Hepatopatia alcoolica

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SOCIEDADE BRASILEIRA

DE HEPATOLOGIA

FEDERAO BRASILEIRA DE

GASTROENTEROLOGIA

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Hepatopatia Alcolica: Patognese e Tratamento

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EditorialA Sociedade Brasileira de Hepatologia tem como um de

seus objetivos primordiais a promoo de Educao Mdica

Continuada de elevada qualidade cientfica. Neste projeto

ela se prope a faz-lo atravs de discusso de casos

clnicos, entrevistas e revises de atualizao sobre temas

fundamentais em Hepatologia, abordados por renomados

especialistas da rea.

A Zambon participa desta iniciativa, levando classe

mdica a melhor mensagem tcnico-cientfica, com o apoio

da Sociedade Brasileira de Hepatologia.

Nesta edio o mdico ter a oportunidade de atualizar

seus conhecimentos atravs da informao mais precisa e

atual sobre um importante problema: Hepatopatia Alcolica:

Patognese e Tratamento.

Joo Galizzi Filho Presidente

Atha Comunicao e Editora e-mail: [email protected]

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PatogneseA hepatopatia alcolica provocada por uso abusivo e prolonga-do de etanol, no necessariamente ligada dependncia ao eta-nol, mas relacionada a outros fatores predisponentes, genticos e ambientais (nutrio, vrus da hepatite B e C, entre outros).O etanol metabolizado por duas vias nos hepatcitos. oxi-dado no citosol pela lcool desidrogenase (ADH), gerando ace-taldedo, que convertido em acetil-CoA pela acetaldedo desi-drogenase e no retculo endoplasmtico pelo CYP2E1 (citocromo P450), gerando radicais livres (radical hidroxietil, superxido e gua oxigenada). Reage com cidos graxos, formando steres (acil etanol steres). A ADH o principal sistema responsvel pelo metabolismo do lcool em baixas concentraes, enquanto o CYP2E1 responsvel pela metabolizao em altas concentra-es. O sistema microssomal de oxidao do etanol, que envolve o CYP2E1, passvel de induo e bastante amplificado com o uso crnico do lcool, aumentando assim o estresse oxidativo(2). Os mecanismos de agresso induzidos diretamente pelo eta-nol esto relacionados ao estresse oxidativo e s modificaes da atividade de protenas, causadas por adio de acetaldedo e aldedos derivados da oxidao de lipdeos. Esto envolvidos

nos processos de reteno de protenas, esteatose, leses mito-condriais, facilitao da apoptose, necrose, maior sensibilidade hipxia e alteraes nos mecanismos imunitrios.Estresse oxidativo uma situao em que h um desequilbrio entre a quantidade de pr-oxidantes (geradores de radicais livres) e antioxidantes (removedores de radicais livres). Isso ocorre quando h maior produo de espcimes reativas deriva-das do oxignio ou do nitrognio ou menor produo de antioxi-dantes como catalase, glutationa peroxidase e tiorredoxina. No alcoolismo crnico o estresse oxidativo tem trs origens: (a) au-mento da produo de radicais livres por meio do metabolismo do etanol pelo CYP2E1 e pelas mitocndrias lesadas; (b) aumento da quantidade de NADH+ decorrente da oxidao do etanol e do acetaldedo; e (c) reduo de antioxidantes como glutationa (depletado especialmente na mitocndria), carotenides e vita-mina E. Os radicais livres podem agredir o hepatcito por ao direta, interagindo com o DNA ou com os componentes das membra-nas. No DNA, produz leses nos nucleotdeos que, se inadequa-damente reparadas, podem ser fator de risco para agravar a doena heptica, inclusive aumentando a chance de ocorrncia

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IntroduoO alcoolismo quase to antigo quanto a prpria humanidade e permanece como um grave problema de sade pblica no incio do sculo 21, especialmente nos pases ocidentais industrializados e, mais recentemente, nos pases em desenvolvimento, onde causa freqente de doena, invalidez e morte. O uso abusivo do etanol afeta de modo significativo o aparelho digestivo, mas a importncia do alcoolismo ultrapassa os limites dos rgos desse sistema e deve ser entendido como doena complexa em que praticamente todos os rgos podem ser afetados. So comuns e graves as doenas provocadas pelo lcool: (a) no sistema nervoso (sndrome de Wernicke-Korsakoff, demncia alcolica, polineuropatia, sndrome de abstinncia); (b) nos msculos esque-lticos (miopatias agudas e crnicas); (c) no sistema cardiovascular (miocardiopatia congestiva, hipertenso arterial e arritmias); (d) no sistema endcrino (aranhas vasculares, eritema palmar e perda de plos, doenas relacionadas hepatopatia crnica e ao hiperestrogenismo; e atrofia testicular, perda de libido e distrbios menstruais, relacionados ao direta do etanol); (e) no sistema hemolinfopoitico (macrocitose, anemia hemoltica e plaquetopenia, alm de alteraes das clulas ligadas resposta imunitria); (f) no feto, o uso abusivo do etanol pode produzir a sndrome alcolica fetal, caracterizada por retardo de crescimen-to, alteraes faciais e distrbios neurolgicos. Alm disso, os alcoolistas tm predisposio aumentada para diversos tipos de tumor maligno, como cncer de boca, faringe, esfago, pncreas, clon e carcinoma hepatocelular(1,2,3). De todas as complicaes relacionadas ao consumo de lcool, a mais prevalente e de maior mortalidade a hepatopatia alcolica. fator etiolgico principal ou muito importante de cirrose heptica em grande parte do mundo. No Brasil, onde a produo de bebidas destiladas muito grande e a mais consumida delas, a aguardente de cana, barata e tem alto teor alcolico, possivel-mente a causa mais comum de cirrose permanea o uso abusivo de lcool. Em 1.100 casos consecutivos de cirrose heptica, estudados prospectivamente no Ambulatrio de Hepatologia do Hospital Cassiano Antnio de Moraes, da Universidade Federal do Esprito Santo, entre os anos de 1993 e 2005, com pesquisa sistemtica de vrus B e C e uso de etanol, o lcool foi fator etio-lgico em 41,8% dos casos, suplantando os casos associados aos vrus das hepatites C e B (24,9% e 18,9%, respectivamente). Enquanto os quadros clnicos e anatomopatolgicos da doena so bem conhecidos, sua patogenia complexa, multifatorial e com muitos aspectos ainda discutveis. E embora o tratamento seja ainda fundamentado em abstinncia e em medidas sintom-ticas e de suporte, novos recursos teraputicos foram introduzidos, com reais benefcios para o paciente alcoolista.Nesta reviso, sero abordados aspectos da patognese das leses e do tratamento da hepatopatia alcolica.

Carlos Sandoval Gonalves* e Fausto E.L.Pereira***Servio de Gastroeneterologia do Hospital Universitrio C.A. Moraes e

**Departamento de Patologia do Centro de Cincias da Sade, UFES, Vitria ES.


do carcinoma hepatocelular. O DNA mitocondrial particular-mente suscetvel leso, por depleo de glutationa, comum no alcoolista. Alm da ao direta, alterando molculas e produzindo leso celular, radicais livres produzem modificaes funcionais em protenas, especialmente nas que transmitem sinais s clulas, ativando algumas vias e inibindo outras. O hepatcito pode, por exemplo, tornar-se mais suscetvel apoptose ou necrose, em razo de facilidade de ativao de vias que conduzem a esses processos(4).A ao de radicais livres intensa sobre os lipdeos insatura-dos das membranas, cuja peroxidao resulta na gerao de aldedos reativos, especialmente o malondialdedo (MDA) e o 4-hidroxinonenal.O acetaldedo e os aldedos derivados da peroxidao lipdica (malondialdedo e 4-hidroxinonenal) so substncias altamen-te reativas que podem se ligar com diversas protenas celula-res. As ligaes com protenas, alm de produzir alteraes fun-cionais (por exemplo, inibio dos inativadores do complemento), facilitam sua agregao e precipitao no citoplasma (formao dos corpos hialinos de Mallory) e a gerao de neo-antgenos que podem desencadear auto-agresso imunitria. As alteraes das protenas por adio de aldedos ou por peroxidao tornam os hepatcitos mais sensveis a outras agresses. Por isso a progresso da hepatopatia necessita de associao com outros fatores genticos ou ambientais, que isolados no produziriam leso heptica, mas o fazem se en-contram hepatcitos condicionados ou predispostos leso em decorrncia dos efeitos do etanol(4). Ocorre alterao na funo dos proteassomas, modificando um mecanismo importante de degradao de protenas intra-celulares. A reduo da funo proteoltica dos proteassomas pode aumentar a vida mdia e estabilizar protenas que favo-ream a apoptose. Pode ainda modificar o processamento de antgenos, alterando a resposta imunitria(5). H aumento da quantidade de homocistena, diminuindo a re-generao da metionina, o que prejudica as reaes de trans-metilao do hepatcito. Isso contribui para a esteatose, por diminuio da sntese de fosfatidilcolina, e para a apoptose, por prejudicar importantes mecanismos antiapoptticos(6).Diminui a sntese de hepicidina no hepatcito, peptdeo que normalmente reduz a absoro de ferro nos entercitos e a liberao de ferro nos macrfagos. Desse modo h aumento da absoro de ferro, o que pode aumentar sua quantidade no hepatcito, favorecendo o estresse oxidativo(7,8).H aumento do estresse do retculo endoplasmtico, o que aumenta o acmulo de protenas alteradas, favorecendo a ati-vao de rotas indutoras de apoptose.As mitocndrias so particularmente lesadas no hepatcito por ao crnica do etanol. H modificaes nas protenas mi-tocondriais devido ao direta de radicais livres e da adio de acetaldedo e malondialdedo, o que, juntamente com acil etanol steres, modifica a permeabilidade transicional da membrana externa, favorecendo a sada de citocromo c e outros compo-nentes mitocondriais desencadeadores de apoptose. A elevao da produo de xido ntrico (NO) por induo da enzima que o sintetiza (NOS) aumenta sua passagem para as mitocndrias, onde inibe a citocromo oxidase, diminuindo a produo de ATP e favorecendo a produo de radicais livres do oxignio e do NO (NOO*, radical peroxinitrito). Se a leso das protenas mitocon-driais comprometer profundamente a sntese de ATP, haver ne-crose. Mitocndrias gigantes, com morfologia alterada, podem ocorrer nos hepatcitos (megamitocndrias que aparecem como glbulos hialinos)(9).Hipxia relativa ocorre no uso crnico de lcool, devido ao au-mento do consumo de oxignio pelas clulas hepticas, sobre-

tudo na regio centrolobular, onde se verifica maior concen-trao do CYP2E1 e maior metabolizao do etanol. Embora o etanol amplie o fluxo sanguneo, tal aumento no compensa a demanda maior de oxignio, agravada pela leso mitocondrial e pela inativao parcial da monofosfato de adenosina quinase (AMPK), responsvel por induzir os principais mecanismos de adaptao falta de oxignio. Desse modo a regio central fica mais vulnervel hipxia, o que favorece o dano celular, inclusive a necrose hialina centrolobular(75,76).A esteatose heptica induzida pelo etanol uma das primei-ras leses a se desenvolver nos hepatcitos, tendo vrios mecanismos envolvidos na sua patognese. O etanol induz o aumento da sntese de cidos graxos e triglicerdeos, devido a: (a) excesso de NADH+ originado da atividade da lcool desidro-genase e da aldedo desidrogenase; (b) aumento da expresso de enzimas lipogenticas; e (c) reduo da atividade da AMPK, principal moduladora da atividade das enzimas envolvidas na li-pognese. Por outro lado, o etanol reduz a excreo das lipopro-tenas, por causa das modificaes da tubulina modificada pela adio de acetaldedo e malondialdedo, e a oxidao dos cidos graxos, inibindo receptores responsveis pela induo das enzi-mas que favorecem a lipoxidao (PPAR- e LXR).No se conhecem os mecanismos que favorecem a progres-so da esteatose para as formas mais graves da hepatopatia. Suspeita-se de efeitos txicos de cidos graxos livres, como tem sido demonstrado para as esteatoses no-alcolicas. Alteraes nos processos de esterificao podem favorecer o aumento de cidos graxos livres no citoplasma, facilitando a lipotoxicidade por gerao de radicais livres ou induo de apoptose. A reteno de protenas nos hepatcitos, devido reduo do transporte intracitoplasmtico de vesculas em conseq-ncia da diminuio da atividade dos microtbulos, outra le-so precoce e freqente na hepatopatia alcolica. , em parte, responsvel pela hepatomegalia e pelo aumento da presso on-ctica intracelular, com reteno de gua e tumefao celular (degenerao hidrpica).A apoptose de hepatcitos uma importante leso na hepato-patia alcolica. O etanol induz apoptose por dois mecanismos b-sicos: (a) aumenta a expresso de receptores Fas e a de ligantes do Fas nos hepatcitos; e (b) desestabiliza a permeabilidade mito-condrial, favorecendo a liberao de citocromo c e outras prote-nas pr-apoptticas. Alm de induzir apoptose, o etanol modifica protenas intracelulares, tornando o hepatcito mais sensvel a outros estmulos para apoptose, inclusive a induzida pelo TNF.A necrose de hepatcitos e a inflamao representam um passo importante na progresso da doena heptica alco-lica. A necrose pode ser decorrente da agresso mitocondrial intensa pelos radicais livres e aldedos reativos. Alguns admitem que os neo-antgenos gerados de protenas modificadas pela ao de radicais livres e aldedos reativos possam desencadear agresso auto-imunitria aos hepatcitos(10). A inflamao, ca-racterizada pela exsudao de neutrfilos e moncitos, decor-rente da produo de citocinas e quimiocinas por hepatcitos e clulas de Kupffer, ativados pelos aldedos reativos decorrentes do metabolismo do etanol e por endotoxinas, como descrito a seguir.A absoro de endotoxinas tem papel patogentico importante na inflamao e fibrose na hepatopatia alcolica. O uso crnico do etanol reduz a resposta imunitria, aumenta o nmero bact-rias no intestino e a permeabilidade intestinal a grandes molcu-las, favorecendo a absoro de endotoxinas bacterianas. Alm disso, os alcoolistas tm capacidade diminuda de neutralizar endotoxinas. Como conseqncia, a endotoxemia elevada, com estmulo das clulas de Kupffer, que produzem citocinas, espe-cialmente o TNF-. Este ativador de clulas estreladas, ativador autcrino das clulas de Kupffer e do endotlio e indutor de apop-

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5tose em hepatcitos. Alm do TNF, h produo de quimiocinas como CXCL8 (IL-8), CCL2 (MCP1) e CCL3 (MIP1), responsveis pelo quimiotactismo dos neutrfilos e moncitos. Demonstra-se paralelismo entre nveis de TNF- e gravidade ou pior progns-tico da hepatopatia alcolica. Nveis alterados de receptores de TNF- persistem mesmo com abstinncia, podendo contribuir para a atividade da doena aps a retirada do etanol. Experimen-talmente, a leso causada pelo etanol potencializada por super-posio de endotoxemia e reduzida pelo uso de antibiticos que diminuem a flora intestinal(1,2,3).A fibrose heptica induzida pelo etanol se deve mais produ-o aumentada de matriz extracelular do que substituio de hepatcitos. uma conseqncia, sobretudo, da ativao de clulas estreladas. Quando ativadas, transformam-se em miofi-broblastos, produtores de colgeno do tipo I e outras protenas da matriz extracelular, que se acumulam no espao de Disse, iniciando a fibrose pericelular, que progride como fibrose septal, levando cirrose heptica. A ativao das clulas estreladas feita por citocinas como TNF-, IL-1 e, especialmente, TGF- (Transforming Growth Factor beta). O aumento do TGF- no tecido heptico pode ser demonstrado ainda em fase de este-atose, sem presena de hepatite, explicando assim a fibrog-nese, mesmo na ausncia de necrose e inflamao. As clulas estreladas tambm podem ser estimuladas diretamente pelo acetaldedo, malondialdedo e 4-hidroxinonenal, especialmente em presena de baixa concentrao de glutationa. Essa fibro-se pode ser reversvel, dependendo da cessao dos estmulos fiobrognicos e da produo de metaloproteases capazes de re-mover a matriz extracelular depositada(77). A abstinncia alcoli-ca pode melhorar muito o prognstico da hepatopatia alcolica, mesmo na fase de fibrose avanada.A associao de etilismo crnico com infeco pelo vrus B ou C da hepatite resulta em leses hepticas mais graves. A fibrose mais acentuada, a cirrose mais precoce e a incidn-cia do carcinoma hepatocelular aumentada nos alcoolistas infectados com o vrus C da hepatite, provavelmente por efeito aditivo das duas agresses, j que parece no haver influncia significativa do etanol na replicao viral(11). O aparecimento do carcinoma hepatocelular mais precoce nos portadores do v-rus da hepatite B que so alcoolistas crnicos(12).

A obesidade, avaliada pelo ndice de massa corporal, fator de risco para formas mais graves de esteatose, de hepatite alcolica e de evoluo mais rpida para cirrose heptica em alcoolistas crnicos. Observaes experimentais mostram que dietas ricas em cidos graxos poliinsaturados agravam as le-ses hepticas decorrentes da ingesto crnica do etanol, en-quanto as ricas em cidos graxos saturados tm efeito oposto. A participao gentica parece importante no aparecimento e na evoluo da doena heptica alcolica, mas os mecanismos pelos quais os genes influenciam o desenvolvimento das dife-rentes formas da doena so mal conhecidos. O polimorfismo gentico de enzimas que metabolizam o etanol e o acetaldedo condiciona o aparecimento de dependncia e o desenvolvimento de cirrose. Exemplos de genes envolvidos so aqueles respons-veis por variantes de lcool desidrogenase, resultando em me-nor metabolizao de etanol no citosol, retardando a formao de acetaldedo e favorecendo a metabolizao pelo CYP2E1, via geradora de metablitos potencialmente mais txicos para o f-gado. Por outro lado, o polimorfismo de aldedo desidrogenase responsvel por maior sensibilidade ao lcool em populaes asiticas e em mulheres, j que o acetaldedo o principal res-ponsvel pelo mal-estar induzido pela ingesto abusiva do eta-nol. Variantes do CYP2E1 podem produzir mais radicais livres, resultando em maior agresso ao hepatcito. Orientais com deficincia da enzima ALDH2 tm maior suscetibilidade leso heptica(69,70). No entanto, a associao entre polimorfismos ge-nticos de lcool desidrogenase, de aldedo desidrogenase e do CYP2E1 e o desenvolvimento da doena heptica alcolica ainda discutvel. Metanlise recente sugere que no existem ainda informaes suficientes para uma correlao precisa entre es-sas alteraes genticas e as leses hepticas no alcoolismo. bem conhecida a maior suscetibilidade das mulheres leso txica produzida pelo etanol, com desenvolvimento mais rpido de leso, com menor quantidade de lcool e menor durao do alcoolismo, fato confirmado em modelos experimentais. O principal fator de risco a maior tendncia endotoxemia, re-lacionada a nveis de estrgenos. Muitos autores consideram a ingesto acima de 20 gramas dirios de etanol como fator de risco para a ocorrncia de doena heptica em mulheres (Figura 1)(69,72,78,79).

Figura1 - Esquema resumindo os principais mecanisimos de agresso do fgado pelo etanol.


6Tratamento

O tratamento da hepatopatia alcolica pode ser esquematica-mente dividido em: (a) abstinncia alcolica; (b) tratamento su-portivo e sintomtico; e (c) medidas especiais.

A abstinncia em qualquer fase da doena modifica dramatica-mente o prognstico da hepatopatia alcolica. A identificao precoce do alcoolista e o estadiamento de sua hepatopatia aju-dam muito na difcil tarefa de conseguir a abstinncia ou, pelo menos, uma reduo significativa do consumo de lcool. O alcoo-lista deve ser visto como um paciente que necessita ser tratado, com cuidados, respeito e sem preconceitos. Tratado por uma equipe multidisciplinar, composta por mdicos, enfermeiros, assistentes sociais e psiclogos. Quando no se dispe de uma equipe adequada para o tratamento, o paciente deve ser enca-minhado aos Alcolicos Annimos, associao que h dcadas presta inestimveis servios a esses doentes.O tratamento suportivo e sintomtico requer internao hos-pitalar, para uma investigao completa e tambm para asse-gurar abstinncia alcolica. Indica-se aporte calrico e protico adequado, com uma complementao vitamnica, especialmente tiamina, cido flico, piridoxina, vitamina A. necessrio tambm identificar e tratar uma srie de complicaes comuns aos alco-olistas, como infeces bacterianas inclusive a peritonite bac-teriana espontnea , infeces respiratrias e urinrias, ascite, encefalopatia, hemorragia digestiva, entre outras. O diagnstico diferencial entre sndrome de abstinncia e encefalopatia deve ser feito, para que medidas adequadas sejam tomadas nas duas situaes.Medidas especiais em algumas situaes especficas podem ser adotadas, entre as quais: Emprego de corticosterides, que podem ser teis na hepatite alcolica. Inibem a produo de citocinas, reduzem a quimiotaxia de leuccitos, suprimem a produo de ductos de acetaldedo, diminuem a ativao de clulas estreladas, aumentam a produ-o de colagenase, estimulam a ingesto calrica e a sntese de albumina. Na hepatite alcolica grave, com funo discriminante de Madrey (DF) maior que 32, algumas metanlises indicam au-mento de sobrevida com a medicao ao final de 28 dias (85% x 65%). A dose geralmente de 40 mg de prednisona por 4 se-manas, com retirada em 2 semanas. A queda da bilirrubinemia aps 7 dias indica boa resposta droga, e 90% desses pacien-tes continuam melhorando. O uso de corticosterides seria es-pecialmente til nos pacientes com encefalopatia, mas sem in-feco, hemorragia e insuficincia renal, o que limita a indicao. Os corticosterides teriam ao mais efetiva nos pacientes com maior quantidade de neutrfilos no sangue perifrico e no tecido heptico, que seriam os alcoolistas com maior produo de cito-cinas, antagonizada pela medicao. Apesar de ser a droga mais usada em casos graves, seu uso ainda questionado por alguns autores. Embora ainda discutvel, a soma de evidncias sugere que os corticosterides devem ser usados nos casos graves de hepatite alcolica; nos casos habituais (a grande maioria dos ca-sos), a medicao no deve ser utilizada 13,14,15,16,17.A pentoxifilina, substncia que inibe seletivamente fosfodies-terases e reduz a produo de citocinas pr-inflamatrias, in-clusive TNF, tambm tem sido utilizada no tratamento da hepa-tite alcolica. Estudo prospectivo, randomizado, duplo-cego, que utilizou a droga em hepatite alcolica grave (DF >32), por via oral (400 mg 3x/dia), por 4 semanas, mostrou reduo significativa de mortalidade, quando comparada ao placebo (24,5% x 46%). A reduo de mortalidade foi obtida por diminuio da ocorrncia de sndrome hepatorrenal, sugerindo ao benfica da droga nessa importante complicao renal. A medicao bem tolera-da e de baixo custo. Alguns autores sugerem seu maior uso em

hepatite alcolica e cirrose, devido a sua ao antiinflamatria e protetora contra a sndrome hepatorrenal. Mas a experincia global com a droga ainda pequena(1,2,3,18,19,20).Anticorpos anti-TNF bloqueiam o desenvolvimento de leso produzida experimentalmente em ratos aps a ingesto de etanol. O infliximabe (anticorpo monoclonal contra TNF, que bloqueia a atividade biolgica da citocina) e o etanercepte (que neutraliza o TNF solvel) tm sido usados no tratamento de he-patite alcolica grave em alguns estudos europeus, com resul-tados promissores. No entanto, um estudo randomizado, com o uso de infliximabe e corticosterides, foi suspenso por aumento de complicaes infecciosas. Ao contrrio da pentoxifilina, que droga segura, a terapia anti-TNF oferece riscos, necessitan-do ser mais bem estudada antes de recomendada na prtica. Alm disso, o bloqueio da atividade do TNF teoricamente pode aumentar a tendncia infeco e diminuir a regenerao he-ptica (21,22,23,24).A suplementao nutricional pode ser necessria. A m nu-trio, muito prevalente no alcoolista crnico, causada por distrbios de absoro, perdas excessivas, aumento das neces-sidades de nutrientes e principalmente por reduo de inges-to alimentar, podendo agravar a doena heptica. Embora o etanol fornea aporte calrico ao paciente, essas calorias so consideradas calorias vazias, desprovidas de valor biolgico. A suplementao nutricional (oral ou enteral) justificvel porque a anorexia comum nos primeiros dias de tratamento (causada por altos nveis de TNF), porque melhora significativamente o es-tado nutricional e a funo heptica e no produz nem agrava a encefalopatia. Entretanto, estudos multicntricos mostraram que na hepatite alcolica grave a mortalidade imediata no foi reduzida por suplementao nutricional. Estudo piloto recente, com associao de nutrio enteral e corticosterides, sugere que essa estratgia deve ser mais bem investigada. Do ponto de vista prtico, a suplementao est indicada quando o alco-olista no ingere dieta adequada e apresenta desnutrio. Os preparados convencionais de aminocidos, bem tolerados e mais econmicos, devem ser utilizados como primeira escolha. Deficincias em micronutrientes, como tiamina, cido flico, piri-doxina e outros, encontradas praticamente em todo alcoolista, devem ser repostas. Em resumo: o suporte nutricional melhora os aspectos nutricionais e a funo heptica, mas no reduz a mortalidade precoce do alcoolista(19,25,26).O MARS (Molecular Adsorvent Recycling System) um sis-tema de suporte da funo heptica que visa ganhar tempo para a recuperao do paciente ou para a realizao de trans-plante heptico. O sistema dialtico remove toxinas ligadas albumina, como bilirrubinas e sais biliares. A melhora da funo renal, heptica e hemodinmica possibilita aumento de sobre-vida, podendo servir como ponte para o transplante heptico. Na hepatopatia alcolica descompensada, os resultados ainda no so bons, com mortalidade elevada. O alto custo e a baixa disponibilidade so outras limitaes do mtodo(19,28).O tratamento da sndrome hepatorrenal, comum em pacientes com hepatite alcolica grave e/ou cirrticos, contribui para a reduo da alta mortalidade por essa complicao. Nos lti-mos anos, o avano mais significativo nesse tratamento foi a as-sociao entre infuso de albumina e agentes vasoconstritores esplncnicos, o que aumentou significativamente a sobrevida. O tratamento com terlipressina e albumina foi associado com queda da creatinina, aumento da presso arterial e supresso do sistema renina-angiotensina-aldosterona. A infuso de terli-pressina sem albumina no obteve resultado semelhante. Em pacientes com ascite e sem sndrome hepatorrenal, a combi-nao dessas substncias melhorou a funo renal e induziu a natriurese(2,29,30).


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Nos Estados Unidos, o transplante heptico tem nas cirroses por hepatite C e por hepatopatia alcolica suas mais freqen-tes indicaes. Apesar disso, o transplante em alcoolistas ain-da discutvel no que se refere dificuldade de doao de rgos. Existem ainda os problemas de recidiva do uso abusivo de etanol (de 10% a 15%) e do maior risco de desenvolvimento de tumores malignos no tubo digestivo alto nos alcoolistas transplantados. Entretanto, muitos estudos mostram que a sobrevida desses pacientes transplantados semelhante de transplantados por outras indicaes e que as complicaes ps-transplante no so maiores, apesar de ser os alcoolistas transplantados em fase mais avanada da cirrose. O perodo de abstinncia de 6 meses, requerido antes do transplante, praticamente invia-biliza o transplante na hepatite alcolica, mas h relatos sobre pacientes com doena aguda descompensada transplantados com sucesso(31,32).Existem medidas teraputicas de valor discutvel. No quadro 1 esto relacionadas algumas medidas adotadas com maior ou menor freqncia na hepatopatia alcolica, mas sem que se te-nha comprovao segura de benefcio teraputico. De todas, a que despertou maior ateno foi a fosfatidilcolina, princpio ativo da lecitina poliinsaturada de soja.

Anabolizantes N-acetilcistenaPropiltiuracila Mistura de antioxidantesInsulina/glucagon Vitamina EPenicilamina/colchicina Metionina/colinaSilamina FosfatidilcolinaS-adenosilmetionina

Quadro 1 - Medidas teraputicas de valor discutvel ou no comprovado

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Experimentalmente, a droga reduz a atividade do CYP 4502E1, o estresse oxidativo (com reduo de 4-hidroxinonenal e de F2-isoprostano) e o estmulo s clulas estreladas. Em macacos babunos submetidos ao etanol, a administrao da substncia impediu a evoluo para cirrose e reduziu a fibrose. Entretanto, em humanos, estudo recente, muticntrico, randomizado e du-plo-cego, com um nmero significativo de alcoolistas que apre-sentavam fibrose ou cirrose inicial e mantinham ingesto mode-rada de etanol, a fosfatidilcolina no demonstrou os benefcios esperados, como reduo da fibrose e melhora de prognstico. A suplementao com fosfatidilcolina, ainda em estudo, tem as-pectos promissores, mas resultados discutveis(1,2,19,33,34,35).

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Gong et al. realizaram uma metanlise sobre o uso do cido ursodeoxiclico (UDCA) em pacientes com cirrose biliar primria (CBP). Os autores incluram e revisaram todos os ensaios clnicos randomizados que avaliaram os efeitos do UDCA versus placebo ou ausncia de interveno em pacientes com CBP, independentemente do fato de o estudo ser cego ou de qual fosse a lngua, o ano ou o status da publicao. Os principais bancos de dados cientficos foram includos na anlise. Os objetivos primrios do estudo foram avaliar a mortalidade e/ou a realizao de transplante heptico. Os secundrios foram detectar se ocorreu melhora em relao a prurido, fadiga, sintomas clnicos, parmetros bioqumicos do fgado, histologia heptica, qualidade de vida, efeitos adversos e custo-eficcia com a terapia. Os autores levaram em considerao a qualidade dos estudos. Foram identificadas 863 referncias: 762 foram excludas por ter sido consideradas irrelevantes ou em duplicata; 15 ensaios clnicos randomizados, com 1.447 pacientes, foram includos na metanlise, um deles na forma de abstract. Nove ensaios foram considerados com elevado risco de bias e seis com baixo risco. A dose de UDCA variou de 7,7 a 15,5 mg/kg/dia, a durao dos ensaios variou de 3 a 92 meses e a porcentagem de pacientes em estgio III ou IV e/ou com sintomas da doena no momento da incluso no estudo variou de 15% a 85%. Os resultados de-monstraram que o UDCA no apresentou efeito significativo na mortalidade ou na realizao de transplante heptico; no grupo UDCA, 83/713 (11,6%) pacientes faleceram ou foram submetidos ao transplante heptico, versus 89/706 (12,6%) no grupo de controle (RR 0,92, IC de 95% 0,71-1,21). Quando a mortalidade e o transplante heptico foram analisados isoladamente, da mesma forma no houve diferenas entre os grupos. O UDCA tambm no apresentou influncia no nmero de pacientes com prurido (RR 0,97, IC de 95% 0,78-1,19; 5 estudos) ou no escore de prurido em 3 estudos. A fadiga, igualmente, no melhorou de forma significativa aps a anlise de 3 ensaios. Em contrapartida, a ictercia melhorou significativamente nos pacientes que usaram o UDCA em 2 ensaios (RR 0,35, IC de 95% 0,14-0,90). Outros par-metros, como presso portal (1 estudo), sangramento de varizes esofgicas (4 ensaios) e encefalopatia heptica (2 estudos), no apresentaram melhora com o uso do UDCA. Com relao aos parmetros bioqumicos, os pacientes que utilizaram o UDCA apresentaram melhora significativa nos nveis sricos de bilirrubina, fosfatase alcalina, gama-GT, AST, ALT, colesterol total e imuno-globulina M (p

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Hepatopatia alcoolica