HemofiliaProfilaxia Primária com FVIII

Margareth Castro OzeloIHTC “Cláudio Luiz Pizzigatti Correa”

Hemocentro UNICAMP

Controlar/prevenir o Controlar/prevenir o sangramentosangramento

Diminuir a Diminuir a progressão da progressão da artropatia e da artropatia e da incapacidadeincapacidade

Permitir atividades Permitir atividades normais do normais do cotidiano e cotidiano e exercícios físicosexercícios físicos

Permitir todas as Permitir todas as atividades, melhorar atividades, melhorar QoL e o QoL e o desenvolvimento desenvolvimento psico-socialpsico-social

Controlar/prevenir o Controlar/prevenir o sangramentosangramento

Diminuir a Diminuir a progressão da progressão da artropatia e da artropatia e da incapacidadeincapacidade

Permitir atividades Permitir atividades normais do normais do cotidiano e cotidiano e exercícios físicosexercícios físicos

Permitir todas as Permitir todas as atividades, melhorar atividades, melhorar QoL e o QoL e o desenvolvimento desenvolvimento psico-socialpsico-social

Sob demandaSob demanda

Profilaxia de curta duraçãoProfilaxia de curta duração

Profilaxia secundária em adolescente/adultoProfilaxia secundária em adolescente/adulto

0 5 10 15 20 25 30 35 400 5 10 15 20 25 30 35 400 5 10 15 20 25 30 35 400 5 10 15 20 25 30 35 40

Idade em anosIdade em anosIdade em anosIdade em anos

Profilaxia secundária tardiaProfilaxia secundária tardia

Profilaxia secundária precoceProfilaxia secundária precoce

Profilaxia primáriaProfilaxia primária

Adaptado Coppola. Blood Transfus 2008. 6(s2):4-11

Profilaxia para Hemofilia• Conceito:

– Terapia de reposição de concentrado de fator para a prevenção de hemorragia.

– Administração regular de concentrado de fator, mesmo na ausência de sangramentos.

– Pode ser realizada: • Antes de procedimentos ou atividade física• Para evitar sangramento recorrente• Como parte de um programa para PREVENIR doença articular

HemofiliaEpisódios Hemorrágicos

joelhojoelhocotovelocotovelotornozelotornozeloquadrilquadrilombroombropunhopunho

joelhojoelhocotovelocotovelotornozelotornozeloquadrilquadrilombroombropunhopunho

80% articulares80% articulares80% articulares80% articulares

20% musculares20% musculares20% musculares20% musculares

90% sistema90% sistemamúsculo-esqueléticomúsculo-esquelético90% sistema90% sistemamúsculo-esqueléticomúsculo-esquelético

10% outras regiões10% outras regiões10% outras regiões10% outras regiões

Artropatia hemofílica• ~ 90% hemofílicos graves apresentam sangramentos recorrentes

em músculos e articulações.Aledort, et al. J Intern Med. 1994;236:391-394.

• Uma vez que a artropatia se inicia, a destruição articular é progressiva.

Rodriguez-Merchan. Semin Thromb Hemost. 2003;29:87-96.

• Artropatia é a complicação mais frequente– Associação com piora na qualidade de vida.– Maior comprometimento se associado a inibidores.

Scalone, et al. Haemophilia. 2006;12:154-162.

Artropatia hemofílica• Artropatia hemofílica crônica

– Hemartroses repetidas • Hipertrofia da sinóvia• Lesão da cartilagem• Lesão óssea

Artropatia hemofílicaHemartroseHemartrose neutrófilos e macrófagosneutrófilos e macrófagosHemartroseHemartrose neutrófilos e macrófagosneutrófilos e macrófagos

NeoformaçãoNeoformaçãovascularvascularNeoformaçãoNeoformaçãovascularvascular

Deposição de Deposição de hemossiderinahemossiderinaDeposição de Deposição de hemossiderinahemossiderina

Hipertrofia eHipertrofia eHiperplasia sinovialHiperplasia sinovial

Hipertrofia eHipertrofia eHiperplasia sinovialHiperplasia sinovial

alteração sinovial e alteração sinovial e destruição da cartilagem articulardestruição da cartilagem articular

alteração sinovial e alteração sinovial e destruição da cartilagem articulardestruição da cartilagem articular Artropatia crônicaArtropatia crônicaArtropatia crônicaArtropatia crônica

Profilaxia para Hemofilia• 1958: Início do uso de profilaxia para

Hemofilia A em Mälmo na Suécia pela Profa. Inga Marie Nilsson

• Princípio:– Pacientes com hemofilia moderada

apresentavam menor comprometimento articular.

– Converter hemofilia grave em moderada através de administração profilática de fator diminui as complicações articulares.

Nilsson, Act Paed Scans 1976.

• Protocolo de Mälmo– Dose (full-dose)

– 25 anos de experiência, hemofilia A e B grave

Nilsson, et al. J Intern Med. 1992;232:25-32.

Hemofilia A 20-40 UI/Kg dias alternados (mínimo 3x / semana)

Hemofilia B 20-40 UI/Kg 2x / semana

Profilaxia para Hemofilia

Profilaxia para HemofiliaProtocolo de Mälmo

• Resultado da profilaxia em pacientes hemofilia grave (N=60)

Idade no momento da avaliação (anos)Idade no momento da avaliação (anos) 3-63-6 7-127-12 13-1713-17 18-2318-23 24-3224-32

Número de pacientesNúmero de pacientes 66 99 2020 1010 1515

Média idade ao início profilaxia (anos)Média idade ao início profilaxia (anos) 1.11.1 1.21.2 2.62.6 4.94.9 77

Número de hemartroses/anoNúmero de hemartroses/ano 0.10.1 0.10.1 33 5.65.6 5.05.0

Score clínico articular: WFH*Score clínico articular: WFH* 00 00 1.21.2 2.92.9 6.66.6

Score radiológico articular: Pettersson**Score radiológico articular: Pettersson** 00 00 4.84.8 14.214.2 20.620.6

Nilsson, et al. J Intern Med. 1992;232:25-32.Nilsson, et al. J Intern Med. 1992;232:25-32.

FFull-dose ull-dose 20-40 UI/Kg dias alternados ou 3x/semana20-40 UI/Kg dias alternados ou 3x/semana

Dose Dose 10-20 UI/Kg cada 3 a 5 dias10-20 UI/Kg cada 3 a 5 dias

*Max. 15 / articulação*Max. 15 / articulação**Max. 13 / articulação**Max. 13 / articulação

Terapia de ReposiçãoSob demanda X Profilaxia

Sob demanda X Profilaxia•

Sob demanda X Profilaxia• Estudo de avaliação articular (EUA)

– Objetivo: Determinar a efetividade da profilaxia 3 vezes/sem. vs sob demanda de alta dose para prevenir dano articular

– Desenho do estudo:• Idade: < 30 meses• Hemofilia A grave (Fator VIII:C ≤ 2 UI/dL)• ≤ de 2 hemorragias articulares em cada articulação• Inibidor negativo• RX normal• Mobilidade articular normal

Manco-JohnsonManco-Johnson, et al, et al. NEJM 2007; 357:535-544.. NEJM 2007; 357:535-544.

Sob demanda X Profilaxia• Tratamento

– Profilaxia 25 UI/Kg 3x/semana• Hemartrose 40 UI/Kg

– Sob demanda• 1ª dose 40 UI/Kg• 2ª dose 20 UI/Kg 24 hrs• 3ª dose 20 UI/Kg 72 hrs

• Avaliação– Score articular clínico– Avaliação radiológica: RX e RNM

Manco-JohnsonManco-Johnson, et al, et al. NEJM 2007; 357:535-544.. NEJM 2007; 357:535-544.

Sob demanda X Profilaxia• Características clínicas

Manco-JohnsonManco-Johnson, et al, et al. NEJM 2007; 357:535-544.. NEJM 2007; 357:535-544.

Profilaxia Sob demandaNúmero pacientesNúmero pacientes 32 33

Idade média ao início tratamento (anos)Idade média ao início tratamento (anos) 1.6 1.6

FVIII:C basal, N (%)FVIII:C basal, N (%)

< 1%< 1% 31 (96.9) 31 (93.9)

1 – 2%1 – 2% 1 (3.1) 2 (6.1)

Hemorragias prévias ao tratamento Hemorragias prévias ao tratamento

Hemorragia articular prévia, N (%)Hemorragia articular prévia, N (%) 18 (56) 13 (39)

No. de hemartroses, Média (intervalo)No. de hemartroses, Média (intervalo) 1.0 (0-5) 0.6 (0-3)

Sob demanda X Profilaxia• Resultados

Manco-JohnsonManco-Johnson, et al, et al. NEJM 2007; 357:535-544.. NEJM 2007; 357:535-544.

ProfilaxiaProfilaxia Sob Sob demandademanda PP

No. de hemartroses pacientes/anoNo. de hemartroses pacientes/ano 0.200.20 4.354.35 <0.001<0.001

Total de hemorragias pacientes/anoTotal de hemorragias pacientes/ano 1.151.15 17.1317.13 <0.001<0.001

RXRX

Dano articular, N (%)Dano articular, N (%) 1 (4)1 (4) 5 (19)5 (19) 0.100.10

RNMRNM

Dano articular, N (%)Dano articular, N (%) 2 (7)2 (7) 13 (45)13 (45) 0.0020.002

Concentrado FVIII Kg/anoConcentrado FVIII Kg/ano 6000 UI6000 UI 2500 UI2500 UI <0.001<0.001

Sob demanda X Profilaxia• Resultados

– % de pacientes com RNM normal aos 6 anos idade

Manco-JohnsonManco-Johnson, et al, et al. NEJM 2007; 357:535-544.. NEJM 2007; 357:535-544.

55

93

0

20

40

60

80

100

Episodic Prophylaxis

Per

cen

tag

e o

f P

atie

nts

PP = 0.002 = 0.002 RR 6.1 (1.5-24.4)RR 6.1 (1.5-24.4)

ProfilaxiaQuando iniciar?

Avaliação articular por idade

Astermark, et al. BJH 1999; 105 1109.

Classificação Terapia de ReposiçãoRegimeRegime Definição Definição

Profilaxia primáriaProfilaxia primária contínua de longa duração (≥ 46 sem/anocontínua de longa duração (≥ 46 sem/ano) início início por idadepor idade < 2 anos e antes da primeira hemartrose < 2 anos e antes da primeira hemartrose

por clínicapor clínica após uma hemartrose e < 2 anos após uma hemartrose e < 2 anos

Profilaxia secundáriaProfilaxia secundária contínua de longa duração (≥ 46 sem/ano)contínua de longa duração (≥ 46 sem/ano) e não preenche critérios de profilaxia primáriae não preenche critérios de profilaxia primária

Profilaxia de curta duração Profilaxia de curta duração reposição regular curta duraçãoreposição regular curta duração para prevenir sangramentopara prevenir sangramento

Sob demandaSob demanda reposição após ocorrência do sangramento reposição após ocorrência do sangramento

Consensus Perspectives on Prophylatic Therapy for Haemophilia, London Sep 2002, updated by the European paediactric Network for Haemophilia Management in 2006.

ProfilaxiaDose e esquema

Avaliação da Profilaxia e sob Demanda com Diferentes Doses

França

(on demand)

Holanda

(profilaxia intermediária)

Suécia

(profilaxia altas-doses)

No. de pacientes

Idade na avaliação do estudo (anos)

no início tratamento domiciliar no início da profilaxia

No. Hemartroses / ano

Pettersson score

Score ortopédico articular

Consumo fator (UI/kg/ano)

116

23

8.9

NA

16.3

18.8

7.7

1634

21

21

9.1

4.6

5.3

6.0

2.0

1828

19

16-22

NA

2.6

3

6.5

2.4

3713

van den Berg et al, Haemophilia 2003; 9 (Suppl.1): 27-31van den Berg et al, Haemophilia 2003; 9 (Suppl.1): 27-31

ProfilaxiaDose escalonada

Profilaxia PrimáriaProtocolo Canadense Dose Escalonada

– Critérios inclusão• hemophilia A grave (fator VIII:C < 2 % )• Idade > 1 ano e 2.5 anos• Score ortopédico clínico (WFH) normal• Score radiológico normal

Feldman BM et al J Thromb Haemost 2006; 4: 1228-1236Feldman BM et al J Thromb Haemost 2006; 4: 1228-1236..

Profilaxia PrimáriaProtocolo Canadense Dose Escalonada

Feldman BM et al J Thromb Haemost 2006; 4: 1228-1236Feldman BM et al J Thromb Haemost 2006; 4: 1228-1236..

50 UI / kg x 1 / semana50 UI / kg x 1 / semana

30 UI / kg x 2 / semana30 UI / kg x 2 / semana

25 UI / kg dias alternados 25 UI / kg dias alternados

( min. x 3 / semana )( min. x 3 / semana )

STEP 1STEP 1

STEP 2STEP 2

STEP 3STEP 3

EscalonarEscalonar

EscalonarEscalonar

Profilaxia PrimáriaProtocolo Canadense Dose Escalonada

– Critérios para escalonamento da dose:• ≥ 3 hemartroses na mesma articulação em 3 meses

• ≥ 4 sangramentos de partes moles (com perda de função) ou hemartrose – em qualquer número de articulações, em período de 3 meses

• ≥ 5 sangramentos em qualquer articulação enquanto estiver recebendo a mesma dose em qualquer período

Feldman BM et al J Thromb Haemost 2006; 4: 1228-1236Feldman BM et al J Thromb Haemost 2006; 4: 1228-1236..

Profilaxia PrimáriaProtocolo Canadense Dose Escalonada

• Resultado preliminar do score articular ArticulaçãoArticulação semsem

sangramentosangramento

( N=188)( N=188)

ArticulaçãoArticulação comcom sangramentosangramento

( N=142)( N=142)

Todas Todas ArticulaçõesArticulações

( N=330)( N=330)

TornozelosTornozelos 11

(0 - 8)(0 - 8)

11

(0 (0 –– 6) 6)

11

(0 - 8)(0 - 8)

JoelhosJoelhos 00(0 - 2)(0 - 2)

00

(0 - 6)(0 - 6)

00

(0 -6)(0 -6)

CotovelosCotovelos 00

(0 - 8)(0 - 8)

00

(0 - 8)(0 - 8)

00

(0 - 8)(0 - 8)

Valores médios; ( ) = intervaloValores médios; ( ) = intervaloN = número de articulaçõesN = número de articulações

Profilaxia PrimáriaProtocolo Canadense Dose Escalonada

• Resultado escalonamento

Pro

port

ion

on S

tep

1

Pro

port

ion

on S

tep

2

Idade média escalonamentoIdade média escalonamentoStep 1 para Step 2 = Step 1 para Step 2 = 4.1 anos 4.1 anos

( 95% CI 2.8-5.9 years )( 95% CI 2.8-5.9 years )

Idade média escalonamentoIdade média escalonamentopara Step 3 = para Step 3 = 9.7 anos 9.7 anos

( lower 95% CI 7.6 anos )( lower 95% CI 7.6 anos )

No. pacientes com cateter central 21 / 56 ( 37.5% )No. pacientes com cateter central 21 / 56 ( 37.5% )

ProfilaxiaDesenvolvimento de Inibidor

Sob demanda X Profilaxia• The CANAL Cohort study

– Incidência acumulativa de inibidor em 366 consecutivos HA grave PUPs

Gouw, et al. Blood 2007; 109:4648-4654.

Profilaxia:Profilaxia:60% menor risco inibidor 60% menor risco inibidor PP = 0.01 = 0.01 RR 0.4 (CI 0.2-0.8)RR 0.4 (CI 0.2-0.8)

Em resumo• Benefícios Profilaxia X Sob demanda

– Diminuir hemartroses e previnir dano articular

– Diminuir incidência de hemartrose subclínica

– Efeito protetor contra sangramentos SNC

– Diminuir risco de desenvolvimento de inibidor

Em resumo• Recomendação

– Iniciar a profilaxia até 3 anos de idade.

• Período de tratamento– Até mínimo 15 a 18 anos

– Modificar o esquema de profilaxia dependendo da atividade física

– Diminuir intensidade da profilaxia em adultos

Em resumo• Dose e esquema

– Não há consenso sobre dose / esquema

– Benefícios do uso dose escalonada:• Esquema mais individualizado

(fenótipo e farmacocinética)• Menor necessidade do uso de cateteres centrais• Otimização custos (?)

– Atualmente sugere-se critérios de escalonamento mais precoces

Conclusão• Profilaxia precoce

– Melhora qualidade de vida– Favorece integração social– Redução dos custos econômicos e sociais

associados às sequelas físicas e psicológicas

Obrigada!