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ARTIGO DE REVISÃO

Resumo: A hiperplasia quística do endométrio (HQE) é a altera-ção ginecológica mais frequente em cadelas com mais de 6 anos. Trata-se de uma doença de etiologia complexa, que nos seus estadios mais avançados co-existe com uma piómetra pelo que é genericamente designada de Complexo Hiperplasia Quística-Piómetra. Na HQE observa um crescendo de alterações prolife-rativas, degenerativas e secretoras que se traduzem num aumento da espessura do endométrio e na acumulação de fluído no lúmen uterino. A mucómetra ou a hidrometra observadas nas fases ini-ciais do processo predispõem a uma colonização bacteriana pos-terior do conteúdo uterino, responsável pelo desenvolvimento de uma endometrite ou uma piómetra clínica que podem conduzir à morte do animal por toxémia e peritonite. A etiopatogenia da HQE mantém-se pouco clara mas crê-se estar associada a uma disfunção uterina relacionada com um desequilíbrio na resposta do endométrio à progesterona circulante. A par da apresentação de alguns dados epidemiológicos, com este trabalho pretende-se rever a fisiopatologia da hiperplasia quística do endométrio em cadelas, correlacionar as diferentes fases do processo com os sinais clínicos e apresentar alguns dos tratamentos médicos alternativos, com vista a preservar da fertilidade da fêmea.

Summary: The cystic endometrial hyperplasia (CEH) is the most frequent gynaecological condition in the intact bitch older than 6 years. CEH is a complex disease that often evolutes in association with pyometra, hence being named as CEH-pyom-etra complex. It is a continuous process of proliferative and dege-nerative alterations resulting in endometrial thickening and fluid accumulation in the lumen of the uterus. The mucometra or the hydrometra observed in the initial stages of the disease predis-pose to bacterial invasion of the uterine content in a later follicu-lar phase. Consequently, endometritis or pyometra develops and the generalization of the process may lead to death by toxaemia and peritonitis. Its aetiopathogeny is unclear, but is believed to be associated to uterine abnormal response to the circulating le-vels of progesterone. Within this work, the authors review CEH physiopathology, present some epidemiologic data, correlate the different phases of this process with symptoms and discuss alter-native medical therapy that maintain bitch fertility.

Introdução

A hiperplasia quística do endométrio (HQE) é uma das alterações ginecológicas que mais frequentemen-te se observa em cadelas. Na maior parte dos casos é

diagnosticada na prática clínica apenas nos seus esta-dios finais, quando se acompanha de mucómetra ou de piómetra. Nas suas fases iniciais, não se observa alte-ração nas dimensões do útero, pelo que na maior parte dos casos evolui de forma sub-clínica.

A HQE pode ser entendida como uma alteração pro-gesterona-dependente do endométrio, caracterizada por alterações proliferativas e degenerativas da mu-cosa uterina. Os períodos progestagénicos prolonga-dos e recorrentes que caracterizam o ciclo éstrico da cadela parecem actuar como factor predisponente para esta disfunção. A estimulação exagerada da actividade secretora das glândulas do endométrio é responsável, numa fase inicial, pela produção excessiva de muco que, posteriormente, induz o aparecimento de sinais de inflamação. Esta fase, que pode ser mais ou me-nos prolongada no tempo, evolui geralmente de forma assintomática. A rutura dos quistos endométricos e a acumulação de material mucóide na cavidade uterina predispõe à sua contaminação, observando-se então o desenvolvimento de endometrite ou piómetra. A conta-minação do conteúdo uterino ocorre por via ascenden-te, após uma fase estrogénica durante a qual se observa a abertura do canal cervical.

É esta associação frequente com piómetra que se encontra na base da designação corrente de Comple-xo Hiperplasia Quística-Piómetra e faz com que ainda agora estas duas entidades, hiperplasia do endométrio e piómetra, sejam erradamente assumidas como entidade única. Na realidade, trata-se de duas entidades distintas que co-existem no útero a partir de uma determinada fase da primeira. Actualmente sabe-se que nem todas as HQE se complicam com piómetra, do mesmo modo que nem todas as piómetras ocorrem por hiperplasia.

Incidência

O complexo HQE/piómetra desenvolve-se com mais frequência em cadelas do que em gatas (Johnston et al., 2001; Noakes et al., 2001). Num estudo efectuado no Laboratório de Histologia e Anatomia Patológica da UTAD (LHAP) em que se procedeu à avaliação siste-

Hiperplasia quística do endométrio em cadelas

Cystic endometrial hyperplasia in the bitch

Payan Carreira, R.*, Pires, M.A.

CECAV, Universidade de Trás-os-Montes e Alto Douro, 5001-801 Vila Real

* Correspondência: Tel: 259350613, 259350411; e-mail: rita-pay@utad.pt

Payan Carreira, R. e Pires, M.A.

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mática de todos os genitais excisados no decurso de intervenções de ovariohisterectomia (de rotina ou por indicação médica) entre os anos de 2000 e 2005, veri-ficou-se que num universo de 400 genitais de cadela observados, 149 apresentavam patologia uterina. Des-tes, 100 casos foram diagnosticados como sendo HQE, mas apenas 42 evidenciavam sintomatologia clínica. Em gatas, dos 66 casos de genitais excisados sujeitos a avaliação, 14 apresentavam morfologia de hiperplasia do endométrio, embora em nenhum fosse observada associação a piómetra.

Nas cadelas a hiperplasia quística do endométrio ob-serva-se sobretudo em animais com mais de 6 anos, estando referida a sua ocorrência a uma idade média de 8,5 anos. Alguns autores apontam a existência de um amplo intervalo de idades em que foi diagnosticado complexo HQE-piómetra, referindo como extremos os 9 meses e os 20 anos (Johnson, 1995; Noakes et al., 2001). No entanto há que interpretar com reserva estes dados, pois se tomarmos em consideração o mecanis-mo proposto para a génese da hiperplasia do endomé-trio verifica-se que é pouco provável que animais de idades inferiores aos 2 anos tenham reunido as condi-ções necessárias ao desencadear desta alteração, mes-mo se submetidos a tratamentos com progestagénios. Contudo é possível que desenvolvam uma endometrite ou uma piómetra, mas não associada a HQE.

Não está referida a existência de uma predisposição racial (Johnston et al., 2001; Noakes et al., 2001). Os trabalhos de Niskanen e Thrusfield (1998) referem existir uma maior incidência em fêmeas nulíparas, e estes autores apresentam como raças menos predispos-tas o Teckel pêlo cerdoso e os animais de raça indeter-minada.

Tipicamente, o complexo HQE-piómetra é uma pa-tologia do diestro (Johnson, 1995; Feldman e Nelson, 1996; Johnston et al., 2001; Noakes et al., 2001), com uma maior frequência na manifestação de sintomato-logia entre os 6 dias e as 14 semanas depois do fim do estro. Apesar de a grande maioria dos casos ser diagnosticada no diestro, alguns poderão vir apenas a desenvolver sinais clínicos no anestro (Noakes et al., 2001; de Bosschere, 2002). No entanto, a evidenciação de sinais clínicos não corresponde ao início da situação de hiperplasia do endométrio (de Bosschere, 2002), mas apenas a um agravamento da situação inicial com o desenvolvimento de uma infecção secundária do conteúdo uterino. Deste modo é possível que alguns animais que se apresentam para uma ovariohisterecto-mia de conveniência sem sinais clínicos de mucómetra ou de piómetra apresentem a morfologia da superfície uterina intensamente alterada, com formação de vesí-culas quísticas ou de projecções exofíticas exuberantes que traduzem a existência de uma alteração hiperplási-ca e hipertrófica do endométrio, sem que, no entanto, haja ainda acumulação de secreções no lúmen uterino (Payan Carreira et al., 2002).

Tem sido referida a existência de uma associação

entre o ambiente endócrino característico do ciclo re-produtivo da cadela e a ocorrência de HQE (Feldman e Nelson, 1996; Johnston et al., 2001). O ciclo éstrico desta espécie caracteriza-se pela existência de períodos prolongados e recorrentes de dominância de proges-terona que aparentemente predispõem o endométrio à hiperplasia. De igual modo, está descrita a existên-cia de uma associação estrita entre a administração de progestagénios exógenos e a ocorrência de hiperpla-sia do endométrio associada a piómetra (Kooistra et al., 1997). Tratamentos prolongados no tempo, doses elevadas, ou irregularidades nos esquemas de adminis-tração são factores predisponentes da HQE-piómetra (Feldman e Nelson, 1996; Johnston et al., 2001). Esta predisposição está acrescida quando é utilizado o ace-tato de medroxiprogesterona ou o acetato de megestrol como contraceptivo (Nelson e Kelly, 1976; Johnson, 1989).

Existem ainda referências a uma possível associação entre a HQE e a alteração da resposta a níveis habi-tuais de esteróides sexuais. Embora tenha sido referida a existência de hiperplasia uterina co-existente com quistos ováricos, a associação entre estas duas altera-ções não é constante e o seu significado é controverso (Fayer-Hosken et al., 1992; Noakes et al., 2001).

Etiopatogenia

Durante muito tempo, considerou-se que uma pió-metra apresentava, como lesão inicial, uma reacção hiperplásica do endométrio, e que esta era induzida na cadela por acção da progesterona (Johnson, 1989).

A etiologia da HQE, na cadela, parece basear-se numa resposta excessiva e anormal do endométrio aos níveis de progesterona observados no diestro. Vários estudos permitiram concluir que a concentra-ção circulante de progesterona no diestro de cadelas com hiperplasia quística do endométrio é comparável à observada durante a mesma fase do ciclo de fêmeas normais ou durante a gestação (Christie et al., 1972; Johnson, 1995; Purswell, 1997; Chen et al., 2001). Contudo, a progesterona poderá participar na evolu-ção da alteração através das suas acções estimuladoras da actividade secretora do endométrio: em simultâneo com a inibição da actividade contráctil do miométrio, estimula a actividade glandular do endométrio, promo-ve o encerramento da cérvix e modula a resistência do útero à infecção. Contudo, é bom lembrar que a plena manifestação da actividade progestagénica pressupõe a prévia estimulação estrogénica (Johnson, 1989; Gil-bert, 1992; Noakes et al., 2001). Uma eventual partici-pação dos estrogénios na génese desta patologia não é, no entanto, consensual.

O mecanismo fisiopatológico da hiperplasia quística do endométrio mantém-se pouco claro. A tentativa de clarificar a génese desta afecção através do recurso a múltiplos e variados modelos experimentais (Nomura, 1994; Nomura, 1996; Nomura e Nishida, 1998; No-

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mura e Funahashi, 1999; de Bosschere et al., 2002a; Dhaliwal et al., 2002) não tem obtido sucesso, pois a dinâmica endócrina no endométrio no caso dos mode-los experimentais e da hiperplasia espontânea é distinta (Dhaliwal et al., 2002; de Bosschere, 2002; de Boss-chere et al., 2002b; de Cock et al., 2002). De um modo geral, podemos dizer que o endométrio responde a um estímulo irritativo com hiperplasia (Nomura, 1994; Nomura, 1996; Nomura e Nishida, 1998; Nomura e Funahashi, 1999; de Bosschere et al., 2002a; Dhaliwal et al., 2002), mas o mecanismo endócrino subjacente, autócrino ou parácrino, mantém-se ainda pouco claro.

Embora o início da patologia esteja associada a uma estimulação da actividade glandular do endométrio de-corrente da estimulação pela progesterona, o papel de-sempenhado pelos estrogénios permanece controverso. Para De Cock (2001) é possível que a HQE se encontre associada a uma ausência do mecanismo de regulação baixa, progesterona-induzida, dos receptores para os estrogénios, o que permitirá a responsividade do endo-métrio a baixos níveis circulantes de estrogénios. Ou-tros apontam para uma possível relação com valores circulantes de progesterona mais baixos do que o nor-mal logo após a ovulação, o que atrasaria a regulação baixa dos receptores de estrogénios (Fayer-Hosken et al., 1992). Alguns trabalhos demonstraram que o pre-domínio dos estrogénios relativamente à progesterona, no início do diestro, não é suficiente para a manifes-tação plena de todas as alterações que caracterizam uma situação de hiperplasia quística do endométrio (de Bosschere et al., 2002b).

Evolução

A evolução desta alteração é muito variável no tem-po (Johnson, 1995; de Bosschere, 2002). Como já foi referido, a HQE pode evoluir durante algum tempo as-sintomática, até que co-exista com uma mucómetra ou uma piómetra (Romagnolli, 2002). Por consequência não existem dados relativos ao intervalo entre o iní-cio da alteração e o seu diagnóstico. No entanto, nesta fase estão referidos como sinais indicadores desta al-teração o decréscimo da fertilidade ou da prolificidade da fêmea (Feldman e Nelson, 1996; Johnson, 1992). Alguns dos animais observados durante este período apresentam alterações uterinas intensas e exuberan-tes, que condicionam a obtenção da implantação do(s) concepto(s) (de Bosschere, 2002; Romagnolli, 2002), e que se podem manter por um período relativamente prolongado sem que venham a complicar-se com en-dometrite ou piómetra, o que poderá estar relacionado com a inexistência de fluído no lúmen uterino.

O período de tempo que medeia entre o aumento das dimensões do útero e o diagnóstico de doença uterina é muito variável. É função do estímulo que possa estar na origem do processo hiperplásico, do tipo de microorga-nismo contaminante, da integridade da barreira funcio-nal do útero e do estadio imunitário do indivíduo.

O facto de uma cadela se encontrar sujeita a trata-mento contraceptivo com progestagénios favorece o desenvolvimento da piómetra, relativamente a outra sem tratamento (Johnson, 1989; Feldman e Nelson, 1996; Johnston et al., 2001; Noakes et al., 2001; Go-bello et al., 2003). A partir do momento em que se ob-serva a drenagem do conteúdo glandular para o interior do orgão, a própria acumulação de muco no lúmen uterino, dada a sua riqueza em mucopolissacarídeos, predispõe à proliferação de microorganismos vaginais (Johnson, 1989; Feldman e Nelson, 1996; Johnston et al., 2001; Noakes et al., 2001). A bactéria Escherichia coli é o microorganismo que com mais frequência tem sido isolada em endometrites/piómetras associadas à HQE (Johnson, 1989; Feldman e Nelson, 1996; Weiss et al., 2004), o que parece indiciar que a manifestação de sinais clínicos, nesta fase do processo, dependerá sobretudo da capacidade de colonização daquela bacté-ria e da sua capacidade para produzir toxinas ou outros mediadores inflamatórios relacionados com a generali-zação do processo (Noakes et al., 2001). Foram ainda isoladas, embora com menos frequência, outras bacté-rias (Johnson, 1995; Okano et al., 1998; Johnston et al., 2001; Noakes et al., 2001): Streptococcus hemolíticos, Staphylococcus, Klebsiella, Pasteurella, Pseudomonas e Proteus, entre outras.

Estádios clínicos

Dow (1959), analisando 100 casos de alterações ute-rinas em cadela, propôs uma classificação para o com-plexo HQE-piómetra na cadela que reconhece a exis-tência de quatro fases clínicas e anatomo-patológicas, designadas por grau ou estadio e numerados de I a IV (Tabela 1).

Assim, no estadio I de Dow o aspecto macroscópico do útero revela a existência de um endométrio espes-sado, com elevações quísticas focais ou generalizadas (Figura 1A). Estas estruturas quísticas, em número variável, podem desenvolver-se em qualquer ponto do útero (Payan Carreira e Pires, 2003a), embora Dow (1959) tenha constatado a existência de uma maior densidade de estruturas quísticas na extremidade cra-nial dos cornos uterinos. Ao microscópio, a HQE de grau I caracteriza-se pelo aparecimento de formações quísticas glandulares ricas em mucopolissacarídeos (Figura 1B), que desorganizam a estratificação normal do endométrio. Raramente se observa proliferação do estroma, que se encontra comprimido entre os elemen-tos glandulares. Não existem evidências de inflamação do endométrio (Dow, 1959).

Macroscopicamente, o estadio II de Dow não difere muito do descrito para o estadio I, embora por vezes o lúmen contenha algum material mucóide. O endomé-trio pode mostrar-se baço e acinzentado (Figura 2A), e os quistos uma aparência mais opaca (Dow, 1959). Ao microscópio observam-se as primeiras evidências de activação do sistema imunitário. Embora o conteúdo

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Tabela 1 - Caracterização dos estadios da hiperplasia quística do endométrio em cadelas segundo a classificação de Dow.

Aspecto macroscópico Conteúdo no lúmen uterino Aspecto microscópico Sinais clínicos

Estadio I

- Endométrio espessado, com elevações quísticas irregula-res na sua superfície

- Lesões quísticas que podem ter a forma de pequenas vesí-culas ou estruturas polipóides focais

- Os quistos podem ser focais ou difusos

- O conteúdo dos quistos é lím-pido

- As lesões desenvolvem-se num ou em ambos os cornos uterinos

Não

- Aumento absoluto dos elementos glandulares no endométrio.

- Glândulas de tamanho e conformação irregu-lar

- Formações quísticas glandulares ricas em mu-copolissacarídeos, que podem ser únicas ou múltiplas

- Disparidade na morfologia glandular, com glândulas de maiores dimensões e quísticas adjacentes a estruturas glandulares normais

- Perda da normal estratificação do endométrio

AusentesEventualmente há queixa de in-fertilidade ou de diminuição da prolificidade

Estadio II

- Muito semelhante ao estadio I

- Sem grande alteração do diâ-metro do útero

- Endométrio baço e com uma coloração acinzentada

- Quistos de dimensões muito variadas

- O conteúdo dos quistos pode ser opaco

Raro

- Infiltração de plasmócitos, linfocitos e macró-fagos, concentrados sobretudo no estroma su-perficial, embora se possa estender à zona das criptas, rodear os vasos sanguíneos, e estender até à muscular interna.

- O conteúdo dos quistos é geralmente acelular - Tendência para o epitélio glandular se apre-

sentar estratificado, mostrando pequenas projecções papilares para o interior do lúmen uterino

- Intensa produção de muco, que por vezes se mostra aderente ao epitélio superficial

AusentesPode haver quei-xa de corrimento vulvar viscoso, intermitente e pouco intenso

Estadio III[HQE associa-da a endometri-te aguda]

- O útero apresenta um aspecto geral bosselado e revela um aumento generalizado das suas dimensões

- Conteúdo uterino mucoso.- Endométrio espessado, com

aspecto espumoso; pode ainda apresentar zonas de hipertro-fia papilomatosa exuberante

- A superfície do endométrio apresenta um aspecto preguea-do, com hemorragias focais e mesmo áreas de ulceração

- Quistos disseminados de con-teúdo purulento.

SimEssencialmente mucoso

- Hipertrofia papilomatosa e quística das glân-dulas do endométrio, com intensa acumulação de muco

- Padrão quístico pode ser diferente na base do endométrio e na sua zona superficial

- Quistos superficiais muito irregulares, com epitélio cúbico disposto numa camada simples ou pseudo-estratificada. Os quistos basais, mais regulares, apresentam, na maior parte dos casos, epitélio cúbico simples

- Quistos podem apresentam numerosos neutró-filos no interior

- No infiltrado inflamatório, os neutrófilos são as células predominantes

- Aumento das dimensões do abdómen

- Existência de um corrimento vulvar de in-tensidade e côr variável (de vermelho-acas-tanhado a ama-relo-esverdea-do), com eleva-do conteúdo de muco.

Estadio IV[HQE associa-da a endometri-te ou piómetra crónica]

Pode evoluir de forma aberta, com alteração da proporção endométrio-miométrio e ade-nomiose e com infiltração leu-cocitária e macrofágica.

SimConteúdo mucopurulento

Se evolui de forma aberta :- Ruptura dos quistos, com projecção do conte-

údo e de leucócitos para o lúmen uterino- Observa-se um infiltrado difuso de plasmóci-

tos, neutrófilos e linfócitos no endométrio, que se estende até ao miométrio.

- É possível observar-se ainda hipertrofia e fi-brose do miométrio.

Sinais de pióme-tra aberta- Corrimento vul-var abundante.- Sinais clínicos moderados

Pode evoluir de forma fecha-da, com retenção do conteúdo

- Útero muito distendido e de paredes finas

- A superfície do endométrio é acinzentada e pode apresentar um leve pregueamento irre-gular

- É frequente o aparecimento de úlceras de bordos regulares, por vezes bastante profundas.

Se evolui de forma fechada:- Atrofia severa da parede, com redução acentu-

ada da espessura do miométrio- Podem visualizar-se alguns pontos de necrose

e ulceração do endométrio - O endométrio pode estar, em alguns casos, re-

duzido a uma camada única de células cúbicas ou colunares.

- Na base das zonas ulceradas pode observar-se a existência de tecido de granulação

Sinais de pióme-tra fechada- Sinais clínicos

exuberantes de toxémia ou de septicemia.

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dos quistos se mantenha acelular (Figura 2B), observa-se uma infiltração de linfocitos e macrófagos. A produ-ção de muco mantém-se intensa no interior dos quistos, formando por vezes uma pequena película aderente ao endométrio (Dow, 1959).

O estadio III de Dow engloba as situações de HQE associadas a uma endometrite aguda (Dow, 1959). O útero mostra-se bosselado, de paredes espessadas, e au-mentado de dimensões por acumulação de material no seu interior (Figura 3A) (Dow, 1959; Payan Carreira et al., 2002). O endométrio pode apresentar zonas de hi-pertrofia papilomatosa exuberantes (Figura 3B). Em casos mais graves, é possível observar-se uma hemor-ragia mais ou menos pronunciada ao nível da mucosa uterina (Troxel et al., 2002; de Bosschere, 2002). Mi-croscopicamente, verifica-se que a hipertrofia papilo-matosa confere às glândulas endométricas um arranjo morfológico relativamente organizado, sendo possível

observar-se um padrão quístico distinto na base do en-dométrio e na sua zona superficial (Figura 4) (Dow, 1959). Em casos moderados, a inflamação encontra-se confinada à camada superficial, cujos quistos apresen-tam numerosos neutrófilos, por vezes misturados com grande quantidade de secreção (Payan Carreira e Pires, 2003a). Nos casos mais severos, o infiltrado inflamató-rio estende-se à camada basal do endométrio e ao mio-métrio (Dow, 1959).

O estadio IV de Dow refere-se a uma HQE associada a um processo de endometrite/piómetra crónico. Pode evoluir numa forma aberta (Figura 5A), em que se ve-rifica o esvaziamento regular do conteúdo uterino, pelo que o orgão raramente tem um diâmetro superior aos 3 cm. Acompanha-se de uma alteração na proporção endométrio/miométrio, adenomiose e infiltração leu-cocitária e macrofágica (de Bosschere, 2002). Nestes casos, a parede uterina mostra-se hipertrofiada, por ve-zes com um endométrio de aparência quase normal, e com a presença de pólipos ocasionais. Geralmente os animais apresentaram-se à consulta com sinais inespe-cíficos de doença. No aspecto microscópico, sobressai a ruptura dos quistos, com projecção do conteúdo e de leucócitos para o lúmen uterino (Figura 5B). Dow (1959) refere a existência de um infiltrado difuso de plasmócitos e linfócitos no endométrio e que se esten-

Figura 1 – Hiperplasia quística do endométrio de grau I. A- Aspecto macroscó-pico: superfície mucosa apresenta pequenos quistos disseminados, habitualmente de conteúdo citrino. B - Aspecto histológico: observe-se a hiperplasia quística das glândulas, sem infiltrado inflamatório e com conteúdo claro (H-E; 30x).

Figura 2 – Hiperplasia quística do endométrio de grau II. A – No aspecto macroscópico é notória a existência de quistos com um conteúdo mais es-curo, por vezes hemorrágico, e que a superfície mucosa se apresenta mais baça. B - Aspecto de pormenor de um quisto do endométrio (H-E; 30x).

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de até ao miométrio; é ainda possível observar-se hi-pertrofia e fibrose do miométrio.

A HQE de grau IV pode ainda evoluir de uma forma fechada. Observa-se então atrofia do endométrio e do miométrio (Figura 6A), retenção do conteúdo e uma evolução mais ou menos rápida para toxémia (Dow, 1959; Payan Carreira e Pires, 2003a). Os cornos ute-rinos, muito distendidos, apresentam paredes muito finas que predispõem a ruptura do útero e consequen-temente a peritonite (de Bosschere, 2002). A superfície do endométrio pode apresentar um leve pregueamento irregular, sendo frequente o aparecimento de úlceras de bordos regulares, por vezes bastante profundas (Dow, 1959). De uma forma geral, os animais em que se de-senvolve este tipo de afecção apresentam-se à consulta com sinais clínicos de toxémia ou de septicémia. A apa-rência histológica é de atrofia severa da parede, com re-dução acentuada da espessura do miométrio, podendo visualizar-se alguns pontos de necrose e ulceração do endométrio (Figura 6B). Em muitos casos, o epitélio superficial sofre metaplasia escamosa (Dow, 1959).

É frequente que no mesmo orgão, e por vezes até no mesmo corno uterino, as situações de hiperplasia e de atrofia co-existam. Nestes casos, quase sempre os animais evidenciam os sinais clínicos de uma HQE com piómetra fechada (Payan Carreira e Pires, 2003a).

Numa situação destas, o grau de hiperplasia deverá ser classificado de acordo com o estadio mais grave.

Sintomatologia e diagnóstico

A sintomatologia do processo varia em função do es-tadio da doença e do tempo que decorreu até à eviden-ciação dos primeiros sinais clínicos.

As fases iniciais - estadio I e II de Dow - decorrem sem que haja alteração nas dimensões do orgão e são quase sempre assintomáticas, pelo que se tornam mais difíceis de diagnosticar (Johnson, 1995; Feldman e Nelson, 1996). Pontualmente poderá haver, por parte do proprietário de animal, referência a uma redução da prolificidade ou a uma diminuição da fertilidade (Jo-hnson, 1992), ou mesmo à ocorrência intermitente de um corrimento vulvar viscoso, que suscita a curiosida-de de outros cães (Payan Carreira et al., 2002). Nestas fases, o diagnóstico nem sempre é fácil, mas poderá ser presumptivo dado a idade do animal ou o registo de tratamentos contraceptivos. Um exame ecográfico pode em alguns casos revelar alterações na ecogeni-cidade da parede uterina; também a citologia vaginal poderá fornecer indicações úteis, permitindo detectar a presença de uma quantidade variável de muco dis-sociado da fase do ciclo ou de uma vaginite (Johnson, 1987: Purswell, 1997).

À medida que o processo evolui, os sinais clínicos vão-se tornando mais nítidos. A mucometra originada pela acumulação de secreções promove a distensão do útero. (Johnson, 1995; Feldman e Nelson, 1996; Jo-hnston et al., 2001). Neste estadio, o aumento das di-mensões do abdómen e a observação de um corrimen-to vulvar mucoso são as queixas mais frequentes dos proprietários. A mucometra permanece estéril até que se observe uma fase estrogénica. O muco é um meio de cultura óptimo para os microorganismos que as-cendem da vagina e contaminam o útero, pois favore-ce a sua proliferação (de Boschere, 2002). O processo evolui então para uma endometrite ou uma piómetra. É então que os animais aparecem com as das primeiras manifestações clínicas da doença, como a prostração, a anorexia, ou febre (Johnson, 1995; Feldman e Nel-son, 1996; Johnston et al., 2001). De inicío, a HQE

Figura 3 – Hiperplasia quística do endométrio de grau III. A-No aspecto macroscópico é notória a viscosidade do conteúdo uterino, B-a disposição papilomatosa do endométrio e a distensão das paredes uterinas por material mucóide (amostra preservada em formol).

Figura 4 – Aspecto histológico de uma hiperplasia quística do endomé-trio de grau III em que se observa a proliferação quística regular das glân-dulas da camada basal e a hiperplasia irregular das glândulas da camada superficial do endométrio, as quais se encontram repletas de neutrófilos (H-E; obj. 4x).

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evolui associada a uma endometrite aguda. Acompa-nha-se então de um corrimento vulvar fora das fases éstricas do ciclo, de elevada viscosidade e com uma coloração mais ou menos acastanhada, indiciadora da existência de pequenas hemorragias no útero (Johnston et al., 2001).

Em estadios mais avançados, a HQE evolui asso-ciada a uma endometrite/piómetra crónica. O rápido crescimento bacteriano e a desintegração celular levam frequentemente à libertação para a circulação sistémi-ca de endotoxinas e de mediadores inflamatórios (Hag-man et al., 2005), provocando a generalização de um processo que até aqui se encontrava limitado ao útero. A sintomatologia dominante é de toxémia, e a inter-venção deve ser imediata pois o estado clínico do ani-mal pode deteriorar-se rapidamente devido a choque ou à falência de múltiplos orgãos, decorrente de uma sindrome de resposta inflamatória sistémica (Hagman et al., 2005). Os sinais clínicos mais frequentes nesta fase são a anorexia, a depressão e a perda de peso, que

se podem acompanhar de poliúria/polidipsia (John-son, 1992; Feldman e Nelson, 1996). A febre não é um achado constante (Johnston et al., 2001). É frequente haver também queixas de distúrbios digestivos, como vómitos (que podem ser intermitentes), diarreias com muco ou, pelo contrário, coprostase e fecalomas (Jo-hnson, 1995; Johnson, 1992; Feldman e Nelson, 1996; Johnston et al., 2001). Casos mais graves apresen-tam-se com alteração da taxa respiratória, taquicárdia e tempo de replecção capilar aumentado. As mucosas podem apresentar-se congestionadas ou pálidas. É fre-quente o animal manifestar desconforto ou dôr à pal-pação abdominal (Feldman e Nelson, 1996; Johnston et al., 2001).

De acordo com Fransson et al. (2003) os sintomas que com mais frequência acompanham a piómetra são a existência de corrimento vulvar, poliúria/polidipsia, letargia e sinais gastro-intestinais. A combinação de três destes sintomas apontam a existência de pióme-tra, enquanto que nos casos de HQE apenas um dos

Figura 5 – Hiperplasia quística do endométrio de grau IV de tipo hipertrófico. A – Macroscopicamente é visível o espessamento da parede do útero e o pregueamento do endométrio, deformado pela existência de inúmeras estruturas quísticas. B – Ao microscópio é evidente a hiperplasia das glândulas do endométrio, com intensa pro-dução de muco e a abertura dos quistos abcedados para o lúmen uterino (H-E; obj. 4x).

Figura 6 – Hiperplasia quística do endométrio de grau IV de tipo atrófico. A- No aspecto macroscópico ressalta a marcada diminuição da espessura da mucosa, com aumento da dimensão total do órgão e ulceração da mucosa. B - Aspecto microscópico desta hiperplasia (H-E; obj. 4x).

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sintomas é referido. Estes autores referem ainda que nos casos de mucometra é frequente verificar-se que o animal se mantém alerta.

Hagman et al. (2005) defendem que os níveis circu-lantes dos metabolitos da prostaglandina F2a (PGF2a) permitem distinguir uma situação de HQE com muco-metra de uma situação de piómetra. Os metabolitos da PG encontram-se significativamente aumentados em situações de piómetra (6278 ± 5757 pmol/l) quando comparados com os valores na HQE-mucometra (415 ± 998 pmol/l) e os valores dos animais padrão (86 ± 336 pmol/l). Este aumento é devido à estimulação da secreção de prostaglandinas pela inflamação uterina e pela infecção bacteriana.

A analítica clínica, que nas fases iniciais assintomáti-cas do processo, não revela grandes alterações relativa-mente aos parâmetros normais, reflecte a evolução do processo, permitindo estimar a gravidade da afecção. Nos estadios clínicos III e IV de Dow, o hemograma revela leucocitose, neutrofilia com vários graus de ma-turidade celular e ainda monocitose, que se correlacio-nam com a severidade e a cronicidade do processo (Jo-hnson, 1995; Feldman e Nelson, 1996; Hagman et al., 2005); observam-se frequentemente graus variáveis de anemia (Fransonn et al., 1997; Hagman et al., 2005). A bioquímica clínica pode revelar um ligeiro aumen-to da AST (aspartato aminotransferase) e uma redução da ALT (aspartato alaninotransferase), com alteração na proporção destas duas enzimas (Feldman e Nel-son, 1996; Johnston et al., 2001). A fosfatase alcalina pode também encontrar-se aumentada (Hagman et al., 2005). A azotémia é um achado frequente nas situações clínicas de piómetra (Stone et al., 1988; Johnson, 1989; Johnson, 1992; Feldman e Nelson, 1996), e encontra-se associada a uma diminuição da taxa de filtração glomerular, e por vezes a lesões de glomerulonefrite crónica e nefrite tubulo-intersticial (Stone et al., 1988; Feldman e Nelson, 1996). Nas piómetras, a azotémia correlaciona-se com a severidade dos sinais clínicos e também apresenta uma correlação negativa com a taxa de sucesso na recuperação do animal (Feldman e Nel-son, 1996; Johnston et al., 2001). Pode ainda detectar-se uma hipoalbuminémia associada a uma hiperprotei-némia e a hipergamaglobulinémia (Feldman e Nelson, 1996; Johnston et al., 2001; Hagman et al., 2005), e proteinúria (Johnson, 1989; Johnson, 1992; Feldman e Nelson, 1996). Também o colesterol sérico se encontra aumentado (Hagman et al., 2005). De um modo geral, todas estas alterações nos parâmetros bioquímicos são mais pronunciados em cadelas com piómetra fechada.

Nas fases iniciais de hiperplasia do endométrio, e na ausência de sinais clínicos ou de suspeita de doença uterina, é pouco habitual o diagnóstico da afecção por ecografia. Se não existirem várias estruturas quísticas de dimensões superiores a 2 mm ou o aumento do diâ-metro do útero é pouco provável que se consiga estabe-lecer um diagnóstico de HQE.

É sobretudo a partir do estadio III que ecografica-

mente se observam as alterações que caracterizam esta patologia (Kealy e McAllister, 2000). O útero apresenta um aumento nítido das suas dimensões e um aumento marcado da espessura das paredes uterinas. O aumento das convoluções uterinas reflecte-se na existência de pseudo-tabiques (Figura 7). O fluído contido no úte-ro apresenta uma hipoecogenicidade homogénea, ou é anecogénico.

À ecografia, um estadio IV hipertrófico que se acom-panha de piómetra aberta revela um ligeiro afastamen-to entre as paredes do orgão, decorrente da drenagem do conteúdo. A parede uterina está espessada, e o con-teúdo muco-purulento de útero apresenta-se com um padrão hipoecogénico irregular, evidenciando a exis-tência de partículas em suspensão.

No exame ecográfico de uma cadela com HQE de grau IV atrófico, que é acompanhado de uma pióme-tra fechada, é notório o aumento do diâmetro do útero. Observa-se ainda a existência de paredes finas e uma perda de nitidez nos contornos da parede uterina. É frequente encontrarem-se diversos cortes transversais do útero no mesmo plano ecográfico. O fluído, re-tido no lúmen, distende de forma notória as paredes do útero, e apresenta-se irregularmente hipoecogénico (Kealy e McAllister, 2000).

Qualquer que seja o estadio considerado, o diagnós-tico radiológico de uma hiperplasia quística do endo-métrio não é específico. Radiograficamente, o útero é visível a partir da 4ª semana de gestação até às 2 a 4 semanas pósparto. Numa situação de piómetra, o útero pode ser observado no abdómen caudal e médio como uma estrutura de contorno tortuoso, com densidade de fluído ou de tecidos moles. Dependendo das suas di-mensões, nos planos laterais é possível observar uma deslocação cranial e dorsal do intestino delgado e o deslocamento dorsal do cólon. No entanto, o Rx não nos permite diferenciar uma situação de endometrite/piómetra de uma gestação com idade inferior a 40 dias (Kealy e McAllister, 2000).

Figura 7 – Imagem ecográfica do útero numa situação de HQE hipertrófi-ca, em que é possível observar um aumento da espessura das paredes ute-rinas, que apresentam ainda pequenas estruturas quísticas anecogénicas; o conteúdo uterino é hipoecogénico.

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Diagnóstico diferencial

A partir do momento em que se observe um aumento nas dimensões do abdómen, com ou sem a existência de corrimento vulvar, o principal diagnóstico diferencial a estabelecer com a HQE é a existência de uma gestação ou um eventual aborto (Johnson, 1995; Johnston et al., 2001). Se o corrimento vulvar for a única observação, deve considerar-se, no diagnóstico diferencial, a possi-bilidade de existência de uma vaginite.

Por outro lado, é possível que a sintomatologia evi-denciada pela fêmea seja inespecífica ou mimetize outras doenças. A poliúria/polidipsia e o aumento das dimensões do abdómen podem ser encontradas noutras afecções, como a Diabetes mellitus, o hiperadrenocor-ticismo ou a doença hepática generalizada (Johnson, 1995; Feldman e Nelson, 1996; Johnston et al., 2001). O diagnóstico diferencial da HQE que se acompanha de evidências clínicas de piómetra faz-se com um pro-cesso de endometrite/piómetra por outras causas que não a hiperplasia do endométrio. É um diagnóstico di-fícil, que se baseia essencialmente na obtenção de uma história pregressa (clínica e reprodutiva) cuidada, na identificação de factores predisponentes, como sejam a administração de progestagénios exógenos, e na idade do animal. Se a segunda afecção pode vir a ser resolvi-da com um tratamento médico e preservar a capacidade reprodutiva da fêmea, a hiperplasia quística do endo-métrio tem, na maior parte dos casos, um prognóstico negativo quanto à recuperação da vida reprodutiva do animal.

Também a ocorrência de deciduomas é uma altera-ção uterina a diferenciar da HQE. Os deciduomas po-dem estar associados quer à administração de abortivos precoces (Payan Carreira e Pires, 2003b), indutores da necose do embrião, em momentos inadequados (o que promove a estimulação da placentação, mas sem que se observe o desenvolvimento do embrião correspon-dente), quer à estimulação mecânica irritativa do endo-métrio (Nomura e Makino, 1997; Nomura e Nishida, 1998).

Tratamento

Habitualmente os animais são trazidos à consulta com sinais de endometrite ou piómetra (hiperplasias de grau III e IV, respectivamente), pelo que os tratamen-tos descritos para a HQE foram estudados para estas situações. Não existem estudos sobre o tratamento de situações de hiperplasia do endométrio em grau I e II.

Na sua grande maioria as situações de piómetra constituem emergências clínicas, uma vez que os ani-mais frequentemente são trazidos à consulta com si-nais de toxémia ou de septicemia. Em consequência, o tratamento deve ser instituido com rapidez e deve ser agressivo. Uma das prioridades é a correcção do esta-do geral através da fluidoterapia e da administração de antibióticos (Johnson, 1995; Feldman e Nelson, 1996;

Johnston et al., 2001). A administração de fluidos tem como objectivo corrigir eventuais défices hidro-elec-trolíticos, manter a perfusão tecidular adequada e me-lhorar a função renal. Geralmente recorre-se à adminis-tração de uma solução poli-electrotrolítica suplementa-da de acordo com o estado do paciente.

A administração de antibióticos deve iniciar-se de imediato. Uma amostra do corrimento vulvar pode vir a ser recolhido com o objectivo de realizar culturas mi-crobiológicas ou um antibiograma. Contudo, os resul-tados das culturas não são imediatos, devendo contar-se com um período mínimo de 48 horas até à obtenção de resultados. Assim, a selecção de uma substância de ca-racterísticas bactericidas, com um largo espectro de ac-ção e eficaz contra a E. coli é uma boa opção. É prática frequente recorrer-se a uma associação de amoxicilina e ácido clavulânico ou à enrofloxacina; mas na nossa prática clínica a eficácia das cefalosporinas, mesmo as de primeira geração, parecem ultrapassar as das subs-tâncias referidas anteriormente. Além do mais, são su-ficientemente seguras para permitir a utilização de uma dose inicial de duas a três vezes a dose terapêutica. É importante que a antibioterapia se prolongue por 3 a 4 semanas, se o proprietário optar pelo tratamento médi-co. Será de esperar um aumento do risco de endotoxé-mia nos primeiros três dias de tratamento, associada à desintegração das bactérias (Johnston et al., 2001).

Optar pelo tratamento médico ou pelo tratamento cirúrgico deve ser cuidadosamente ponderado caso a caso, sobretudo se o proprietário pretende manter o animal em reprodução. Se se tratar de um animal su-jeito a tratamento contraceptivo ou de um animal com mais de 8 anos o tratamento médico é vivamente desa-conselhado. Também nas situações que que se detecta a existência de uma parede uterina fina e frágil, poderá ser recomendável optar pelo tratamento cirúrgico. Nos últimos anos têm sido propostos novos tratamentos médicos dirigidos à recuperação da fertilidade da fê-mea, e que permitem superar o processo infeccioso e reverter a situação de hiperplasia. Contudo, o sucesso do tratamento médico está condicionado por factores ligados ao animal (como a idade), pela gravidade da afecção e pela disponibilidade do proprietário em ga-rantir a obtenção de uma gestação no ciclo imediato.

A prostaglandina F2a (PGF2a) tem sido utilizada com frequência no tratamento de piómetras abertas em cadela, actuando em três níveis: aumentando a contrac-tibilidade uterina, potencializando a dilatação do canal cervical, e pelo seu potencial luteolítico (Gobello et al. 2003). Contudo, a aplicação clínica desta prostaglandi-na é controversa no caso de HQE, sobretudo se o ani-mal tiver mais de 5 anos: se o útero se apresenta com paredes atróficas (como geralmente acontece nos casos em que há retenção de conteúdo no lúmen uterino) o risco de rutura é elevado e não compensará quaisquer benefícios que se obtenham com a expulsão do fluído uterino. Além do mais, a disfunção primária não é tra-tada, pelo que a predisposição para a recorrência da

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piómetra se mantém. Mesmo que se observem indícios ecográficos de hipertrofia marcada da parede uterina, durante a cirurgia por vezes observam-se sinais de fra-gilidade uterina, com início de rutura das paredes do orgão ou mesmo com peritonite, pelo que o recurso à aplicação de PG deve ser cuidadosamente ponderado (Johnston et al., 2001).

A associação de uma prostaglandina a agonistas do-paminérgicos, como a cabergolina, tem sido utilizada com segurança no tratamento do complexo HQE-pió-metra. Esta associação apresenta uma sinergia de acção na indução da luteólise, com a vantagem de permitir reduzir as doses de PG administrada, minimizando os seus efeitos secundários mas mantendo os seus efeitos estimuladores sobre a contractibilidade uterina. Cor-rada et al. (2006) avaliaram a eficácia do tratamento com cabergolina (5µg/kg/dia, per os; Galastop®, Ceva) e cloprostenol (1µg/kg/dia, sub-cutâneo; Estrumate®, Schering Plough) num tratamento de 7 dias, em si-multâneo com fluidoterapia e uma antibioterapia com amoxicilina e ácido clavulânico (12.5mg/kg, a cada 12 horas per os; Clavamox®, Pfizer). Sendo necessário, a administração de cabergolina e PG pode ser prolongada até aos 14 dias. Nestes trabalhos refere-se a existência de uma taxa de sucesso de 83%. No entanto, observa-ram-se recidivas de HQE e/ou piómetra em 20% dos animais que responderam positivamente ao tratamento (Corrada et al., 2006).

Nos últimos anos têm-se ensaiado alguns protoco-los para o tratamento médico da piómetra, associada ou não à hiperplasia do endométrio, recorrendo-se para isso a antagonistas da progesterona (como a aglepristo-na ou a mefipristona). Estas substâncias, designadas de um modo geral de anti-progestagénios, são esteróides sintéticos que demonstram uma elevada afinidade para os receptores da progesterona (4 a 8 vezes superior à da molécula natural, consoante a substância), para os quais concorrem competitivamente (Hoffmann e Schu-ler, 2000).

Breitkopf et al. (1997) em trabalho experimental com a mifepristona (RU 38486) referem ter obtido sucesso no tratamento de HQE, com recuperação da fertilidade em mais de 90% das fêmeas tratadas, com o seguinte esquema de tratamento: 5 a 6 mg/kg, SC, no 1�� dia,ento: 5 a 6 mg/kg, SC, no 1�� dia, seguido de 3 mg/kg, SC, nos dias 2, 3, 4, 8, 12 e 18 de tratamento. Duas das cadelas utilizadas neste estudo foram beneficiadas no ciclo seguinte, tendo a gestação decorrido normalmente.

Mais recentemente tem sido avaliada a eficácia de diferentes protocolos de tratamento de situações clí-nicas de complexo HQE/piómetra em que se utiliza a Aglepristona (RU 46534; Alisine(RU 46534; Alisine®, Virbac, França) em associação com a PGF2α (Fieni, 2001; Gobello et al., 2003). Nos trabalhos de Gobello et al. (2003) é compa-rada a eficácia do tratamento com Aglepristona (na dose de 10 mg/Kg, sub-cutânea; administrada aos dias 1, 3, 8 e, se necessário, ao dia 15) em associação com dois esquemas distintos de administração de PGF2α (1µg/kg,

sub-cutâneo, Estrumate®, Schering Plough) aos dias 3 e 8 (tratamento I) e aos dias 3, 5, 8, 10, 12 e, se ne-cessário, ainda ao 15�� (tratamento II). Aparentemente não existe diferença significativa entre os tratamentos. Tanto no estudo de Gobello et al. (2003) como no de Breitkopf et al. (1997) houve cadelas que não apresen-taram remissão completa aos 15 dias de tratamento, pelo que nalguns casos a administração de antagonistas da progesterona e de prostaglandina foi prolongada por mais tempo. Após o tratamento, Gobello et al. (2003) referem a existência de recidiva em 3 dos 15 animais seguidos no estudo, sendo todos eles animais com mais de 7 anos; 4 das cadelas foram (profilaticamente) sub-metidas a antibioterapia durante a fase estrogénica do ciclo seguinte; e apenas uma das fêmeas, com 2 anos, das 15 acompanhadas, foi beneficiada no ciclo seguin-te, tendo a gestação evoluido normalmente.

Em oposição ao tratamento médico, a ovariohisterec-tomia mantém-se ainda o tratamento de eleição para a hiperplasia quística do endométrio. Deve ser vivamen-te aconselhada a todas as cadelas que não se pretenda utilizar como reprodutoras.

Prognóstico

A avaliação do sucesso do tratamento médico deve considerar não só a resolução da situação clínica, mas também a recuperação da fertilidade anterior. O pro-gnóstico de uma situação de HQE submetida a trata-mento médico é sempre reservado, já que a recupera-ção da fertilidade em animais com hiperplasia é difícil e está associada a uma perda de capacidade para a so-brevivência do embrião e para a implantação.

No que respeita à resolução da situação de endome-trite/piómetra, a taxa de sucesso no tratamento médi-co oscila entre os 83 e os 93%, em função do tipo de tratamento instituido (Johnson, 1989 e 1992; Feldman e Nelson, 1996; Johnston et al., 2001). A taxa de in-sucesso num tratamento com a prostaglandina isola-da encontra-se entre os 40 e os 70% (Johnston et al., 2001). Quando à PG se associa a cabergolina, a taxa de insucesso diminui para os cerca de 20%, e a taxa de concepção pós-tratamento atinge os 50% (Corrada et al., 2006). Quando se associa à PG a aglepristona, a taxa de recidiva observada é de 20%, tendo todos os animais mais de 7 anos de idade. Neste trabalho apenas uma cadela foi beneficiada no ciclo imediato, tendo-se obtido uma gestação normal (Gobello et al., 2003).

Na maior parte dos casos submetidos a intervenção cirúrgica, e desde que a fêmea não evidencie sinais de toxémia grave ou o processo tenha evoluido para peri-tonite, o prognóstico é favorável: as fêmeas recuperam rapidamente da sintomatologia manifestada assim que é removido o foco de infecção. Contudo, muitas vezes os animais chegam muito deprimidos ou evidenciando sinais de toxemia ou septicémia grave, e nem sempre há tempo para aguardar uma estabilização, pelo que es-tes animais podem não reagir bem à cirurgia, mesmo se

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a escolha do protocolo anestésico foi cuidadosamente ponderada. Johnson (1995) refere uma taxa de mortali-dade entre os 5 e os 8%, que atribui aos desequilíbrios metabólicos e à septicemia ou toxemia.

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