HemofiliaProfilaxia com Agente Bypass

Margareth Castro OzeloIHTC “Cláudio Luiz Pizzigatti Correa”

Hemocentro UNICAMP

Hemofilia• Tratamento de reposição da hemofilia:

– fatores derivados de plasma (pdFVIII, pdFIX)– recombinantes (rFVIII, rFIX)

• ~30% dos pacientes hemofílicos A grave desenvolvem inibidores

• ~ 3-5% entre os hemofílicos B graves

Inibidores: Classificação• Título:

– Baixo ≤ 5 UB/mL– Alto > 5 UB/mL

• Resposta:– Baixo respondedor ≤ 5 UB/mL independente da re-

exposição– Alto respondedor > 5 UB/mL

• Transitórios

1 unidade Bethesda UB/mL = quantidade Ac neutraliza 50% do FVIII ou FIX em 1mL plasma normal

Inibidores:Tratamento das hemorragias

• Agentes de bypass– Indicação: inibidores alto título ou baixo título sem resposta

às altas doses de fator– Eficácia independe do título do inibidor

• Concentrado de complexo protombínico ativado (CPPa) FEIBA®

• Fator VIIa recombinante (rFVIIa) NovoSeven®

Agentes de bypass• Similaridade:

– Induzem e facilitam a geração de trombina

• Diferenças:– CPPa ação via intrínseca e extrínseca– rFVIIa inicialmente estimula ativação FX através

via extrínseca

Berntorp Haemophilia. 2009; 15:3-10

CPPaConcentrado de complexo protombínico ativado

• FEIBA® : factor eight inhibitor bypassing activity (Baxter)

– Produto derivado do plasma humano• Fracionamento das proteínas após a separação do crioprecipitado

– Contém quantidades variáveis de fatores dependentes da vitamina K (II, VII, IX, X), manipulado para possuir ativação parcial dos fatores VII, IX e X.

Turecek et al. Haemophilia 2004; 10 (suppl. 2): 3-9.

Berntorp. Haemophilia 2009; 15, 3-10.

CPPaConcentrado de complexo protombínico ativado

• Mecanismo de ação – CPPa age simultaneamente em várias etapas do sistema de

coagulação.

– Os fatores Xa and II (protrombina) são essenciais para a atividade “bypass” do CPPa nos pacientes com inibidores.

• Posologia – 75 a 100 UI/kg cada 12-24 hs, dependendo clínica Dose máxima: 100 UI/kg/dose e 200 IU/kg/dia

Turecek et al. Haemophilia 2004; 10 (suppl. 2): 3-9.

rFVIIaFator VII ativado recombinante

• NovoSeven® (Novo Nordisk)– Produto recombinante– Agente ativo definido– Não há resposta anamnésica ao FVIII ou FIX– Pode ser usado para inibidores ao FIX– Eficácia:

• independente do título• antes e após cirurgias

Berntorp. Haemophilia 2009; 15, 3-10.

rFVIIaFator VII ativado recombinante

• Posologia recomendada– Hemofilia com inibidores

• 90 μg/kg (90-120 μg/kg) cada 2-3 hs

– Hemofilia adquirida• 90 μg/kg cada 2-3 hs

– Def. FVII• 15-30 μg/kg cada 4-6 hs

– Trombastenia de Glanzmann• 90 μg/kg (80-120 μg/kg) cada 2-3 hs

Terapia de ReposiçãoSob demanda X Profilaxia

Terapia de ReposiçãoPacientes sem inibidor

• Cessar sangramento– Sob demanda

• Prevenir sangramento– Profilaxia • Primária (evitar dano articular) • Secundária (retarda dano articular)

Berntorp E, et al. Haemophilia 2003;9 (Suppl.1):1-4.Carlsson K, et al. Haemophilia 2003;9:555–66Manco-Johnson MJ, et al. NEJM 2007

Terapia de ReposiçãoPacientes com inibidor

• Cessar sangramento– Em demanda com agentes de “bypass”– Produtos diferentes: rFVIIa e pdCCPa

• Prevenir sangramento – Profilaxia Secundária– Controversa

• Cura: erradicação– Imunotolerância (ITI)

Lessinger CA. Haemophilia 2006;12(Suppl.6):67-73.

Publicações: Profilaxia com CPPa

• Hilgartner 2003• Siegmund 2005• DiMichele 2006• Ohga 2007

• Lessinger 2007

• Valentino 2009

• Jimenez-Yuste 2009

Publicações: Profilaxia com rFVIIa

• Brackmann 2000• Cooper 2001• Saxon 2001• Young 2005

• Morfini 2007• Konkle 2007• Jimenez-Yuste 2008• Jimenez-Yuste 2009

Pro-FEIBA StudyEstudo do uso profilático de FEIBA® em pacientes com

hemofilia A com inibidores

• Desenho do estudo- Estudo prospectivo, randomizado, multicêntrico, cross-over em

pacientes com HA patients > 2 anos com inibidores de alto título.• Exclusão: pacientes em ITI ou com outra doença hemorrágica.

• Período profilático: 6 meses de profilaxia FEIBA® 85 UI/Kg ±15% 3 x/semana

vs.• Período sob demanda: 6 meses do uso de FEIBA® dose 85

IU/Kg ±15% sob demanda• 3 meses de washout entre os dois períodos

Leissinger CA et al., ASH 2010

Pro-FEIBA Study

Pré-inclusãoN=25

Sob demanda (OD)N=26

Profilaxia (Prophy)

N=26

P OD vs. Prophy

Total sangramentos por 6 meses

MédiaMediana (range)

14.110 (3-52)

13.112 (1-29)

5.04.5 (0-22)

<0.0001

Hemartroses por 6 meses

MédiaMediana (range)

12.610 (0-52)

10.811 (0-29)

4.23 (0-18)

<0.0001

• Resultados preliminares • 34 pacientes randomizados e 26 completaram os dois períodos

- Idade média 28.7 (intervalo 2.8 - 67.9)• 62% redução do total de sangramentos (61% redução hemartroses)

Leissinger CA et al., ASH 2010

Meta-análise Estudos de profilaxia com FEIBA®

Referência Dados pacientes Uso FEIBA® Resultado da HemostasiaValentino 34 sHA (3-39 anos)

Pico inibidor 8-8000 BUDose média 78.5 U/Kg

(range 50-100)1x/dia ou 1x/semana

Período médio 2.3 anos (0.1-6 anos)

57% redução freq de sangramentos 76% redução de hemartrosesNenhum evento trombótico

DiMichele & Négrier †

14 sHA (3-61 anos)Pico inibidor 26-709 BU

Dose média 69 U/Kg (range 15-100)

1x/dia ou 1x/semanaou dias alternados

Período médio 19.5 meses (0.25-26 m)

53% redução média dos sangramentos (range 10-85)

Nenhum evento trombótico ou evento adverso.

† Postlicensure surveillance study

Konkle et al . J Thromb Haemost 2007; 5:1904-13

Estudo Prospectivo: Profilaxia com rFVIIa

Konkle et al . J Thromb Haemost 2007; 5:1904-13

Estudo Prospectivo: Profilaxia com rFVIIa

• Resultados

Konkle et al . J Thromb Haemost 2007; 5:1904-13

Estudo Prospectivo: Profilaxia com rFVIIa• Resultados

Konkle et al . J Thromb Haemost 2007; 5:1904-13

Estudo Prospectivo: Profilaxia com rFVIIa• Resultados

Teitel et al . Haemophilia 2011; 17:516-21

Profilaxia com agentes bypass: recomendações• Necessidade de estudos clínicos randomizados para avaliar:

– Indicações– Produto– Dose– Intervalo– Duração

• Consenso para estabelecer definições comuns entre estudos clínicos avaliando profilaxia com produtos bypass

Teitel et al . Haemophilia 2011; 17:516-21

Profilaxia com agentes bypass: definições• Profilaxia primária com agente bypass

– Desenvolvimento inibidor antes da 1a hemartrose– Profilaxia iniciada baseada na tendência hemorrágica

• Continuação da Profilaxia– Em substituição da profilaxia com FVIII– Início ao diagnóstico de inibidor e antes da ITI

• Durante ITI– Profilaxia com agente bypass para prevenir sangramento

• Profilaxia com agente bypass de longa duração– Uso regular e contínuo após falha ITI ou quando ITI não é iniciada.

Profilaxia com agentes bypass: Considerações

• Dados não sugerem que a profilaxia deva ser instituída para todos os pacientes com inibidor.

• Indicações:– Risco à vida– Articulação alvo– Preparo cirurgias– Preservação da condição articular– Todas as condições relacionadas a terapia de longa duração

Profilaxia com agentes bypass: Considerações

• Necessidade de Estudos Randomizados– Eficácia na redução dos sangramentos articulares– Doses, intervalos e produtos adequados– Custo e segurança

Obrigada!