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Inibidores da recaptação de noradrenalina e serotonina: - sibutramina
- fluoxetina
Inibidores irreversíveis da lípase hepática: orlistate
Agonista do receptor GLP-1: liraglutida
Outros .
OBJETIVOS DA AULA
Proporcionar a formação em aspectos químico farmacêuticos,
especialmente aqueles com a estrutura química e a atividade
biológica, dos fármacos utilizados no tratamento da obesidade.
CONTEÚDO DA AULA
Obesidade
Como vou fazer para emagrecer?
Será que preciso mesmo tomar
remédio?
Antes de tomar essa decisão
preciso saber:
- como eles agem em meu corpo
- em que condições posso usá-lo
Como se trata a obesidade
Reeducação alimentar
Aumento da atividade física
Eventualmente, uso de medicações auxiliares
Dependendo do paciente, pode estar indicado o
tratamento comportamental envolvendo o psiquiatra
Na obesidade 2ária – tratamento da causa do
distúrbio
FÁRMACOS PARA O TRATAMENTO DA
OBESIDADE
FÁRMACOS PARA O TRATAMENTO
DA OBESIDADE
Considerações sobre o tratamento
farmacológico
1 – Reduzir o peso corporal, a morbidade e a
mortalidade relacionada
2 - A taxa risco/benefício do fármaco deve ser favorável.
A taxa tem sido pobre com potencial de abuso alto
para indivíduos não obesos
3 – A disponibilidade futura deve importante
TRATAMENTO DA OBESIDADE
Controle deve ser por dieta, exercícios e terapia comportamental
Uso de 2 ou mais é CONTRA - INDICADO
Hormônios da tireóide, diuréticos, laxantes e sedativos - NÃO
SÃO RECOMENDADOS
Dietas radicais com medicamentos – ENGORDAR TUDO DE
NOVO, EFEITOS ADVERSOS, MORTE
Fármacos contribuem para acelerar a perda de peso, mas seu
USO DEVE SER TEMPORÁRIO
1. Serotoninérgicos Fluoxetina
2. Serotoninérgico e catecolaminérgico Sibutramina
3. Inibidor de absorção de gorduras Orlistat
Interferência
na entrada de
energia
(diminuindo
consumo de
alimentos)
Interferência
no gasto de
energia
FÁRMACOS PARA O TRATAMENTO
DA OBESIDADE
4. Termogênicos Efedrina, cafeína, aminofilina
5. Agonista do receptor GLP-1
Liraglutida
6. Outros
anfetamina femproporex Desobesi
anfepramona
(dietilpropiona) Dualid
mazindol Fagolipo
RETIRADOS Efeitos adversos não são
letais, mas incluem:
- quadros psiquiátricos
graves (dependência,
depressão e comportamentos
que poderiam colocar o
paciente em risco)
- complicações cardíacas
AGENTES NORADRENÉRGICOS
Fluoxetina
AGENTES SEROTONINÉRGICOS
Inibidores da recaptura de serotonina
Antidepressivo que tem
como efeito colateral o
emagrecimento
Apesar de não atuar no
centro de controle da
fome, ajudar a controlar
a ansiedade
*
(S) e (R) enantiômeros ativos
(S)-fluoxetina é eliminada mais lentamente,
sendo o enantiômero predominante encontrado
no plasma.
Nor
metabólito
ativo
AGENTES SEROTONINÉRGICO
E CATECOLAMINÉRGICO
Sibutramina
(Inibidores da recaptura de serotonina e noradrenalina
(SNRIs)
Iniciamente antidepressivo
inibidor central da recaptura de
monoaminas que agem aumentando
a saciedade
também termogênico (menor efeito)
EXISTEM DUAS FORMAS
Cloridrato monoidratado de sibutramina – estudos
Sibutramina anidra - sem estudos clínicos de
eficácia e segurança e tem origem desconhecida noradrenalina
• AMINA 3ária QUE SOFRE DESMETILAÇÃO
• amina 2ária (metabólito 1)
• amina 1ária (metabólito 2)
• Meia - vida
Fármaco = 1,1 hora
Metabólito 1 = 14 horas
Metabólito 2 = 16 horas
1980s – antidepressivo
1997- antiobesidade
Atual – uso controlado
Sibutramina
Tratamento da ansiedade na redução de peso
Mais ativos
TOPIRAMATO
anticonvulsivante
obesidade
Sulfa monossacarídea
Vários centros assimétricos
Anéis não planares
Principais mecanismos
responsáveis pela perda de peso
- reduzida sensação de sabor
- aversão à comida
- perda de sensação de fome e
- uma redução dos níveis de glicose
TOPIRAMATO e FENTERMINA
Qsymia Aprovado pelo FDA
+
Fentermina
(derivado da anfetamina que funciona
como supressor de apetite)
Proibido no Brasil em 2011
Topiramato
(anticonvulsivante usado no tratamento
da epilepsia e enxaquecas)
INIBIDORES DA LIPASE PANCREÁTICA
Novo e muito potente inibidor
da lipase pancreática
(enzima chave na digestão
intestinal de gorduras)
– lactona
Isolada de Streptomyces
toxytricini, em 1987
Hoje – fermentação ou síntese
Lipstatina
Orlistate – derivado sintético hidrogenado
ORLISTATE (tetraidrolipstatina)
Xenical®
Agente gastrointestinal
(inibe absorção de gordura)
Europa, 1998
USA,1999 (adultos) 2003 ( adolescentes)
orlistate
lipstatina
Derivado sintético hidrogenado
da lipstatina
Inibidor da lipase pancreática
Devido a simplicidade e
estabilidade é melhor que lipstatina
AÇÃO DO ORLISTATE
X orlistate
inibição
O
O
C6H13
OH
O
NH
O
C6H13
HO
O
N
O
H
Ser -152 da lipasepancreática
Ser - 152 acilderivado do orlistat
Muito lentamente hidrolisado
e
orlistat
ORLISTATE E INIBIÇÃO DA LIPASE
Reage com nucleófilos específico, como Ser-152 da lipase pancreática
Forma ésteres que hidrolizam muito lentamente, sendo a inibição
essencialmente irreversível.
Ser-152 da lipase
pancreática
Ser-152 e acilderivado do orlistate
Estudo com derivados do ácido esquárico
Importante para interação com sítio receptor da lipase pancreática Anel Grupos carbonila
Seletividade Tipo de substituintes
Age de duas formas: Complexação com lipídeos no trato intestinal, sendo eliminado através das fezes (carga positiva atrai carga negativa das gorduras ingeridas) Retardamento da ação de lipases digestivas.
Quitosana
(polissacarídeo catiônico) Quitina
(polissacarídeo encontrado
no exoesqueleto de crustáceo)
deacetilação
QUITOSANA Control®, Lipenan®, Magrix®
AGONISTA DO RECEPTOR GLP-1
GLP-1 sintético
Troca de Lys por Arg
Adição de glutâmico
Acilação com palmitoil ácido graxo C16
(palmitoil)
FARMACOCINÉTICA
MODIFICADA
Absorção lenta
Ligação com albumina
- Depuração renal
reduzida
- Menor degradação
pela enzima DPP-IV
Liraglutida (Victoroza)
Liraglutida (Victoroza)
VANTAGENS
Circula no organismo em quantidades 8 vezes maior
Efeito no organismo – GLP-1 – 3 min
- sintético – 24 h
Sensação de
saciedade por
mais tempo
Redução no
consumo de
calorias
AÇÃO
Melhora a função das células-beta, aumentando a produção de insulina apenas
quando a glicemia está elevada.
É capaz de inibir o apetite, retardar o esvaziamento do estômago, reduzir muito
discretamente a pressão arterial e o nível de triglicérides após a refeição.
Reduz o colesterol total e o LDL (o mau colesterol); também reduz a PCR
(proteínaC reativa), um marcador de risco cardiovascular.
O efeito sobre o esvaziamento do estômago é uma das explicações para a
ocorrência de náuseas no início do tratamento
Fármaco sintético injetável aprovado:
EMEA (jul/2009)
FDA e Japão (jan/2010)
ANVISA (mar/2010)
Análogo de GLP
Medicamento descoberto para o
tratamento de diabetes tipo 2 e
uma nova alternativa de
emagrecimento rápido.
Liraglutida (Victoroza)
O contato da glicose (e de outros nutrientes) com o intestino promove a liberação
de hormônios (incretinas) que incrementam a produção de insulina, sendo
responsáveis por metade do volume de sua secreção após a alimentação.
O efeito incretina
Efeito da liraglutida para perda de peso
LOCARSERINA (Belviq)
fenfluramina
Vabicarserina (antipsicótico e anorético)
Locarserina
Benzazepina
Estrutura similar a dexfenfluramina
(anorético retirado devido a efeitos
cardiovasculares)
Agonista do receptor 5-HT2C no cérebro
FDA – 27/jun/2012
Aditivo a uma dieta de baixas calorias e
exercícios de sobrepeso crônico
Lorqess® (Europa)
Belviq (USA)
LOCARSERINA
O mecanismo de ação envolve a ativação do receptor 2C da serotonina
(5-HT2C)
Ativação ajuda na redução da ingestão alimentar e na indução da
sensação de saciedade
ADIPODITE
Em Fase Clínica de Triagem 1
Diferente dos fármacos atuais,não age no cérebro
Ação específica e precisa nos vasos sanguíneos
que alimentam as células de gordura. Impede
suprimento de nutrientes essenciais para a
sobrevivência da célula
Diminui a resistência à insulina e inibe o apetite
Apresentou efeitos nocivos sobre os rins, mas os
pesquisadores acreditam que a redução das doses
possa resolver o problema.
Peptideomimético com sequência
CKGGRAKDC-GG- D (KLAKLAK) 2
Injeções diárias
CIRURGIA BARIÁTRICA
2008 – 38 mil pessoas
2009 – 45 mil pessoas
2010 – 60 mil pessoas
2011 - 72.000 pessoas
Cuidados especiais
Complicações da cirurgia a longo caso:
Diminuição da absorção de nutrientes (falta de vitamina A, B, D e cálcio)
pode levar a osteoporose e requerer suplementação destes
Desnutrição: rara 1%
No Brasil
REFERÊNCIAS
Raj S Padwal, Sumit R Majumdar. Drug treatments for obesity: orlistat,
sibutramine, and rimonabant. Lancet, v. 369, p. 71-77, 2007
Wilding, J. P. H. Treatment strategies for obesity. Obesity Reviews, v.
8, suppl. 1, p. 137-144, 2007
John C. Clapham, Jonathan R.S. Arch*, Mohammad Tadayyo. Anti-obesity
drugs: a critical review of current therapies and future opportunitines.
Pharmacol. Therapeutics, v. 89, 81-123, 2001
L. Arthur Campfield,* Franc¸ oise J. Smith, Paul Burn. Strategies and
Potential Molecular Targets for Obesity Treatment. Science, v. 280, p.
1383-1387, 1998
Uma mulher de 19 anos de idade com sintomas de paranóia aguda
recebeu apenas sibutramina (10mg/dia) para tratamento de
obesidade.
Após 8(oito) semanas de terapia e a dose aumentada para 15 mg/dia,
ela ficou ansiosa, teve distúrbios no sono, perdeu o apetite, teve
constipação e severa dor abdominal.
A terapia com sibutramina foi então retirada e os efeitos colaterais
lentamente diminuiram, mas no 7o (sétimo) dia seu estado mental
progressivamente deteriorou.
Os autores do estudo concluíram que em indivíduos vulneráveis à
psicose, sibutramina pode induzir sintomas psicóticos e sugerem
cuidado com o estado mental do paciente antes do início do
tratamento quando se usa um fármaco novo.
CASO
