAVE

FECHADURA).QUANTO MELHOR A HARMONIA ESTRUTURAL (ENCAIXE) ENTRE A

DROGA E O RECEPTOR MAIOR O NMERO DE LIGAESSECUNDRIAS ( > AFINIDADE)

http://www.gik.gr.jp/~skj/drug/images/receptor.jpg


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E DE UMA FORA DE COESO MAIOR DO QUE AFORA DE REPULSO

ATENO: A FORA DE COESO NO DEVE SERTO GRANDE QUE IMPEA A DISSOCIAO.

LEMBRE-SE QUE: QUANDO OCORRE A DISSOCIA-O A AO DA DROGA CESSA.


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QUMICA DA LIGAO DROGA / RECEPTOR

A INTERAO DROGA RECEPTOR ACONTECE ATRAVSDE LIGAES QUMICAS

PRINCIPAIS TIPOS DE LIGAO:

1. COVALENTES2. INICAS

3. PONTES DE HIDROGNIO

4. FORAS DE WAN DER WAALS


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1. LIGAO COVALENTE

DOIS ATOMOSCOMPARTILHAM UM PAR

DE ELTRONS UMA

LIGAO FORTE EESTVEL QUE NA

TEMPERATURA ORGNICATENDE A SER

IRREVERSVEL

Molculas importantes

para este tipo de ligao:

Nitrognio

OxignioEnxofre


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Interaes inicas

N

O

S

CO2

OH

HHN

NH2

H3N

- fortesinteraeseletrostticas- importante

fora de atrao- responsvelpela relativa

orientao Dadroga para seustio de ligao


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2. LIGAES INICAS

RESULTA DE UMA ATRAO ELETROSTTICAENTRE ONS DE SINAIS CONTRRIOS

Grupamentos

que podem seligar aosfmacos que se

encontram naforma inica

CARBOXILAS

HIDROXILAS

FOSFATOS

AMINOS


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Pontes de hidrognio:

N H

O H

O

O

H

NNH

His63

O H

TOMO DE

HIDROGNIOPOSSUI UMNCLEO

FORTEMENTE

POSITIVO EELTRON NICOCAPAZ DE LIGAR-

SE A OUTROTOMO COMONITROGNIO OU

OXIGNIO


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3. PONTES DE HIDROGNIO

1. Ponte de hidrognio dependente da distncia2. So as ligaes mais importantes em meioaquoso

3. contribui p/ lipossolubilidade e por conseguinteno transporte de membrana

4. sua baixa hidrossolubilidade afeta a

distribuio, meia vida, eliminao, etc.5. IMPORTANTE PAPEL NA SELETIVIDADE E

ESPECIFICIDADE DA INTERAO DROGA

RECEPTOR

PROPRIEDADES GERAIS


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4. FORAS DE VAN DER WAALS

LIGAES MUITOFRACAS QUE

DEPENDEM DETOMOS NEUTROS E

DA MENORDISTNCIA ENTRE

ELES

JUNTAMENTE C/AS PONTES DE

HIDROGNIO SOIMPORTANTESPARA

ESPECIFICIDADE


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Para inmeros frmacos o mecanismoainda no de todo conhecido

MECANISMO DE TRANSDUO DE SINAL

O MECANISMO DE SINALIZAO OU

TRANSDUOEXPLICA COMO OS RECEPTORES PRODUZEM UMA

RESPOSTA (EFEITO) FARMACOLGICA QUANTOINTERAGEM COM UM AGONISTA

Exemplo: ACH na placa motora


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OS RECEPTORES SE CLASSIFICAM EM DOIS TIPO

1. MACROMOLCULAS:

NO POSSUEM LIGANTES PARA COMPOSTOS ENDGE-NOS. TAIS RECEPTORES PODEM SER:

* ENZIMAS

* TRANSPORTADORES

* CANAIS (em geral voltagem dependentes)

* PROTENAS ESTRUTURAIS

* CIDOS NUCLICOS

2. RECEPTORES VERDADEIROS PARA OS QUAISIDENTIFICAMOS LIGANTES REGULADORES ENDGENOS TAISCOMO: NEUROTRANSMISSORES, HORMNIOS, CITOCINAS,AUTACIDES, FATORES DE CRESCIMENTO, CANAIS LIGANTES

(receptor nicotnico da ACH)

T d d i l l l


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TransduTransduoo dodo sinalsinal numanuma respostaresposta celularcelular


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1. TIROSINAQUINASE2. RECEPTORES INTRACELULARES

durao ao de horas dias

CANAL INICO

durao da ao em milisegundos

PROTENA G

durao da ao de segundos minutos

LENTOS

CLASSIFICAO EM FUNO DO TEMPO

INTERMEDIRIOS

RPIDOS


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droga

MODULA O CANAL

ons

CANAIS INICOS REGULADOS POR LIGANTES

BLOQUEIA O CANAL


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1. ESTO LIGADOS A ATIVIDADE NEURONAL.

2. CONTROLAM EVENTOS SINPTICOS + RPIDOS

3. PODEM ATUAR COMO DESPOLARIZANTES OUHIPERPOLARIZANTES

EXEMPLOSACETILCOLINA # GABA # VERAPAMIL

PROPRIEDADES


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INIBIDOR

SUBSTRATOFALSO

PRDROGA

ENZIMA

INIBIO DA REAO ENZIMTICA

EX. ANTICOLINESTERSICOS

PRODUO DE UM FALSO AGONISTA

EX.: ALFA METILDOPA

PRODUO DE UM METABLITO ATIVOEX.: PARATION

FRMACOS QUE ATUAM ATRAVS DE ENZIMAS

droga


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EXEMPLOS

NEOSTIGMINE : INIBE COLINESTERASESASPIRINA: INIBE CICLOOXIGENASECAPTOPRIL: INIBIDOR DA ECATRANILCIPROMINA: INIBIDOR DA MAODIGOXINA: INIBE ATPase Na/K DEPENDENTE

AS DROGAS MAIS IMPORTANTES USADAS NA

CLNICA QUE INTERAGEM COM ENZIMAS

EM GERAL ATUAM INIBINDO A FUNO DAENZIMA

TRANSPORTE NORMAL


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TRANSPORTE NORMAL

TRANSPORTE NORMAL


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NS O NO

TRANSPORTE NORMAL


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TRANSPORTE NORMAL


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TRANSPORTE NORMAL


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BLOQUEIO DO TRANSPORTE



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1. HEMICOLNEO: INIBE A CAPTAO DE COLINA

2. A.A.S: INIBE O TRANSPORTE DE C. RICO3. COCAINA: INIBE A RECAPTAO NEURONAL DE NOR

4. PERCLORATOS: INIBE A CAPTAO DE IDO

RECEPTOR INTRACELULAR


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ncleo

RECEPTORLIVRE




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ncleo

RECEPTOROCUPADO



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ncleo

RECEPTOROCUPADO

RECEPTOROCUPADO



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ESTIMULA OU SUPRIMEA FUNO GNICA


ncleo

MEMBRANA PLASMTICA


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2. SUPRIMINDO A FUNO GNICA- INTERFERINDO NA SNTESE DE PRECURSORES- INTERFERINDO NA POLIMERIZAO DOS NUCLEOTDEOS- INIBINDO ENZIMAS NECESSRIAS PARA SNTESE DE C.

NCLICOS

1. ESTIMULANDO A FUNO GNICA- MECANISMO DE INDUO

MECANISMO


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RECEPTORES LIGADOS ATIROSINAQUINASE


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TIROSINAQUINASE

FAZEM A TRANSDUODE SINAL PARA

INSULINAFATOR DE

CRESCIMENTO

EPIDRMICOFATOR DECRESCIMENTO DE

PLAQUETAS

LOCALIZAM-SE NA MEMBRANA CELULAR E SOCRTICOS PARA O CRESCIMENTO E DIFERENCIO

CELULAR

DROGAS QUE ATUAM ATRAVS DE RECEPTORES


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ACOPLADOS A PROTENA G

A PROTENA G PODE :

I. ACOPLADA A CANAIS INICOS ( acoplados areceptores ionotrpicos)

- atuam despolarizando

- atuam hiperpolarizando

II. ACOPLADA A RECEPTORES METABOTRPICOS

1. Ge = EXCITATRIA (formao do 2o mensageiro)

2. Gi = INIBITRIA (reduz a formao do 2o mensageiro)

PROTENA CANAIS LIGANTES


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G

CANAIS LIGANTES

HIPERPOLARIZA OUDESPOLARIZA

droga

Espao intracelular

GeGeGe


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RECEPTOROCUPADO


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Alvo1

GDP

Alvo2


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RECEPTOROCUPADO


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Alvo1

GTP

Alvo2


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Alvo1

GDP

Alvo2

GTP HIDROLISADO

P B

B B B

VOLTA AO REPOUSO


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Alvo1

GDP

Alvo

2

B

B B B

SEGUNDO MENSAGEIRO

REPOUSO RECEPTOR OCUPADO


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Alvo1

GDP

Alvo

1

GDP

GTP

Alvo1

GDP

GTP

Alvo1

GDP

P

Alvo2

Alvo2

Alvo2

Alvo2

PROTENA ALVO 1 ATIVADAGTP HIDROLISADO


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droga


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ENZIMA ALVOGUANILATO

CICLASErec Prot.G

GMPcsegundo mensageiro

Protena quinase

Efetores CANAISINICOS

PKG

PROTENACONTRTIL

droga


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ENZIMA ALVOADENILCICLASErec Prot.G

AMPcsegundo mensageiro

Protena quinase

Efetores CANAISINICOS

PKA

ENZIMASPROTENATRANSPORTE


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VANTAGEM


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SINAIS SO AMPLIFICADOS


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REGULAO


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DEPENDENDO DO TEMPO DE EXPOSIO AINTENSIDADE DAS RESPOSTAS VARIA

(diminuindo ou aumentando)

EM FUNO DA DIMINUIO OU AUMENTODO NMERO DE RECEPTORES

resposta normal

Esposio a umaquantidade normal do

agonista


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REGULAO

A diminuio do agonista leva ao aumento do nmero de

receptores

normal Up regulation


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DESSENSIBILIZAO


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1. REFERE-SE A UMA REDUO DOS EFEITOS DEUMA SUBSTNCIA QUANDO ADMINISTRADA DE

MODO CONTNUO OU REPETIDAMENTE

2. TERMOS AFINS:

TOLERNCIA TAQUIFILAXIA

REFRATARIEDADE ( perda de eficcia teraputica)

RESISTNCIA ( perda da atividade dos antibiticos)

Principais causas:


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I. Alterao dos receptores:

- a dessensibilizao em geral rpida e podeacontecer por uma alterao estrutural da molculados receptores (principalmente com receptoresacoplados aos canais inicos) pela fosforilao

II. Perda dos receptores

- a exposio contnua a droga diminui o nmero de

receptores ( down regulation = internalizao doreceptor por endocitose)

Principais causas:


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III. Exausto dos receptores

- geralmente associado depleo de uma substnciaintermediria (ex. Anfetamina que diminui reservas denoradrenalina)

IV. Aumento da degradao metablica- pela induo metablica ( ex.: fenobarbital)

V. Adaptao fisiolgica

- diminuio da eficcia de drogas antihipertensivas pelaliberao de renina/angiotensina e/ou aumento volemia

Tenham um bom dia !


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At que em

fim

Antagonistic Effects of Insulin/Glucagon


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