HERANHERANAS AS

MONOGNICASMONOGNICAS(E(EXXCCEEEES)S)

RevisoReviso::

Quais so os fatores que determinam ospadres de herana monognica?

Quais so os padres possveispara herana monognica?

Quais so os padres de herana monognicaobservados em humanos?

Heranas monognicas

Geralmente variantesdescontnuas

Explicadas pela interao entrealelos de um nico loco gnico

PadresPadres de de HeranHeranasas monognicasmonognicas

A proporo em que as variantes aparecem nas

geraes futuras caracteriza o padro de herana.

?

(Repetibilidade/constnciade uma gerao para outra)

QueQue fatoresfatores determinamdeterminam osospadrespadres de de heranheranaa

monognicasmonognicas ?ApenasApenas doisdois::

AutossmicaLigada ao sexoCitoplasmtica

2. Interao allica

1.Posio do gene

Dominante / RecessivaCodominante

MMTODOS DE ESTUDOTODOS DE ESTUDO

ANLISE DE HEREDOGRAMAS

NICA FORMA DE DETERMINAR O TIPO DE HERANA

PRINCIPAL PROBLEMAda gentica humana:

LOCALIZAR FAMLIAS INFORMATIVAS

FAMLIAS INFORMATIVAS

Quais so ....

Como obter as informaes ....

OS LIMITES IMPOSTOS PELA OS LIMITES IMPOSTOS PELA ANANLISE DE LISE DE

HEREDOGRAMASHEREDOGRAMAS

ALGUNS FENTIPOS

REDUZEM O VALOR

ADAPTATIVODOS INDIVDUOS

(EX. SNDROME DE PROTEUS)

VALOR ADAPTATIVO:

NMERO DE FILHOS QUE ATINGEM A IDADE

REPRODUTIVA

(VARIVEL SEGUNDO A POPULAO ...)

O Valor Adaptativo pode variar de UM a ZERO.O Valor Adaptativo pode variar de UM a ZERO.Valor adaptativo = 1 (sem reduo) Ex.: Doena de HuntingtonValor adaptativo = 0 (sem chance de reproduo)

Ex.: Sndrome deHutchinson Gilford

O Valor Adaptativo O Valor Adaptativo podepode variar de variar de .................a.................a ....................................

zerozero11

umum

FATORES QUE INTERFEREM NAIDENTIFICAODOS PADRES DE

HERANAS MONOGNICAS

??DOMINANTEDOMINANTE

OU OU RECESSIVORECESSIVO

AUTOSSMICOAUTOSSMICOOUOU

LIGADO AO XLIGADO AO X??

Qual o padro de herana?

Qual o padro de herana?

NANISMO ACONDROPLSICO

(HAD)

Mutantesnovos

~ 80% descendede pais normais

Obs.: letal em homozigose

EFEITO DE DOSE

Qual a probabilidade de um cruzamentoentre Hh x Hh originar um Hh?

(E sete?)

(1/2)(1/2) (1/2) (1/2) (1/2) (1/2) (1/2) = (1/2)7

Nanismo acondroplsico uma das vrias

osteocondrodisplasias humanas

NANISMO ACONDROPLSICO

(loco em 4p16.3)

Mutao no gene para o Receptor do fatorde crescimento de fibroblasto-3 (FGFR3)

(Fibroblast Growth Factor Receptor-3 gene)

The osteochondrodysplasias are a heterogeneous group of disorders

characterized by abnormal growth and remodelingof cartilage and bone, affecting from

2 to 4.7 per 10,000 individuals.Most osteochondrodysplasias are heritable and

many have elaborate patterns of genetictransmission.

The Genetic Basis of the OsteochondrodysplasiasBaitner, Avi C. M.D.; Maurer, Stephen G. M.D.; Gruen, Melissa Beth B.S., J.D.*; Di Cesare, Paul E. M.D.

Volume 20(5) September/October 2000 pp 594-605

Sndrome de Apert

Sndrome de Crouzon

SNDROME DE PFEIFFER

. DESCRIO: Os autores descrevem recm-nascido com crnio em trevo, grave exorbitismo bilateral, .....

OBJETIVO: Apresentar relato de um caso de

sndrome de Pfeiffer tipo 2, discutindo as caractersticas

diagnsticas que o diferenciam dos outros tipos

e os diagnsticos diferenciais

SNDROME DE PFEIFFER

COMENTRIOS: A sndrome de Pfeiffer faz parte

das cranioestenoses, constituindo anomalia bastante rara, com herana autossmica dominante.

??????

Sndrome de Pfeiffer

DISCUSSIONOur patient had the clinical findings of Pffeifer Syndrometype 2 and despite this child's bad outcome, a favorableprognosis can be achieved in some cases, especially withaggressive medical and surgical intervention. (...)

Antes da correo Depois da correo

Outro caso de Sndrome de Pfeiffer

Recent molecular genetic research has donemuch to advance our understanding of themolecular basis for some craniosynostosis

syndromes. Pfeiffer Syndrome, either in familial or sporadic cases, has been

associated with fibroblast growth factorreceptor 1 and 2 (FGFR1 locus 8p11.2-p11.1,

OMIM 136350; and FGFR2 locus 10q26, OMIM 176943) gene mutations.

(...) Sporadic cases have been related toadvanced paternal age,

and there has been speculation that older men are more susceptible to a variety of germline mutations.

The more severe types of Pfeiffer Syndrome are dueonly to de novo mutations,

but it is not possible to rule outthe presence of mosaicism in one of the parents.

Familial recurrence risk may be considered within thescope of genetic counseling.

MutaMutaeses NovasNovasEfeitoEfeito de dosede dose

GenGentipostipos letaisletaisHeterogeneidadeHeterogeneidade gengenticatica

FATORES QUE FATORES QUE INTERFEREMINTERFEREM NANAIDENTIFICAIDENTIFICAOO

DOS PADRES DEDOS PADRES DEHERANHERANAS MONOGNICASAS MONOGNICAS

AcasoAcaso((FatoresFatores estocestocsticossticos ouou randmicosrandmicos))

Todos p

resent

es no

exemp

lo da fa

mlia

com na

nismo

acondr

oplsico

?

Simou

No? Ju

stifique

Como Como identificaridentificar a a presenpresenaa dessesdesses fatoresfatores??

AnAnliselise de de vvriasrias famfamliaslias!!!!!!!!

QuantoQuanto maismais raroraro o o fenfentipotipo

QuantoQuanto maismais comumcomum o o fenfentipotipo

Fentipos com maior freqncia populacional

Maior nmero de indivduos(maior nmero de famlias com o

fentipo)

Possibilidade de identificar variaes:entre os indivduos de famlias diferentes,

entre membros da mesma famlia.

Heterogeneidade genHeterogeneidade genticaticapara o distpara o distrbiorbio

Fentipos semelhantes (ou idnticos!) com padres de herana diferentes

(ex.: em algumas famlias autossmico, em outras ligadas ao X)podem ser explicados por .....

HETEROGENEIDADE DE LOCOHETEROGENEIDADE DE LOCO

Heterogeneidade genHeterogeneidade genticaticapara o distpara o distrbiorbio

Fentipos semelhantes (no idnticos!)Mesmo padro de herana (?) ...

(ex.: em algumas famlias mais grave , em outras menos)podem ser explicados por .....

HETEROGENEIDADE ALHETEROGENEIDADE ALLICALICA

Heterogeneidade Heterogeneidade gengenticaticapode serpode serHeterogeneidade de loco Heterogeneidade allica

Ex.:Distrofia muscular Duchene

e Distrofia muscular tipo Becker(defeitos do loco da distrofina)

http://www.neuro.wustl.edu/neuromuscular/index.html

Mio

patia

s

Mio

patia

sCo

ngn

itas

Cong

nita

s

http://www.hprd.org

Qual o padro de herana?

New gene for autosomal recessive non-syndromic hearing loss maps to either chromosome 3q or 19pVolume 71, Issue 4, Pages 375-494 (5 September 1997)

Autosomal recessive non-syndromic hearing loss (ARNSHL) is the most common form of prelingual inherited hearing impairment. A small consanguineous family with this disorder was ascertained through the Institute of Basic Medical Sciences in Madras, India. Conditions such as rubella, prematurity, drug use during pregnancy, perinatal trauma, and meningitis were eliminated by history. Audiometry was performed to confirm severe-to-profound hearing impairment in affected persons. After excluding linkage to known DFNB genes, two genomic DNA pools, one from the affected persons and the other from their non-affected siblings and the parents, were used to screen 165 polymorphic markers evenly spaced across the autosomal human genome. Two regions showing homozygosity-by-descent in the affected siblings were identified on chromosomes 3q21.3-q25.2 and 19p13.3-p13.1, identifying one (or possibly both) as the site of a novel ARNSHL gene. Am. J. Med. Genet. 71:467-471, 1997. 1997 Wiley-Liss, Inc.

New gene for autosomal recessive non-syndromic hearing loss maps to either chromosome 3q or 19pVolume 71, Issue 4, Pages 375-494 (5 September 1997)

Autosomal recessive nonnon--syndromic syndromic hearing loss (ARNSHL) is the most common form of prelingual inherited hearing impairment.A small consanguineous familyconsanguineous family with

this disorder was ascertained through the Institute of Basic Medical Sciences in Madras, India.

Conditions such as rubella, prematurity, drug use during pregnancy, perinatal trauma, and meningitis were eliminated by history. Audiometry was performed to confirm severe-to-profound hearing impairment in affected persons.

After excluding linkage to known DFNB genes, two genomic DNA pools, one from the affected persons and the other from their non-affected siblings and the parents, were used to screen 165 polymorphic markers evenly spaced across the autosomal human genome.

Two regions showing homozygosity-by-

descent in the affected siblings were

identified on chromosomes

3q21.33q21.3--q25.2 and 19p13.3q25.2 and 19p13.3--p13.1p13.1, identifying one (or possibly both) as the

site of a novel ARNSHL gene.

AAbb aaBB

100% AaBb

Qual a importncia da Qual a importncia da identificaidentificao da o da

heterogeneidadeheterogeneidade gengentica tica para para um fenum fentipo?tipo?

HERANHERANAS RECESSIVASAS RECESSIVASEE

CONSANGCONSANGINIDADEINIDADE

A maioria dos alelos recessivos de umaA maioria dos alelos recessivos de umapopulapopulao esto est nos portadores ou heterozigotosnos portadores ou heterozigotos

Variabilidade escondidaVariabilidade escondida

Carga genCarga gentica = proportica = proporo de geneso de genesrecessivos deletrecessivos deletrios em rios em heterozigoseheterozigose

Para humanos: Para humanos: ~ 8 a 10 locos~ 8 a 10 locos

HERANHERANA AUTOSSMICA RECESSIVAA AUTOSSMICA RECESSIVA

CRUZAMENTOS POSSVEISX

CRUZAMENTOS PROVVEIS

HH x HHHH x HHHH x Hh Hh x Hh

HH x hh Hh x hh hh x hh

GRAUS DE PARENTESCOGRAUS DE PARENTESCO

% DE GENES COMPARTILHADOS

PARENTES EM 10 GRAU

PARENTES EM 20 GRAU

PARENTES EM 30 GRAU

50% (1/2) DE GENESCOMPARTILHADOS

PAIS-FILHOS, IRMOS

25% () DE GENESCOMPARTILHADOS

AVS-NETOS, TIOS-SOBRINHOS

1/8 DE GENESCOMPARTILHADOS

PRIMOS EM 10 GRAU

Clculo das freqncias gnicas(Reviso)

A probabilidade de algum herdarum alelo dominante ou um alelo recessivodepende apenas das freqnciasdesses alelos na populao todos os alelos dominantes podem seragrupados e a freqncia representada por p todos os alelos recessivos podem serAgrupados e a freqncia representada por q

Considerando que:

A probabilidade de algum ser:

Homozigoto Dominante

Probabilidade de herdar o alelo dominantePor parte de pai = p

Probabilidade de herdar o alelo dominantepor parte de me = p

x

= p2

Na maioria das populaes, a doena de Tay-Sachs tem freqncia de1/360.000 nascimentos.

Para os Judeus Ashkenazi,os franco-canadenses e

os Amish da PensilvniaA freqncia dessa HAR de 1/3.600

? ? Qual a probabilidade de alguQual a probabilidade de algum que temm que temsobrinho com a Doensobrinho com a Doena dea de TayTay--SachsSachs formarformarcasal com um Heterozigoto para essa HARcasal com um Heterozigoto para essa HAR??

A probabilidade de algum ser:

Homozigoto Dominante

Probabilidade de herdar o alelo recessivoPor parte de pai = q

Probabilidade de herdar o alelo recessivopor parte de me = q

x

= p2Homozigoto Recessivo = q2

A probabilidade de algum ser:

Homozigoto Dominante

Probabilidade de herdar o alelo DominantePor parte de pai = p

Probabilidade de herdaro alelo recessivopor parte de me = q

x

= p2Homozigoto Recessivo = q2

Probabilidade de herdar o alelo RecessivoPor parte de pai = q

Probabilidade de herdaro alelo Dominantepor parte de me = p

++

=2pq2pq

x

Heterozigoto

pp22 + 2pq + q+ 2pq + q22 = 1= 1(somatrio da freqncia de todos os gentipos possveis)

(p(p22 + 2pq) + 2pq) == freqfreqncia de indivncia de indivduosduosCom fenCom fentipo dominantetipo dominante

qq22 == freqfreqncia de indivncia de indivduosduosCom fenCom fentipo recessivotipo recessivo

FREQFREQNCIA POPULACIONAL DO NCIA POPULACIONAL DO DISTDISTRBIO RECESSIVORBIO RECESSIVO

Na maioria das populaes, a doena de Tay-Sachs tem freqncia de1/360.000 nascimentos.

Para os Judeus Ashkenazi,os franco-canadenses e

os Amish da PensilvniaA freqncia dessa HAR de 1/3.600

? ? Qual a probabilidade de alguQual a probabilidade de algum que temm que temsobrinho com a Doensobrinho com a Doena dea de TayTay--SachsSachs formarformarcasal com um Heterozigoto para essa HARcasal com um Heterozigoto para essa HAR??

Se o par no pertencer a uma das populaesde risco:

1/360.000 = q2

Probabilidade de algum ser Hh:

q2 = q 1/360.000 = q

1- 1/360.000 = p

2pq = 2. (1- 1/360.000) . ( 1/360.000)

A probabilidade de dois indivA probabilidade de dois indivduosduosseremserem heterozigotosheterozigotospara o mesmo locopara o mesmo loco

(forma al(forma allica recessiva rara)lica recessiva rara) maior caso possuammaior caso possuamum ancestral comum.um ancestral comum.

Origem dos alelos recessivos

Como saber quando ocorreu a mutao?

Populao ancestral (hipottica)Poucos indivduos

Homozigoto para o alelo maisFreqente

Heterozigoto (portador)

xx

x

x

x xx

x

Supondo uma taxa de reproduo de 4 filhos por casal

1a gerao

2 gerao

HERANAS MONOGNICASThe osteochondrodysplasias are a heterogeneous group of disorders characterized by abnormal growth and remodeling of cartilSNDROME DE PFEIFFERSNDROME DE PFEIFFER