ANEMIAANEMIA

MEGALOBLÁSTICAMEGALOBLÁSTICAHemocentro da Santa Casa de São PauloHemocentro da Santa Casa de São Paulo

Março 2006Março 2006

ANEMIA MEGALOBLÁSTICAConceitos Gerais

• Doença megaloblástica

• Grupo de alterações

– SNC – tecidosreplicação celular : pele

s. digestório

tec. Hematopoético

ANEMIA MEGALOBLÁSTICAConceitos Gerais

• Defeito na síntese de DNA

• Assincronia núcleo-citoplasmática

– Deficiência de vitamina B12 (cianocobalamina)

– Deficiência de folato (pteropoliglutamato)

ANEMIA MEGALOBLÁSTICA Bioquímica

• 1- Importância da síntese coordenada de DNA, RNA e proteínas

• 2- Papel dos folatos

• 3- Papel da vitamina B12

ANEMIA MEGALOBLÁSTICADeficiência de vitamina B 12

• Fontes (por 100g):– órgãos parenquimatosos (fígado) : 10g

– peixes , músculo, laticínios, ovo : 1-10g

• Necessidades Diárias

Necessidades diárias de vitamina B12

Vit. B12 (g / d)

Mulheres amamentando 2,8

Gestantes 3,0

Homens e mulheres não gestantes 2,4

Crianças 1,5- 2,0

ANEMIA MEGALOBLÁSTICA Absorção de vitamina B12

• Cianocobalamina(Cbl) + proteína alimentar

• Cbl + proteína + R + FI HCl Cbl-R + proteína+ FI (estômago)

• Cbl-R + FI secreção pancreática Cbl-FI + R (duodeno)

• Cbl-FI Cubilinas (receptores íleo terminal)

ANEMIA MEGALOBLÁSTICADeficiência de folato

• Folato Folha

• Fontes: espinafre, brocolis, alface

feijão, soja , cevada

frutas ( banana, melão, limão)

cogumelos

proteína animal (fígado, rim)

• TERMOLÁBIL

ANEMIA MEGALOBLÁSTICA Absorção de folato

• Dieta pteropoliglutamatos

• Absorção pteromonoglutamato

• pteropoliglutamatos hid rólise pH 5,4 pteromonoglutamato

Zn

• Circulação entero-hepática

Necessidades diárias de folato

folato (g)

Homens e mulheres nãográvidas

400

Gestantes 600

Mulheres emamamentação

500

crianças 300-400

ANEMIA MEGALOBLÁSTICAPatogênese da deficiência de

cobalamina1) Eventos intra gástricos

2) Eventos do intestino delgado

3) Alteração das cubilinas

4) Deficiência de ingesta

5) Alteração do transporte de Cbl plasmática/ Doenças metabólicas

ANEMIA MEGALOBLÁSTICAPatogênese da deficiência de

cobalamina1) Eventos intra gástricos

2) Eventos do intestino delgado

3) Alteração das cubilinas

4) Deficiência de ingesta

5) Alteração do transporte de Cbl plasmática Doenças metabólicas

ANEMIA MEGALOBLÁSTICACarência de B12

• Eventos intra-gástricos

1) Dissociação inadequada B12-Proteína idosos; gastrectomia parcial : bloqueadores H2

2) Gastrite Atrófica gastrectomia total; ingesta de cáusticos

3) Ausência de Fator intrínseco anemia perniciosa do adulto

anemia perniciosa juvenil

1) Eventos intra gástricos

2) Eventos do intestino delgado

3) Alteração das cubilinas

4) Deficiência de ingesta

5) Alteração do transporte de Cbl plasmática/ Doenças metabólicas

ANEMIA MEGALOBLÁSTICACarência de B12

• EVENTOS DO INTESTINO DELGADO

1) Insuficiência ou inativação de protease pancreática

pancreatites crônicas ; Sd Zollinger-Ellison

2) Superproliferação bacteriana intraluminal

obstipação intestinal crônica; Tênia de peixe

1) Eventos intra gástricos

2) Eventos do intestino delgado

3) Alteração das cubilinas

4) Deficiência de ingesta

5) Alteração do transporte de Cbl plasmática /Doenças metabólicas

ANEMIA MEGALOBLÁSTICACarência de B12

• ALTERAÇÃO NOS RECEPTORES ILEAIS

1) ausência dos receptores enterectomias; Dça Chron

2) receptores defectivos Sd. Imerslund-Grasbeck

3) alterações induzidas por medicamentos

slow-K; colchicina, neomicina ;metformina;AZT

1) Eventos intra gástricos

2) Eventos do intestino delgado

3) Alteração das cubilinas

4)Deficiência de ingesta

5) Alteração do transporte de Cbl plasmática/ Doenças metabólicas

ANEMIA MEGALOBLÁSTICA Alto Risco p/ Carência de B12

• Idoso - 10-30%• Anemia Perniciosa - 100%• HIV/SIDA - 15-20%• Dça Crohn e/ou ressecção do íleo - 100%• Esclerose múltipla - 12-30%• Gastrectomia total - 100%• Pancreatite crônica - 6-50%• Vegetarianos ?

ANEMIA MEGALOBLÁSTICAPatogênese da deficiência de

folato

1) Deficiência nutricional

2) Deficiência absortiva

3) Uso celular inadequado/ fármacos

1) Deficiência nutricional

2) Deficiência absortiva

3) Uso celular inadequado/ fármacos

ANEMIA MEGALOBLÁSTICACARÊNCIA DE FOLATO

• DEFICIÊNCIA NUTRICIONAL• Absoluta

1)Desnutrição

2)Indivíduos institucionalizados

3) Leite de cabra• Relativa

1)Gravidez

2)Estados hemolíticos

1) Deficiência nutricional

2) Deficiência absortiva

3) Uso celular inadequado/ fármacos

ANEMIA MEGALOBLÁSTICACarência de folato

• MÁ ABSORÇÃO DE FOLATO

• Com mucosa intestinal normal

1) congênita (raro)

• Com mucosa intestinal alterada

1) sprue tropical e não tropical

2) enterite

1) Deficiência nutricional

2) Deficiência absortiva

3) Uso celular inadequado/ fármacos

ANEMIA MEGALOBLÁSTICACarência de folato

• USO CELULAR INADEQUADO1) Antagonistas de folato (MTX)

2) Múltiplos efeitos no metabolismo do folato (álcool, sulfasalazina, pirimetamina, difenilhidantoína, barbituratos)

ANEMIA MEGALOBLÁSTICAFolato: uso profilático

• Mulher com planos de gestação• Durante gestação e lactação• Mães cujos de fetos c/ risco de defeito em

tubo neural• Anemias hemolíticas• Ptes em uso de metotrexate(a reumatóide,

psoríase)

ANEMIA MEGALOBLÁSTICAQuadro Clínico

• Tecido hemopoético: pancitopenia c/ megaloblastose na medula óssea

• Sistema gastrointestinal :glossite , deficiência absortiva

• Pele : pigmentação melânica, canície precoce , fragilidade ungueal

• Sistema genital / reprodutivo :displasia cérvico-uterina, infertilidade , esterilidade , impotência

• Sistema neuropsiquiátrico :depressão, redução cognitiva, disfunção autonômica, distúrbios neuropáticos

ANEMIA MEGALOBLÁTICAANEMIA MEGALOBLÁTICACitologiaCitologia

• Sangue periféricoSangue periférico

– Anisocitose - poiquilocitoseAnisocitose - poiquilocitose

– Dacriócitos - esquizócitosDacriócitos - esquizócitos

– Anéis de CabotAnéis de Cabot

– MacrocitoseMacrocitose

– RDW elevado RDW elevado

– ReticulocitopeniaReticulocitopenia

ANEMIA MEGALOBLÁSTICA Citologia

• Medula óssea– hipercelularidade das 3 linhagens– alterações na eritropoese- megaloblastos

ortocromáticos– alterações de leucopoese - metamelócitos

gigantes, PMN hipersegmentados– alterações de megacariocitopoese- pseudo-

hiperdiploidia

ANEMIA MEGALOBLÁSTICADiagnóstico

• DOSAGEM DE VITAMINA B12 SÉRICA– método microbiológica(Lactobacillus lechmannii)– método de inibição competitiva

• Falsos positivos

• Falsos negativos

ANEMIA MEGALOBLÁSTICADiagnóstico

• Falsos positivos de vitamina B12 sérica:– deficiência de folato (1/3 dos ptes)– Mieloma múltiplo– megadose de vitamina C– pte. submetido a estudo c/ radioisótopos

recentemente

ANEMIA MEGALOBLÁSTICADiagnóstico

• Falsos negativos de vitamina B12 sérica– aumento de ligantes plasmáticos de

cobalamina(TCI e TCII) - dças mieloproliferativas, hepatomas

– macrófagos produtores de TCII ativados- dças autoimunes, linfomas

– liberação de cobalamina dos hepatócitos- doença hepática ativa.

ANEMIA MEGALOBLÁSTICADiagnóstico

• DOSAGEM DE FOLATO SÉRICO

– método microbiológico (Lactobacillus casei)

– métodos bioquímicos

– Falsos positivos (1/3 ptes hospitalizados)

– anorexia, ingesta alcoólica, gravidez, uso de anticonvulsivantes

ANEMIA MEGALOBLÁSTICADiagnóstico

• DOSAGEM DE METABÓLITOS

– homocisteína / ácido metilmalônico

– importância

• Falsos positivos

– insuficiência renal não dialítica

– idosos

Correlação dos resultados de dosagens de B12 e folatos em ptes c/ anemia macrocítica ou c/

neuromanifestações sugestivas de carência de B12

Vit B12(pg/ml)

Folato(ng/ml)

Diagnósticoprovável

Dosar metabólitos?

> 300 >4Deficiênciaimprovável

NÃO

<200 >4 Deficiência de B12 NÃO

200-300 >4Excluir deficiência de

B12SIM

>300 <2 Deficiência de folato NÃO

<200 <2Deficiência de folatoe B12, ou deficiência

isolada de folatoSIM

>300 2-4

Deficiência de folatoou anemia nãorelacionada à

deficiência vitamínica

SIM

CONTRIBUIÇÃO DA DOSAGEM DE METABÓLITOS PARA O DIAGNÓSTICO DAS CARÊNCIAS DE

FOLATO E VIT. B12

Ácido metil-malônico

Homocisteína total Interpretação

70-270 nM 5-14 nM NORMAL

AUMENTADO AUMENTADO confirma de B12 ou folato aindaprovável

NORMAL AUMENTADO Provável de folatoou

Raramente B12

NORMAL NORMAL Exclui B12

ANEMIA MEGALOBLÁSTICADiagnóstico

• Importância do mielograma

– paciente internado x ambulatorial

– paciente neuropsiquiátrico

– gestantes

• Importância do Teste de Schilling

RESULTADOS DO TESTE DE SCHILLING

Condição CNCbL/H2O(faseI

CNCbL/IF(faseII)

CNCbL/Antibióts(faseIII)

CNCbL/extratopancreas

normal N

Falta de IF baixo N

bactérias

baixo baixo N

I.pancrática baixo baixo baixo N

Alteraçõesileais

baixo baixo baixo baixo

ANEMIA MEGALOBLÁSTICA Diagnósticos Diferenciais

• Macrocitose sem megaloblastose

– reticulocitose– dça hepática– anemia aplastica– sd. mielodisplásica– mieloma múltiplo– hipoxemia– tabagismo

ANEMIA MEGALOBLÁSTICA Diagnósticos Diferenciais

• Falso aumento de VCM

– doença da aglutinina fria– hiperglicemia– leucocitose– indivíduos mais idosos

ANEMIA MEGALOBLÁSTICA Tratamento

• Vitamina B12

– 1mg/d IM (semana1)

– 1mg/d IM 2X/semana (semana2)

– 1mg/mês

• RESPOSTA HEMATOLÓGICA ESPERADA:

– 12hs.: reversão hemopoese megaloblástica

– 48hs. : hemopoese normal

– 2-3dias : início retics.

– 5-8 dias pico retics + leuco e plts. Nls

• RESPSTA NEUROLÓGICA

ANEMIA MEGALOBLÁSTICATratamento

• ÁCIDO FÓLICO– 1-5 mg/d VO mesmo em casos de má

absorção

• ACIDO FOLÍNICO– somente p/ resgate de QT ou uso de

Sulfametaxazol-trimetoprim

ANEMIA MEGALOBLÁSTICAFalência de tratamento

• Carência de outras vitaminas (Fe/ B12/ Folato)

• Hemoglobinopatia associada

• Associação com anemia de dça crônica

• Associação com hipotireoidismo

ANEMIA MEGALOBLÁSTICAConclusão

• Benefícios do diagnóstico e tratamento corretos da anemia megaloblástica

• Adição de folato na dieta:

prós: redução da carência

redução de malformações

contras: mascaramento de carência de B12