GENÉTICA DO CÂNCER Erlane Ribeiro - FMJ. Epidemiologia zPrincipal causa de morte entre 45-60 anos zIncidência no Brasil em 2003 (INCA) x126.290 mortes

GENÉTICA DO CÂNCERGENÉTICA DO CÂNCER

Erlane Ribeiro - FMJ

EpidemiologiaEpidemiologiaPrincipal causa de morte entre 45-60

anosIncidência no Brasil em 2003 (INCA)

126.290 mortes402.190 casos novos


DOENÇA GENÉTICA

Padrão Familiar - 5%

CâncerCâncer


CâncerCâncer

Fatores genéticosFatores epigenéticosFatores ambientais


Fatores ambientaisFatores ambientais

fumo = 50 carcinógenos

CA tireóide & acidente radioativo em Chernobyl

CA cólon/reto & gordura saturada e carne vermelha

Frutas/vegetais = agentes protetores

CA mama & estrógenos exógenos ou endógenos


Causas do câncerCausas do câncer

Desenvolvimento

MUTAÇÃO

Regulação

Proliferação



Mudança da programação genética Mudança da programação genética celularcelular

Alteração do crescimento e proliferação

Desdiferenciação celularInstabilidade

cromossômicaClonagem celularMutação-agentes

cancerígenos




Identificação de genes do câncerIdentificação de genes do câncer

Análise de ligação de famílias

Perdas cromossômicas associadas a genes supressores de tumores


Câncer e síndromesCâncer e síndromes

MacrossomiaMicrodeleçãoAlteração de metilação


Tipos de genes que causam câncerTipos de genes que causam câncer

Oncogenes

Supressoresde Tumores

Reparo do DNA


Oncogene (acelerador) X Supressor Oncogene (acelerador) X Supressor tumoral (break)tumoral (break)



Proto-Oncogenes Crescimento e proliferação celular

TransformaçãoMaligna

Perda ou mutaçãoem gene de supressão

tumoral


PROTEÍNA CITOPLASMÁTICADE TRANSDUÇÃO DE SINAIS(ras, abl, src)

RECEPTOR

FATOR DECRESCIMENTO

PROTEÍNAS NUCLEARES

(myc)

GENES DE FATOR DE

CRESCIMENTO


OncogenesOncogenesProto-oncogenes que sofreram mutação A maioria deles atua como mutação

dominantes de ganho de funçãoCausa alteração do ciclo celularNão ocorrem na linhagem germinativa

Apenas uma cópia do oncogene mutado é necessária para contribuir no sistema de

progressão tumoral. Erlane Ribeiro - FMJ

Oncogenes Nucleares Oncogenes Nucleares

TranslocaçãoInserção retroviralAmpliação do gene


Mecanismo de ativação de proto-Mecanismo de ativação de proto-oncogenesoncogenes

Mecanismo Tipo de gene ativado Resultado

Mutação reguladora Fatores de crescimento Aumento da expressão ou secreção

Mutação estrutural Receptores de fator de crescimento, proteínas de

transdução de sinal

Autonomia de expressão

Translocação, inserção retroviral,

amplificação do gene

Oncogenes nucleares Expressão excessiva


Fatores de crescimento

HST Câncer de estômago 11q13

SIS Glioma (tumor de cérebro) 22q12

Receptores de fator de crescimento

RET Neoplasia endócrina múltipla 10q

Erb-A Leucemia promielocítica 17q11

Proteínas de transdução de sinal

H-RAS Câncer de cólon, pâncreas, pulmão 11p15

K-RAS Melanoma, carcinoma tireoidiano 12p12

Abl Leucemia mielóide crônica, leucemia mielóide aguda

9q34

Fatores de transcrição

N-myc Neuroblastoma, carcinoma pulmonar

2p24

MYB Melanoma maligno; linfoma; leucemia

6q22

Fos osteossarcoma 14q24

OncogenesOncogenes


Genes de supressão tumoralGenes de supressão tumoral


Hipótese de KnudsonHipótese de Knudson

Nature Genetics 21, 163 - 167 (1999) Cancer-epigenetics comes of agePeter A Jones1 & Peter W Laird1


Gene Localização Câncer hereditário Câncer esporádico

RB1 13q14 Retinoblastoma Retinoblastoma, carcinoma de bexiga, mama, esôfago, pulmão, osteossarcoma

APC 5q21 Polipose adenomatosa familiar Carcinoma de cólon, reto, pâncreas e estômago

NF1 17q11 Neurofibromatose tipo I Carcinoma de cólon e astrocinoma

NF2 22q12 Neurofibromatose tipo II Meningioma, schwanoma

p53 17p13 S. Li-Fraumeni Carcinoma de bexiga, mama, cólon e reto, esôfago, fígado, pulmão, ovário, cérebro,

lifomas e leucemias, osteossarcoma

VHL 3p25 D. Von-Hippel Lindau câncer renal

WT1 11p13 Tumor de Wilms Tumor de Wilms

p16 ou MTS1 9p21 Melanoma familiar Melanoma, tumor cerebral, leucemia, carcinoma de bexiga, mama, rins, pulmão, ovário,

sarcomas

Genes de supressão tumoralGenes de supressão tumoral


Perda ouMutação

em 5p

Câncer de cólonCâncer de cólon

PerdaCR. 18

CélulaNormal

CrescimentoCelular

ExageradoAdenoma

I

Mutaçãoras

AdenomaII

AdenomaIII

GeneSupressão tumoral DCC

Carcinoma PerdaCR. 17

GeneSupressão tumoral p53Outras

PerdasMetástase


Melanoma familiarMelanoma familiar

mutações de perda de função no gene supressor de tumor p16

mutações de ganho de função no alvo de p16

proto-oncogene cdk4perda do controle do ciclo celular (via

Rb).Erlane Ribeiro - FMJ

RetinoblastomaRetinoblastoma

1:20.000 nascimentoslocus RB1 está em 13q14penetrância é 90%


RetinoblastomaRetinoblastoma

Hereditário 40% Início precoce Múltiplo Bilateral 15% unilateral Risco 2º tumor (400 vezes

maior de desenvolver tumores mesenquimais - sarcomas osteogênicos, fibrossarcomas e melanomas)

Esporádico60%Início tardioUnilateralÚnicos


Genes do câncer de mamaGenes do câncer de mamaBRCA1 17q21 Câncer de mama e ovário

familiar

BRCA2 13q12 Câncer de mama familiar

PTEN ou MMAC1

10q23 Doença de Cowden (câncer de mama e tireóide)

AT 11q22 Ataxia - telangiectasia


gene RETgene RET codifica um receptor de tirosina cinase - migração celular

da crista neural atividade excessiva de tirosina cinase e aumento do sinal

de transdução = proliferação celular. mutações de perda de função no proto-oncogene RET =

doença de Hirschsprung. carcinoma tireoidiano papilar não herdado.

mutações do gene com ganho de função na linhagem germinativa pode levar a 3 tipos diferentes de câncer herdado, dependendo do tipo e localização da mutação MEN 2 A (carcinoma tireoideano medular, hiperplasia

paratireoideana, feocromocitoma e tumor de supra-renal) MEN 2B (similar a 2A sem hiperplasia paratireoideana, com

neuromas múltiplos de mucosa) carcinoma tireoideano medular familiar


Genes de reparo do DNAGenes de reparo do DNAinstabilidade genômicamutações podem afetar as vias de

regulação do crescimento e diferenciação celular

susceptibilidade a quebras cromossômicas induzidas por raios X, luz ultravioleta e certos agentes químicos.


Genes de reparo do DNAGenes de reparo do DNA

ataxia-telangiectasiaanemia de Fanconisíndrome de Bloomxeroderma pigmentoso


Metilação e câncerMetilação e câncer

Genes supressores de tumores silenciados pela hipermetilação da região promotora

Oncogenes ativados pela hipometilaçãoInstabilidade cromossômica devido a

hipometilação de regiões não promotoras como DNA centromérico

Ativação da transcrição de genes associados por hipometilação de determinados loci


Silêncio transcricional de genes supressores tumorais pela hipermetilação e desacetilação de histonas na região promotora

Hipometilação genômica global Perda de eventos imprintados Falta epigenética da regressão de parasitas

imtragenômicos Aparente defeito genético nos genes

relacionados com a cromatina

Alterações epigenéticas e câncerAlterações epigenéticas e câncer


Alteração cromossômica/ molecular em Alteração cromossômica/ molecular em câncercâncer

NEOPLASIA TRANSLOCAÇÃO CASOS PROTO-ONCOGENE

L. BURKITT t(8;14)(q24;q32) 80% myc

LMC t(9;22)(q34;q31) 90-95% BCR-abl

LLC t(11;14)(q13;q32) 10-30% bcl-1

LINFOMAFOLICULAR

t(14;18)(q32;q21) bcl-2


Genotipagem de tumoresGenotipagem de tumores

Doença mínimaTratamento farmacológico

Eficiência Fatores adversos


LMC - diagnósticoLMC - diagnóstico

HematológicoCitogenético – FISHMolecular – BCR-ABL


Painting 9;22Painting 9;22


FISH BCR-ABLFISH BCR-ABL


CGH em câncer de mamaCGH em câncer de mama


MamaprintMamaprint

Microarrays70 genes-1900

probes


Amplificação HER2/neu – ca. de mamaAmplificação HER2/neu – ca. de mama


Triagem de pessoas com predisposição Triagem de pessoas com predisposição genética para o câncergenética para o câncer

importante para a prevenção da doença devem ser realizados por laboratório

especializado o médico que solicita o exame deve saber

interpretá-lo deve ser realizado após informação e

conhecimento prévio do paciente o teste deve ser seguido de aconselhamento o paciente não deve tirar suas próprias

conclusões sobre o exame o resultado do exame deve ser sigiloso.


TratamentoTratamento

Vacina cancer de útero

Imunovacina

Proteína que cresce no câncer cura lesão de medula espinhal


Dilemas éticosDilemas éticos

Todas os indivíduos devem ser testados? Qual a percentagem de erro do teste? O teste positivo significa que o indivíduo

desenvolverá a doença? Em que idade? Quais as repercussões psicológicas do teste? As cirurgias mutilantes profiláticas devem ser

realizadas? Essas cirurgias reduzem a probabilidade de

desenvolver a doença? Qual a conseqüência de um teste positivo para os

familiares do indivíduo testado? Os testes devem ser feito com um código de números

ou pseudônimos?Erlane Ribeiro - FMJ


SugestãoSugestãowww.gbeth.org.br


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GENÉTICA DO CÂNCER Erlane Ribeiro - FMJ. Epidemiologia zPrincipal causa de morte entre 45-60 anos zIncidência no Brasil em 2003 (INCA) x126.290 mortes