Glarea LozoyensisGlarea Lozoyensis

Junho/86: foi descoberto no Rio Lozoya (Madrid), um fungo aquático, de cujo

extrato fermentativo isolou-se um produto com potente atividade antifúngica

Junho/86: foi descoberto no Rio Lozoya (Madrid), um fungo aquático, de cujo

extrato fermentativo isolou-se um produto com potente atividade antifúngica

Produtora de Pneumocandina B0Produtora de Pneumocandina B0

OH

N

NH

HN

OHHNO

NH

OH

O

HN

NH

HO

N

HO

HO

H

HH

H

O

HO

OH

O

O

HO

OH2N

H2N

Peso Molecular =1213.45

Acetato de Caspofungina (Caspofungina, Cancidas *) é um novo lipopeptídeo antifúngico que inibe a síntese da (1,3) D-glucana.

D-glucana é essencial para a integridade da parede celular em muitos fungos, incluindo Candida spp e Aspergillus spp

Acetato de Caspofungina (Caspofungina, Cancidas *) é um novo lipopeptídeo antifúngico que inibe a síntese da (1,3) D-glucana.

D-glucana é essencial para a integridade da parede celular em muitos fungos, incluindo Candida spp e Aspergillus spp

Acetato de CaspofunginaAcetato de Caspofungina

Estrutura MolecularEstrutura Molecular

Dupla camada fosfolipídica da

membrana celular fúngica

Dupla camada fosfolipídica da

membrana celular fúngica

Parede celular fúngica

Parede celular fúngica

-(1,3)-glucana -(1,3)-glucana

-(1,6)-glucana -(1,6)-glucana

-(1,3)-glucana sintetase

Inibidor da Síntese da Glucana

-(1,3)-glucana sintetase

Inibidor da Síntese da Glucana

ErgosterolPolienos

Azóis

ErgosterolPolienos

Azóis

núcleo

Análogos NucleosídeosAnálogos Nucleosídeos

Mecanismo de AçãoMecanismo de Ação

Suscetíveis

Candida spp.Aspergillus spp.Trichophyton tonsuransAlternaria spp.Curvularia spp.Fonsecaea pedrosoiPneumocystis carinii**

Suscetíveis

Candida spp.Aspergillus spp.Trichophyton tonsuransAlternaria spp.Curvularia spp.Fonsecaea pedrosoiPneumocystis carinii**

Intermediários

H. capsulatumCoccidioides immitisParacoccidioides spp.B. dermatitidisSporothrix schenckiiPhialophora spp.Epidermophyton spp.

Intermediários

H. capsulatumCoccidioides immitisParacoccidioides spp.B. dermatitidisSporothrix schenckiiPhialophora spp.Epidermophyton spp.

Resistentes

C. neoformansFusarium ssp.Trichosporon spp.Rhizopus sppTrichophyton sppScedosporium sppP. boydii

Resistentes

C. neoformansFusarium ssp.Trichosporon spp.Rhizopus sppTrichophyton sppScedosporium sppP. boydii

* Teste de microdiluição em caldo, exceto para Aspergillus** Dados in vivo

Atividade da Caspofungina contra Diversos Patógenos*Atividade da Caspofungina contra Diversos Patógenos*

Estudo de dose única e múltiplas doses• Meia-vida de 9-10 horas• Clearance plasmático lento

Concentrações plasmáticas e meia-vida

observadas suportam a administração de

uma vez ao dia

Acumulação moderada

Estudo de dose única e múltiplas doses• Meia-vida de 9-10 horas• Clearance plasmático lento

Concentrações plasmáticas e meia-vida

observadas suportam a administração de

uma vez ao dia

Acumulação moderada

Estudos Farmacocinéticos Iniciais em Humanos

Estudos Farmacocinéticos Iniciais em Humanos

Resultados

Estudos de FarmacocinéticaEfeito de uma dose de ataque de 70mg

Estudos de FarmacocinéticaEfeito de uma dose de ataque de 70mg

Tempo (dias)Tempo (dias)0 2 4 6 8 10 12 14

Concentração mínima (g/ml)

Concentração mínima (g/ml)

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

1.25

1.50

1.75

2.00

Sem Dose de Ataque (n=8)

Com Dose de Ataque (n=8)

Conc. Alvo 1g/ml

Concentrações médias mínimas de CaspofunginaConcentrações médias mínimas de Caspofungina

Estudos de FarmacocinéticaEstudos de Farmacocinética

Baixa disponibilidade oral

Mais de 95% de ligação à proteína no plasma

Amplamente distribuído nos tecidos animais

Metabolismo envolve hidrólise, acetilação e degradação química espontânea

Não é um bom substrato nem um inibidor potente do CYP-450

Eliminação hepática e renal (<2% como droga ativa na urina)

Insuficiência hepática: recomenda-se a redução da dose para pacientes com insufic. hepática moderada (Child–Pugh 7-9)

Baixa disponibilidade oral

Mais de 95% de ligação à proteína no plasma

Amplamente distribuído nos tecidos animais

Metabolismo envolve hidrólise, acetilação e degradação química espontânea

Não é um bom substrato nem um inibidor potente do CYP-450

Eliminação hepática e renal (<2% como droga ativa na urina)

Insuficiência hepática: recomenda-se a redução da dose para pacientes com insufic. hepática moderada (Child–Pugh 7-9)

Indivíduos sadios receberam 2 doses VO de 3mg/kg deCsA com Cancidas* 70mg/d ou 35mg/d c/ intervalo de 12h.

Farmacocinética da CsA não é afetada por Cancidas *

Níveis plasmáticos de Cancidas * são elevados pela CsA• 70mg/d: 3/4 indivíduos com ALT (2-3LSN) transitório• 35mg/d: 2/8 indivíduos com na ALT de 2x o basal

Conclusões:

• leve, transitório na ALT/AST observado em indivíduos

que receberam 1 dia de CsA concomitante c/ Cancidas *

• Implicações deste achado requerem estudo adicional

Indivíduos sadios receberam 2 doses VO de 3mg/kg deCsA com Cancidas* 70mg/d ou 35mg/d c/ intervalo de 12h.

Farmacocinética da CsA não é afetada por Cancidas *

Níveis plasmáticos de Cancidas * são elevados pela CsA• 70mg/d: 3/4 indivíduos com ALT (2-3LSN) transitório• 35mg/d: 2/8 indivíduos com na ALT de 2x o basal

Conclusões:

• leve, transitório na ALT/AST observado em indivíduos

que receberam 1 dia de CsA concomitante c/ Cancidas *

• Implicações deste achado requerem estudo adicional

Estudos de Interação Medicamentosa

com Ciclosporina A (CsA)

Estudos de Interação Medicamentosa

com Ciclosporina A (CsA)

A farmacocinética de Cancidas * não é afetada por tacrolimus

Níveis plasmáticos de tacrolimus discrestamente diminuídos (~20%) por Cancidas *

Não foi observada neste estudo, elevação das transaminases hepáticas relacionadas ao medicamento

No estudo de salvação para apergilose invasiva, 17 pacientes receberam caspofungina combinada a tacrolimus

A recomendação atual é administrar tacrolimus e Cancidas * com dose padrão e monitorar os níveis de tacrolimus adequadamente

A farmacocinética de Cancidas * não é afetada por tacrolimus

Níveis plasmáticos de tacrolimus discrestamente diminuídos (~20%) por Cancidas *

Não foi observada neste estudo, elevação das transaminases hepáticas relacionadas ao medicamento

No estudo de salvação para apergilose invasiva, 17 pacientes receberam caspofungina combinada a tacrolimus

A recomendação atual é administrar tacrolimus e Cancidas * com dose padrão e monitorar os níveis de tacrolimus adequadamente

Estudo de Interação Medicamentosa

com Tacrolimus (FK-506)

Estudo de Interação Medicamentosa

com Tacrolimus (FK-506)

Recomendações gerais

- Terapia empírica, candidíase invasiva e aspergilose refratária ou intolerante

Dose única de ataque 70 mg no primeiro dia 50 mg ao dia, a seguir- candidíase orofaríngea e esofágica 50 mg ao dia, sem dose de ataque

Duração do tratamento:

aspergilose Com base na gravidade da doença,

recuperação da imunossupressão e resposta

clínica

candidíase invasiva até 14 dias após a última cultura

positiva

candidíase oroesofágica 7 a 14 dias

Recomendações gerais

- Terapia empírica, candidíase invasiva e aspergilose refratária ou intolerante

Dose única de ataque 70 mg no primeiro dia 50 mg ao dia, a seguir- candidíase orofaríngea e esofágica 50 mg ao dia, sem dose de ataque

Duração do tratamento:

aspergilose Com base na gravidade da doença,

recuperação da imunossupressão e resposta

clínica

candidíase invasiva até 14 dias após a última cultura

positiva

candidíase oroesofágica 7 a 14 dias

PosologiaPosologia

Aumento da dose em aspergilose: 50 para 70mg

Considerar em pacientes s/ evidência de resposta clínica mas que Cancidas é bem tolerado

Diminuição da dose: 50 para 35mg Insuficiência hepática moderada (Child-

Puig 7-9) Após a dose de ataque de 70mg, reduzir

para 35mg/dia

Aumento da dose em aspergilose: 50 para 70mg

Considerar em pacientes s/ evidência de resposta clínica mas que Cancidas é bem tolerado

Diminuição da dose: 50 para 35mg Insuficiência hepática moderada (Child-

Puig 7-9) Após a dose de ataque de 70mg, reduzir

para 35mg/dia

Posologia Posologia

Após a dose de ataque de 70 mg

manter 70 mg nas doses seguintes: considerar pacientes em uso de indutores metabólicos e ou indutor/inibidores: efavirenz, nelfinavir, nevirapina, rifampicina, dexametasona, fenitoína e carbamazepina

Após a dose de ataque de 70 mg

manter 70 mg nas doses seguintes: considerar pacientes em uso de indutores metabólicos e ou indutor/inibidores: efavirenz, nelfinavir, nevirapina, rifampicina, dexametasona, fenitoína e carbamazepina

Não é necessário ajuste Em pacientes idosos (>65 anos) Pacientes com insuficiência renal Insuficiência hepática leve (Child-Pugh 5-6)

Não é necessário ajuste Em pacientes idosos (>65 anos) Pacientes com insuficiência renal Insuficiência hepática leve (Child-Pugh 5-6)

PosologiaPosologia