Genética do Câncer

Caracterização das células tumorais, sob o ponto de vista celular:

1. Crescimento descontrolado, tanto pelo aumento do sinais de crescimento, como pela perda dos pontos de freio normais;

2. Ultrapassagem da senilidade ou da morte celular programada;

3. Incapacidade de reparar lesões no DNA e erro de replicação que levam à instabilidade genética.

BASE GENÉTICA

Oncogenes: alelo mutante de um proto-oncogene, classe de genes normais que codificam proteínas que promovem o crescimento e sobrevivência das células. Eles facilitam a transformação maligna por estimularem a proliferação ou inibição da apoptose.

Genes Supressores de Tumor: controlam crescimento celular, regulando os pontos de checagem do ciclo celular ou promovendo a morte celular programada. Mutação nesses genes levam ao acúmulo celular desregulado.

Caminhos para o Câncer

Alterações da Via de Sinalização:Oncogenes virais: primeira evidência de que genes endógenos

podem provocar o câncer, pois os genes sofrem mutação através do processo de replicação predisposto pelo ciclo de vida dos retrovírus. RESULTADO: oncogene viral (v-onc)

Mutação em membros das vias de sinalização: receptor tirosina quinase (EGFR , fator receptor de crescimento epidérmico, modificado ou superexpresso em tumores cerebrais e epiteliais) transforma-se no fator de crescimento α (TGF- α), interage com ras (modificado em 10 a 20% de todos os tumores, inclusive 40-50% dos tumores de cólon) através de pontes protéicas.

Mutação em membros das vias de sinalização:

receptor tirosina quinase (EGFR , fator receptor de crescimento epidérmico, modificado ou superexpresso em tumores cerebrais e epiteliais) transforma-se no fator de crescimento α (TGF- α), interage com ras (modificado em 10 a 20% de todos os tumores, inclusive 40-50% dos tumores de cólon) através de pontes protéicas. O ras, por sua vez, é controlado pelas proteínas ativadoras de trifosfato-guanosina – TFGs – e transmite sinais por meio da ativação de raf.

Via ras/raf ativa mitógenos protéicos (MAPKS)e leva ao aumento da expressão de proteínas nucleares: jun, fos, myc, que induzem expressão de outros genes (fatores de transcrição).

TGF α (+) EGFR (+) ras (+) RAF

(+) MAPK

(+)

crescimento fos jun

Expressão inadequada de proteínas estruturalmente normais é outra via para o câncer. Fatores de transcrição envolvidos: myc, lyl-1, Ttg-1, Ttg-2 (oncoproteínas que podem se expressar inadequadamente no ciclo celular ou tecidos).

Myc: relacionado com t(8;14) (q24;q32): Linfomas de Burkitt e LLAs

Tal-1: expresso nos precursores eritróides e mielóides.

Lyl-1: células mielóides e linfóides B Ttg-2: transcrições encontradas no fígado, baço,

rim,

Liberação da Supressão

Gene supressor tumoral: contribui para malignidade por meio da perda de função.

Gene do retinoblastoma (Rb): regula negativamente o fator de transcrição E2F, e a deleção desse gene (retinolastoma congênito) ou sequestro do seu produto protéico (proteína do papiloma viral humano E7) libera supressão do E2F, ativando transcrição.

Genes supressores tumorais

p53: envolvido com as ciclinas quinases-dependentes (CDKs), importantes para a progressão do ciclo celular. Perda do p53 resulta em progressão descontrolada do ciclo.

Mutações em p53 ocorrem em 50% dos tumores e presença da mutação em linhagem germinativa em afetados pela Síndrome de Li Fraumeni torna os indivíduos suscetíveis a muitos tipos de tumores.

Presença de único alelo supressor de tumor anormal não é suficiente para a formação de câncer; são necessárias lesões em outros genes. O DNA do vírus do tumor do HPV, de etiologia cervical, anal ou peniana, sofreu uma reengenharia que alterou a relação do HPV E6 com p53 e HPV E7 com Rb.

No câncer de cólon, p53 interage com mutações no gene APC (polipose adenomatosa familiai) e no gene ras.

p16 INK4A, p21, p27 e p57 são inibidores das ciclinas (ativadoras das CDKs- quinases ciclina dependentes) que, quando perdem sua expressão, estão associados com muitos tumores, como pulmão, cabeça, pescoço, pâncreas e melanoma.

– Melanoma familial e síndromes familiais de câncer de pâncreas: perda de ambos os alelos do gene p16 INK4A

- ANULAÇÃO DA FUNÇÃO INIBIDORA LEVA AO CÂNCER -

Bloqueio da Morte Celular e Ultrapassagem do Envelhecimento

A anulação da morte celular programada (apoptose) pode ser importante para a transformação neoplásica

bcl-2: oncogene importante nos pacientes com t(14q;18q), bloqueia apoptose quando superexpresso ou expresso inapropriadamente, sendo detectado em linfomas foliculares. Possível interação com oncogene c-myc. Proteína bcl tem ação na permeabilidade da membrana externa mitocondrial. Interage com membros pró-apópticos (bid, bim, bad).

FATORES PRÓ-APÓPTICOS X ANTIAPÓPTICOS: DETERMINAÇÃO DO PONTO CELULAR QUE

DESENCAIDEIA A APOPTOSE – ASSOCIAÇÃO COM RESPOSTA A QXT E RXT.

Bloqueio de Morte Celular

Receptores de fatores de crescimento e outras superfícies de moléculas de sinalização também foram relacionados com o controle da apoptose.

Fosfatidilinositol 3 quinase (PI 3-quinase) ativa proteína quinase Akt que mantém sobrevida celular – aumento da expressão Akt (tumores de ovário) tem efeito antiapóptico.

Síndrome de Cowden: envolvimento da via PI 3-quinase – hamartomas gi, tricolemomas cutâneos, ca tireóide e leiomiomas – mutação em PTEN, que tem como função desarmar a via PI 3-quinase, torna a célula mais resistente aos sinais apópticos.

Bloqueio de Morte Celular

Mutações somáticas em PTEN: muitos tumores esporádicos – gliomas de alto grau, tumor de tireóide, endométrio, gi, mama, próstata.

Pleiotropia antangonística: oncogenes conhecidos pela transformação celular e indução do crescimento também apresentam funções pró-apópticas, em situações de estresse celular, como jejum e exposição a quimioterápicos (gene myc e ras). Essa característica impediria a formação de câncer por um único gene.

Ultrapassagem do Envelhecimento

Bypass da senescência celular: céls. tumorais podem sofrer duplicações infinitas (céls normais sofrem 50 a 60 divisões e morrem).

Interrupção de genes supressores tumorais que levam à imortalidade celular: Rb e p53.

Mecanismo envolvido: manutenção da integridade dos telômeros – atividade de telomerase, só presente em células com

potencial replicativo ilimitado, céls-tronco e céls. neoplásicas.

Alterações de Estabilidade Genética e na Reparação do DNA

Síndrome hereditária de câncer de cólon sem polipose – HNPCC: aumento do risco de câncer de cólon e de endométrio – indivíduos têm defeitos nas seqüências de reparo do DNA:

ACRÉSCIMOS OU REDUÇÕES NO NÚMERO DE PARES DE DINUCLEOTÍDEOS (INSTABILIDADE DE MICROSSATÉLITES) FORAM DETECTADOS NOS TUMORES;

SISTEMA MMR DE REPARO DO DNA: CORRIGE ERROS NAS SEQUENCIAS DOS NUCLEOTÍDEOS – genes MLH1, MSH2, MSH6, PMS1, PMS2 mutados em indivíduos com HNPCC.

Câncer de mama

Defeitos de reparo do DNA – genes BRCA1 e BRCA2: mutações em linhagem germinativa – Síndrome HBOC (ca de mama de ovário);

Mutações em BRCA1 e BRCA2: 50% dos tumores de mama hereditários;

Tecidos com alterações nos genes BRCA: maior sensibilidade à radiação

Outros genes relacionados com ca de mama hereditário: mutações germinativas em p53 (Síndrome de Li-Fraumeni) e em CHEK2 (6% dos tumores familiais sem mutações em BRCA1 ou 2).

Oncogenes relacionados com neoplasias específicas

LMC: rearranjo do gene bcr, no cromossomo 22, com o proto-oncogene abl, no cromossomo 9.

10 a 25% dos pctes com LLA de novo também abrigam a mesma translocação t(9;22), porém gera uma oncoproteína bcr-abl menor.

Translocação t(15;17): específica da LMA-M3. Mutações das linhagem germinativa APC:

Síndrome Hereditária da Neoplasia Endócrina Múltipla (MEN2), que se caracteriza por feocromocitomas, ca medulares da tireóide e da paratireóide.

Oncogenes

Superexpressão do gene HER-2: 20 a 30% dos tumores de mama invasivos e está relacionada com pior prognóstico. Encontrado frequentemente nos carcinomas ductais da mama, mas raramente nos lobulares.

Mutações p53: tumores cervicais não induzidos por HPV oncogênico.

LLAs bcr-abl positivas: associadas com recidivas mais precoces e podem corresponder a um pior prognóstico, tanto nas LLAs de adultos (25 a 40% bcr-abl +), como nas da infância ( 5% são bcr-abl positivos)

Amplificações N-myc: potente marcador preditivo de pobre sobrevida nos neuroblastomas da infância.

MUTAÇÕES EM ONCOGENES: USADOS NÃO SOMENTE NO DIAGNÓSTICO DO CâNCER, MAS COMO MARCADORES DE PROGNÓSTICO.

Oncogenes e Tratamento do Câncer

Uso de ácido transretinóico no tratamento das LPA: caracterizadas pela translocação t(15;17) – taxa de resposta de 90%. Quando em conjunto com QXT, o ác. transretinóico resulta em taxa de remissão de 75 a 90% e sobrevida média livre de doença de 35, 45% para 70 a 80%.

Translocação bcr-abl em LMC: desenvolvimento do ST1571 (mesilato de imatinib, Gleevec).

Tratamento do Câncer e oncogenes

Ca de mama receptor de estrogênio positivo: 50 a 60% respondem à terapia com antiestrogênios.

Ca de mama e expressão do HER-2: uso de anticorpo monoclonal: trastuzumab (Herceptina) – melhora da taxa de resposta.

Gene supressor tumoral p53: nova abordagem terapêutica no futuro;

Além de serem alvos, os oncogenes podem funcionar como marcadores de comportamento do câncer que ajudam na terapia citotóxica ótima.

Integração do Genoma

Céls normais e neoplásicas se distinguem por apenas uma fração (menos de 5 a 10%) dos genes que são expressos;

Tumores podem ser catalogados segundo seus perfis de expressão que lembram as céls normais que lhe equivalem (linfoma difuso de gdes cels B);

Perfis de expressão podem predizer evolução clínica de forma que testes para genes individuais não são capazes – revela a interação das diversas vias oncogênicas.

Oncologia molecular e Saúde Pública

Genes de suscetibilidade ao câncer de cólon (APC, MSH2, MLH1), ao câncer de mama (BRCA1 e BRCA2), ao retinoblastoma (Rb), à Síndrome de Li-Fraumeni (p53), à síndrome VHL (VHL), à síndrome MEN (RET e MEN1) e à neurofibromatose podem seu utilizados para rastreamento direto para suscetibilidade ao câncer.

Quem deve ser testado? Qual a menor idade? Que fatores ambientais modificam o risco genético? Qual o fenótipo das mutações? Qual o melhor momento para a profilaxia cirúrgica? Efeitos psicológicos?

Famílias MEN com mutações ret: tireoidectomia profilática, mesmo para as crianças.

Portadores de mutação em BRCA: mastectomia profilática associada com redução de câncer de mama em 90%, e ooforectomia profilática reduz incidência de câncer de ovário na mesma proporção

Problema: opções terapêuticas limitadas em síndromes com tumores disseminados, como Síndrome de Li-Fraumeni (sarcomas, tumores SNC, leucemias), ou aquelas em que órgãos vitais são afetados, como no retinoblastoma