SÍNDROMES MONOGÊNICAS: CÁLCULOS DE RISCO

Genética HumanaProfa. Dra. Ana Elizabete Silva

1.

DOENÇAS MONOGÊNICAS

-mendelianas-padrões de transmissão•Autossômica: dominante

recessiva•Ligadas ao X: dominante

recessiva•Ligadas ao Y

•história familiar

•HeredogramaQual o risco ?

Qual a doença ?

HEREDOGRAMA: representação gráfica de indivíduos relacionados por parentesco com o propósito, através de símbolos

MEDIDA DA CONSANGUINIDADE: COEFICIENTE DE PARENTESCO

• Possíveis consequências do casamento consanguíneo: proporção de genes em comum (compartilhado)

• Coeficiente de parentesco: medida da proporção de genes em comum → uma pessoa recebe metade de seus genes de cada genitor

• Coeficiente de correlação entre o genitor x prole= 1/2

Portanto, a probabilidade de um parental e sua prole partilharem um gene em comum é também ½.

Aconselhamento genético para Primos em 1o. Grau

• Casamento consanguíneo favorece homozigose de um gene recessivo

• Frequente em países do Oriente Médio e partes da Índia (20-60% de casamentos entre primos)

• Cada pessoa carrega ~8-10 genes recessivos mutantes

• Um homem heterozigoto (A) para galactosemia (AR), casado com sua prima (E), quer saber a probabilidade que ela também possua o gene.

• A P deve ser maior que a da população geral, pois eles compartilham um par de avós (C e F)

• Para avaliar o coeficiente de parentesco, começamos com o portador e subimos no heredograma:

•há uma P de 1/2 que o portador A tenha herdado o gene do genitor B

•da mesma forma, a P de que B herde o gene da doença de seu genitor F = ½

•a P que F tenha transmitido o gene para seu filho D = ½

•a P de que D tenha passado o gene para E= 1/2

• Para que E compartilhe o gene da doença com A, cada um destes 4 eventos deve ter ocorrido: Regra da multiplicação (produto das 4 probabilidades) 1/2x1/2x1/2x1/2= 1/16

• Como A e E compartilham um avô e uma avó: existem dois caminhos pelos quais o gene da doença poderia ter sido transmitido (faz-se o mesmo cálculo anterior) =1/16

• Estimar a P de que o gene tenha sido transmitido por um dos avós ou pelo outro: Regra da Adição (ou): 1/16 + 1/16= 1/8

• Portanto, a P de que sua prima compartilhe o mesmo alelo da doença é 1/8 → este é o coeficiente de parentesco para primos em 1o. Grau

Aconselhamento Genético para Primos em 1o. Grau

• Criança nascida de pais não consanguíneos corre risco de: ~1% de apresentar qualquer doença recessiva (homozigose por origens distintas), e ~2% de ter defeitos condicionados por outros mecanismos. Total= 3%

• criança nascida de casal de primos em 1o. Grau corre este mesmo risco: 3% + 6% (de homozigose por origem comum) = Total 9%

• Risco para primos duplos em 1º. Grau ou tio-sobrinha = 18%Se o casal já tiver filho afetado por doença AR: risco de 25%

Consanguinidade e a Frequência de Doenças Recessivas

Consanguinidade: aumenta a probabilidae de que um casal seja portador do mesmo gene de doença.

É mais frequentemente vista em heredogramas que envolvem doenças recessivas raras.

Quanto mais rara a doença recessiva, mais provável que os genitores do afetado sejam consanguíneos.

Doença de Wilson (1/160): 50% dos casos resultam de casamento

cansanguíneo

Xeroderma pigmentoso: 20% devido casamento consanguíneo

Cistinose: 7,1% devido casamento consanguíneo

PKU (1/50): 5% dos casos devido consanguinidade

Fibrose cística (comum): apenas 1,4% de casamentos consanguíneos

Consanguinidade e a Frequência de Doenças Recessivas

Fibrose cística: 1/25 (caucasianos)

Homem portador: tem uma chance em 25 de encontrar outro portador se se casar com alguém da população geral .

Caso case com uma prima: triplica o risco de casar com outro portador, considerando que a prima tem chance de 1/8 de possuir o mesmo gene

Galactosemia: 1/170 (rara)

Homem portador: tem uma chance em 170 de encontrar outro portador se se casar com alguém da população geral .

Caso case com uma prima (1/8): tem 21 vezes mais o risco

ISOLADOS GENÉTICOS E DOENÇAS RECESSIVAS

•Isolados genéticos: populações separadas por barreiras geográficas, religiosas ou linguísticas

•Exemplo: Doença de Tay-Sachs (gangliosidose) – AR

•Frequente entre os judeus Ashkenazi na América do Norte (100 x mais frequente): 1 em 3600 nascimentos em contraste a 1 em 360.000 nascimentos de judeus não- Ashkenazi

•Frequência do portador: 1:30

LIPIDOSE OU GANGLIOSIDOSE• Doença de Tay-Sachs: armazenamento de

gangliosídeo (GM2) → deficiência de Hexosaminidase A (segregada nos lisossomos)

resíduo N-acetil--galactosamina terminal (gangliosídeo)

• Gangliosídeos ou Glicoesfingolipídeos: forma de esfingolípideos em que a estrutura básica é uma ceramida ligada a uma cadeia polissacarídica (oligossacarídeos) – presentes em todas as membranas de superfície celular (abundante no cérebro)

clivar

  

Em condições normais o GM2 (componente da membrana de neurônios) quando desnecessário, é quebrado no lisossomo pela -hexosaminidase. Para isto são necessários 3 componentes: uma sub-unidade , uma sub-unidade e uma sub-unidade ativadora. Na doença de Tay Sachs a sub-unidade está inativa ou funciona mal, o que leva a um acúmulo tóxico de GM2.

http://www.canoadetolda.org.br/biolmol/Genetica-Medicina/Base_molecular_das_doencas.htm

http://anatpat.unicamp.br/bineuarmazenamento.html

Quadro Clínico:

•grave degeneração física e mental progressiva (1os. Anos de vida) → acúmulo de gangliosídeos (GM2) em tecido cerebral

•paralisia (perda das atividades motoras entre 8 a 10 meses)

• perda visual e cegueira ( a partir de=o primeiro ano de vida)

•mancha mácular vermelho-cereja no olho

•Deteriorização generalizada: dificuldade para deglutir, piora das convulsões, estado vegetativo

•morte na primeira infância (2 a 4 anos)

•Mais de 70 mutações identificadas no gene HEXA

~ 10 meses 18 meses

Paciente com cerca de 4 anos

CÁLCULO DE RISCO DE RECORRÊNCIA

Risco de recorrência: é a chance de que uma condição apareça em um parente de uma pessoa afetada

Doença de causa conhecida

Axiomas de probabilidade e probabilidade previstas

Riscos diretos

Doença de causa desconhecida

Riscos empíricos

COMPLICAÇÕES NOS PADRÕES DE HERANÇA

• Penetrância reduzida: uma pessoa com um genótipo de risco não expressa o fenótipo esperado.

• Expressividade variável: pessoas com o mesmo genótipo nem sempre expressam o mesmo fenótipo. Forma branda ou grave da doença.

• Idade avançada de início: o fenótipo não se expressa ao nascimento mas se manifesta mais tarde durante a vida.

• Mutação nova• Mosaicismo

Mutação nova

Acondroplasia

Mosaicismo somático

Neurofibromatose segmentar tipo II

Mosaicismo GerminativoOsteogênese imperfeita tipo IIHemofilias A e BDMD

PENETRÂNCIA (P)

% de indivíduos com o gene e que manifesta a doença

Penetrância completa – NF1 (P = 100%)

Penetrância incompleta - síndrome da mão fendida

(P = 70%)

Retinoblastoma (P = 90%)

PENETRÂNCIA INCOMPLETA

•Se III-4, filha de uma mulher heterozigota afetada, é a consulente, ou não herdou o alelo mutante ou ela herdou, mas não expressa o fenótipo devido a penetrância incompleta

PENETRÂNCIA INCOMPLETA

Há duas possibilidades:A: III-4 não é portadora, com uma P a priori de ½, e com P conjunta também de ½ (se não é portadora não irá apresentar o fenótipo)

B: III-4 é uma portadora, com uma P a priori também de ½, -Probabilidade condicional de que ela é portadora, mas não apresenta o fenótipo: 1 – penetrância = 1 – 0,7 = 0,3 - Probabilidade conjunta: ½ x 0,3 = 0,15•Portanto, a P a posteriori de que III-4 seja portadora sem expressar o fenótipo é: 3/13 = ~23%

Penetrância relacionada à idade

• Doenças com início tardio → o fenótipo pode manifestar até a vida adulta → penetrância relacionada à idade

• Ex.: Doença de Huntington → sintomas a partir de 30 anos → alguns portadores do gene jamais desenvolverão os sintomas → penetrância reduzida

Doença de Huntington

•Repetições de trinucleotídeos CAG (exon 1 do gene

huntingtina- 4p16.3) poliglutaminas 10-26 normal, 27-35 pré-mutação, 36-41 penetrância reduzida, > 40 (média 46) afetados

•Doença de Huntington•idade de manifestação inversamente proporcional ao nº repetições antecipação a cada geração

•Precoce: herança paterna (maior número de repetições)•Tardia: herança materna •Indivíduos na faixa de 40 a 50 repetições podem não manifestar a doença, em um período posterior da vida : penetrância dependente da idade)•25% dos pacientes desenvolvem a doença após os 50 anos•1/10 antes dos 20 anos

Doença de Huntington

•MP, homem de 42 anos apresentou um declínio em sua memória e concentração. No ano seguinte desenvolveu movimentos involuntários e distorções faciais. Foi diagnosticado como D. de Huntington

•Não havia história de familiares afetados e seus pais morreram em um acidente aos 40 anos

•Estudo molecular confirmou o diagnóstico mostrando 43 repetições de CAG em um dos alelos

•MP tinha uma filha saudável , mas o teste pré-sintomático revelou que tinha herdado o alelo mutante (43 repetições) e o alelo normal de 16 repetições

EXPRESSIVIDADE VARIÁVELintensidade da expressão do fenótipo da doença

fenótipos de gravidade variável com genótipos iguaiscausas: efeitos ambientais, interação de outros genes

(modificadores), tipos diferentes de mutações (alelos diferentes)

NEUROFIBROMATOSE  TIPO I               

Cálculo de Risco – Genótipo Conhecido

• Herança autossômica recessiva: risco ¼• Quando não se conhece o genótipo de um dos

conjugês: frequência do gene na população. • Ex. fibrose cística (1/22 caucasianos)• Risco para que uma irmã de uma afetada seja portadora

e casada com um não aparentado tenha um filho afetado:

(se portadora) P= 1/22 x 1/4= 1/88 ~1%

ouP= 2/3 x 1/22 x 1/4 =1/132

~0.75%

Herança Ligada ao X: Hemofilia A

Família A:

II.1- portadora obrigatória (risco de transmissão ½)

Risco da consulente III.5 ser portadora: ½

Risco de III.5 ter um filho afetado: 1/8 (12,5%)

½ (risco de ser portadora) x ½ (risco de transmitir o gene) x ½ (chance de ser menino)

Família B:

II.2- mãe da consulente (pode ou não ser portadora)

Risco de III.5 ter um filho afetado: 1/16(~6%)

½ (risco de sua mãe se portadora) x ½ (risco de herdar alelo mutante da mãe) x ¼ (risco de transmitir o gene p/um filho afetado)

Como III.5 tem 4 irmãos não afetados: grande chance de sua mãe não ser portadora, portanto, como calcular esse risco????

Cálculo de Risco – Genótipos Alternativos

• Genótipos dos envolvidos não conhecidos• Cálculo de Probabilidade Bayesiana:

probabilidade relativa de 2 ou mais possibilidades alternativas

• Probabilidade a priori: probabilidade inicial• Probabilidade condicional: probabilidade de uma

informação adicional• Probabilidade conjunta: produto das

probabilidade a priori e condicional• Probabilidade a posteriori: probabilidade

conjunta de cada alternativa dividida pela soma das duas probabilidades conjuntas

Cálculo Bayesiano de Probabilidade

1. Calcular risco que a mãe de III.5 (II.2) é portadora: ½ (ser ou não portadora)

2. Probabilidade de que os 4 filhos não afetados de II.2 herdaram o alelo normal

3. Probabilidade conjunta: produto dos riscos a priori e condicional

4. Probabilidade a posteriori:

Portanto, o risco da consulente III.5 ser portadora é a metade do risco de sua mãe:

½ x 1/17= 1/34 ou ~3%, e o risco de ter um filho afetado: 1/34x1/4 <1%

Cálculo Bayesiano de Probabilidade

•Considerando que III-5 é a consulente e quer saber o seu risco de ser portadora, precisa-se da probabilidade a posteriori da situação B = 1/34 ~3%•Qual a P de II-2 ser portadora? Soma-se as probabilidades a posteriori das duas situações nas quais ela é portadora (A e B): 1/34 + 1/34 = 1/17 ~6%•Para cada filho adicional sem doença de II-2 na família B, a P de que III-5 seja portadora diminui•Caso III-5 também tenha filhos não afetados, seu risco diminui•Qual o risco do primeiro filho de III-5 ter hemofília? P= 1/34 x ¼ <1%

1) Uma mulher está grávida pela segunda vez.  Seu primeiro filho, já falecido, teve fibrose cística (FC). Esta mulher refere duas irmãs, mais jovens, solteiras e um irmão mais velho, casado, que possui uma filha, todos sem problemas de saúde. Os pais da mulher são clinicamente normais, sendo que sua mãe é irmã da mãe de seu marido. O marido tem dois irmãos, cada um com dois filhos, todos saudáveis. Não existem outras referências de casos de FC na família.

a) Faça o heredograma da história familial descrita acima.b) Qual o risco da mulher ter outra criança com FC?c) Caso uma de suas irmãs queira ter um filho qual o risco

de ele vir a apresentar esta doença?

EXERCÍCIOS

2) No heredograma abaixo, uma mulher grávida (III.3) consultou seu médico sobre a    probabilidade de dar à luz outro filho afetado com osteogênese imperfeita (doença em que os ossos são muito frágeis e sofrem fraturas muito facilmente). O médico afirmou-lhe que o padrão que seguiam seus filhos vivos era que um filho afetado era seguido de outro normal, e como seu último filho era afetado, o próximo seria com toda certeza normal. Consulte o heredograma e responda:

a) Qual o tipo de herança envolvida?b) Explique por que você estaria ou não de acordo com o médico.c)  Suponhamos que os indivíduos IV.1 e IV.6 se casem, e recorram a você para se informarem sobre a probabilidade de terem um filho com osteogênese imperfeita. Qual seria a sua resposta?

3) O heredograma abaixo apresenta uma família com alguns indivíduos com disqueratose congênita (distrofia das unhas, alterações na mucosa oral, anemia, lacrimejamento constante, pigmentação cutânea).

a) Qual o tipo de herança envolvida?b) Que descendência se esperaria da mulher IV.2 se casar com um homem afetado?

4) O heredograma abaixo representa uma família com alguns indivíduos portadores de    Raquitismo Hipofosfatêmico (raquitismo por falta de vitamina D ou por ação deficiente da vitamina D). 

a)  Qual o tipo de herança envolvida? Justifique sua resposta.b)  Qual a probabilidade de nascimento de criança afetada se o indivíduo III6 se casasse com um homem normal, sabendo que sua mãe era normal?

5. Duas pessoas reprodutoras, indicadas por A e B na figura abaixo, compartilham um só bisavô. a-Qual seu coeficiente de parentesco? b-Suponha que um membro deste casal seja heterozigoto para fibrose cística. Qual a probabilidade de que este casal produza um filho afetado pela doença?

6. A figura abaixo mostra a herança de hemofilia A em uma família. a-Qual o risco de que o homem na geração IV seja afetado pela hemofilia A? b- Qual o risco de que a mulher nesta geração seja heterozigota? c-Qual o risco de que ela seja afetada pelo distúrbio?

7. Veja o heredograma a seguir, que mostra o padrão familiar de um distúrbio genético raro, totalmente penetrante:

a. Qual a probabilidade de que a pessoa III-1 compartilhe um alelo idêntico por descendência com a pessoa III-6?

b. Qual o modo mais provável de herança desta característica?c. A mulher III-6 está grávida. Qual a chance de seu filho ser

afetado?

1- O.M., brasileiro, preto, 45 anos, foi encaminhado ao ambulatório de Genética Clínica, com dores articulares que foram diagnosticadas como decorrentes de traço siclêmico. O levantamento de sua história genealógica mostrou que O.M. é viúvo de P.S.M., da qual teve três filhos (A.M., do sexo feminino, 15 anos; O.M.F., sexo masculino, 13 anos e E.M., sexo feminino, 12 anos). Casou-se novamente com A.M., brasileira, parda clara, viúva de seu irmão P.M. e com ela teve outros três filhos (L.M.F., sexo masculino, 9 anos; M.A.M., sexo feminino, 7 anos e B.M., sexo masculino, 5 anos). A.M. tivera dois filhos com P.M. (P.M.F., sexo masculino, 14 anos e Y.M., sexo feminino 12 anos). A investigação de hemoglobina siclêmica revelou que, nessa genealogia, havia recorrência do traço siclêmico, o qual foi manifestado por E.M., L.M.F., B.M. e Y.M. Construa o heredograma representativo da genealogia descrita.

HEREDOGRAMAS

HEREDOGRAMAS

2- Ao investigar a história genealógica de um paciente do sexo masculino, com 6 meses de idade, que manifestava a síndrome de Hurler, constatou-se que ele era o terceiro filho de um casal normal, cuja primeira filha faleceu aos 10 meses de idade, aparentemente de pneumonia. O segundo filho desse casal era um menino com 3 anos de idade, clinicamente normal. A mãe do paciente tinha uma única irmã, mais nova, solteira normal. O pai do paciente tinha dois irmãos mais velhos, normais, casados com mulheres não-consaguíneas. Cada um desses irmãos tinha duas filhas clinicamente normais. O sogro da mãe do paciente também é tio paterno dela. A sogra da mãe do paciente é a filha mais nova das três geradas pela irmã do bisavô paterno do paciente. Construa o heredograma que representa a genealogia descrita.

HEREDOGRAMAS3- Na história familial de um propósito com distrofia muscular do tipo Duchenne, verificou-se que ele é o terceiro filho de um casal que gerou uma irmandade constituída por quatro indivíduos. O primeiro filho do casal é do sexo masculino e o segundo do sexo feminino, ambos normais. O quarto filho do casal, do sexo masculino, também apresenta distrofia muscular do tipo Duchenne. A mãe do propósito é separada do marido tendo, após a separação, vivido maritalmente com dois outros homens. Com o primeiro deles teve um menino que manifestou distrofia muscular tipo Duchenne e com o segundo teve um casal de filhos normais, dos quais o mais novo é do sexo masculino. Os avós maternos do propósito são normais. O mesmo é verdadeiro em relação ao seu tio e a sua tia maternos, dos quais o primeiro é mais velho que sua mãe e a segunda mais nova. Esses tios maternos são casados com pessoas normais. Dentre os filhos do tio materno do propósito, o mais velho é do sexo masculino, o inverso ocorrendo entre o casal de filhos de sua tia materna. Construa o heredograma abreviado que representa a genealogia.

HEREDOGRAMAS4- A paciente M.F., branca, com 16 anos de idade, foi encaminhada ao Ambulatório de Genética Clínica por um serviço de ortopedia, porque apresentava anomalias esqueléticas graves nos membros inferiores. A investigação de sua história genealógica mostrou que a paciente tinha uma irmã (N.F.) com 14 anos, normal, bem como o pai (J.F., brasileiro, branco, 38 anos) e a mãe (L.A.F., brasileira, branca, 36 anos) normais. Não houve possibilidade de investigar os parentes do lado paterno da propósita M.F., pois eles viviam no Rio Grande do Sul, mas, de acordo com as informações prestadas por J.F., não havia caso de deformidade esquelética entre seus parentes. Entre os parentes do lado materno foi possível o levantamento de uma história genealógica razoável. Assim, verificou-se que L.A.F. tinha duas irmãs solteiras, uma das quais (M.L.A) gêmea dizigótica de L.A.F., apresentava anomalias esqueléticas enquanto a outra era normal (I.A., 23 anos), bem como dois irmãos casados. Um deles, U.A., brasileiro, branco, 34 anos, casado com J.A., brasileira, branca, 30 anos, tinha uma filha (A.A) com 8 anos, normal. O outro Z.A., com 32 anos, brasileiro, branco, casado com E. A., brasileira, parda clara, 28 anos, tinha seis filhos normais (P.A., sexo masculino, 10 anos; G.A., sexo masculino, 9 anos; L.A., sexo feminino, 7 anos, M.A., sexo feminino, 5 anos; C.A., sexo masculino, 4 anos; F.A., sexo masculino, 2 anos). O avô materno da propósita M.F., já falecido na época do levantamento da história genealógica (S.A.), teve anomalias esqueléticas nos membros inferiores, segundo o depoimento de M.I.A., viúva de S.A., boliviana, 56 anos, aparentemente mestiça de índio com branco, que referiu a existência de um cunhado (H.A., 55 anos) e uma cunhada (M.A.S., 53 anos), irmãos normais e mais jovens de S.A. Construa o heredograma da genealogia descrita.