R. PARANÁ
Universidade Federal da Bahia
Faculdade de Medicina
Prof Associado de Gastro-Hepatologia
Prof. Livre-Docente de Hepatologia Clinica
Hepatotoxicidade por Ervas e
Suplementoos alimentares
Hepatotoxicidade por
Chás
Reunião de Expertos da SBH em
Hepatotoxicidade w
2010
www.sbhepatologia.org.br
Ervas Medicinais
■ 42% americanos usam medicina alternativa
Kessler RC et al. Ann Intern Med 2001
■ 67% usaram pelo menos um produto na vida
Seeff LB et al Hepatology 2001
■ Medicina Fitoterápica
EEUU 1992 → 2,5% 1998 → 12,0% 5 bilhões de dólares Schuppan D. et al. Hepatology 1999
Europa Chá verde até 31/12/2002 → 1.062.901 tratamento Peyrin-Biroulet, L et al. Gastroenterol Clin Biol, 2004 Medicina alternativa movimenta 70 bilhões de dolares no mundo São 179 práticas de terapêuticas alternativas no Brasil
Aumento da popularidade
Importância médica
Medicamentos alternativos Hepatotóxicos
Fitoterápico: Medicamento
Insumos vegetais
Chás, infusões e beberagens contendo parte de vegetais
Medicamentos Naturais
Um pouco de tudo
Mais um conceito fantasioso
Ervas Medicinais
Reputação de segurança
Utilização ancestral → 600 aC -
Índia Shuppan D et al. Hepatology 1999 Automedicação, embora prescrito por médico
A questão Cultural Brasileira
Movimentos ecológicos
Compra pela Internet
Razões do sucesso
Ervas Medicinais em Hepatologia
Avaliação em 200 pacientes de 09/05 a
03/06
Idade: 47,46 12,77 (11 à 80) anos
62,5% homens - 56,0% brancos
92,5% zona urbana
66,5% 1º grau, 23,5% 2º grau, 10% 3º grau
55,5% usam ou usaram ervas (111 pacientes)
Tempo médio de uso: 4,05 8,89 anos
Intenção: Alívio de sintomas: 59,5% - Cura: 36,0%
Relato de melhora com o uso de ervas: 52,3%
Ervas Medicinais em Hepatologia
Em Rio Branco em 2005
Portadores do VHB em avaliação para
tratamento
N 160
68% faziam uso de insumos vegetais com ou
sem rx especifico para Hep B TORRES ET AL, 2005
Prevalência de uso de ervas potencialmente
hepatotóxicas em pacientes com hepatite
fulminante Droga Uso Evolução
Lipokinetix® 1 ano Óbito
Lipokinetix® meses Recuperação
Skullcap 3 semanas Tx hepático/sobrevida
Ma Huang/Kava dias Óbito
Kava ? Tx hepático/sobrevida
Chaparral/Kava 15 anos Óbito
Ervas dietéticas semanas Tx hepático/óbito
Ma huang + HBV ? Tx hepático/sobrevida
Ma huang meses Tx hepático/óbito
Bai-Fang+HBV aguda ? Tx hepático/sobrevida
Estes JD et al. Arch Surg 2003 n=10 em 20 de 01/2001 a
10/2002
Evolução de 20 pacientes com Hepatite
Fulminante
01/2001 – 10/2002
0
1
2
3
4
5
Ervas Não ervas
Nº
de p
acie
nte
s
Recuperação óbito Recuperação óbito
Sem Tx Hepático Com Tx
Hepático n=12 n=8
Erva Apresentação clínica
Atractylis gummifera(Goma) Hepatite aguda e fulminante
Callilepsis laureola Hepatite aguda e fulminante
Impila Hepatite aguda e fulminante
Cascara sagrada (Laxante natural) Hepatite colestática
Chaparral H. colestática, crônica, cirrose
Combinação de ervas Chinesas
• Daí saiko-to
• Sho-saiko-to
• Paeonia spp
Hepatite auto-imune
Hepatite aguda e crônica
Hepatite aguda e fulminante
Celandina (Calendola) Hepatite crônica, fibrose
Germander (Erva Cavalinha)
Teucrium Chamaedrys
Teucrium polium
Hepatite aguda e crônica, fibrose
Hepatite fulminante
Isabgol Hepatite células gigantes
Ervas e Lesões Hepáticas
Stickel F et al. J Hepatol 2005
Erva Apresentação clínica
Jin Bu Huan Hepatite aguda e colestática crônica, fibrose
Kava Hepatite aguda, crônica, colestase, H. Fulminante
Ma Huang Hepatite aguda e auto-imune
Margosa oil Síndrome de Reye
Pennyroyal oil Hepatite Fulminante
Alcaloide da Pirolizidina
• Symphytum officinale
• Crotalaria
• Senecio longilobus
• Heliotropium
Doença Veno-oclusiva (Síndrome de obstrução
sinusoidal)
Sassafras (Assafrão bravo) Hepatocarcinogenesis em animais
Saw palmetto Hepatite aguda
Valeriana Hepatite aguda
Ervas e Lesões Hepáticas
Stickel F et al. J Hepatol 2005
Ervas Medicinais
Fiscalização inadequada
Auto-medicação
Mistura de ingredientes
Identificação inadequada
Armazenagem inadequada
►Contaminação
Variabilidade dos fabricantes
Razões dos problemas
Droga Ervas Mecanismo Clínica
Anticoagulantes
Antiplaquetárias Tamarindo
Alho
Boldo
↑ biodisponibili-
dade
↑ risco de
sangramento
Predinisona Sho-Saiko-To
Predinisona ↓ Imunossupressão ↓
Interações Medicamentosas
Ervas Medicinais
Stedman C. Semin Liver Dis 2002
Ervas Medicinais
Interações Medicamentosas
Erva Droga Interação
Alho Varfarina
Clorpropamida
Sangramento, INR ↑
Hipoglicemia
Ginkgo biloba Varfarina
Aspirina
Tiazídicos
Trazodone
Sangramento ↑
Sangramento ↑
Pressão sangüínea ↑
Sedação ↑
Ginseng Varfarina INR ↓
Kava Alprazolam Sedação ↑
Ervas Medicinais
Interações Medicamentosas
Erva Droga Interação
Erva de São João Amitriptilina
Ciclosporina
Digoxina
Indinavir
Nefazodona
Contraceptivos orais
Paroxetina
Sertraline
Teofilina
Varfarina
↓ Concentração plasmática
↓ Concentração plasmática
↓ Concentração plasmática
↓ Concentração plasmática
↑ taxa de serotonina
Hipermenorréia
↑ taxa de serotonina
↑ taxa de serotonina
↓ Concentração plasmática
↓ INR
Chá Verde
Baixa incidênicia – 1/ 83.812 tratamentos
34 casos descritos de 1999 a 2008
Mulheres mais acometidas
Latência de 5 dias a 20 semanas
Lesão tipo hepatocelular - H. fulminante é descrita
Metabólito reativo: catequinas – extração e preparação
favorecem hepatotoxicidade Peyrin-Biroulet L.et al. Gastroenterol Clin Biol 2004
Bjorson E. J Hepatol 2007
Gloro R. Et al. Eur Jour Gastroenterol 2005
Mazzanti G et al. J Clin Pharmacol 2009
Hepatite aguda, crônica, cirrose, Hepatite
Fulminante
Dose de 600 – 1600 mg/d após 2 meses uso
Recuperação em 2-6 meses após suspensão
Diterpenoides CYP3A
Metabólitos tóxicos com depleção do glutation.
Desnutrição, indução enzimática favorece
hepatotoxicidade
Larrey D. Ann Inter Med 1992.
Erva Cavalinha - Germander
Chás Hepatotóxicos
Cáscara Sagrada ( Rhamnus purshiana )
Laxante : Purgoleite®
Hepatite colestática
Hipertensão portal
Chás Hepatotóxicos
Brugera M et al. Gastroenterol Hepatol 2007
•Oral aloe vera-induced hepatitis. (RC)
Bottenberg M.M, et al.
Ann Pharmacother; vol. 41; nº. 10; 2007.
→ relato de caso: fem. 73 anos, cápsulas, para constipação.
•Severe acute hepatitis associated with intake of Aloe vera tea. (RC)
Curciarello, J. et al.
Gastroenterol Hepatol; vol. 31; nº. 7; 2008. → relato de caso: masc, 26 anos, chá, por 2-4 semanas.
•Aloe-induced toxic hepatitis. (RC)
Yang,H.N.et al.
J Korean Med Sci; vol. 25; nº. 3; 2010.
→ 3 casos clínicos: lesão hepática do tipo hepatocelular;
→ patogênese: toxicidade direta ou mecanismo idiossincrático ?
SACACA – Croton cajucara Benth
Espécie vegetal da região amazônica, amplamente usada pela população
local, na forma de chás ou infusões da casca do vegetal, no tratamento
de disfunções digestivas.
Mais recentemente, usada como agente emagrecedor e para controle dos
níveis de glicemia e colesterolemia, sob forma de chás ou cápsulas.
Causa Hepatotoxicidade: Lesão em zona 1 e 3, além de apoptose
Would Sacaca, Croton cajucara Benth (Euphorbiaceae) be na hepatotoxic plant like Germander, Teucriim
chamaedrys L. (Labitae)?
Soares, M.
Rev Soc Bras Med Trop nº. 37; suppl 2; 2004.
→ Compostos furano diterpenóides semelhantes entre Germander e Sacaca, possíveis causas de
hepatotoxicidade
HEPATOTOXICIDADE POR ERVAS
1. Um crescente número de ervas tem sido relatadas como potencialmente hepatotóxicas; doença veno-oclusiva, fibrose / cirrose, Hepatite Autoimune - like, hepatite aguda; efeitos citotóxicos diretos Stedman, C. Sem Liv. Dis. 22 (2), 2002.
2. bioativação pelo citocromo P450 3A4: estresse oxidativo, lesão mitocondrial e apoptose parecem estar envolvidos na patogênese da lesão hepática por ervas.
3. Interações medicamentosas perigosas com Alopáticos
4. Histologia: necrose zonal; lesões necróticas com esteatose ou lesão do duto biliar; lesão vascular ( doença venoclusiva),
5. Um problema sem controle no Brasil
6. Um problema crescente nos centros de hepatologia e no transplante
HEPATOTOXICIDADE POR SUPLEMENTOS
ALIMENTARES
• Um assunto pouco estudado
• Os suplementos possuem legislação
diferente, absolutamente frouxa no Brasil
• Febre das academias
• Numero crescente
• O bulário não é Material científico, mas
material de propaganda
• Os usuários são clientes e não pacientes
•Suplementos nutricionais
•Vitaminas •Antioxidantes
•Ervas medicinais •Dietas
•Fórmulas para reduzir o peso •Preparações mal definidas para “moldar o
corpo”
O que chamamos de complemento alimentar alternativo
®
Stickel, F.Slimming all costs:Herbalife®-induced liver injuryJournal of Hepatology.2007;47(4):444 - 6
•Na maioria dos países ocidentais, incluindo EUA e UE, estão isentos
de regulamentos rigorosos de licenciamento
•São tratados como produtos alimentares para os quais aprovação de
pré-comercialização não é necessária
•A responsabilidade permanece inteiramente com a empresa
•Nenhuma prova de segurança, muito menos eficácia, tem
de ser fornecida
•A composição da maioria dos produtos não é suficientemente caracterizada, e, muitas vezes, nem são
rotulados
Suplemento Alimentar
Stickel F, Kessebohm K, Weimann R, Seitz HK. Review of liver injury associated with dietary supplements. Liver International 2011;31(5):595 - 605
• Hepatite tóxica é considerada a mais comum das reações adversas resultantes da utilização dos SA
• Os relatórios sobre reações adversas dos SA são numerosos, mas muitas vezes falta o poder de fornecer evidências inequívocas - prova baseada
em relação ao risco relativo associado com a
ingestão de tais agentes
SUPLEMENTOS ALIMENTARES
Elinav, E.; Pinsker, G.; Safadi, R.; Pappo, O.; Bromberg, M.; Anis, E.; KeinanBoker, L.; Broide, E.; Ackerman, Z.; Kaluski, D.N.; Lev, B.; Shouval, D. Association between consumption of Herbalife®nutritional suppements and acute hepatotoxicity.Journal of Hepatology. 2007;47(4):514 - 20
Herbalife (Los Angeles, CA, EUA) : suplemento
nutricional de ervas ( comprimidos, cápsulas,
bebidas, barras energéticas e cosméticos para o controle
de peso, melhora da nutrição e bem-estar)
Suplementos Alimentares
Stickel F, Kessebohm K, Weimann R, Seitz HK. Review of liver injury associated with dietary supplements. Liver International 2011;31(5):595 - 605
Existem até o momento seis relatórios publicados sobre lesões no fígado após a ingestão de produtos Herbalife desde 2007 descrevendo 34 casos em 5 países (Suíça,
Israel, Espanha, Argentina e Islândia), embora os produ- tos Herbalife® sejam vendidos em mais de 60 países do
mundo
HERBALIFE
Stickel F, Kessebohm K, Weimann R, Seitz HK. Review of liver injury associated with dietary supplements. Liver International 2011;31(5):595 - 605
Stickel F, Kessebohm K, Weimann R, Seitz HK. Review of liver injury associated with dietary supplements. Liver International 2011;31(5):595 - 605
HERBALIFE
Causalidade de consumo dos produtos Herbalife® e doença foi considerada ''certa“ em seis pacientes e
''provável“ em 16 pacientes quando realizada a aplicação do CIOMS e pontuação OMS
Grupo Internacional de DILI (EASL-MALAGA-ES)
Proibida na Gran Bretanha, mas é patrocinadora
de grandes equipes de Futebol
No Brasil, está também no Futebol
Stickel F, Droz S,Patsenker E, Bo¨ gli-Stuber K, Aebi B, Leib SL Severe hepatotoxicity following ingestion of Herbalife nutritional supplements contaminated with Bacillus subtilis Journal of Hepatology 2009; 50:111–7
Stickel F, Kessebohm K, Weimann R, Seitz HK. Review of liver injury associated with dietary supplements. Liver International 2011;31(5):595 - 605
Conclusões: Suplemento alimentar
•Sobrecarga proteica e hiperfiltração glomerular nos SA a base de AA e Proteinas
•Grave toxicidade nos suplementos com vegetais
•Hipervitaminoses perigosas > Vit A aumenta fibrose hepatica e Vit E
aumanta risco de AVC
•Os oligoelementos podem causar neuro toxicidade número exato de produtos misturados, assim como sua composição
•Há consumo de vários produtos simultaneamente pelos clientes o que
•Dificulta a relação causa efeito
Schoepfer AM. Herbal does not mean innocuous: Ten cases of severehepatotoxicity associated with dietary supplements from Herbalife® products Journal of Hepatology 2007(47):521–6
INQUÉRITO SOBRE EPIDEMIOLOGIA DA
HEPATOTOXICIDADE POR DROGAS NO BRASIL
• Enfoque: (Casos com evolução para insuficiência hepática aguda)
• Estudo descritivo sobre prevalência de IHA por drogas e xenobióticos que
necessitaram de transplante de fígado no Brasil
Contato:
Genário Santos
genariofarma@yahoo. com.br
Paulo Bittencourt
Raymundo Paraná