Hepatotoxicidade por Ervas e Suplementoos alimentares · Ervas Medicinais 42% americanos usam medicina alternativa ... •Febre das academias •Numero crescente •O bulário não

R. PARANÁ

Universidade Federal da Bahia

Faculdade de Medicina

Prof Associado de Gastro-Hepatologia

Prof. Livre-Docente de Hepatologia Clinica

Hepatotoxicidade por Ervas e

Suplementoos alimentares

http://www.ufba.br/

Hepatotoxicidade por

Chás

Reunião de Expertos da SBH em

Hepatotoxicidade w

2010

www.sbhepatologia.org.br

Ervas Medicinais

■ 42% americanos usam medicina alternativa

Kessler RC et al. Ann Intern Med 2001

■ 67% usaram pelo menos um produto na vida

Seeff LB et al Hepatology 2001

■ Medicina Fitoterápica

EEUU 1992 → 2,5% 1998 → 12,0% 5 bilhões de dólares Schuppan D. et al. Hepatology 1999

Europa Chá verde até 31/12/2002 → 1.062.901 tratamento Peyrin-Biroulet, L et al. Gastroenterol Clin Biol, 2004 Medicina alternativa movimenta 70 bilhões de dolares no mundo São 179 práticas de terapêuticas alternativas no Brasil

Aumento da popularidade

Importância médica

Medicamentos alternativos Hepatotóxicos

Fitoterápico: Medicamento

Insumos vegetais

Chás, infusões e beberagens contendo parte de vegetais

Medicamentos Naturais

Um pouco de tudo

Mais um conceito fantasioso

Ervas Medicinais

Reputação de segurança

Utilização ancestral → 600 aC -

Índia Shuppan D et al. Hepatology 1999 Automedicação, embora prescrito por médico

A questão Cultural Brasileira

Movimentos ecológicos

Compra pela Internet

Razões do sucesso

Ervas Medicinais em Hepatologia

Avaliação em 200 pacientes de 09/05 a

03/06

Idade: 47,46 12,77 (11 à 80) anos

62,5% homens - 56,0% brancos

92,5% zona urbana

66,5% 1º grau, 23,5% 2º grau, 10% 3º grau

55,5% usam ou usaram ervas (111 pacientes)

Tempo médio de uso: 4,05 8,89 anos

Intenção: Alívio de sintomas: 59,5% - Cura: 36,0%

Relato de melhora com o uso de ervas: 52,3%

Ervas Medicinais em Hepatologia

Em Rio Branco em 2005

Portadores do VHB em avaliação para

tratamento

N 160

68% faziam uso de insumos vegetais com ou

sem rx especifico para Hep B TORRES ET AL, 2005

Prevalência de uso de ervas potencialmente

hepatotóxicas em pacientes com hepatite

fulminante Droga Uso Evolução

Lipokinetix® 1 ano Óbito

Lipokinetix® meses Recuperação

Skullcap 3 semanas Tx hepático/sobrevida

Ma Huang/Kava dias Óbito

Kava ? Tx hepático/sobrevida

Chaparral/Kava 15 anos Óbito

Ervas dietéticas semanas Tx hepático/óbito

Ma huang + HBV ? Tx hepático/sobrevida

Ma huang meses Tx hepático/óbito

Bai-Fang+HBV aguda ? Tx hepático/sobrevida

Estes JD et al. Arch Surg 2003 n=10 em 20 de 01/2001 a

10/2002

Evolução de 20 pacientes com Hepatite

Fulminante

01/2001 – 10/2002

0

1

2

3

4

5

Ervas Não ervas

Nº

de p

acie

nte

s

Recuperação óbito Recuperação óbito

Sem Tx Hepático Com Tx

Hepático n=12 n=8

Erva Apresentação clínica

Atractylis gummifera(Goma) Hepatite aguda e fulminante

Callilepsis laureola Hepatite aguda e fulminante

Impila Hepatite aguda e fulminante

Cascara sagrada (Laxante natural) Hepatite colestática

Chaparral H. colestática, crônica, cirrose

Combinação de ervas Chinesas

• Daí saiko-to

• Sho-saiko-to

• Paeonia spp

Hepatite auto-imune

Hepatite aguda e crônica

Hepatite aguda e fulminante

Celandina (Calendola) Hepatite crônica, fibrose

Germander (Erva Cavalinha)

Teucrium Chamaedrys

Teucrium polium

Hepatite aguda e crônica, fibrose

Hepatite fulminante

Isabgol Hepatite células gigantes

Ervas e Lesões Hepáticas

Stickel F et al. J Hepatol 2005

Erva Apresentação clínica

Jin Bu Huan Hepatite aguda e colestática crônica, fibrose

Kava Hepatite aguda, crônica, colestase, H. Fulminante

Ma Huang Hepatite aguda e auto-imune

Margosa oil Síndrome de Reye

Pennyroyal oil Hepatite Fulminante

Alcaloide da Pirolizidina

• Symphytum officinale

• Crotalaria

• Senecio longilobus

• Heliotropium

Doença Veno-oclusiva (Síndrome de obstrução

sinusoidal)

Sassafras (Assafrão bravo) Hepatocarcinogenesis em animais

Saw palmetto Hepatite aguda

Valeriana Hepatite aguda

Ervas e Lesões Hepáticas

Stickel F et al. J Hepatol 2005

Ervas Medicinais

Fiscalização inadequada

Auto-medicação

Mistura de ingredientes

Identificação inadequada

Armazenagem inadequada

►Contaminação

Variabilidade dos fabricantes

Razões dos problemas

Droga Ervas Mecanismo Clínica

Anticoagulantes

Antiplaquetárias Tamarindo

Alho

Boldo

↑ biodisponibili-

dade

↑ risco de

sangramento

Predinisona Sho-Saiko-To

Predinisona ↓ Imunossupressão ↓

Interações Medicamentosas

Ervas Medicinais

Stedman C. Semin Liver Dis 2002

Ervas Medicinais


Erva Droga Interação

Alho Varfarina

Clorpropamida

Sangramento, INR ↑

Hipoglicemia

Ginkgo biloba Varfarina

Aspirina

Tiazídicos

Trazodone

Sangramento ↑

Sangramento ↑

Pressão sangüínea ↑

Sedação ↑

Ginseng Varfarina INR ↓

Kava Alprazolam Sedação ↑

Ervas Medicinais


Erva Droga Interação

Erva de São João Amitriptilina

Ciclosporina

Digoxina

Indinavir

Nefazodona

Contraceptivos orais

Paroxetina

Sertraline

Teofilina

Varfarina

↓ Concentração plasmática




↑ taxa de serotonina

Hipermenorréia




↓ INR

Chás Hepatotóxicos

Manifestações Clínicas

Chá Verde

Baixa incidênicia – 1/ 83.812 tratamentos

34 casos descritos de 1999 a 2008

Mulheres mais acometidas

Latência de 5 dias a 20 semanas

Lesão tipo hepatocelular - H. fulminante é descrita

Metabólito reativo: catequinas – extração e preparação

favorecem hepatotoxicidade Peyrin-Biroulet L.et al. Gastroenterol Clin Biol 2004

Bjorson E. J Hepatol 2007

Gloro R. Et al. Eur Jour Gastroenterol 2005

Mazzanti G et al. J Clin Pharmacol 2009

Hepatite aguda, crônica, cirrose, Hepatite

Fulminante

Dose de 600 – 1600 mg/d após 2 meses uso

Recuperação em 2-6 meses após suspensão

Diterpenoides CYP3A

Metabólitos tóxicos com depleção do glutation.

Desnutrição, indução enzimática favorece

hepatotoxicidade

Larrey D. Ann Inter Med 1992.

Erva Cavalinha - Germander


Cáscara Sagrada ( Rhamnus purshiana )

Laxante : Purgoleite®

Hepatite colestática

Hipertensão portal


Brugera M et al. Gastroenterol Hepatol 2007

Ervas Medicinais

Sene

( Cassia acutifolia,

Cassia cathartica )

Hepatite aguda

Beuers U Lancet 1991

•Oral aloe vera-induced hepatitis. (RC)

Bottenberg M.M, et al.

Ann Pharmacother; vol. 41; nº. 10; 2007.

→ relato de caso: fem. 73 anos, cápsulas, para constipação.

•Severe acute hepatitis associated with intake of Aloe vera tea. (RC)

Curciarello, J. et al.

Gastroenterol Hepatol; vol. 31; nº. 7; 2008. → relato de caso: masc, 26 anos, chá, por 2-4 semanas.

•Aloe-induced toxic hepatitis. (RC)

Yang,H.N.et al.

J Korean Med Sci; vol. 25; nº. 3; 2010.

→ 3 casos clínicos: lesão hepática do tipo hepatocelular;

→ patogênese: toxicidade direta ou mecanismo idiossincrático ?

SACACA – Croton cajucara Benth

Espécie vegetal da região amazônica, amplamente usada pela população

local, na forma de chás ou infusões da casca do vegetal, no tratamento

de disfunções digestivas.

Mais recentemente, usada como agente emagrecedor e para controle dos

níveis de glicemia e colesterolemia, sob forma de chás ou cápsulas.

Causa Hepatotoxicidade: Lesão em zona 1 e 3, além de apoptose

Would Sacaca, Croton cajucara Benth (Euphorbiaceae) be na hepatotoxic plant like Germander, Teucriim

chamaedrys L. (Labitae)?

Soares, M.

Rev Soc Bras Med Trop nº. 37; suppl 2; 2004.

→ Compostos furano diterpenóides semelhantes entre Germander e Sacaca, possíveis causas de

hepatotoxicidade

HEPATOTOXICIDADE POR ERVAS

1. Um crescente número de ervas tem sido relatadas como potencialmente hepatotóxicas; doença veno-oclusiva, fibrose / cirrose, Hepatite Autoimune - like, hepatite aguda; efeitos citotóxicos diretos Stedman, C. Sem Liv. Dis. 22 (2), 2002.

2. bioativação pelo citocromo P450 3A4: estresse oxidativo, lesão mitocondrial e apoptose parecem estar envolvidos na patogênese da lesão hepática por ervas.

3. Interações medicamentosas perigosas com Alopáticos

4. Histologia: necrose zonal; lesões necróticas com esteatose ou lesão do duto biliar; lesão vascular ( doença venoclusiva),

5. Um problema sem controle no Brasil

6. Um problema crescente nos centros de hepatologia e no transplante

HEPATOTOXICIDADE POR SUPLEMENTOS

ALIMENTARES

• Um assunto pouco estudado

• Os suplementos possuem legislação

diferente, absolutamente frouxa no Brasil

• Febre das academias

• Numero crescente

• O bulário não é Material científico, mas

material de propaganda

• Os usuários são clientes e não pacientes

•Suplementos nutricionais

•Vitaminas •Antioxidantes

•Ervas medicinais •Dietas

•Fórmulas para reduzir o peso •Preparações mal definidas para “moldar o

corpo”

O que chamamos de complemento alimentar alternativo

®

Stickel, F.Slimming all costs:Herbalife®-induced liver injuryJournal of Hepatology.2007;47(4):444 - 6

•Na maioria dos países ocidentais, incluindo EUA e UE, estão isentos

de regulamentos rigorosos de licenciamento

•São tratados como produtos alimentares para os quais aprovação de

pré-comercialização não é necessária

•A responsabilidade permanece inteiramente com a empresa

•Nenhuma prova de segurança, muito menos eficácia, tem

de ser fornecida

•A composição da maioria dos produtos não é suficientemente caracterizada, e, muitas vezes, nem são

rotulados

Suplemento Alimentar

Stickel F, Kessebohm K, Weimann R, Seitz HK. Review of liver injury associated with dietary supplements. Liver International 2011;31(5):595 - 605

• Hepatite tóxica é considerada a mais comum das reações adversas resultantes da utilização dos SA

• Os relatórios sobre reações adversas dos SA são numerosos, mas muitas vezes falta o poder de fornecer evidências inequívocas - prova baseada

em relação ao risco relativo associado com a

ingestão de tais agentes

SUPLEMENTOS ALIMENTARES

Elinav, E.; Pinsker, G.; Safadi, R.; Pappo, O.; Bromberg, M.; Anis, E.; KeinanBoker, L.; Broide, E.; Ackerman, Z.; Kaluski, D.N.; Lev, B.; Shouval, D. Association between consumption of Herbalife®nutritional suppements and acute hepatotoxicity.Journal of Hepatology. 2007;47(4):514 - 20

Herbalife (Los Angeles, CA, EUA) : suplemento

nutricional de ervas ( comprimidos, cápsulas,

bebidas, barras energéticas e cosméticos para o controle

de peso, melhora da nutrição e bem-estar)

Suplementos Alimentares


Existem até o momento seis relatórios publicados sobre lesões no fígado após a ingestão de produtos Herbalife desde 2007 descrevendo 34 casos em 5 países (Suíça,

Israel, Espanha, Argentina e Islândia), embora os produtos Herbalife® sejam vendidos em mais de 60 países do

mundo

HERBALIFE



HERBALIFE

Causalidade de consumo dos produtos Herbalife® e doença foi considerada ''certa“ em seis pacientes e

''provável“ em 16 pacientes quando realizada a aplicação do CIOMS e pontuação OMS

Grupo Internacional de DILI (EASL-MALAGA-ES)

Proibida na Gran Bretanha, mas é patrocinadora

de grandes equipes de Futebol

No Brasil, está também no Futebol

Stickel F, Droz S,Patsenker E, Bo¨ gli-Stuber K, Aebi B, Leib SL Severe hepatotoxicity following ingestion of Herbalife nutritional supplements contaminated with Bacillus subtilis Journal of Hepatology 2009; 50:111–7


Conclusões: Suplemento alimentar

•Sobrecarga proteica e hiperfiltração glomerular nos SA a base de AA e Proteinas

•Grave toxicidade nos suplementos com vegetais

•Hipervitaminoses perigosas > Vit A aumenta fibrose hepatica e Vit E

aumanta risco de AVC

•Os oligoelementos podem causar neuro toxicidade número exato de produtos misturados, assim como sua composição

•Há consumo de vários produtos simultaneamente pelos clientes o que

•Dificulta a relação causa efeito

Schoepfer AM. Herbal does not mean innocuous: Ten cases of severehepatotoxicity associated with dietary supplements from Herbalife® products Journal of Hepatology 2007(47):521–6

INQUÉRITO SOBRE EPIDEMIOLOGIA DA

HEPATOTOXICIDADE POR DROGAS NO BRASIL

• Enfoque: (Casos com evolução para insuficiência hepática aguda)

• Estudo descritivo sobre prevalência de IHA por drogas e xenobióticos que

necessitaram de transplante de fígado no Brasil

Contato:

Genário Santos

genariofarma@yahoo. com.br

Paulo Bittencourt

[email protected]

Raymundo Paraná

[email protected]

mailto:[email protected]

mailto:[email protected]

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Hepatotoxicidade por Ervas e Suplementoos alimentares · Ervas Medicinais 42% americanos usam medicina alternativa ... •Febre das academias •Numero crescente •O bulário não