Fármacos utilizados no tratamento de doenças neurodegenerativas

http://www.youtube.com/watch?feature=player_detailpage&v=dGhyR-1I2oc#t=8

Doenças Neurodegenerativas

Perda progressiva e irreversível dos neurônios localizados em regiões específicas do cérebro

Neurônios não se dividem, nem se regeneram quando seus axônios são interrompidos

Neurogênese limitada

Tratamento limitado – de compensação

Alta incidência e impacto social em idosos

Associada a fatores genéticos

Diversos mecanismos

Estresse oxidativo Inflamação

Apoptose e necrose Excitotoxicidade

Agregados proteicos

Autofagia

Estresse oxidativo

Produção excessiva de radicais livres: formadas durante o metabolismo (O2

-, OH-, H2O2) Causam: dano ao DNA, peroxidação lipídica

Deficiência nas defesas antioxidantes: superóxido dismutase (SOD), catalase, glutationa peroxidase, ácido ascórbico e -tocoferol (vit. E)

Causa e consequência da inflamação

Mitocôndria é essencial para a sobrevivência

Inflamação

Microglia – aumento de tamanho e de quantidade em cérebros com DA

Comum a todas as doenças neurodegenerativas

Causa ou consequência

Crônica

TLR – específico para cada doença – padrões moleculares associados aos patógenos (PAMPs)

Sinalização associada aos receptores tipo toll

Abcam.com

Apoptose

Ca+2 e radicais livres

Sinais de morte

Bax e Bad

Citocromo c

Caspases

Necrose

Autofagia

Remoção de agregados tóxicos

Em condições fisiológicas – citoproteção

Geração de ATP e remoção de proteínas e organelas

Diminuição do dano e organelas danificadas

Lisossomos

Sinvastatina e lítio – aumentam a autofagia

Excessiva ativação – morte celular por degradação de proteínas e organelas

Glutamato

Principal neurotransmissor excitatório do cérebro

70% das sinapses excitatórias

Seu efeito é mediado por receptores – NMDA, AMPA, Cainato e Metabotrópicos (proteína G)

NMDA: córtex e hipocampo. Plasticidade neuronal: aprendizagem e memória

Ativação excessiva dos receptores NMDA: excitotoxicidade e doenças neurodegenerativas

Excitotoxicidade

Uma forma de morte celular específica de neurônios

Falta de energia – depleção de ATP

Perda da atividade da Na+,K+-ATPase

Desporalização da célula – mais potenciais de ação

Importância do glutamato e de radicais livres

Excitotoxicidade Glutamatérgica Receptor NMDA Morte neuronal Processos Neurodegenerativos

Teoria do Proteassoma

um “sistema de limpeza”

Destruição por poliubiquitinação (ubiquitina ligase ex. Parkina)

Desdobrada e clivada em peptídeos

Clivagem ineficiente em resíduos de glutamina

Agregação protéica - induz morte celular

Importante principalmente na doença de Parkinson

Proteassoma

ATP

Ubiquitina

Agregação protéica Conformações anômalas

Dobramentos errados – falta da função normal

Resíduos hidrofóbicos expostos – tendência – colar na membrana e agregação

Primeira etapa nas doenças

oligômeros Agregados insolúveis

neurotoxicidade neurotoxicidade

Estratégias

Modelos animais e células

Cistamina – inibe caspases

Geldanamicina – ativa proteína de choque térmico - protetora

Minociclina - inibe ativação da microglia

Rapamicina – inibe mTor – controla a síntese protéica

Estabilizadores de mitocôndria como coenzima Q10 e creatina

Será a solução?

Super expressão de proteínas anti-apoptóticas como Bcl-2 ou knockout de Bax-2 – pró-apoptótica

Inibidores de caspase

Inibição da apoptose seria uma ótima forma de limitar a morte neuronal

Mas há efeitos colaterais pois também haverá a inibição de processos fisiológicos que podem levar a outros processos patológicos como o câncer

Principais doenças

Isquemia

Doença de Alzheimer

Doença de Parkinson

Doença de Huntington

Esclerose amiotrófica lateral

Isquemia

Causa mais comum de morte na Europa e na América do Norte depois do câncer e da doença cardíaca

Os 70% que não são fatais são a causa mais comum de incapacidade

Isquemia

Interrupção de fluxo sanguíneo ao cérebro por uma obstrução no vaso ou redução no fluxo sanguíneo do corpo

Processo

Despolarização de neurônios

Liberação de grandes quantidades de glutamato –excitotoxicidade

Acúmulo de Ca2+

Aumento de NO e Radicais Livres

Morte rápida de neurônios por necrose no centro da lesão

Degeneração gradual das células por excitotoxicidade e inflamação

Tratamento

O ativador tecidual do plasminogênio que dissolve coágulos sanguíneos – dado dentro de 3 horas

Antagonista de NMDA não é eficaz - MEMANTINA

Demência

Demência: perda lenta e progressiva de funções cognitivas

Memória, atenção, linguagem, percepção e alterações comportamentais

Dificuldades no funcionamento intelectual

Vários tipos: vascular, com corpos de Lewy, doença de Creutzfeldt-Jakob (príon)

Doença de Alzheimer

Demência mais comum

Problema de saúde pública

Dificuldade dos cuidadores

Declínio gradual da função cognitiva

30% em idosos com ≥ 85 anos

Dificuldades em novos aprendizados

Perda da independência e da memória recente

Patologia

Cérebro – menor massa cinzenta

Giro e ventrículos mais largos

Perda de neurônios colinérgicos e sinapses

Principalmente no hipocampo e parte basal do prosencéfalo

Depósitos anormais de proteínas – placas

http://www.alz.org/

Placas senis (β-amilóide)

Placas difusas

Placas neuríticas

Emaranhados neurofibrilares

(p- tau)

Características Anatomo - patológicas da Doença de Alzheimer

Fatores de risco

Idade avançada e genética

100 mutações – proteína precursora de amilóide (PPA), preselina-1 (PS1) e preselina-2 (PS2) –Alzheimer precoce

Apolipoproteína E (ApoE) – alelo 4 amiloidogênese

35% dos diabéticos tem a doença – diabetes tipo III

Fatores ambientais

Clivagem da PPA

Tratamentos

Só há melhorias nos sintomas

Aumento de neurotransmissores colinérgicos

Bloqueio de receptor de glutamato NMDA – hiperativos

Anti-inflamatórios

Antioxidantes

Tratamentos só para leve e moderado

Outros tratamentos

Agentes colinérgicos

Acetilcolina - essencial para a memória

1- precursores de acetilcolina – colina e lecitina

Inibição da atividade de colinesterase – hidrolisa a acetilcolina

Agonistas de receptores nicotínicos e muscarínicos?

Fatores de crescimento

Tacrina

Melhora na cognição e na memória

Baixa biodisponibilidade e 4 vezes ao dia

Efeitos adversos como náusea , cólicas e hepatotoxicidade

Donepezil, rivastigmina e galantamina: menos efeitos colaterais e por serem mais seletivos ao SNC

Rivastigmina – pela pele menor efeitos no TGI

Primeiro fármaco

Memantina

Níveis anormais de glutamato – morte celular

Antagonista não - competitivo do receptor de NMDA

Por ser um antagonista fraco – não impede a transmissão fisiológica

Fármaco coadjuvante ou alternativo

Diminui a excitotoxicidade

Pode causar cefaléia e tontura

Mecanismo de ação da Memantina

associado ao canal do receptor

NMDA

Sintomas comportamentais

Irritabilidade, agitação, paranóia, ilusões, perambulação, ansiedade e depressão

Uso de antipsicóticos atípicos – risperidona, olanzapina (efeitos colaterais) e quetiapina – sintomas extrapiramidais

Benzodiazepínicos para agitação aguda

Anti-inflamatórios e antioxidantes

Pareciam promissores

AINEs como ibuprofeno todos os dias diminui o risco de desenvolver a doença

Inflamação pode ter um papel importante na remoção das placas

Problemas no TGI

Vitamina E aumenta a mortalidade

Estrógeno

NEP (neprilisina) – metaloprotrease capaz de degradar o βA (chá verde e ácido valpróico)

Neuroprotetor contra o estresse oxidativo

Falta de dados para usar a terapia de reposição hormonal para o tratamento da DA

Melatonina

Produzida na glândula pineal

Atua em diversos mecanismos fisiológicos

Importante em mecanismos de aprendizado e memória (LTP = Potenciação de longa duração)

Inibe a agregação do βA

Previne a hiperfosforilação da tau

Efeito anti-inflamatório

Gingko Biloba

Antioxidante

Previne a diminuição dos receptores colinérgicos muscarínicos

Estimula a recaptura de colina no hipocampo

Anti-inflamatório

Aumento da síntese de ATP

Dilatação arterial

Sem comprovação ainda

Nicotina

Agonista colinérgico – Estimula receptores Nicotíncios do tipo - α7 eα4β2

Melhora a sobrevivência neuronal em respostas a insultos

Melhora a cognição mas não a memória

Atrasa o aparecimento dos sintomas

Efeitos cardiovasculares

Outras terapias

Selegina

Papel neuroprotetor

Aumento da atividade da α- secretase

Talsaclidina

Agonista do receptor M1

α- secretase p-tau γ-secretase

Receptores M1:

Agonistas muscarínicos ou anticolinesterásicos

Fisher, 2000 Clínica: galantamina, rivastigmina

M1

ACh

G

PLC

PKC GSK- 3 beta

Tau-PPP

tau

Proteína-P

PPA

-secretase

Agonista M1

Fragmentos solúveis

Placa -amilóide

P

Outras terapias

Terapia gênica – NGF e enzimas que degradam βA

Transplante células – melhora cognitiva e comportamental

Omega 3 – protetor e antioxidante

Clioquinol - quelante de metais – cobre e zinco (presente nos aglomerados)

Estatinas – diminui a produção de βA

Bexarotene – aumenta o clereance do βA

Clinical Trials

Dimebon – inibidor de acetilcolinesterase e antagonista do NMDA

Ladostigil – inibidor da MAO A e B e da colinesterase

Bapineuzumab - os níveis de Tau Fosforilada e não Fosforilada no LCR

Promessas

Vacinação com βA

Inibidores da β- secretase – BHE

Ativar a via α

Peptidases para degradar a βA

Inibidores da agregação de tau

Diabetes tipo III e sinalização de insulina - exendin-4

2012

Na prática odontológica

• Pacientes com demência: pobre higienização oral

• Revisões odontológicas periódicas, estímulo à higienização,

controle químico da placa bacteriana, prevenção de cáries com

fluoretos tópicos, atendimentos breves e sob sedação, se

necessário.

• A intensidade desses cuidados aumenta proporcionalmente à

progressão da doença.

Doença de Parkinson

Manifestações principais:

Bradicinesia (lentidão e pobreza de movimentos)

Rigidez muscular

Tremor em repouso

Supressão dos movimentos voluntários

Desequilíbrio postural (quedas)

Patologia

Morte de neurônios dopaminérgicos na substância negra que fornecem inervação ao estriado

Sintomas aparecem com 80% perda neuronal

Perda de neurônios dopaminérgicos ocorre normalmente mas está acelerada na DP

Corpos de Lewy – inclusões intracelulares – característica Anatomo - Patológica da DP

Fatores genéticos

Forma rara familiar

α- sinucleína – “ancora”a vesícula da dopamina

Mutação na α- sinucleína – agregação

Perda da função da parquina que é uma ubiquitina ligase

Maioria dos casos é esporádico – fatores ambientais

Fatores ambientais

Herbicidas e pesticidas

Metais pesados

Sementes com neurotoxinas

Inflamação Crônica

Cafeína e nicotina como protetores

Parkinsonismo Medicamentoso ou Farmacológico

Uso de antipsicóticos

Efeitos extrapiramidais

Bloqueio do receptor D2

Rigidez de extremidades

Discinesia tardia (movimentos repetidos e involuntários)

Substância negra

Estriado

Ach

DA GABA

Parkinson Huntington

Córtex

Medula espinhal

Liberação para os músculos

Via através do tálamo

Tratamento

Formulações de levodopa (l-DOPA)

Agonistas dos receptores de dopamina

Inibidores da catecol- o- metiltransferase (COMT)

Inibidores seletivos da MAO-B

Antagonistas dos receptores muscarínicos

Amantadina

Estratégias não – farmacológicas- estimulação magnética transcraniana

L-DOPA

Precursor metabólico da dopamina

Melhor tratamento disponível

Passa a BHE com ajuda de transportador de aminoácidos aromáticos

Administrada em conjunto : carbidopa e benserazida

Inibidores periféricos dos aminoácidos L-aromáticos descarboxilase

Altas doses de levodopa leva a discinesias

efeito liga/desliga (on/off)

Agonistas dos Receptores de Dopamina

Ações mais prolongadas que a l- DOPA (8- 24 hrs)

Diminuição de radicais livres

Bromocriptina e pergolida- D1 e D2

Ropirinol e pramipexol - atividade seletiva para os receptores D 2/3 sem flutuações

Apomorfina D4 - usar anti-emético

Agonistas dos receptores de Dopamina

Via oral como a l-DOPA

Não desenvolvem o fenônemo liga/desliga

Podem causar alucinações ou confusão como a l-DOPA

Devem ser iniciados em baixas doses

Associados à fadiga e à sonolência (episódios súbitos)

Inibidores seletivos da MAO-B

Presente no estriado e é importante no metabolismo da dopamina

Selegilina e rasagilina (neuroprotetor)

Retarda a progressão da doença

Inibição irreversível da enzima

Sem "efeito adverso do queijo”- não inibem a MAO-A periférica

Selegilina produz metabólitos da anfetamina que pode causar ansiedade

Inibidores da COMT

Bloqueia a conversão de Dopamina ou l-DOPA em compostos inativos

Aumenta a meia vida da l-DOPA e fração que chega ao SNC

Tolcapona (hepatotoxicidade) e entacapona

Antagonistas dos receptores muscarínicos

Alivia o tremor e a rigidez

Triexifenidil e mesilato de difenidramina

Estágio inicial

Atividade antiparkinsoniana modesta

Sedação e confusão mental

Usado com cautela em pacientes com glaucoma

Amantadina

Antiviral contra influenza A

Antagonista fraco de NMDA – propriedades antidiscinéticas e anticolinérgicas

Memantina não produz o mesmo efeito

Altera a liberação de Dopamina – provavelmente principal efeito na DP

Não há um mecanismo definido para seu efeito antiparkinsoniano

Melhor estratégia Prevenção Exercício físico

Estratégias alimentares

Resveratrol e curcumina

Atividades cognitivas

Referências Standaert D.G. & Roberson E.D. As bases farmacológicas da terapêutica de Goodman & Gilman. 12ª edição. Porto Alegre; 2012. Tratamento dos distúrbios degenerativos do sistema nervoso central,609-628

Rang H.P., Dale M.M., Ritter J.M., Flower R.J., Henderson G. Rang & Dale Farmacologia. 7ª edição. Rio de Janeiro; 2011. Doenças Neurodegenerativas, 476- 491

Eric Nestler E., Hyman S., Malenka R. Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience. Second Edition.2008

Hong-Qi Y., Zhi-Kun S., Sheng-Di C. Curent advances in the treatment of Alzhmer’s disease : focused on considerations targeting βA and tau.Translational Neurodegeneration, 1:21,2012.