Fármacos estruturalmente específicoswebeduc.mec.gov.br/portaldoprofessor/quimica/sbq/... · 2011. 1. 11. · 33 Cadernos Temáticos de Química Nova na Escola N° 3 – Maio 2001

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Cadernos Temáticos de Química Nova na Escola N° 3 – Maio 2001

Fármacos estruturalmente inespecíficos

O s fármacos ditos estrutu-ralmente inespecíficos sãoaqueles que dependem única

e exclusivamente de suas proprie-dades físico-químicas, (coeficiente departição, pKa) para promoverem o efei-to biológico. Os anestésicos gerais sãoum exemplo clássico de substânciasque pertencem a esta classe de fár-macos, uma vez que seu mecanismode ação envolve a depressão inespe-cífica de biomembranas lipo-protéicas,elevando o limiar de excitabilidadecelular ou a interação inespecífica comsítios hidrofóbicos de proteínas do sis-tema nervoso central, provocando per-da da consciência. Neste caso especí-fico, em que a complexação do fárma-co com macromoléculas da biofasedá-se predominantemente através deinterações de Van der Walls, a potênciado fármaco está diretamente relacio-nada com a sua lipossolubilidade,como está exemplificado comparati-vamente na Figura 1, mostrando queo halotano é mais potente que isofu-rano (Foye e Williams, 1995).

Em alguns casos, a alteração daspropriedades físico-químicas decorren-tes de modificações estruturais de umfármaco pode alterar seu mecanismode interação com a biofase. Umclássico exemplo encontra-se naclasse dos anticonvulsivantes. O pen-tobarbital (3) é estruturalmente especí-fico e tem ação sobre o receptor GABA

ionóforo. A simples substituição de umátomo de oxigênio por um átomo deenxofre produz o tiopental (4), cujalipossolubilidade é maior e tem açãoanestésica inespecífica (Figura 2)(Foye et al., 1995, Gringauz, 1997).

Fármacos estruturalmente específicosOs fármacos estruturalmente espe-

cíficos exercem seu efeito biológicopela interação seletiva com uma deter-minada biomacromo-lécula alvo, que apre-senta na maior partedos casos proprieda-des de enzima, proteínasinalizadora (receptor),canal iônico ou ácidonucléico. O reconhe-cimento do fármaco(micromolécula) pelabiomacromolécula de-pende do arranjo espacial dos grupa-mentos funcionais e das propriedades

de superfície da micromolécula, quedevem ser complementares ao sítio deligação localizado na macromolécula,o sítio receptor. A complementaridadenecessária para a interação da micro-molécula com a biomacromoléculareceptora pode ser ilustrada simpli-ficadamente pelo modelo chave-fechadura (Figura 3). Neste modelopodemos comparar a biomacromo-lécula com a fechadura, o sítio recep-

tor com o “buraco dafechadura” e as dife-rentes chaves comligantes do sítio re-ceptor, isto é, regiõesda micromoléculaque vão interagirdiretamente com am a c r o m o l é c u l a .Neste caso espe-cífico “abrir a porta”

ou “não abrir a porta” representariamas respostas biológicas desta inte-

Figura 1: Correlação entre as propriedades fisico-químicas e a atividade biológica dosfármacos estruturalmente inespecíficos (1) e (2).

Carlos Alberto Manssour Fraga

As interações de um fármaco com o seu sítio de ação no sistema biológico ocorrem durante a chamada fasefarmacodinâmica e são determinadas por forças intermoleculares: interações hidrofóbicas, polares, eletrostáticase estéricas. Considerando os possíveis modos de interação entre o fármaco e a biofase, podemos classificá-losde maneira genérica em dois grandes grupos; estruturalmente inespecíficos e estruturalmente específicos.

interação fármaco-receptor, forças de interação, reconhecimento molecular

Os anestésicos gerais sãoum exemplo clássico de

fármacos estruturalmenteinespecíficos, uma vez que

seu mecanismo de açãoenvolve a depressão

inespecífica de biomem-branas lipo-protéicas

Atividade biológica

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ração. A análise da Figura 3 permite-nos evidenciar três principais tipos dechaves: a) a chave original, que seencaixa adequadamente com a fecha-dura, permitindo a abertura da porta,corresponderia ao agonista natural (en-dógeno) ou substrato natural, que inte-rage com o sítio receptor da biomacro-molécula localizado respectivamenteem uma proteína ou enzima, desenca-deando uma resposta biológica; b) achave modificada, com propriedadesestruturais que a tornam semelhantesà chave original e permitem seu acessoà fechadura e a abertura da porta, cor-responderia a um agonista modificadoda biomacromolécula, sintético ou deorigem natural, capaz de reconhecercomplementarmente o sítio receptor edesencadear uma resposta biológicaqualitativamente idêntica àquela doagonista natural; e c) a chave falsa, queapresenta propriedades estruturais mí-nimas que permitem seu acesso à fe-chadura, sem ser capaz entretanto depermitir a abertura da porta, correspon-deria ao antagonista, sintético ou deorigem natural, capaz de ligar-se aosítio receptor sem promover a respostabiológica e bloqueia a ação do agonis-ta endógeno e/ou modificado, ocasio-

nando uma resposta qualitativamenteinversa àquela do agonista.

Nos três casos podemos distinguirduas etapas relevantes na interação damicromolécula ligante com a bioma-cromolécula que contém a subunidadereceptora:

a) interação ligante-receptor pro-priamente dita: expressa quantita-tivamente pelo termo afinidade, traduza capacidade da micromolécula secomplexar com o sítio complementarde interação;

b) produção da resposta biológica:expressa quantitativamente pelo termoatividade intrínseca, traduz a capaci-dade do complexo ligante-receptor de-sencadear uma determinada respostabiológica (Wermuth, 1996).

A Tabela 1 ilustra estas conside-rações com o exemplo das substân-cias (6-8) que atuam como ligantes dereceptores benzodiazepínicos, onde ofármaco diazepam (5) atua com pro-priedades agonistas, responsáveis pe-lo efeito sedante e anticonvulsivantedesta classe terapêutica. Vale a penadestacar que as substâncias (6-8) sãoligantes com afinidade distintas, umavez que são reconhecidas diferencia-damente pelos sítios localizados noreceptor. Neste caso, o composto pir-rolobenzodiazepínico (8) é aquele queapresenta maior afinidade pelo recep-tor benzodiazepínico, seguido do deri-vado imidazolobenzodiazepínico (7) epor fim o derivado (6). Uma maior afi-nidade não traduz a capacidade doligante produzir uma determinada res-posta biológica, como podemos evi-denciar pela análise comparativa dos

derivados (7) e (6), que apresentamatividades intrínsecas distintas deantagonista e agonista, respectivamen-te. Considerando-se a ação terapêu-tica desta classe, predominantementedevida à ação agonista sob receptoresbenzodiazepínicos, podemos concluirque o derivado (6) é, apesar deapresentar uma menor afinidade poreste receptor, um melhor candidato àfármaco que o derivado (7).

Forças relevantes para o reconhecimentomolecular: Ligante/sítio receptor

Do ponto de vista qualitativo, o graude afinidade e a especificidade daligação micromolécula-(sítio receptor)são determinados por forças intermo-leculares: eletrostáticas, de dispersão,hidrofóbicas, ligações de hidrogênio eligações covalentes (Foye et al., 1995,Gringauz, 1997, Taylor e Kennewell,1981, Wolff, 1995). Em uma interaçãofármaco-receptor típica normalmenteocorre uma combinação dessas for-ças, sendo no entanto necessário estu-dá-las separadamente, de modo areconhecer sua natureza e assim pro-por modelos para interações ligante /sítio receptor.

Forças eletrostáticasAs forças de atração eletrostáticas

são aquelas resultantes da interaçãoentre dipolos e/ou íons de cargasopostas, cuja magnitude é diretamentedependente da constante dielétrica domeio e da distância entre as cargas. Aágua apresenta elevada constantedielétrica (ε = 80), devido ao seumomento de dipolo permanente,

Figura 2: Influência da modificação molecu-lar no mecanismo de ação dos barbituratos(3) e (4).

Figura 3: Modelo chave-fechadura e o reconhecimento ligante-receptor.


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podendo diminuir as forças de atraçãoe repulsão entre dois grupos carrega-dos e solvatados. Desta forma, namaior parte dos casos, a interaçãoiônica é precedida de desolvataçãodos íons, processo que envolve perdasentálpicas e é favorecido pelo ganhoentrópico resultante da formação demoléculas de água livres (Figura 4). Aforça da ligação iônica, ~5 kcal.mol-1,é dependente da diferença de energiada interação íon-íon vs. a energia dosíons solvatados (Figura 4) (Foye et al.,1995, Gringauz, 1997, Taylor e Kenne-well, 1981, Wolff, 1995).

Alguns aminoácidos componentesde proteínas apresentam um terceiro

grupo ionizável, além da carboxila e dogrupo amina, entre os quais forma-sea ligação peptídica. Este terceiro grupoencontra-se ionizado em pH fisiológico(7,4). É o caso dos aminoácidos bási-cos, arginina e lisina (com carga posi-tiva) e dos aminoácidos ácidos, gluta-mato e aspartato (com carga negativa).Fármacos que apresentem gruposcarregados negativa ou positivamentepodem interagir com aminoácidos pre-sentes em proteínas de sítios recep-tores. O flurbiprofeno (9), antiinflama-tório não esteroidal que atua inibindoa enzima prostaglandina endoperóxidosintase (PGHS), provoca sua ação porligações com resíduos de aminoácidos

da enzima, dentre as quais destaca-se a interação do grupamento carboxi-lato da forma ionizada de (9) com oresíduo de arginina na posição 120 daseqüência primária desta proteína(Figura 5) (Lages et al., 1998). Vale apena destacar que uma ligação iônicareforçada por uma ligação de hidro-gênio, como no exemplo discutidoacima, resulta em expressivo incre-mento da força de interação de~10 kcal.mol-1.

Adicionalmente, as forças de atra-ção eletrostáticas podem incluir doistipos de interações, que variam ener-geticamente entre 1-7 kcal.mol-1: a) íon-dipolo, força resultante da interação deum íon e uma espécie neutra polarizá-vel, com carga oposta àquela do íon;e b) dipolo-dipolo, interação entre doisgrupamentos com polarizações decargas opostas (Figura 6) (Foye et al.,1995, Gringauz, 1997, Taylor e Kenne-well, 1981, Wolff, 1995). Esta polariza-ção decorrente da diferença de eletro-negatividade entre um heteroátomo,por exemplo o oxigênio, e um átomode carbono, produz espécies que apre-sentam um aumento da densidadeeletrônica do heteroátomo e uma redu-ção da densidade eletrônica sobre oátomo de carbono, como ilustrado naFigura 6, para o grupamento carbonila.

A interação do substrato natural -endoperóxido cíclico de prostaglan-dina H2 (10) - com a enzima trombo-xana sintase (TXS) (que contém ferropresente no grupo heme), envolve aformação de uma interação íon-dipoloentre o átomo de ferro do grupamentoheme e o átomo de oxigênio em C-11,que apresenta carga parcial negativa(Figura 7). Este reconhecimento mo-lecular que leva à transformação daPGH2 (10) no autacóide trombogênicotromboxana A2 (TXA2), pode ser explo-rado no planejamento de fármacosantitrombóticos que atuam como inibi-dores de TXS (TXSi) (Kato et al., 1985).

Forças de dispersãoEstas forças atrativas, conhecidas

como forças de dispersão de Londonou interações de van der Walls, carac-terizam-se pela aproximação de molé-culas apolares apresentando dipolosinduzidos. Estes dipolos são resultadode uma flutuação local transiente (10-6

s) de densidade eletrônica entre gru-


Substância Afinidade do ligante Atividade instrínsecaensaio de “binding”, IC50 (nM) do ligante

6 45 agonista

7 7,2 antagonista

8 0,1 agonista

IC50 = concentração da substância necessária para produzir interação com 50% dosreceptores.

Tabela 1: Afinidade e atividade intrínseca de ligantes de receptores benzodiazepínicos.

Figura 4: Interações iônicas e o reconhecimento fármaco-receptor.

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pos apolares adjacentes, que nãoapresentam momento de dipolo per-manente (Foye et al., 1995, Gringauz,1997, Taylor e Kennewell, 1981, Wolff,1995). Normalmente, estas interaçõesde fraca energia (0,5-1,0 kcal.mol-1),ocorrem em função da polarizaçãotransiente de ligações carbono-hidro-gênio (Figura 8) ou carbono-carbono(Figura 9).


Figura 5: Reconhecimento molecular do flurbiprofeno (9) pelo resíduo Arg120 do sítio ativoda PGHS, via interação iônica (Lages et al., 1998).

Figura 6: Interações íon-dipolo e o reconhecimento fármaco-receptor.

Figura 7: Reconhecimento molecular da PGH2 (10) pelo resíduo Fe-Heme do sítio ativo datromboxana Sintase, via interação iôn-dipolo.

Figura 8: Interações íon-dipolo pela polari-zação transiente de ligações carbono-hidrogênio.

Apesar de traduzirem fracas ener-gias de interação, as forças de disper-são são de extrema importância parao processo de reconhecimento mole-cular do fármaco pelo sítio receptor,uma vez que normalmente se caracte-rizam por interações múltiplas que,somadas, acarretam contribuiçõesenergéticas significativas.

Interações hidrofóbicasComo as forças de dispersão, as

interações hidrofóbicas são individual-mente fracas (~1 kcal.mol-1), e ocor-rem em função da interação em ca-deias ou sub-unidades apolares. Nor-malmente, as cadeias ou sub-unidadeshidrofóbicas presentes tanto no sítioreceptor como no ligante encontram-se organizadamente solvatadas porcamadas de moléculas de água. Aaproximação das superfícies hidrofó-bicas promove o colapso da estruturaorganizada da água, permitindo a inte-ração ligante-receptor à custa do ga-nho entrópico associado à desorgani-zação do sistema (Foye et al., 1995,Gringauz, 1997, Taylor e Kennewell,1981, Wolff, 1995). Em vista do grandenúmero de sub-unidades hidrofóbicaspresentes em peptídeos e fármacos,esta interação pode ser consideradaimportante para o reconhecimento damicromolécula pela biomacromolé-cula, como exemplificado na Figura 10para a interação do fator de ativação

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plaquetária (PAF) com o seu biore-ceptor, através do reconhecimento dacadeia alquílica C-16 por uma bolsalipofílica presente na estrutura daproteína receptora.

Ligação de hidrogênioAs ligações de hidrogênio são as

mais importantes interações não-cova-lentes existentes nos sistemas biológi-cos, sendo responsáveis pela manu-tenção das conformações bioativas demacromoléculas nobres como α-héli-ces de proteínas (Figura 11) e intera-ções purinas-pirimidinas dos ácidosnucléicos (Figura 12) (Foye et al., 1995,Gringauz, 1997, Taylor e Kennewell,1981, Wolff, 1995).

Estas interações são formadas en-

tre heteroátomos eletronegativos comooxigênio, nitrogênio, enxofre e o átomode hidrogênio de ligações O-H, N-H eCF2-H (Erickson e McLoughlin, 1995),como resultado de suas acentuadaspolarizações (Figura 13).

Inúmeros exemplos de fármacosque são reconhecidos molecularmenteatravés de ligações de hidrogênio po-dem ser citados; dentre eles podemosdestacar ilustrativamente a interaçãodo antiviral saquinavir (13) com o sítioativo da protease do vírus HIV-1 (Figura14) (Leung e Fairlie, 2000). O reconhe-cimento do inibidor enzimático (13)envolve fundamentalmente a partici-pação de ligações de hidrogênio comresíduos de aminoácidos do sítio ativo,diretamente ou intermediada pormoléculas de água (Figura 14).

Ligação covalenteAs interações intermoleculares en-

volvendo a formação de ligaçõescovalentes são de elevada energia,(77-88 kcal.mol-1), considerando quena temperatura usual dos sistemasbiológicos (30-40 °C), ligações maisfortes que 10 kcal.mol-1 dificilmente sãoclivadas em processos não enzimá-ticos. Isto implica que complexosfármaco-receptor envolvendo ligaçõesdesta natureza são raramente desfei-tos, culminando com uma inibição


Figura 9: Interações íon-dipolo pela polari-zação transiente de ligações carbono-car-bono.

Figura 10: Reconhecimento molecular do PAF (11) via interações hidrofóbicas com a bolsalipofílica de seu bioreceptor.

Figura 11: Ligações de hidrogênio e a manutenção da estrutura terciária da calmodulina.

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enzimática irreversível ou inativação dosítio receptor (Foye et al., 1995, Grin-gauz, 1997, Taylor e Kennewell, 1981,Wolff, 1995).

Esta interação, envolvendo a forma-ção de uma ligação sigma entre doisátomos que contribuem cada qual comum elétron, ocorrem com fármacos queapresentam grupamentos com acen-tuado caráter eletrofílico e bionucleó-filos orgânicos. A aspirina (14) e abenzilpenicilina (15) (Foye et al., 1995,Gringauz, 1997) são dois exemplos defármacos que atuam como inibidoresenzimáticos irreversíveis, cujo reconhe-cimento molecular envolve a formaçãode ligações covalentes.

O ácido acetil-salicílico (14) apre-senta propriedades antiinflamatórias eanalgésicas decorrentes do bloqueioda biossíntese de prostaglandinas

inflamatogênicas e pró-algésicas, devi-do à inibição da enzima prostaglandinaendoperóxido sintase (PGHS). Estainteração fármaco-receptor é de natu-reza irreversível em função da forma-ção de uma ligação covalente resultan-te do ataque nucleofílico da hidroxilado aminoácido serina530 ao grupamen-to eletrofílico acetila presente em (14)(Figura 15).

Um outro exemplo diz respeito aomecanismo de ação da benzilpenici-lina (15) e outras penicilinas sintéticas,que atuam inibindo a D,D-carboxipep-tidase, enzima responsável pela forma-ção de ligações peptídicas cruzadasna peptideoglicana da parede celularbacteriana, através de processos detranspeptidação (Figura 16). O reco-nhecimento molecular do fármaco (15)pelo sítio catalítico da enzima é função

de sua similaridade estru-tural com a subunidade ter-minal D-Ala-D-Ala da pepti-deoglicana. Entretanto, a li-gação peptídica inclusa noanel β-lactâmico de (15) ca-racteriza-se como um centroaltamente eletrofílico, comoilustra o mapa de densidadeeletrônica descrito na Figura16. Desta forma, o ataquenucleofílico da hidroxila doresíduo serina da tríade ca-talítica da enzima ao centroeletrofílico de (15) promovea abertura do anel de quatro


membros e a formação de uma ligaçãocovalente, responsável pela inibiçãoirreversível da enzima (Figura 16).

A estereoquímica e o reconhecimentomolecular: Ligante / sítio receptor

Apesar do modelo chave-fechadu-ra ser útil na compreensão dos eventosenvolvidos no reconhecimento molecu-lar ligante-receptor, este modelo é umarepresentação grosseira da realidade,uma vez que a interação entre a bio-macromolécula e a micromoléculaapresenta natureza tridimensional dinâ-mica. Desta forma, a dimensão mo-lecular do ligante, as distâncias intera-tômicas e o arranjo espacial entre osgrupamentos farmacofóricos cons-tituem aspectos fundamentais na com-preensão de diferenças na interaçãofármaco-receptor. A Figura 17 ilustra anatureza 3D do complexo bio-macro-molécula-micromolécula, com des-taque para o arranjo espacial dos ami-noácidos que constituem o sítio ativo(figura adaptada da obtida empdb.life.nthu.edu.tw/)

Configuração absoluta e atividadebiológica

Um dos primeiros relatos da litera-tura que indicava a relevância da este-reoquímica, mais particularmente daconfiguração absoluta na atividadebiológica, foi feito por Piutti (1886), des-crevendo o isolamento e as diferentespropriedades gustativas dos enantiô-meros do aminoácido asparagina (16)(Figura 18). Essas diferenças de

Figura 12: Ligações de hidrogênio e a manutenção da estrutura dupla fita do DNA.

Figura 13: Principais grupos doadores e aceptores deligações de hidrogênio.

Figura 14: Reconhecimento molecular doantiviral saquinavir (13) pelo sítio ativo daprotease do HIV-1, via interações de hidro-gênio (Leung et al., 2000).

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Cadernos Temáticos de Química Nova na Escola N° 3 – Maio 2001Atividade biológica

propriedades organolépticas expressa-vam diferentes modos de reconheci-mento molecular do ligante pelo sítioreceptor localizado nas papilas gusta-tivas, traduzindo sensações distintas.

Entretanto, o sentimento da impor-tância da configuração absoluta na

Figura 15: Mecanismo de Inibição irreversível da PGHS pela aspirina (14), via formação deligação covalente.

Figura 16: Mecanismo de inibição irreversível da carboxipeptidase bacteriana pelabenzilpenicilina (15), via formação de ligação covalente.

atividade biológica permaneceu ador-mecido até a década de 60, quandoocorreu a tragédia decorrente do usoindiscriminado da forma racêmica dosedativo talidomida (17) por gestantes,resultando no nascimento de aproxi-madamente 12.000 crianças deforma-

das (Barreiro et al., 1997). Posterior-mente, o estudo do metabolismo de(17) permitiu evidenciar que o enantiô-mero (S) era seletivamente oxidadolevando à formação de espécies eletro-fílicas reativas do tipo areno-óxido, quereagem com nucleófilos bioorgânicos,induzindo teratogenicidade, enquantoo antípoda (R) era responsável pelaspropriedades sedativas e analgésicas(Figura 19) (Knoche e Blaschke, 1994).

Este episódio foi o marco de novaera no desenvolvimento de novos fár-macos, onde a quiralidade passou ater destaque e a investigação cuida-dosa do comportamento de fármacosquirais (Borman, 1990) ou homoquirais(Ariens, 1993) frente a procesoscapazes de influenciar tanto a fasefarmacocinética (Wainer, 1993) (absor-ção, distribuição, metabolismo eeliminação), quanto a fase farmacodi-nâmica (Wainer, 1993) (interação fár-maco-receptor), como passaram a serfundamentais antes de sua liberaçãopara uso clínico.

O perfil biológico diferente de subs-tâncias quirais foi pioneiramente racio-nalizado por Easson e Stedman (1933)(Testa, 1990), que propuseram que oreconhecimento molecular de um li-gante, que apresente um simples car-bono assimétrico pelo bioreceptor,deveria envolver a participação de pelomenos três pontos. Neste caso, oreconhecimento do antípoda corres-pondente ao fármaco hipotético pelomesmo sítio receptor não seria tão efi-caz devido à perda de um ou maispontos de interação complementar.Um exemplo desta aproximação, co-nhecida como modelo de três pontosde Easson-Stedman (Easson eStedman, 1933) está ilustrada naFigura 20, considerando o mecanismode reconhecimento estereoespecíficodo propranolol (18) pelos receptoresβ-adrenérgicos. O enantiômero (S)-(18)é reconhecido por estes receptoresatravés de três principais pontos deinteração: a) sítio de interação hidrofó-bica, que reconhece o grupamentolipofílico naftila de (18); b) sítio dedoador de ligação de hidrogênio, quereconhece o átomo de oxigênio dahidroxila da cadeia lateral de (18); c)sítio de alta densidade eletrônica, quereconhece o grupamento amina dacadeia lateral, através de interações do

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tipo íon-dipolo. Neste caso particular,o enantiômero (R)-(18) apresenta-sepraticamente destituído das proprieda-des β-bloqueadoras terapeuticamenteúteis para o tratamento da angina,devido à menor afinidade decorrenteda perda do ponto de interação (b),apresentando por sua vez proprie-dades indesejadas relacionadas àinibição da conversão do hormônio datireóide tiroxina à triiodotironina.

Assim, segundo as regras denomenclatura recomendadas pelaIUPAC (1996), dizemos que o enantiô-mero terapeuticamente útil do propra-nolol, o (S)-(18), que apresenta maiorafinidade e potência pelos receptores

β-adrenérgicos, deve ser chamado de‘eutômero’, enquanto aquele que apre-senta propriedades indesejadas, oucaracteriza-se como um ligante de me-nor afinidade pelo bioreceptor, o (R)-(18), deve ser chamado de ‘distômero’.

As diferenças de atividade intrínse-ca de fármacos enantioméricos queapresentam idênticas propriedadesfísico-químicas, excetuando-se o des-vio do plano da luz polarizada, é funçãoda natureza quiral dos aminoácidos,componentes da grande maioria debiomacromoléculas, que se caracte-rizam como alvos terapêuticos “optica-mente ativos”. Então, a interação en-tre antípodas do fármaco quiral comreceptores quirais, leva à formação decomplexos fármaco-receptor diastere-oisoméricos que apresentam proprie-dades físico-químicas e energias dife-rentes, podendo portanto elicitar res-postas biológicas distintas (Barreiro etal., 1997); veja também artigo sobrequiralidade, na p. 32.

Configuração relativae atividadebiológica

De forma análo-ga, alterações daconfiguração relativados grupamentos far-macofóricos de umligante alicíclico ouolefínico tambémpodem repercutir di-retamente no seu re-conhecimento pelobioreceptor, uma vez

que as diferenças de arranjo espacialdos grupos envolvidos nas interaçõescom o sítio receptor implicam em perdade complementaridade e, conseqüen-temente, em perda de afinidade e ati-vidade intrínseca, como ilustra a Figura21 (Foye e Williams, 1995, Gringauz,1997, Barreiro et al., 1997, Wainer, 1993).

Um exemplo clássico que ilustraa importância da isomeria geométricana atividade biológica diz respeito aodesenvolvimento do estrogênio sinté-tico trans-dietilestilbestrol (19), cujaconfiguração relativa dos grupamen-tos para-hidroxifenila mimetiza oarranjo espacial adotado pelas hi-droxilas que apresentam caráter far-macofórico para o reconhecimento doligante natural, i.e. hormônio estradiol(20), pelos receptores de estrogêniointracelulares (Figura 22). O estereoi-sômero cis do dietilestilbestrol (21)apresenta distância entre os grupa-mentos farmacofóricos inferior àquelanecessária para o adequado reconhe-cimento pelo bioreceptor e, conse-qüentemente, apresenta atividadeestrogênica 14 vezes menos potenteque aquela do derivado trans corres-pondente (19) (Figura 22).

Figura 17: Representação tridimensional do complexo da acetilcolinesterase com o inibidortacrina (rosa), com destaque para os resíduos de aminoácidos que compõem o sítio re-ceptor (vermelho).

Figura 18: Estereoisômeros da asparagina(16).

Figura 19: Estereoisômeros da talidomida(17).

Figura 20: Reconhecimento molecular dos grupamentos farma-cofóricos dos enantiômeros do propranolol (18).

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Conformação e atividade biológicaAs variações de arranjo espacial

envolvendo a rotação de ligações co-valentes sigma, associadas a um custoenergético normalmente inferior a10 kcal.mol-1, são chamadas ‘confor-mações’. Este tipo particular de estere-oisomeria é extremamente relevantepara o reconhecimento molecular deuma série de mediadores químicosendógenos como dopamina, seroto-nina, histamina e acetilcolina, expli-cando os seus diferentes perfis de ativi-dade biológica dependentes da modu-lação de diferentes subtipos de recep-tores, como D1/D2/D3/D4/D5, 5-HT1/5-HT2/5-HT3, H1/H2/H3 e muscarínicos/nicotínicos, respectivamente (Casy eDewar, 1993).

A acetilcolina, importante neuro-transmissor do sistema nervoso paras-simpático, é capaz de sensibilizar doissubtipos de receptores: os receptoresmuscarínicos predominantementelocalizados no sistema nervoso perifé-rico e os receptores nicotínicos locali-zados predominantemente no sistemanervoso central. Entretanto, os diferen-tes efeitos biológicos elicitados sãodecorrentes das interações de diferen-tes arranjos espaciais dos grupamen-tos farmacofóricos da acetilcolina como sítio receptor correspondente (Foyee Williams, 1995, Casy e Dewar, 1993),isto é, grupamento acetato e o grupa-mento amôneo quaternário, que po-dem preferencialmente adotar umaconformação de afastamento máximo,conhecida como antiperiplanar (IUPAC,1996) ou conformações onde estesgrupos apresentam um ângulo de 60°Figura 21: Configuração relativa e o reconhecimento molecular ligante receptor.

Figura 22: Reconhecimento molecular dos grupamentos farmacofóricos dos estereoisômeros trans e cis-dietilestilbestrol (21).


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Referências bibliográficasARIENS, E.J. Trends Pharmacol. Sci.,

v. 14, p. 68, 1993.BARREIRO, E.J.; FERREIRA, V.F. e

COSTA, P.R.R. Química Nova, v. 20, p. 647,1997.

BORMAN, S. Chem Eng. News, v. 11,1990.

CASY, A.F. e DEWAR, G.H. The stericfactor in medicinal chemistry - dissymetricprobes of pharmacological receptors.Nova Iorque: Plenum Press, 1993.

EASSON, L.H. e STEDMAN, E.Biochem. J., v. 27, p. 1257, 1933.

ERICKSON, J.A. e MCLOUGHLIN, J.I.J. Org. Chem., v. 60, p. 1626, 1995.

FOYE, W.O.; LEMKE, T.L. e WILLIAMS,D.A. Principles of medicinal chemistry. Bal-timore: Lea & Febiger, 1995.

GRINGAUZ, A. Introduction to medici-nal chemistry - How drug act and why.Weinheim: Wiley-VCH, 1997.

KATO, K.; OHKAWA, S.; TERAO, S.;TERASHITA, Z. e NISHIKAWA, K. J. Med.Chem., v. 28, p. 287, 1985.

KNOCHE, B. e BLASCHKE, G. Chirality,v. 6, p. 221, 1994.

LAGES, A.S.; ROMEIRO, N.C.; FRAGA,C.A.M. e BARREIRO. E.J. Química Nova,v. 21, p. 761, 1998.

LEUNG, D.; ABBENANTE, G. e FAIR-LIE, D.P. J. Med. Chem., v. 43, p. 305-341,2000.

PIUTTI, A. Compt. Rend., v. 103, p. 134,1886.

STOSCHITZKY, K.; LINDNER, W. eKLEIN, W. Trends Pharmacol. Sci., v. 15,p. 102, 1994.

TAYLOR, J.B. e KENNEWELL, P.D. In-troductory medicinal chemistry. NovaIorque: John Wiley & Sons, 1981.

TESTA, B. Acta Pharm. Nord., v. 2, p.137-144, 1990.

IUPAC, Comissão de nomenclatura emquímica orgânica, Seção E: estereo-química (recomendações 1996). PureAppl. Chem., v. 68, p. 2193-2222, 1996.

WAINER, I. Drug stereochemistry - ana-lytical methods and pharmacology. NovaIorque: Marcel Dekker, 1993.

WERMUTH, C.G. The pratice of medici-nal chemistry. London: Academic Press,1996.

WERMUTH, C.G.; GANELLIN, C.R.;LINDBERG, P. e MITSCHER, L.A. PureAppl. Chem., v. 70, p. 1129, 1998.

WOLFF, M.E. Burger´s medicinalchemistry and drug discovery. NovaIorque: John Wiey & Sons, , 1995.

Figura 23: Variações conformacionais da acetilcolina (22) e o reconhecimento molecularseletivo dos grupamentos farmacofóricos pelos receptor muscarínicos e nicotínicos.

entre si, conhecidas como sinclinais(IUPAC, 1996) (Figura 23). O reconhe-cimento seletivo dos ligantes de origemnatural muscarina (23) e nicotina (24)por estes subtipos de receptores,permitiu evidenciar que a conformaçãoantiperiplanar de (22) é responsávelpela interação com os receptoresmuscarínicos, enquanto a conforma-ção sinclinal de (22) é responsável pelainteração com o subtipo nicotínico(Foye e Williams, 1995, Casy e Dewar,1993).

Considerações finaisOs aspectos abordados nesta

comunicação destacam a interdisci-plinaridade característica da químicamedicinal e tornam evidentes que acompreensão das razões moleculares

da atividade biológica dependem dacompleta caracterização das proprie-dades físico-quimico-estruturais damicromolécula que codificam umamensagem, que será lida após atingirum endereço específico: a biomacro-molécula receptora. Acentuaram-setambém as propriedades estereoquí-micas das moléculas e dos fragmentosmoleculares e sua importância sobrea formação de interações entre osligantes e o sítio receptor.

AgradecimentosO autor agradece ao Prof. Carlos

Rangel Rodrigues (LASSBio - Faculda-de de Farmácia - UFRJ) pelo auxílio naconfecção da Figura 17.

Carlos Alberto Manssour Fraga ([email protected]), farmacêutico formado pela Faculdade de Far-

mácia da UFRJ (1988), mestre (1991) e doutor (1994)em química orgânica pelo Instituto de Química da UFRJ,é professor adjunto da Faculdade de Farmácia da UFRJ(desde 1996) e orientador do programa de pós-gra-duação em química orgânica do Instituto de Químicada UFRJ. Também é pesquisador do LASSBio, atuandona área de química medicinal e síntese orgânica.


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