5
r e p r o d c l i m . 2 0 1 3; 2 7(3) :104–108 Reprodução & Climatério h ttp://www.sbrh.org.br/revista Artigo de revisão Importância do hormônio anti-Mülleriano na infertilidade Flavia Machado Cella Kurobe a,b,, Artur Dzik c , Mario Cavagna d e Jefferson Drezett b a Projeto Alfa–Fertilizac ¸ão Assistida, São Paulo, SP, Brasil b Núcleo de Programas Especiais do Hospital Pérola Byington, São Paulo, SP, Brasil c Servic ¸o de Infertilidade Conjugal do Hospital Pérola Byington, São Paulo, SP, Brasil d Núcleo de Reproduc ¸ão Humana do Hospital Pérola Byington, São Paulo, SP, Brasil informações sobre o artigo Histórico do artigo: Recebido em 22 de fevereiro de 2013 Aceito em 17 de março de 2013 On-line em 19 de julho de 2013 Palavras-chave: Hormônio anti-mülleriano Infertilidade Testes de func ¸ão ovariana r e s u m o O hormônio anti-Mülleriano (HAM) é um marcador da reserva ovariana usado em técnicas de reproduc ¸ão assistida com o objetivo de predizer a resposta inadequada à estimulac ¸ão ovariana controlada. Também pode ser útil na predic ¸ão de hiper-respostas em pacientes com síndrome dos ovários policísticos e colaborar para individualizar protocolos de estimulac ¸ão mais adequados ao perfil de cada paciente e para o sucesso final do tratamento, muitas vezes dispendioso. Além do HAM existem outros marcadores da reserva ovariana, como contagem de folículos antrais (CFA) e hormônio folículo estimulante (FSH), juntamente com o Estradiol (E2) e a Inibina B. © 2012 Sociedade Brasileira de Reproduc ¸ão Humana. Publicado por Elsevier Editora Ltda. Todos os direitos reservados. The importance of anti-Müllerian hormone in infertility Keywords: Anti-müllerian hormone Infertility Ovarian function tests a b s t r a c t The Anti-Müllerian Hormone (AMH) is a marker of ovarian reserve used in assisted repro- ductive technologies, aiming at predict the response to controlled ovarian stimulation. It may also be useful for the prediction of hyperresponse to ovarian stimulation, as frequently observed in patients with Polycystic Ovary Syndrome. Being so, it is useful to individua- lize ovarian stimulation protocols, making the treatment more cost-effective. Besides AMH, there are other markers of ovarian reserve, as antral follicle count (AFC), Follicle Stimulating Hormone (FSH) along with Estradiol (E2) and inhibin B. © 2012 Sociedade Brasileira de Reproduc ¸ão Humana. Published by Elsevier Editora Ltda. All rights reserved. Trabalho feito no Projeto Alfa–Fertilizac ¸ão Assistida, São Paulo, SP, Brasil. Autor para correspondência. E-mail: [email protected] (F.M.C. Kurobe). 1413-2087/$ see front matter © 2012 Sociedade Brasileira de Reproduc ¸ão Humana. Publicado por Elsevier Editora Ltda. Todos os direitos reservados. http://dx.doi.org/10.1016/j.recli.2013.03.003 Documento descarregado de http://recli.elsevier.es el 16/03/2015. Cópia para uso pessoal, está totalmente proibida a transmissão deste documento por qualquer meio ou forma.

Horm Anti-muller e Óvar 13

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ovário e hormônio antimulleriano

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  • r e p r o d c l i m . 2 0 1 3;2 7(3):104108

    Reproduo & Climatrio

    h t tp : / /www.sbrh .org .br / rev is ta

    Artigo de reviso

    Importncia do hormnio anti-Mlleriano na infertilidade

    Flavia Machado Cella Kurobea,b,, Artur Dzikc, Mario Cavagnad e Jefferson Drezettb

    a Projeto Alfb Ncleo de c Servico de d Ncleo de

    informa

    Histrico do a

    Recebido em

    Aceito em 1

    On-line em 1

    Palavras-cha

    Hormnio a

    Infertilidade

    Testes de fu

    Keywords:

    Anti-mller

    Infertility

    Ovarian fun

    Trabalho Autor par

    E-mail: c1413-2087/$ http://dx.do

    Documento descarregado de http://recli.elsevier.es el 16/03/2015. Cpia para uso pessoal, est totalmente proibida a transmisso deste documento por qualquer meio ou forma.aFertilizaco Assistida, So Paulo, SP, BrasilProgramas Especiais do Hospital Prola Byington, So Paulo, SP, BrasilInfertilidade Conjugal do Hospital Prola Byington, So Paulo, SP, BrasilReproduco Humana do Hospital Prola Byington, So Paulo, SP, Brasil

    es sobre o artigo

    rtigo:

    22 de fevereiro de 2013

    7 de maro de 2013

    9 de julho de 2013

    ve:

    nti-mlleriano

    nco ovariana

    r e s u m o

    O hormnio anti-Mlleriano (HAM) um marcador da reserva ovariana usado em tcnicas

    de reproduco assistida com o objetivo de predizer a resposta inadequada estimulaco

    ovariana controlada. Tambm pode ser til na predico de hiper-respostas em pacientes com

    sndrome dos ovrios policsticos e colaborar para individualizar protocolos de estimulaco

    mais adequados ao perl de cada paciente e para o sucesso nal do tratamento, muitas

    vezes dispendioso. Alm do HAM existem outros marcadores da reserva ovariana, como

    contagem de folculos antrais (CFA) e hormnio folculo estimulante (FSH), juntamente com

    o Estradiol (E2) e a Inibina B.

    2012 Sociedade Brasileira de Reproduco Humana. Publicado por Elsevier Editora Ltda.

    Todos os direitos reservados.

    The importance of anti-Mllerian hormone in infertility

    ian hormone

    ction tests

    a b s t r a c t

    The Anti-Mllerian Hormone (AMH) is a marker of ovarian reserve used in assisted repro-

    ductive technologies, aiming at predict the response to controlled ovarian stimulation. It

    may also be useful for the prediction of hyperresponse to ovarian stimulation, as frequently

    observed in patients with Polycystic Ovary Syndrome. Being so, it is useful to individua-

    lize ovarian stimulation protocols, making the treatment more cost-effective. Besides AMH,

    there are other markers of ovarian reserve, as antral follicle count (AFC), Follicle Stimulating

    Hormone (FSH) along with Estradiol (E2) and inhibin B.

    2012 Sociedade Brasileira de Reproduco Humana. Published by Elsevier Editora Ltda.

    All rights reserved.

    feito no Projeto AlfaFertilizaco Assistida, So Paulo, SP, Brasil.a [email protected] (F.M.C. Kurobe).

    see front matter 2012 Sociedade Brasileira de Reproduco Humana. Publicado por Elsevier Editora Ltda. Todos os direitos reservados.i.org/10.1016/j.recli.2013.03.003

  • r e p r o d c l i m . 2 0 1 3;2 7(3):104108 105

    Introduco

    Um dos asassistida (Tbaixa probafertilizacoreserva ovasaio, a avalbaseada na

    Desde edeterminacantrais (CFindicaco ddo pool de lante (FSH)como predi

    Correlacmenstrual ca taxa de caou superioquando o Frelaco ao com o aumos valores de maiores dde FSH bastico na taxa

    A inibinda teca e ggonadais ena retroalimhiposriasse menor nbaixa concnveis de FSres eumeno

    O hormda granulosfunces regsrica reefase inicialdos de mude declina gr

    O HAM tresposta dosucesso nase associa basais de Hovariana cadores deapresentamseu papel nde dados dhormnio

    Foliculog

    Para cumphormnios

    clulas do ovrio so continuamente submetidas a um pro-cesso de d

    o emna anentocacmanfetalrmacda 20ilhensucimeo nansumda reos e antee ap

    me geriginarre aal.25

    AM fetal

    sexotende f). ptraismm,

    des de

    co dAM e

    rec FSHM nago discree tonopaal.29

    a dao tadaderimoonsiddo dentedededizse dnopa

    da ndo-es.3

    cicloclo n

    Documento descarregado de http://recli.elsevier.es el 16/03/2015. Cpia para uso pessoal, est totalmente proibida a transmisso deste documento por qualquer meio ou forma.pectos mais complexos da tcnica de reproducoRA) o de identicar e aconselhar as pacientes combilidade de engravidar.1 A chance de gravidez aps

    in vitro (FIV) diminui com a idade pela reduco dariana.2 Antes da ultrassonograa e do imunoen-iaco inicial da fecundidade era, em grande parte,

    idade cronolgica.2

    nto, diversas tcnicas tm sido empregadas parao da reserva ovariana. A contagem de folculosA), que usa ultrassonograa transvaginal, ofereceo nmero de folculos em crescimento e o tamanhofolculos primordiais. Hormnio folculo estimu-, estradiol (E2) e inibina B tambm foram propostostores da reserva ovariana.3

    ionando o nvel de FSH basal no terceiro dia do cicloom a taxa de cancelamento e gravidez, nota-se quencelamento do ciclo maior quando o FSH igualr a 25 mUI/mL e que a taxa de gravidez maiorSH menor do que ou igual a 15 mUI/mL.4 EmE2 basal, observa-se que o cancelamento maiorento do E2 e que a taxa de gravidez diminui, sendoe E2 menores do que 80 pg/mL, entre 80 e 100 pg/mLo que ou iguais a 100 pg/mL. A associaco do nvelal com o nvel de E2 basal mostra melhor progns-

    de gravidez quando avaliada de modo isolado.5

    a B uma glicoprotena, produzida pelas clulasranulosa ovariana, alm de outros locais extra-

    m menor quantidade. Exerce importante controleentaco negativa na secreco de gonadotronas

    . Com o aumento da idade materna, observa-mero de folculos antrais e, consequentemente,entraco de inibina B, o que leva a aumento dosH.6 O limite da mdia de inibina B basal em mulhe-rreicas e frteis de 45 pg/mL.7

    nio anti-Mlleriano (HAM) produzido nas clulasa dos pequenos folculos em estgio 18,9 e exerceuladoras sobre a foliculognese. Sua concentracote o nmero de folculos pr-antrais e antrais em.10,11 O HAM apresenta estabilidade durante pero-anca hormonal, como nos ciclos menstruais,12,13

    adualmente com a idade da mulher.14,15

    em boa correlaco com a CFA16,17 e na previso da ovrio em mulheres submetidas FIV.18 A falta de

    FIV indicativa de reserva ovariana diminuda ecom baixos nveis de HAM.9,19,20 Os nveis sricosAM tm melhor capacidade de predizer a resposta

    estimulaco comparativamente aos outros mar- reserva ovariana.21,22 Considerando-se o exposto,os reviso narrativa da literatura sobre HAM e o

    a infertilidade, fundamentada na consulta s baseso PubMed e Medline com o uso dos DeCS/MeSH

    anti-Mlleriano e infertilidade.

    nese e hormnio anti-Mlleriano

    rir suas duas principais funces, a produco dos esteroides sexuais femininos e de gametas, as

    perodovarialhecimmodi

    O taa vida se a fotorno seis mse o coao nasDesde so cocie a vifolcul

    Durvas qufase daclulasque ors ocogonad

    O Htculo feto doglicopr gran(TGF-Bpr-ancom 4 a 8 mmmaioreregula

    O Hinibe otos dode HAao loncom didade, na mebilater

    Umminar quanticulos pa ser cchama

    Recmais que prhipteda meclulasmantevariacdia dointerciesenvolvimento semelhante ao que acontece nobrionrio. Outro aspecto nico a parada da funcotes de outros rgos durante o processo de enve-, o que causa a interrupco da fertilidade e ases associadas com a menopausa.23

    ho do pool de folculos ovarianos denido durante. A partir da 16a semana de vida intrauterina inicia-o dos folculos primordiais, a qual se encerra ema semana, perodo em que os ovrios abrigam des a sete milhes de folculos. A partir disso, inicia-mo de 50 mil folculos diariamente, o que resultanto em pool folicular de um milho a dois milhes.scimento at a puberdade, entre 300 e 500 folculosidos a cada dia, o que possibilita que a mulher ini-produtiva com uma populaco de 300 mil a 500 milque consuma a cada ciclo cerca de mil folculos.24

    a vida fetal o ovrio contm clulas germinati-s a migraco e a proliferaco entram na primeiraiose sem, no entanto, terminar o processo.23 Essasminativas so envolvidas por clulas somticas, o

    os folculos primordiais. O processo de selecops a puberdade, com a ativaco do eixo hipse

    foi identicado originalmente como fator de tes-, que sinaliza a regresso dos ductos de Mller noo masculino.2 Descoberto em 1940, o HAM umaa composta de 560 aminocidos pertencentes

    amlia do fator transformador de crescimento Broduzido pelas clulas da granulosa dos folculos

    e antrais pequenos, principalmente pelos folculos e com concentraco diminuda naqueles de 6 mm

    dimetro, e se torna indetectvel nos folculos 10 mm.26 Seu papel considerado importante nao processo de recrutamento.27

    xerce efeito parcrino sobre o folculo primordial,rutamento no pool de folculos e atenua os efei-

    nos folculos em crescimento.28 Os nveis sricoss mulheres so menores do que os dos homensa vida. So quase indetectveis ao nascimento,to aumento nos primeiros dois a quatro anos dernam-se estveis na vida adulta e indetectveisusa ou aps trs a cinco dias da ooforectomia

    s questes no tratamento da infertilidade deter-manho da reserva ovariana, que representa a

    e a qualidade do pool de folculos. O nmero de fol-rdiais ovarianos tambm importante parmetroerado na avaliaco dessa reserva e seu declnio

    e envelhecimento ovariano.7

    mente foi demonstrado que o HAM um marcadorigno do que a idade cronolgica, na medida em

    o grau de envelhecimento ovariano e reforca ae seu emprego como preditor da idade do inciousa.30 O HAM um marcador da funco das

    granulosa que reete indiretamente a sua massa,se quase constante durante o ciclo, com pequenas1 possvel obter amostras do HAM em qualquer, uma vez que a variaco dos nveis intraciclo eo estatisticamente signicante.32

  • 106 r e p r o d c l i m . 2 0 1 3;2 7(3):104108

    A anlise dos valores do HAM em sangue perifrico de cicloespontneo estima que valores de corte de 0,5 ng/mL apre-sentam senpredizer paindicam srespectivamvalor de co

    Hormniovrios p

    A sndromcomum denismo e afedutiva em sivo nmedimetro, ovrios nor

    Em pacculo dominocorrem, seprocesso.35

    circulantesmulheres sno ser cauantrais,39 mlas da granmais elevaSOP em conormais.40

    Os nveie a gravidaobservadosO HAM ofecomo marcponibilidado HAM podSOP.42 Salieimportantedo aos ov

    Outro esmonal obsemulheres ofaixa etriade folculossas pode ssendo neceovariana.43

    Hiperestianti-Mll

    A sndromedo estmulApesar de svidez, umassistida e Society forcomo respo

    A prevenco do hiperestmulo se fundamenta no reconhe-cimento de fatores de risco e individualiza a dose mnima de

    otrouticores jsco aerestespoos e,ado c-se opodede dmaisOP e

    doss podeves

    spo

    espoto depostconsode a deto e tes d

    usaetroso ovradootroo; o nrinimuloundoponadia

    de Fdia denosg/mL res

    iduaana

    damlac

    grano, d, emme dda paidua

    Documento descarregado de http://recli.elsevier.es el 16/03/2015. Cpia para uso pessoal, est totalmente proibida a transmisso deste documento por qualquer meio ou forma.sibilidade de 85% e especicidade de 82,3% paracientes com m resposta. Valores de 0,75 ng/mlensibilidade e especicidade de 80% e 93%,ente.31 Em nosso meio, Miklos (2012)33 dene o

    rte para o HAM em 0,97 ng/mL.33

    o anti-Mlleriano e sndrome dosolicsticos

    e dos ovrios policsticos (SOP) a causa mais oligo anovulaco, infertilidade e hiperandroge-ta cerca de 5% a 10% das mulheres em idade repro-todo o mundo. A SOP caracteriza-se por um exces-ro de folculos em crescimento de at 2-5 mm deduas a trs vezes mais do que o observado emmais.34

    ientes com SOP a seleco e a maturaco do fol-ante dentro desse grupo maior de folculos nondo a aco local inibitria do FSH essencial nesseDesse modo, em mulheres com SOP os nveis

    do HAM so duas a trs vezes maiores do que emaudveis.3638 O aumento dos nveis de HAM podesado somente pelo acmulo excessivo de folculosas pelo aumento da secreco do HAM pelas clu-

    ulosa.37 Os nveis de HAM so, em mdia, 75 vezesdos em clulas da granulosa de pacientes commparaco com clulas da granulosa em ovrios

    s de HAM parecem se relacionar com a intensidadede da SOP, uma vez que nveis mais elevados so

    nessas mulheres quando resistentes insulina.41

    rece especicidade de 92% e sensibilidade de 67%ador diagnstico para SOP. Em situaces de indis-e de ultrassonograa para contagem de folculos,eria ser usado como critrio de diagnstico parante-se, porm, que os critrios clnicos so os maiss, pois a anovulaco e o hiperandrogenismo querios o tpico aspecto policstico.tudo que relacionou obesidade com marcador hor-rvou que os nveis sricos de HAM so menores embesas em comparaco com mulheres na mesma

    com peso normal, apesar da contagem semelhante ovarianos, e sugeriu que o HAM em mulheres obe-er menor por razes associadas obesidade, nossariamente indicativo de diminuico da reserva

    mulaco ovariana e hormnioeriano

    de hiperestimulaco ovariana (SHO) decorrenteo ovariano por meio de indutores de ovulaco.er autolimitada, especialmente na ausncia de gra-a das mais srias complicaces em reproduco

    representa risco para a vida.44 Segundo a American Reproductive Medicine (ASRM), a SHO denidasta exagerada terapia de induco de ovulaco.45

    gonadterapmulhecom ride hip

    A relevadassociEstimaa SHO cicidanveis com SSHO. Atronamais l

    M re

    A m rvimenem resexista tria pda taxtamenpacien

    Soparmpuncrecupegonaddo ciclna codo est

    Segm restrios prvio150 UI/com ma 1,1 ncom m

    Indivovari

    funestimuuso deque irmentesndroidade a indivnas necessria para alcancar o estmulo ovariano.46 Alguns autores tm identicado relaco entreovens e magras em uso de indutores de ovulacoumentado de SHO.47 Em mulheres com SOP, o riscomulo tambm mais pronunciado.48

    sta anormal pode resultar de nveis de HAM mais nesse contexto, o HAM basal aumentado pode serom um maior risco de desenvolver SHO.38,44,49,50

    valor de corte do HAM em 3,5 ng/mL, acima do qual ser antecipada, com sensibilidade de 90,5% e espe-e 81,3%.43 Considerando a associaco da SOP com

    elevados de HAM, possvel inferir que pacientes HAM aumentado tm maior risco de desenvolveragem do HAM antes da estimulaco com gonado-e fornecer informaco para emprego de protocolosem pacientes susceptveis a desenvolver SHO.49

    ndedora e hormnio anti-Mlleriano

    sta ovariana pode ser entendida como o desenvol- poucos folculos ou a produco reduzida de ocitosa estimulaco ovariana controlada, embora noenso em torno dessa denico.51 A qualidade ooci-estar comprometida, o que resulta em diminuico

    gravidez clnica, aumento da frequncia de abor-menor taxa de implantaco em comparaco come mesma idade com resposta normal.52

    dos para caracterizar a resposta como pobre vrios, como o cancelamento de ciclo anterior antes daariana por baixa resposta; o nmero de ocitoss menor do que trs ou quatro; o uso de dose dena superior a 300 UI dirias ou trs mil UI ao longovel de estradiol no dia da aplicaco da gonadotro-ca (HCG) menor do que 300 ou 500 ng/L; e a duraco

    ovariano superior a 15 dias.53

    classicaco do Consenso de Bologna, dene-se adedora pela presenca de pelo menos dois dos cri-nte: idade maior do que ou igual a 40 anos; cicloivete com menos de trs ovcitos e pelo menose anlogo do GNRH; reserva ovariana anormal; CFA

    de cinco a sete folculos; e HAM menor do que 0,5. Os valores de corte do HAM em predizer pacientesposta variam de 0,1 ng/mL a 1,26 ng/mL.54

    lizaco dos esquemas de estimulaco

    ental a individualizaco dos esquemas deo ovariana controlada, de modo a se evitar odes quantidades de gonadotropinas em pacientese qualquer modo, responder pouco e, principal-

    pacientes com risco de resposta excessiva ea hiperestimulaco ovariana. O HAM, a CFA e aciente so os principais recursos disponveis paralizaco.

  • r e p r o d c l i m . 2 0 1 3;2 7(3):104108 107

    Recentemente, Oliveira et al. (2012)55 elaboraram um ndicede previso da resposta ovariana com o uso desses trs fatores.Esse ndice foi chamado de Orpi (Ovarian Response PredictionIndex), dcorrelacioncom a idadeum valor dbaixa quannormal e aa avaliacoesquema mpaciente su

    Conclus

    Vrios estuovariana nm respostnmero demenstrual.um medidocos de HAMe so indetenvelhecimana so assdo HAM.56

    de ms respovariana coe a idade da individua

    Conitos

    Os autores

    r e f e r n

    1. The EthiReproduprognos

    2. Templetoutcome1996;348

    3. De Vet AAnti-Movarian

    4. Scott RTRosenwaday 3 arSteril. 19

    5. Licciardiconcentresponsin vitro f

    6. Nahs EReprod C

    7. GroomeMether Jthe hum1996;81:

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    conyte m2;17:fer Dly fol

    assorodu71.

    RooJong el m2;17:Gee Eicles.deiroadott. 20

    Documento descarregado de http://recli.elsevier.es el 16/03/2015. Cpia para uso pessoal, est totalmente proibida a transmisso deste documento por qualquer meio ou forma.eterminado pela equaco HAM CFA Idade ea fatores diretamente proporcionais boa resposta, que inversamente proporcional. Dessa maneira,e ORPI abaixo de 0,5 indicaria a recuperaco detidade de ocitos; entre 0,5 e 0,9, uma respostacima de 0,9, uma resposta excessiva.55 Portanto,

    conjunta dos trs fatores poderia sugerir oais apropriado para estimular a ovulaco de cadabmetida a tcnicas de reproduco assistida.

    o

    dos relacionam nveis de HAM com a respostaa FIV e indicam que no grupo de pacientes coma existe baixa dosagem do HAM, com pequeno

    folculos antrais medidos no terceiro dia do ciclo22 Alguns tm sugerido que o HAM pode constituirr importante da reserva ovariana.30 Os nveis sri-

    apresentam reduco ao longo da vida reprodutivaectveis aps a menopausa. Do mesmo modo, oento precoce do ovrio e a perda da funco ovari-ociados com nveis sricos baixos ou indetectveisO HAM parece ser o melhor marcador na predicoondedoras ou da resposta anormal na estimulacontrolada50 e seu emprego em conjunto com a CFAa paciente representa importante ferramenta paralizaco dos protocolos de estimulaco ovariana.55

    de interesse

    declaram no haver conitos de interesse.

    c i a s

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