I Seminário de Controle de Infecção em Neonatologia Brasília, 6 de maio de 2014 Microbiota intestinal e o uso de probióticos:perspectivas futuras Paulo

I Seminário de Controle de Infecção I Seminário de Controle de Infecção em Neonatologiaem Neonatologia

Brasília, 6 de maio de 2014Brasília, 6 de maio de 2014

Microbiota intestinal e o uso de Microbiota intestinal e o uso de probióticos:perspectivas futurasprobióticos:perspectivas futuras

Paulo R. MargottoPaulo R. MargottoProf. Do Curso de Medicina da Universidade Prof. Do Curso de Medicina da Universidade

Católica de BrasíliaCatólica de BrasíliaUnidade de Neonatologia do HRAS/HMIB/SES/DFUnidade de Neonatologia do HRAS/HMIB/SES/DF

Maternidade BrasíliaMaternidade Brasí[email protected]@gmail.com

www.paulomargotto.com.br www.paulomargotto.com.br Brasília, 6 de maio de 2014Brasília, 6 de maio de 2014

ANTES QUE AS CORTINAS SE ABRAM AOS PROBIÓTICOS NA

NEONATOLOGIAÉ IMPORTANTE QUE

SAIBAMOS....

DefiniçõesDefinições MicrobiotaMicrobiota (flora gastrintestinal): população de (flora gastrintestinal): população de

organismos microscópicos que habitam um órgão do organismos microscópicos que habitam um órgão do corpo ou parte de uma pessoa.corpo ou parte de uma pessoa.

MicrobiomaMicrobioma: única população inteira de : única população inteira de microrganismos e seus elementos genéticos completo microrganismos e seus elementos genéticos completo que habitam o corpo de uma pessoa.que habitam o corpo de uma pessoa.

Adulto: 1 trilhão de bactérias no intestino Adulto: 1 trilhão de bactérias no intestino (10 a 100 vezes que as próprias células humanas)(10 a 100 vezes que as próprias células humanas)

Ao nascimento: trato gastrintestinal é estérilAo nascimento: trato gastrintestinal é estéril

Microbiota intestinal e probióticosMicrobiota intestinal e probióticos

Maioria: Bidifobacteria, Enterobacteria, Clostridia, Lactobacilo, Enterococo (mais de 1000 diferentes espécies de bactérias)

Vandenplas Y et al,2011;Sdepaniun V, 2012

Bactérias no intestino:obrigatóriasBactérias no intestino:obrigatórias -desenvolvimento da função motora-desenvolvimento da função motora (peristalse)(peristalse) -desenvolvimento do tecido linfóide-desenvolvimento do tecido linfóide ((70-80% das células imunológicas estão no intestino70-80% das células imunológicas estão no intestino)) -produção de Vitamina K-produção de Vitamina K

Principal determinante do desenvolvimento do sistema Principal determinante do desenvolvimento do sistema de defesa da mucosa intestinal.de defesa da mucosa intestinal.

A desregularão ou interferências doenças intestinais e não A desregularão ou interferências doenças intestinais e não intestinais.intestinais.

O desenvolvimento microbiano intestinal inicial fator O desenvolvimento microbiano intestinal inicial fator essencial para a saúde no futuro.essencial para a saúde no futuro.

O contato com microrganismos “não benéficos” e com O contato com microrganismos “não benéficos” e com agentes antimicrobianos no período neonatal agentes antimicrobianos no período neonatal desregulação imunológica em pacientes suscetíveis doençasdesregulação imunológica em pacientes suscetíveis doenças

Microbiota intestinal e probióticosMicrobiota intestinal e probióticosMicrobiota intestinal: amiga ou inimiga

Douglas-Escobar M et, 2013; Vandenplas Y et al,2011;Sdepaniun V, 2012;

Os micróbios no intestino interragem com o hospedeiro para formar um “superorganismo”Neu, 2014

Bactérias no intestino: obrigatóriasBactérias no intestino: obrigatórias - desenvolvimento cerebral- desenvolvimento cerebral

o cérebro está conectado ao intestino através de o cérebro está conectado ao intestino através de sistema nervoso entérico (200 a 600 milhões de sistema nervoso entérico (200 a 600 milhões de neurônios)neurônios)

O desenvolvimento normal da microbiota intestinal é O desenvolvimento normal da microbiota intestinal é necessária para a estimulação da plasticidade necessária para a estimulação da plasticidade cerebral/atividade motora e comportamental (ansiedade)cerebral/atividade motora e comportamental (ansiedade)

Disbiose bacteriana intestinal pode contribuir para Disbiose bacteriana intestinal pode contribuir para distúrbios psiquiátricosdistúrbios psiquiátricos

Pacientes autistas: a severidade tem sido Pacientes autistas: a severidade tem sido correlacionada com sintomas gastrintestinais severoscorrelacionada com sintomas gastrintestinais severos

Microbiota intestinal e Microbiota intestinal e probióticosprobióticos

Microbiota intestinal: amiga ou inimiga

Douglas-Escobar M et alJAM Pediatr 2013;176(4):374-379

Efeitos significativos sobre a microbiota Efeitos significativos sobre a microbiota intestinalintestinal

Composição difere entre alimentados ao seioComposição difere entre alimentados ao seio (mais bifidobacterias) e (mais bifidobacterias) e fórmulafórmula (flora “tipo adullto”:mais (flora “tipo adullto”:mais E.coliE.coli e bacterioide) e bacterioide)

Leite materno:oferece 10Leite materno:oferece 1099 bactérias vivas por litro! bactérias vivas por litro!

Tipo de partoTipo de parto: cesariana os recém-nascidos não são expostos as floras vaginal : cesariana os recém-nascidos não são expostos as floras vaginal e fecal maternase fecal maternas

-atraso na colonização (composta por bactérias anareróbias, como-atraso na colonização (composta por bactérias anareróbias, como EnterobacterEnterobacter -RN cesarianas: mais diabetes tipo 1, asma e alergia-RN cesarianas: mais diabetes tipo 1, asma e alergia

Pré-termo:Pré-termo: -colonizados por baixo número de bactérias benéficas (bifidobacteria e -colonizados por baixo número de bactérias benéficas (bifidobacteria e

Lactobacilli).Lactobacilli). -alto número de bactérias potencialmente patogênicas (Enterobacteria e E.coli).-alto número de bactérias potencialmente patogênicas (Enterobacteria e E.coli). -alto número de espécies de -alto número de espécies de Baterioide,Baterioide, Enterococo e Estreptococo; Enterococo e Estreptococo; ClostridiumClostridium, ,

SthaphylococcuSthaphylococcus e s e KlebsiellaKlebsiella: : UMA FESTA!UMA FESTA!

Microbiota intestinal e Microbiota intestinal e probióticosprobióticos

Microbiota intestinal: amiga ou inimiga

Cileborg MS et al (2012); Douglas-Escobar M et, 2013; Vandenplas Y et al,2011;Sdepaniun V, 2012;Neu J, 2010; Mshvildadze,2010

Fatores que influenciam a colonização intestinal dos pré-termos

Patel RM, 2013

Efeitos significativos sobre a Efeitos significativos sobre a microbiota intestinal: Cesarianamicrobiota intestinal: Cesariana

-aos 7 anos: menos espécies -aos 7 anos: menos espécies ClostridiumClostridium


Salminen S, 2004

Crianças com asmatem menos espécies de Clostridium nas

fezes!

Efeitos significativos sobre a microbiota intestinal: Efeitos significativos sobre a microbiota intestinal: Uso de antibióticosUso de antibióticos

a ampla utilização prolongada de antibióticosa ampla utilização prolongada de antibióticos pode pode prejudicarprejudicar importantes eventos de transição necessários importantes eventos de transição necessários para a para a homeostase intestinalhomeostase intestinal..

interação anormal entre o epitélio intestinal e a microbiota interação anormal entre o epitélio intestinal e a microbiota luminal quando a colonização é interrompida com luminal quando a colonização é interrompida com antibióticos de amplo espectro.antibióticos de amplo espectro.

A ativação dos receptores A ativação dos receptores toll-liketoll-like por bactérias comensais por bactérias comensais parece ser crítica para a proteção contra lesões do intestino parece ser crítica para a proteção contra lesões do intestino e mortalidade associada.e mortalidade associada.

A A falta de diversidade de espécies bacterianasfalta de diversidade de espécies bacterianas e a e a abundância de espécies Proteobacteriaabundância de espécies Proteobacteria associadas associadas com o uso amplo de antibióticoscom o uso amplo de antibióticos

A falta pode predispor à estimulação inflamatória que pode A falta pode predispor à estimulação inflamatória que pode ajudar a explicar a susceptibilidade dos recém-nascidos ajudar a explicar a susceptibilidade dos recém-nascidos prematuros a sepse tardia e a enterocolite necrosante. prematuros a sepse tardia e a enterocolite necrosante.


Kupala VS, 2011Kupala VS, 2011

Cottom et al(2009):Cottom et al(2009):enterocolite necrosante e enterocolite necrosante e mortemorte

4039 RN<1000g4039 RN<1000gRegressão logística multivariada

-Tempo prolongado de antibióticos altera o desenvolvimento fisiológico e imunológico intestinal enterocolite necrosante

-Redução da flora bacteriana colonização por fungo candidíase neonatal

Antibioticoterapia empírica prolongada (Antibioticoterapia empírica prolongada (≥5dias;culturas ≥5dias;culturas negativasnegativas))

Patel, 2011:50% sem bacteremia provada recebem tratamento para a sepse

(situação diagnostica problemática!)


Alexandre et al (2011):estudo caso-controle (com Alexandre et al (2011):estudo caso-controle (com e sem enterocolite necrosante-ECN)e sem enterocolite necrosante-ECN)


Após 1-2 dias de exposição ao antibiótico, o risco de desenvolver ECN aumentou 1,19 vezes e continuou a

aumentar com a exposição adicional ao antibiótico ( 1,43 para 3-4 dias; 1,71 para 5-6 dias; 2,05 para 7-8 dias; 2,45

para 9 a 10 dias e 2,94 acima de 10 dias)Nos RN SEM SEPSE, A exposição ao antibiótico foi um risco significativamente independente para ECN


Kupala VS, 2011:365 RN Kupala VS, 2011:365 RN ≤32sem;≤1500g≤32sem;≤1500g

Regressão logística (controle de IG, peso, rotura Regressão logística (controle de IG, peso, rotura prematura de membrana, vent mec, uso de leite prematura de membrana, vent mec, uso de leite materno)materno)


para cada dia de antibioticoterapia empírica inicial, a odds ratio (OR) para sepse tardia, enterocolite necrosante ou

morte e para sepse tardia, aumentou significativamente.


Probióticos e Enterocolite Probióticos e Enterocolite necrosante necrosante


Intestinal microbial ecology and environmental factors affecting necrotizing enterocolitis.

Torrazza RM, Ukhanova M, Wang X, Sharma R, Hudak ML, Neu J, Mai V.PLoS One. 2013 Dec 30;8(12):e83304. Free PMC Article. Artigo Integral!

Ecologia microbiana intestinal e fatores ambientais que afetam a enterocolite necrosante

-Parece que a microbiota de bebês que desenvolver posteriormente enterocolite necrosante (ECN) é diferente daquela dos que não desenvolvem. -Diferenças nos padrões de colonização e ECN foram vistos dependendo da Unidade de Terapia Intensiva Neonatal. -A utilização de leite humano ao invés de fórmula foi também associada com uma taxa inferior de ECN -Exposição a antibióticos


A predominância de A predominância de ProteobacteriaProteobacteria 22 semanas antes do diagnóstico da ECN e semanas antes do diagnóstico da ECN e Actinobacteria Actinobacteria 11 semana antes do semana antes do diagnóstico de ECN : SUGERE que a diagnóstico de ECN : SUGERE que a alimentaçãoalimentação ou a ou a exposição a exposição a antibióticosantibióticos tenham desempenhado tenham desempenhado papel. papel. Com efeito, a Com efeito, a exposição a antibióticosexposição a antibióticos pode reduzir a pode reduzir a diversidade da microbiota intestinal, atrasar a colonização diversidade da microbiota intestinal, atrasar a colonização

de bactérias benéficas e potencialmente predispor os de bactérias benéficas e potencialmente predispor os recém-nascidos prematuros a ECNrecém-nascidos prematuros a ECN


Bifidobactérias têm sido descritas como bactérias benéficas para o

desenvolvimento intestinal e função e sua prevalência maior: alimentado com

leite materno Enterobactérias nos alimentados com

fórmulaCom 1 mês: alimentados com fórmula tem 1/10 de bifidobacterias em relação

aos alimentados com leite humano

Torrazza, 2013;Chen CC, 2013


Alimentação com o leite materno a colonização por Alimentação com o leite materno a colonização por microrganismos patogênicos e induzir colonização por microrganismos patogênicos e induzir colonização por organismos comensais . organismos comensais .

Isto pode modular reações inflamatórias , diminuindo , Isto pode modular reações inflamatórias , diminuindo , assim, a lesão intestinal.assim, a lesão intestinal.

. . A interleucina-10, que regula negativamente a inflamação A interleucina-10, que regula negativamente a inflamação

e a produção de citocinas pró-inflamatórias e a produção de citocinas pró-inflamatórias indetectável no leite de mães cujos recém-nascidos de indetectável no leite de mães cujos recém-nascidos de muito baixo peso desenvolveram ECN. muito baixo peso desenvolveram ECN.

Leite materno de Banco de Leite: A PASTEURIZAÇÃO AFETA Leite materno de Banco de Leite: A PASTEURIZAÇÃO AFETA A ESTABILIDADE DAS CITOCINASA ESTABILIDADE DAS CITOCINAS

Essa observação pode explicar porque o leite materno do Essa observação pode explicar porque o leite materno do Banco de Leite NÃO é tão benéfico quanto ao leite da Banco de Leite NÃO é tão benéfico quanto ao leite da própria mãe. própria mãe.

2013;Chen CC, 2013

Medidas preventivasMedidas preventivas: leite humano, de preferência da : leite humano, de preferência da própria mãe e aumentar lentamente a nutrição. própria mãe e aumentar lentamente a nutrição. Devemos Devemos sempre iniciar a alimentação dos bebês pré-termos sempre iniciar a alimentação dos bebês pré-termos logo após o nascimentologo após o nascimento parapara manter a integridade manter a integridade do intestino, para prevenir a atrofia e do intestino, para prevenir a atrofia e permeabilidade intestinais e a permeabilidade intestinais e a translocação translocação bacterianabacteriana

Mensagem

Neu J, 2010Hamilton,2014

Menos ECN:(4.6 vs 14%)(RR:0,3;IC a 95%: 0.13–0.71) Menos ECN/Morte (6,3 vs 15,1%): RR:0,28;IC a 95%:0.13–0.58)

Hamilton E, 2014

RN<1500G


Probióticos na Enterocolite Probióticos na Enterocolite Necrosante (ECN)Necrosante (ECN)

Os Os probióticosprobióticos são microrganismos emergentes de são microrganismos emergentes de origem humana , não patogênicos, aderentes ao origem humana , não patogênicos, aderentes ao epitélio intestinal, colonizam o trato intestinal, epitélio intestinal, colonizam o trato intestinal, produzem substâncias antimicrobianas e modulam produzem substâncias antimicrobianas e modulam respostas imune. A hipótese é que os probióticos respostas imune. A hipótese é que os probióticos agem para regular negativamente organismos agem para regular negativamente organismos patogênicos e proteger contra a inflamação intestinal.patogênicos e proteger contra a inflamação intestinal.

Os possíveis mecanismos de ação dos probióticos que Os possíveis mecanismos de ação dos probióticos que previnem a ocorrência da ECN nos pré-termos de previnem a ocorrência da ECN nos pré-termos de alto risco: alto risco: redução da translocação redução da translocação bacterianabacteriana e melhora de defeitos da barreira e melhora de defeitos da barreira epitelial intestinal. epitelial intestinal.

Índrio F, 2011;Chen CC, 2013;Alfalel H, 2010

Cohort Study of Probiotics in a North American Neonatal Cohort Study of Probiotics in a North American Neonatal Intensive Care Unit.Intensive Care Unit.

Janvier A, Malo J, Barrington KJ.Janvier A, Malo J, Barrington KJ. J Pediatr 2014 May;164(5):980-5J Pediatr 2014 May;164(5):980-5 Numa coorte de 317 RN com uso de prebióticos versus 294 RN com o Numa coorte de 317 RN com uso de prebióticos versus 294 RN com o

uso de probióticos, os autores mostraram, uso de probióticos, os autores mostraram, redução significativa de redução significativa de enterocolite necrosante (ECN) e Morte ou ECN. enterocolite necrosante (ECN) e Morte ou ECN.

Não houve caso de sepse ocasionado pelos microrganismos do Não houve caso de sepse ocasionado pelos microrganismos do probiótico. probiótico.

Não houve diminuição da sepse pelo uso do probiótico Houve Não houve diminuição da sepse pelo uso do probiótico Houve redução da duração da nutrição parenteralredução da duração da nutrição parenteral

Foram usados 4 misturas de diferentes bifidobactérias Foram usados 4 misturas de diferentes bifidobactérias (0,5g/dia), iniciando com a primeira dieta até 34 semanas (0,5g/dia), iniciando com a primeira dieta até 34 semanas

de idade gestacional.de idade gestacional.

Estudo de coorte de probióticos na Unidade de Cuidado IntensivoNa América do Norte

HCAI: Health care-associated infection

Probióticos na Enterocolite NecrosanteProbióticos na Enterocolite Necrosante

NO ENTANTO:NO ENTANTO: Para os RN <1000g ao nascer, as percentagens de Para os RN <1000g ao nascer, as percentagens de

redução de ECN, ECN/Morte foram semelhantes entre os redução de ECN, ECN/Morte foram semelhantes entre os gruposgrupos e os autores atribuem a falta de poder suficiente e os autores atribuem a falta de poder suficiente para este subgrupo de recém-nascidos (para este subgrupo de recém-nascidos (Tabela IIITabela III).).

Porque o pouco uso do probiótico?Porque o pouco uso do probiótico? --falta de melhor entendimento do seu mecanismofalta de melhor entendimento do seu mecanismo -falta de preparação disponível e a -falta de preparação disponível e a

preponderância de estudos de Unidades e Redes preponderância de estudos de Unidades e Redes com alta incidência de ECNcom alta incidência de ECN

-falta de estudos nos Estados Unidos-falta de estudos nos Estados Unidos


ProbioticProbiotic SupplementationSupplementation in Preterm Infants: It in Preterm Infants: It Is Time to Change PracticeIs Time to Change Practice..

EditorialEditorial Tarnow-MordiTarnow-Mordi W, Soll RF. W, Soll RF. J Pediatr. 2014 Feb 8J Pediatr. 2014 Feb 8 Os probióticos são pouco usados nos EUA (em 2012, Os probióticos são pouco usados nos EUA (em 2012,

somente 8%-9% dos RN de muito baixo peso na Vermon somente 8%-9% dos RN de muito baixo peso na Vermon Oxford Network receberam probióticos).Oxford Network receberam probióticos).

A rápida introdução do colostro e leite humano fresco é A rápida introdução do colostro e leite humano fresco é uma estratégia racional (evidência de ensaios com 343 uma estratégia racional (evidência de ensaios com 343 recém-nascidos e recentes dados observacionais).recém-nascidos e recentes dados observacionais).

No entanto, o uso do probiótico pode prevenir em torno de No entanto, o uso do probiótico pode prevenir em torno de 2500 casos de ECN por ano nos EUA ou 200 casos por mês.2500 casos de ECN por ano nos EUA ou 200 casos por mês.

Os probióticos reduzem a mortalidade como o Os probióticos reduzem a mortalidade como o surfactante para a doença da membrana hialina, surfactante para a doença da membrana hialina, hipotermia para síndrome hipóxico-isquêmica e o hipotermia para síndrome hipóxico-isquêmica e o uso de corticosteróide antenatal no parto prematurouso de corticosteróide antenatal no parto prematuro

Suplementação com probiótico nos recém-nascidos pré-termos: É hora de mudar a prática

Oncel, M (2014): Oncel, M (2014): Lactobacillus reuteriLactobacillus reuteri RN≤32 sem;≤1500g:estudo controlado por placeboRN≤32 sem;≤1500g:estudo controlado por placebo

• Iniciados com a primeira alimentação da criança fosse fórmula ou leite humano- 10 a 20ml/kg, Iniciados com a primeira alimentação da criança fosse fórmula ou leite humano- 10 a 20ml/kg, administrado 5 gotas 1x/diaadministrado 5 gotas 1x/dia

• Sem diferenças entre os grupos quanto a nutrição enteral Sem diferenças entre os grupos quanto a nutrição enteral • Resultado primário:Resultado primário:

Semelhança na freqüência de morte ou ECN entre os Semelhança na freqüência de morte ou ECN entre os gruposgrupos

(p=0,27(p=0,27))

• sem diferença significativa ao avaliar RN < 1.000 g ou entre sem diferença significativa ao avaliar RN < 1.000 g ou entre 1000 e 1500g1000 e 1500g

Sepse comprovada por cultura foi menos frequente no Sepse comprovada por cultura foi menos frequente no grupo do probiótico grupo do probiótico do que no grupo placebodo que no grupo placebo

(p = 0.041)(p = 0.041)


Incidência de Enterocolite necrosante na Unidade de Incidência de Enterocolite necrosante na Unidade de Neonatologia do Hospital Regional da Asa Sul/Materno Neonatologia do Hospital Regional da Asa Sul/Materno

Infantil de Brasília/SES/DFInfantil de Brasília/SES/DF[Survival and morbidity of premature babies with less than 32 weeks of gestation in the

central region of Brazil].de Castro MP, Rugolo LM, Margotto PR. Rev Bras Ginecol Obstet. 2012 May;34(5):235-42.

Portuguese. PMID: 22584859 [PubMed - indexed for MEDLINE] Free Article. Artigo Integral

Clique Aqui!

A A colonização bacteriana anormalcolonização bacteriana anormal provavelmente desempenha um papel provavelmente desempenha um papel na patogênese da ECN;na patogênese da ECN;

Bactérias probióticas podem exercer Bactérias probióticas podem exercer seus efeitos benéficos, restaurando ou seus efeitos benéficos, restaurando ou fornecendo cepas comensais essenciais fornecendo cepas comensais essenciais necessárias para a proteção contra a necessárias para a proteção contra a inflamação e lesão intestinalinflamação e lesão intestinal

Patel RM, 2013


Por quê usar?

Patel RM, 2013


Bernardo, 2013:NNT: 25

Bernardo, 2013:NNT:34

Bernardo, 2013:NNT: 34

Effectiveness of probiotics in the prophylaxis of necrotizing enterocolitis in preterm neonates: a systematic review and meta-analysis. Bernardo et al. J Pediatr (Rio J)2013;89:18-24

Benefício não claro!

Metanálise da Cochrane-2014 Khalid AlFaleh, Jasim Anabrees Enterocolite necrosante:0,43 (0.33 to 0.56;

20 estudos, 5529 recém-nascidos) Mortalidade:0.65 ( 0.81; 17 estudos, 5112

recém-nascidos) Sepse tardia:0.91(0.80 to 1.03; 19

estudos, 5338 crianças)No entanto: estudos comparativos são

necessários para a escolha da mais efetiva preparação, tempo e duração

da terapiaSem segurança para RN extremamente

pré-termos (poucos RN envolvidos)


Probiotics for prevention of necrotizing enterocolitis in preterm infants.

Uso probiótico em prematuros poderia expor Uso probiótico em prematuros poderia expor epitélio intestinal com má defesa e uma tendência epitélio intestinal com má defesa e uma tendência para a inflamação precoce, resultando em para a inflamação precoce, resultando em inflamação, lesão ou sepse;inflamação, lesão ou sepse;

Vários relatos de sepse com probióticos têm Vários relatos de sepse com probióticos têm levantado preocupações a respeito do uso clínico levantado preocupações a respeito do uso clínico de rotina de bactérias vivas em hospedeiros, como de rotina de bactérias vivas em hospedeiros, como bebês prematuros, que têm defesas imaturas bebês prematuros, que têm defesas imaturas (barreira epitelial)(barreira epitelial)

AA administração de probióticos nesses administração de probióticos nesses pacientes pode não só afetar pacientes pode não só afetar

temporariamente a colonização bacteriana, temporariamente a colonização bacteriana, mas a influência a longo prazomas a influência a longo prazo do padrão do padrão

bacterianobacterianoPatel RM, 2013;Chen CC, 2013


PreocupaçõesPreocupações

O Comitê de Nutrição da Academia Americana de O Comitê de Nutrição da Academia Americana de PediatriaPediatria

Seção de Gastroenterologia, Hepatologia e Seção de Gastroenterologia, Hepatologia e Nutrição e a Nutrição e a

Comissão ESPGHAN em NutriçãoComissão ESPGHAN em Nutrição

Necessidade de estudos clínicos grande e bem Necessidade de estudos clínicos grande e bem desenhados antes do uso generalizadodesenhados antes do uso generalizado

Em relação à segurança: prebióticos/postbióticosEm relação à segurança: prebióticos/postbióticos (não existem dados disponíveis na prevenção da ECN)(não existem dados disponíveis na prevenção da ECN)

Transplante fecal:repovoar o trato gastrintestinal doente Transplante fecal:repovoar o trato gastrintestinal doente com germens não patogênicos (estudos atuais em com germens não patogênicos (estudos atuais em animais)animais)

Patel RM, 2013


A.S.P.E.N. clinical guidelines: nutrition support of neonA.S.P.E.N. clinical guidelines: nutrition support of neonatal patients at risk for necrotizing enterocolitisatal patients at risk for necrotizing enterocolitis

American Society for Parenteral and Enteral NutritionAmerican Society for Parenteral and Enteral Nutrition Os probióticos reduzem o risco de enterocolite necrosante ?Os probióticos reduzem o risco de enterocolite necrosante ?

RecomendaçãoRecomendação : : Não existem dados suficientes para recomendar o Não existem dados suficientes para recomendar o uso de probióticos em crianças em risco de ECN . Mais pesquisas são uso de probióticos em crianças em risco de ECN . Mais pesquisas são necessáriasnecessárias..

Embora a implementação de um " probiótico " resultou em uma Embora a implementação de um " probiótico " resultou em uma menor incidência de ECN em todos os estudos, é importante menor incidência de ECN em todos os estudos, é importante enfatizar que estes estudos utilizaram diferentes tipos de enfatizar que estes estudos utilizaram diferentes tipos de probióticos, com alguns administrando uma combinação de probióticos, com alguns administrando uma combinação de probióticos .probióticos .

É também importante mencionar que não há aprovação do É também importante mencionar que não há aprovação do Drug Drug AdministrationAdministration (FDA) até o momento para o uso rotineiro destes (FDA) até o momento para o uso rotineiro destes produtos.produtos.

Mais estudos são necessários para determinar o mais efetivo Mais estudos são necessários para determinar o mais efetivo tipo (s) de probióticos , a dose e duração do tipo (s) de probióticos , a dose e duração do

Portanto, nenhuma recomendação sobre o Portanto, nenhuma recomendação sobre o uso de probióticos emuso de probióticos em

crianças em situação de risco para a ECN crianças em situação de risco para a ECN pode ser feita até este momento.pode ser feita até este momento.


Microbiota intestinal e o uso de Microbiota intestinal e o uso de probióticos:perspectivas futurasprobióticos:perspectivas futuras

Leite humanoLeite humano Rogier et al, 2014Rogier et al, 2014 LM com IgA secret (SIgA ) x LM sem LM com IgA secret (SIgA ) x LM sem

SIgASIgA (estudo em camundongos)(estudo em camundongos) Sem SIgASem SIgA:: -linfonodos repletos de bactérias-linfonodos repletos de bactérias((Ochrobactrum anthropiOchrobactrum anthropi –imunodeprimidos –imunodeprimidos -mais -mais PasteurellaceaePasteurellaceae e e

LachnospiraceaeLachnospiraceae –típica dos adultos com –típica dos adultos com doença inflamatória intestinaldoença inflamatória intestinalO LM – pode causar mudanças persistentes O LM – pode causar mudanças persistentes

no intestinono intestino

LM com SIgALM com SIgA : : -promove ativação gênica em células -promove ativação gênica em células

saudáveissaudáveis -proliferação mais rápida/reparo do -proliferação mais rápida/reparo do

tecido danificadotecido danificadoEm suma: Em suma: SigA no LM:altera os tipos de bactérias SigA no LM:altera os tipos de bactérias

que colonizam o intestinoque colonizam o intestinoRegula genes ligados a doença intestinalRegula genes ligados a doença intestinal

Microbiota intestinal e o uso de probióticos:perspectivas futurasMicrobiota intestinal e o uso de probióticos:perspectivas futuras LM regula genes para o rápido crescimento intestinalLM regula genes para o rápido crescimento intestinal

Rogier et al, 2014Rogier et al, 2014

ECN: devido a isquemia com translocação bacteriana

ou translocação bacteriana levando a isquemia?Talvez os dois

Vasoconstrição e isquemia: elementos importantes BH4 (tetrahidrobiopterina): cofator fundamental da endotelial

sintetase para gerar óxido nítrico vasodilatação (na ausência: estresse oxidativo vasoconstrição) Leite humano: 500 vezes mais BH4 em relação às fórmulas Leite humano: protege da ECN através da vasodilatação intestinal

Microbiota intestinal e o uso de probióticos:perspectivas futurasMicrobiota intestinal e o uso de probióticos:perspectivas futuras Leite humano e enterocolite necrosanteLeite humano e enterocolite necrosante

Tetrahydrobiopterin is present in high quantity in human milk and has a vasorelaxing effect on newborn rat mesenteric arteries.Artigo integral

Weinmann A, 2011; Belik, 2012

Dieta precoce com leite humanoDieta precoce com leite humanoColostroterapia nos RN pré-termos Colostroterapia nos RN pré-termos

extremosextremos

Evitar a Antibioticoterapia Evitar a Antibioticoterapia prolongadaprolongada

Evitar o uso de RanitidinaEvitar o uso de Ranitidina


Á luz dos conhecimentos, como prevenir

Infecções (OR 5.5; IC a 95%:2.9-10.4, P < 0,001) Sepse, Pneumonia,ITUEnterocolite necrosante (OR 6.6; IC a 95%: 1.7–25.0 Taxa de mortalidade :6 vezes maior

Terrin,G, 2012

O suco gástrico é o maior mecanismo de defesa não imune

Menos ECN:(4.6 vs 14%)(RR:0,3;IC a 95%: 0.13–0.71) Menos ECN/Morte (6,3 vs 15,1%): RR:0,28;IC a 95%:0.13–0.58) Hamilton,2014

Em contato com Josef Neu, um estudioso da microbiota Em contato com Josef Neu, um estudioso da microbiota intestinal neonatal (intestinal neonatal (Department of Pediatrics, College of Department of Pediatrics, College of

Medicine University of Florida, Gainesville, Florida, Medicine University of Florida, Gainesville, Florida, United States of AmericaUnited States of America) questionamos a sua opinião ) questionamos a sua opinião

sôbre o uso de probióticos na prevenção da enterocolite sôbre o uso de probióticos na prevenção da enterocolite necrosante, nos respondeu que “necrosante, nos respondeu que “virão comentários virão comentários adicionais na literatura nos próximos meses a adicionais na literatura nos próximos meses a

respeito dos probióticos e a nossa necessidade de respeito dos probióticos e a nossa necessidade de proceder com cuidado”proceder com cuidado”

Dear Paulo,there will be additional commentaries Dear Paulo,there will be additional commentaries coming out in the literature in next few months about coming out in the literature in next few months about

probiotic and our need to proceed carefully.probiotic and our need to proceed carefully. Best regards,Best regards,

Joe NeuJoe Neu

Considerável controvérsias existem quanto ao uso de Considerável controvérsias existem quanto ao uso de probióticos (e prebióticos) na prevenção da ECN (Neu probióticos (e prebióticos) na prevenção da ECN (Neu J, Abril de 2014)J, Abril de 2014) Vamos acompanhar...

E então...Antes E então...Antes que a cortina se abra....que a cortina se abra....

Não temos usado probióticos nos recém-nascidos pré-termos de Não temos usado probióticos nos recém-nascidos pré-termos de risco para enterocolite necrosante, tal como a expressiva maioria risco para enterocolite necrosante, tal como a expressiva maioria dos Centros Neonatais do Brasil, apesar dos resultados favoráveis dos Centros Neonatais do Brasil, apesar dos resultados favoráveis das metanálises. Acreditamos que seria inoportuna comparar o das metanálises. Acreditamos que seria inoportuna comparar o uso de probióticos a estratégias solidamente estabelecidas como o uso de probióticos a estratégias solidamente estabelecidas como o uso de surfactante e corticosteróides antenatais,como proposto uso de surfactante e corticosteróides antenatais,como proposto pelo australiano Tarnow-Mordi W em recente Editorial publicado pelo australiano Tarnow-Mordi W em recente Editorial publicado online no online no Journal of Pediatrics (2014).Journal of Pediatrics (2014).Ainda há incertezas não Ainda há incertezas não totalmente resolvidas, como:clareza nas preparações dos totalmente resolvidas, como:clareza nas preparações dos probióticos, diversas espécies com diferentes efeitos, dosagem, probióticos, diversas espécies com diferentes efeitos, dosagem, vivos ou atenuados, falta de regulação federal dos probióticos vivos ou atenuados, falta de regulação federal dos probióticos como aditivos alimentares, número insuficiente de recém-como aditivos alimentares, número insuficiente de recém-nascidos<1000g para a avaliação (maior risco de enterocolite nascidos<1000g para a avaliação (maior risco de enterocolite necrosante), menor taxa de uso de leite humano nos estudos e o necrosante), menor taxa de uso de leite humano nos estudos e o desconhecimento de efeitos a longo prazo da alteração da desconhecimento de efeitos a longo prazo da alteração da microbiota intestinal.microbiota intestinal.

Usamos precocemente na nossa Unidade colostro e leite da Usamos precocemente na nossa Unidade colostro e leite da própria mãe o mais precoce possível para estes recém-nascidos própria mãe o mais precoce possível para estes recém-nascidos de risco, evidência sólida de que estamos de risco, evidência sólida de que estamos promovendo o promovendo o crescimento das bifidobactérias (inibe o crescimento de coliformes crescimento das bifidobactérias (inibe o crescimento de coliformes e outros organismos potencialmente patogênicos). e outros organismos potencialmente patogênicos). AA administração de probióticos nesses pacientes pode administração de probióticos nesses pacientes pode influênciar a longo prazoinfluênciar a longo prazo do padrão bacteriano. do padrão bacteriano.

Paulo R. Margotto

OBRIGADO!

Muito mais precisa ser aprendido Muito mais precisa ser aprendido sobre a flora intestinal e suas sobre a flora intestinal e suas

interações com o desenvolvimento interações com o desenvolvimento do trato intestinal antes de do trato intestinal antes de

podermos rotineiramente manipular podermos rotineiramente manipular oo

ecossistema microbiano intestinal.ecossistema microbiano intestinal.Após estes esclarecimentos, no futuro Após estes esclarecimentos, no futuro

talvez venhamos usar probióticos!talvez venhamos usar probióticos!Neu J, 2014

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I Seminário de Controle de Infecção em Neonatologia Brasília, 6 de maio de 2014 Microbiota intestinal e o uso de probióticos:perspectivas futuras Paulo