Dra. Sharon M. Moe - MédicaProfessora Adjunta de Medicina

Escola de Medicina da

Universidade de Indiana

Diretora de Nefrologia

Wishard Memorial Hospital

Indianapolis, Indiana

Implicaçõese

Tratamento

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Sumário

Prólogo do Editor ......................................................................................................................................... 5Pontos de destaque ........................................................................................................................................ 6Introdução ......................................................................................................................................... 7Hiperfosfatemia - Patogênese na insuficiência renal ......................................................................................... 8

Regulação normal dos níveis séricos de cálcio e fósforo ........................................................................ 8A insuficiência renal crônica é acompanhada pela regulação anormal do fósforo .......................... 10

Hiperfosfatemia - Efeitos na homeostase do cálcio, do hormônio da paratireóide (PTH) e da vitamina D ..10Hiperfosfatemia e o hiperparatireoidismo secundário ................................................................... 12Hiperfosfatemia e sobrecarga de cálcio ...................................................................................... 13

Controle inadequado do fósforo nos pacientes em diálise - Riscos e complicações ........................................ 16O controle inadequado do fósforo aumenta o risco de mortalidade ........................................................ 16

Metodologia .............................................................................................................................. 16Características dos pacientes ..................................................................................................... 16Predominância da hiperfosfatemia na população em diálise ......................................................... 18Fatores associados com o aumento do risco de mortalidade relativo ........................................... 18Aumento do risco de doença coronariana e morte cardíaca ......................................................... 21Resumo .................................................................................................................................... 22

O controle inadequado do fósforo promove a calcificação ..................................................................... 22Calcificação cardiovascular ........................................................................................................ 23Calcifilaxia (arteriolopatia urêmica calcífica) ................................................................................ 29Outras calcificações de tecidos moles ........................................................................................ 30

O controle inadequado do fósforo leva ao hiperparatireoidismo secundário e à osteodistrofia renal ......... 34Doença óssea de turnover alto ................................................................................................... 36Doença óssea de turnover baixo ................................................................................................. 37Osteomalacia e doença óssea adinâmica .................................................................................... 38

Resumo ....................................................................................................................................... 39Controle do fósforo - Alimentação, diálise e quelantes .................................................................................... 40

Limitações do controle alimentar do fósforo ......................................................................................... 40Limitações da remoção de fósforo pela diálise ..................................................................................... 40Limitações dos quelantes de fósforo .................................................................................................... 41

Quelantes que contêm alumínio .................................................................................................. 41Quelantes que contêm cálcio ..................................................................................................... 42

Limitações da terapia com calcitriol ..................................................................................................... 43Desafios clínicos no controle da hiperfosfatemia ........................................................................................... 44

Controle adequado do fósforo sérico ................................................................................................... 44Nutrição e ingestão de fósforo ............................................................................................................. 44Quais são os níveis ótimos de cálcio? ................................................................................................. 44Novas metas de tratamento ................................................................................................................. 46

Estudo de caso: Problemas e “Compensações” do controle do fósforo .......................................................... 48Conclusões ....................................................................................................................................... 49Referências bibliográficas ............................................................................................................................. 50

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Prólogodo Editor

A abordagem do metabolismo ósseo e mineral em pacientes com insuficiência renal mudou

radicalmente nestes últimos 10 anos. Muitos trabalhos feitos por pesquisadores de destaque

nos deram muitas lições que modificaram a nossa abordagem sobre a osteodistrofia renal e nos

fizeram apreciar a importância do metabolismo ósseo e mineral na doença cardiovascular, que é

a causa principal da morte de pacientes submetidos à diálise. Talvez um ponto-chave para este

novo paradigma seja a compreensão do papel da hiperfosfatemia, não só pelo fato de causar o

hiperparatireoidismo secundário, como por levar à calcificação cardiovascular e, por fim, a um

aumento da mortalidade. Ao entender melhor a função da glândula paratireóide, nós percebemos

a importância abrangente do fósforo e do calcitriol na regulação desta glândula,

independentemente do cálcio. Agora já entendemos a necessidade de níveis adequados do

hormônio paratireóide para manter o “turnover” normal dos ossos, assim como entendemos a

importância do turnover ósseo para manter o equilíbrio de cálcio e fósforo. E, finalmente, temos

outra idéia sobre a patogênese da calcificação vascular e percebemos que o produto cálcio x

fósforo ideal é muito mais baixo do que aceitávamos antes como níveis toleráveis. Está claro que

a nossa antiga abordagem de tratamento, que consistia em elevar os níveis séricos de cálcio e a

ingestão de cálcio a fim de suprimir o hiperparatireoidismo secundário está obsoleta e pode de

fato contribuir para a calcificação vascular excessiva que observamos nos pacientes com

insuficiência renal.

Neste novo milênio precisamos nos voltar para uma abordagem mais fisiológica centrada em

manter o equilíbrio entre fósforo e cálcio, processo esse que normalmente está sujeito a uma

regulação homeostática rigorosa, presente no funcionamento dos rins. Não é muito fácil

conseguir manter um equilíbrio normal nos nossos pacientes. Por outro lado, o desenvolvimento

de quelantes alternativos e de análogos da vitamina D menos calcemiantes pode servir para

atingir um equilíbrio maior entre o cálcio e o fósforo. Resta demonstrar se isso vai ou não nos

levar a uma diminuição da morbidade e da mortalidade, mas existe um lampejo de esperança

que este novo paradigma de tratamento venha de fato a ser benéfico para a saúde e o bem-estar

dos nossos pacientes.

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O controle inadequado do fósforo é comum na insuficiência renal e está associado

com complicações graves tais como:

• Aumento do risco de mortalidade• Doença cardiovascular e morte cardíaca

- Calcificação coronariana- Distúrbios da condução e arritmias- Calcificação valvular- Fibrose do miocárdio

• Calcificação metastática de outros tecidos moles, inclusive pulmões, rins e articulações• Hiperparatireoidismo secundário e hiperplasia da glândula paratireóide• Doença óssea renal

O fósforo sérico elevado, o produto cálcio x fósforo (Ca x P) elevado e a sobrecarga

de cálcio estão associados com o aumento da incidência da calcificação dos

tecidos moles, da calcificação cardiovascular e da doença cardiovascular em

pacientes com doença renal.

O fósforo sérico elevado e o produto Ca x P elevado estão associados com aumento

da mortalidade em pacientes com doença renal.

Até o momento, as abordagens para o controle do fósforo exigem a aderência do

paciente e tiveram um sucesso apenas limitado no que se refere a proporcionar

controle do fósforo. Entre estas abordagens temos:

• Restrição do fósforo na alimentação• Diálise• Terapia com quelantes de fósforo

Vantagens e desvantagens das diversas classes de quelantes de fósforo:

• Quelantes de fósforo que contêm alumínio: bastante eficazes, mas a reconhecida toxicidadedo alumínio restringiu severamente o seu uso• Quelantes de fósforo que contêm cálcio: eficazes, mas contribuem para a sobrecarga decálcio, ajudando a aumentar a incidência de hipercalcemia• Quelantes de fósforo isentos de cálcio e de alumínio: eficazes sem apresentar toxicidadenem sobrecarga de cálcio

O problema de tratar a hiperfosfatemia:

• Controlar os níveis séricos de fósforo e o produto Ca x P e ao mesmo tempo manter umanutrição adequada e evitar a sobrecarga de cálcio.

Pontos deDestaque

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Somente no Brasil, aproximadamente 47.000 pacientes dependem de diálise para substituir afunção renal.1 Níveis elevados de fósforo sérico >5.0 mg/dL (>1.6 mmol/L) são encontrados namaioria dessa população. Apesar dos esforços dos médicos para tratar este problema por meiode restrição alimentar, por diálise e pelo uso de agentes que se ligam com fósforo, um recenteestudo americano verificou que 39% dos pacientes em diálise tinham níveis séricos de fósforo>6,5 mg/dL (>2,1 mmol/L). O risco de mortalidade associado com fósforo sérico >6,5 mg/dL(>2,1 mmol/L) foi 27% maior do que para os pacientes com níveis de fósforo sérico entre 2,4 e6,5 mg/dL (0,8 e 2,1 mmol/L).2 Os mecanismos exatos pelos quais a hiperfosfatemia contribuipara o excesso de mortalidade dos pacientes são desconhecidos. Um fator pode ser oresponsável por um nível sérico elevado do fósforo e de um produto cálcio x fósforo (Ca x P)elevado no surgimento da calcificação extra-óssea, complicação que vem sendo correlacionada aum risco cardiovascular excessivo, que inclui infarto agudo do miocárdio e parada cardíaca. Adoença cardiovascular é a causa da morte de 50% de todos os pacientes em diálise.2,3 Ahiperfosfatemia também é uma causa importante do hiperparatireoidismo secundário e doconseqüente desenvolvimento de osteodistrofia renal, outra causa de morbidade significativanesta população. Sendo assim, a prevenção e o tratamento da hiperfosfatemia são a metaprincipal do tratamento de pacientes em diálise.

O controle dos níveis séricos de fósforo é complicado pela associação intrincada entre o fósforo einúmeros outros fatores, entre os quais o cálcio, o hormônio paratireóide (PTH), a vitamina D eseus metabólitos, e a alimentação. Nos pacientes com função renal normal, estes fatorescoexistem num equilíbrio delicado, de modo a manter a homeostase. No paciente em diálise, esteequilíbrio delicado está comprometido, sendo necessário planejar cuidadosamente intervençõespara controlar este aspecto do problema, sem comprometer ainda mais a homeostase.4-6

Existem estudos retrospectivos de grande porte cujos resultados indicam que na década passadahouve poucos progressos no sentido de controlar os níveis séricos de fósforo.2 A diálise éincapaz de remover a quantidade total de fósforo ingerido numa alimentação adequada devido aobaixo efluxo de fósforo que vai do espaço intracelular para o espaço extracelular. A restrição dofósforo alimentar diminui a ingestão das proteínas vitais e não é coerente com uma nutriçãoadequada. Os agentes que se ligam com o fósforo são eficazes no sentido de diminuir a absorçãodo fósforo intestinal, mas estão associados com problemas tais como toxicidade do alumínio,hipercalcemia, calcificação extra-óssea e doença cardíaca.4-6 Em conseqüência disso, hánecessidade de novas modalidades de tratamento capazes de controlar eficazmente o fósforosem as complicações em potencial das terapias mais antigas.

Introdução

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Regulação normal dos níveis séricos de cálcio e fósforo

Em indivíduos com rins saudáveis, os níveis séricos normais de fósforo e cálcio se mantêm pelainteração do hormônio paratireóide (PTH) com o 1,25(OH)2D3(calcitriol), que é o metabólito ativoda vitamina D3. A função básica do PTH é manter a homeostase do cálcio. Esse hormônio agediretamente nos ossos e nos rins e indiretamente no intestino, devido aos efeitos que exerce nasíntese do calcitriol, para aumentar o cálcio sérico (Figura 1).7 As elevações dos níveis séricos dePTH aumentam a taxa de dissolução óssea e com isso mobilizam o cálcio e fósforo provenientesdos ossos, enviando-os ao plasma. O PTH também aumenta a reabsorção renal do cálcio ediminui a reabsorção tubular do fósforo.7,8 Nos indivíduos saudáveis esse aumento dos níveis dePTH em resposta à hipocalcemia restaura efetivamente os níveis séricos de cálcio e mantém osníveis séricos de fósforo.

Hiperfosfatemia -Patogênese nainsuficiência renal

Embora a vitamina D seja em si inativa, é metabolizada no organismo na sua forma ativa, ocalcitriol, que tem inúmeros efeitos importantes. A função mais importante deste composto éexercida no intestino delgado, onde regula a absorção intestinal do cálcio e, em menor grau, dofósforo.9 Além de exercer um efeito nos níveis de cálcio, o calcitriol suprime diretamente a síntesedo PTH10 e pode ser importante para o turnover ósseo normal. A enzima 1- -hidroxilase transformaa 25(OH)-vitamina D3 em calcitriol no rim.11 O aumento da secreção de PTH em resposta aos níveis

Figura 1. Inter-relação no metabolismo do cálcio e do fósforo: resposta homeostática normal à diminuiçãodo cálcio sérico.

Observação: Os itens assinalados em verde-claro são afetados diretamente pela diminuição da função renal.Fonte: Dra. Sharon M. Moe

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Figura 2. Regulação normal da síntese do calcitriol por cálcio, fósforo e PTH.

Manter o equilíbrio delicado entre os níveis de cálcio e fósforo é uma função-chave dos rins. Apesardas variações na quantidade de fósforo ingerido, os níveis séricos de fósforo são mantidosnormalmente numa faixa estreita, tipicamente entre 2,5 e 4,5 mg/dL (0,8 a 1,5 mmol/L). Entre 1.000 e1.800 mg (32 a 58 mmol) de fósforo são ingeridos diariamente na alimentação ocidental média.12,13

Dessa quantidade, cerca de 30% são excretados pelo trato gastrointestinal e 70% pelos rins.14

Os níveis séricos de cálcio também são rigorosamente controlados numa faixa estreita, em geral entre8,5 e 10,5 mg/dL (2,1 a 2,6 mmol/L). Normalmente a ingestão alimentar de cálcio por adultos varia de400 a 1.600 mg/dia,15 sendo a ingestão alimentar média de aproximadamente 575 mg/dia para asmulheres e 825 mg/dia para os homens.16 Da ingestão alimentar total, apenas cerca de 25% a 45% sãoabsorvidos.17 A absorção fracionada do cálcio pode aumentar com a ingestão de uma alimentação debaixo teor de cálcio ou com o uso de compostos derivados da vitamina D.18 A eliminação de cálciodepende basicamente de rins saudáveis, principal via de excreção de cálcio.18 O intestino excretaquantidades menores de cálcio, aproximadamente 130 mg por dia.19 Em indivíduos normais, oequilíbrio de cálcio varia com a idade.18 De modo geral, as crianças e os adultos jovens têm umbalanço de cálcio ligeiramente positivo; depois da faixa de 25 a 35 anos, quando os ossos param decrescer, o balanço de cálcio tende a ficar negativo, ou ao menos neutro. Os indivíduos normais sãoprotegidos contra uma sobrecarga de cálcio graças à capacidade de diminuir a absorção intestinal eaumentar a excreção renal de cálcio, em resposta à ingestão excessiva. Por outro lado, quando afunção renal diminui, os rins perdem a capacidade de se proteger da sobrecarga de cálcio,aumentando a excreção renal do mesmo.18

Um parâmetro importante da homeostase mineral é o produto cálcio-fósforo (Ca x P), que se calculamultiplicando as concentrações séricas de cálcio e fósforo. Nos indivíduos saudáveis, o produto Ca x Praramente ultrapassa 45-50 mg2/dL2 (3,6 a 4,0 mmol2/L2). O produto Ca x P é um resultado importanteporque as elevações no produto Ca x P estão associadas com um risco significativo de calcificaçãoextra-óssea (tecidos moles) e até com a devastadora síndrome da calcifilaxia.

Manter o delicado equilíbrio entre os níveis de

cálcio e fósforo é uma função importante dos rins.

baixos de cálcio aumenta a atividade da 1- -hidroxilase no rim, aumentando com isso os níveisséricos de calcitriol (Figura 2). A elevação do cálcio e do calcitriol séricos que resulta disso inibea glândula paratireóide, diminuindo a secreção de PTH.

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Hiperfosfatemia - Efeitos na homeostase do cálcio, do hormônio paratireóide (PTH)

e da vitamina D

A hiperfosfatemia perturba a interação metabólica entre cálcio, PTH e vitamina D, interação essaque é crítica para manter a homeostase (Figura 4). À medida que a doença renal avança a massareduzida de tecido renal que está em funcionamento não tem capacidade para produzirquantidades adequadas de calcitriol. A retenção de fósforo limita ainda mais a produção decalcitriol pelo fato de inibir a atividade da 1- -hidroxilase, que transforma a 25(OH)-vitamina D3em calcitriol ativo.22 Em conseqüência disso, à medida que a doença renal progride, a absorçãointestinal de cálcio diminui e os níveis séricos de cálcio baixam. A maioria dos pacientes emdiálise precisa de suplementação de calcitriol para tratar esses efeitos e controlar os níveisséricos de PTH. No entanto, foi demonstrado um declínio na absorção de cálcio em pacientescom taxa de filtração glomerular <50 mL/min muito antes da perda da função renal se tornaravançada.23 Além do mais, a precipitação de cálcio e fósforo (na forma de fosfato) na pele e nostecidos moles diminui ainda mais os níveis séricos de cálcio (Figura 5). Também é possívelconseguir um ajuste rápido dos níveis de cálcio por transferência de íons de cálcio entre o soro eum pool pequeno e prontamente intercambiável de cálcio no tecido ósseo. A longo prazo, essemecanismo de transferência de íons pode resultar numa perda real do maior reservatório decálcio do organismo, pelo fato de aumentar a taxa de remodelação e o turnover dos ossos. Ospacientes com insuficiência renal crônica tendem também a ter uma ingestão alimentar de cálciomais baixa do que os indivíduos saudáveis. No entanto, a alimentação é apenas um doscomponentes da ingestão total de cálcio.

A hiperfosfatemia perturba a interação metabólica entre cálcio, PTH e

vitamina D, interação essa que é crítica para manter a homeostase.

A insuficiência renal crônica é acompanhada pela regulação anormal do fósforo

A quantidade de fósforo excretada pelos rins é determinada pelo equilíbrio entre dois processosque se opõem: ultrafiltração e reabsorção. À medida que a função renal e a taxa de ultra-filtraçãoentram em declínio, a regulação do fósforo é mantida por uma queda compensadora da taxa dereabsorção tubular renal do fósforo (RTR) mediada em parte pelo PTH (Figura 3).14 Essaadaptação serve para manter normais os níveis séricos de fósforo até a taxa de filtraçãoglomerular (TFG) cair abaixo de 20-25 mL/min,14,18, 20; nesse ponto, a elevação do nível sérico dePTH não consegue aumentar mais a excreção de fósforo, estabelecendo-se então ahiperfosfatemia.14

Figura 3. Inter-relação ente a filtração glomerular e a reabsorção tubular na doença renal crônica.21

RTR: reabsorção tubular renal do fósforo. TFG: taxa de filtração glomerular

Reproduzido de The Journal of Clinical Investigation, 1968;47:1867, por licença de direitos autorais de The American Society for Clinical Investigation (SociedadeAmericana de Pesquisas Médicas).

11

Figura 4. Sucessão de eventos na doença renal avançada

Fonte: Dra. Sharon M. Moe

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Figura 5. Mecanismos pelos quais a hiperfosfatemia pode diminuir os níveis séricos de cálcio

Hiperfosfatemia e Hiperparatireoidismo Secundário

Foi demonstrado que a hiperfosfatemia é um dos fatores mais importantes na patogênese dohiperparatireoidismo secundário e, em conseqüência disso, da osteodistrofia renal de altoturnover. Esta explicação do surgimento do hiperparatireoidismo secundário foi proposta como ahipótese da “compensação” de Bricker, na qual a elevação do PTH é a “compensação” daexcreção aumentada de fósforo por néfron residual.24 Portanto, o controle adequado do fósforosérico é crítico na prevenção e no tratamento do hiperparatireoidismo secundário.25

O controle adequado do fósforo sérico

é crítico na prevenção e no tratamento do

hiperparatireoidismo secundário.

Nos pacientes em diálise, a secreção do PTH é estimulada de maneira persistente em resposta àredução da função renal e à hiperfosfatemia resultante, à produção diminuída de calcitriol e àhipocalcemia. Com o tempo, as glândulas paratireóides ficam menos sensíveis à supressão darealimentação de cálcio e calcitriol, produzindo uma secreção contínua de PTH e o hiperparatireoidismosecundário.26 Foi demonstrado que o estímulo contínuo da secreção de PTH induz à hiperplasiairreversível das glândulas paratireóides em ratos urêmicos.27 A hiperplasia glandular pode levar a umhiperparatireoidismo secundário refratário e aumenta a probabilidade de indicação deparatireoidectomia. Adotar, o quanto antes, providências para evitar o aparecimento de hiperplasia podelimitar a gravidade da doença e melhorar os resultados do tratamento.

Apesar de alguns estudos anteriores sugerirem que uma queda do calcitriol sérico, induzida pelahiperfosfatemia, e a consequente queda no cálcio sérico são o estímulo inicial para um aumento dasecreção de PTH,22 há indícios mais recentes que sugerem um mecanismo adicional. Níveis séricosaltos de fósforo promovem diretamente a secreção do PTH, independentemente de variações do nívelsérico de cálcio ou de calcitriol. Foi demonstrado que a restrição de fósforo em cães com insuficiênciarenal28 e em pacientes com insuficiência renal crônica29 diminui diretamente a secreção de PTH,independentemente de variações do nível sérico de cálcio ou de calcitriol. Além do mais, foidemonstrado que os níveis séricos altos de fósforo estimulam diretamente a secreção do PTH naglândula paratireóide intacta de ratos in vitro30 e estimula diretamente a hiperplasia da glândulaparatireóide e os níveis de PTH em ratos urêmicos in vivo.27

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Isso sugere que o fósforo sérico regula diretamente a síntese e a secreção do PTH.27,28 Os efeitosexercidos pela diminuição da síntese de calcitriol e da hiperfosfatemia na secreção do PTH podemestar relacionados. Há indícios que sugerem que a diminuição da síntese de calcitriol pode,portanto, ser necessária para que a hiperfosfatemia estimule o aumento da secreção do PTH ouvice-versa.31 Sendo assim, parece que a hiperfosfatemia tem um papel ao mesmo tempo direto eindireto no desenvolvimento do hiperparatireoidismo secundário.

… a hiperfosfatemia tem um papel ao mesmo

tempo direto e indireto no surgimento do

hiperparatireoidismo secundário.

Hiperfosfatemia e sobrecarga de cálcio

A hiperfosfatemia e seu tratamento têm um papel importante na patogênese de diversascomplicações por calcificação. A sobrecarga de cálcio foi associada com a calcificaçãometastática nos pacientes em diálise.5,6,18,32,33 Há vários fatores que contribuem para umasobrecarga de cálcio nos pacientes em diálise. A terapia com vitamina D, utilizada para tratar ohiperparatireoidismo secundário, pode aumentar a absorção intestinal tanto do cálcio como dofósforo. Além disso, a absorção do cálcio proveniente do dialisado e a ingestão de quelantes defósforo que contêm cálcio aumentam bastante a carga de cálcio. A ingestão excessiva de cálcioproveniente de quelantes de fósforo que contêm cálcio é impressionante e muitas vezes chega amilhares de miligramas por dia. Em muitos pacientes, a sobrecarga de cálcio é ainda maisexacerbada pelo efluxo de cálcio dos ossos, em resposta ao aumento do turnover ósseo. Comoserá discutido no próximo capítulo, esse excesso de cálcio total no organismo foi associado coma calcificação metastática, inclusive a calcificação dos tecidos cardíacos e vasculares, o quepode até constituir ameaça à vida.6,32

A sobrecarga de cálcio pode não se refletir nos níveis séricos de cálcio. Como os níveisséricos de cálcio são uma fração minúscula do cálcio total do organismo e são controladosrigorosamente dentro de uma faixa relativamente estreita, pode haver um excessosignificativo de cálcio total no organismo sem a presença de níveis altos de cálcio sérico.Assim, o nível sérico de cálcio não é um bom indicador do cálcio total do organismo.

…o excesso de cálcio total no organismo foi

associado com a calcificação metastática,

inclusive calcificação dos tecidos cardíacos e

vasculares, o que constitui ameaça à vida.6,32

Mais considerações sobre a carga de cálcio

O rim é a principal via de excreção de cálcio nas pessoas saudáveis, mas nospacientes com insuficiência renal esta via de excreção de cálcio é limitada.Quando a função renal diminui, a capacidade do rim de excretar cálciotambém diminui. Sendo assim, os pacientes com insuficiência renal têm dedepender da excreção intestinal do cálcio que, em média, se aproxima de 130mg de cálcio por dia.19 Por terem vias de excreção inadequadas, quase todosos pacientes com insuficiência renal crônica apresentam um balanço positivode cálcio, devido a uma ingestão excessiva de cálcio.18

Nos pacientes em hemodiálise, a ingestão de cálcio é determinada por trêsfatores principais: contribuição de cálcio proveniente de quelantes de fósforoà base de cálcio, o dialisado e a alimentação.

O tratamento da hiperfosfatemia e do hiperparatireoidismo com quelantes defósforo à base de cálcio implica na ingestão de doses farmacológicas de

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cálcio. Um esquema de quelantes de fósforo que consiste na ingestão de 5 g/dia de comprimidos de acetato de cálcio corresponde à ingestão de cerca de1.300 mg de cálcio elementar por dia ou 9.100 mg de cálcio elementar porsemana.34

O dialisado fornece cálcio exógeno adicional. Mesmo o uso de um dialisadocom baixo teor de cálcio (1,5 mEq/L) em pacientes com mais de 35 anos deidade dá como resultado um excesso de cálcio semanal, ou seja, ospacientes não vão atingir um balanço de cálcio negativo ou nulo.18 Além domais, os dialisados com uma concentração de cálcio abaixo de 2,08 mEq/Lestão associados com hipotensão e diminuição da contratilidade cardíaca.18

Os dialisados mais comumente usados contêm 2,5 mEq/L de cálcio e dãocomo resultado um fluxo real positivo de 216 mg de cálcio durante umasessão de diálise de 4 horas.35 Com um esquema típico de diálise três vezespor semana, isso corresponde a um influxo semanal de 648 mg cálcioprovenientes do dialisado.

Supondo uma ingestão diária de 5 g de comprimidos de acetato de cálcio,diálise três vezes por semana com 2,5 mEq/L de dialisado de cálcio e umaingestão diária de 800 mg de cálcio na comida, a ingestão semanal total decálcio elementar seria de 15.348 mg de cálcio (9.100 mg de cálcioprovenientes do quelante à base de cálcio, 648 mg cálcio provenientes dodialisado e 5.600 mg de cálcio provenientes da alimentação).

Componentes da ingestão de cálcio em pacientes em hemodiálise

Quelante de fósforo: supõe 1.300 mg de cálcio elementar por dia, com base na ingestãode 5,0 g/dia de comprimidos de acetato de cálcio.34

Dialisado: supõe um banho de 2,5 mEq/L dado 3 dias por semana.18

Alimentação: supõe ingestão de 800 mg de cálcio por dia.

De acordo com Hsu, o carbonato de cálcio só pode ser usado comsegurança como agente quelante de fósforo quando se mantém um balançonegativo de cálcio durante a terapia substitutiva renal.18 Além disso, Hsuafirma que o calcitriol oral ou intravenoso (vitamina D) só pode ser usadocom segurança quando os balanços de cálcio e fósforo são controlados.

A ingestão excessiva de cálcio e a absorção subseqüente do mesmo levam

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ao desequilíbrio de cálcio nos pacientes com insuficiência renal crônica,devido à falta de vias normais de excreção (rins).18 A conseqüência disso éque o cálcio em excesso pode “transbordar” e ser depositado nos órgãos enos tecidos moles. Os níveis séricos de cálcio são rigorosamente regulados,de modo que, mesmo quando há hipercalcemia, em geral esta tem duraçãocurta. Para manter os níveis séricos de cálcio, o cálcio é deslocado para forado plasma e enviado para outros compartimentos. Os ossos agem comoreservatórios de cálcio, mas nos pacientes com insuficiência renal crônica,tanto a doença óssea de turnover alto como a de turnover baixo inibemefetivamente a deposição do excesso de cálcio nos ossos.36 Sem nenhummeio adequado de excreção (apenas cerca de 130 mg são excretadosdiariamente para o trato gastrointestinal), o excesso de cálcio elementar seacumula nos compartimentos celulares, levando à precipitação e deposiçãodo cálcio nos órgãos e tecidos moles, inclusive no coração e no sistemavascular.18

Portanto, o cálcio sérico não é um bom indicador do desequilíbrio de cálcio.Dado o risco maior de calcificação coronária na insuficiência renal crônica,uma avaliação da carga total de cálcio pode ser um componente necessário àprevenção da calcificação.

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Praticamente todos os casos de insuficiência renal crônica levam à hiperfosfatemia. O controleinadequado de fósforo e cálcio nestes pacientes tem um papel central no aparecimento de umagrande variedade de enfermidades médicas graves, entre as quais a calcificação cardiovascular,calcificação dos tecidos moles, hiperparatireoidismo secundário, calcifilaxia e osteodistrofia renal.Mais significativamente, o controle inadequado do fósforo está associado com um aumento dorisco de mortalidade, particularmente morte cardíaca.2,37-39

… controle inadequado do fósforo está

associado com um aumento do risco de

mortalidade, particularmente morte cardíaca.2,37-39

O controle inadequado do fósforo aumenta o risco de mortalidade

Um estudo recente avaliou a relação entre a hiperfosfatemia e o risco de mortalidade em duasamostras grandes e randomizadas de pacientes que haviam recebido hemodiálise durante maisde 1 ano.2 Foram feitas análises retrospectivas de dados coletados do USRDS (SistemaAmericano de Dados Renais), do CMAS (Estudo de Adaptação de Mistura de Casos ) e do DMMS(Estudo de Diálise, Morbidade e Mortalidade Onda 1). Foram identificadas as variáveis associadascom níveis altos de fósforo sérico e foi examinada a relação entre mortalidade e níveis altos defósforo, cálcio e PTH e produto Ca x P alto. Os resultados desse estudo publicado por Block et alsão importantes e se encontram mais adiante.2

Metodologia

Os estudos CMAS e DMMS representam amostras randomizadas de pacientes renais crônicos emhemodiálise, nos Estados Unidos da América. Os dois estudos utilizaram dados das fichasmédicas de diálise dos pacientes. Os dados utilizados contêm características dos pacientes,informações do histórico dos pacientes, presença ou ausência de condições de saúdecomórbidas surgidas 10 anos antes do estudo e dados de laboratório obtidos antes do estudo.Foram usadas as técnicas de regressão de riscos proporcionais de Cox para estimar a relaçãoentre os níveis séricos de fósforo e o risco de mortalidade (expresso em número de dias até amorte). As análises principais foram ajustadas por idade no início da doença renal de faseterminal e por raça, sexo, tabagismo ativo, diabetes, AIDS e neoplasma. Foi determinado um riscoalto de mortalidade para o fósforo sérico >6,5 mg/dL (>2,1 mmol/L); esse nível foi lançadocomo variável categórica, com os pacientes divididos em um grupo de fósforo alto (>6,5 mg/dL)[>2,1 mmol/L] e em um grupo de fósforo de referência (2,4 a 6,5 mg/dL) [0,8 a 2,1 mmol/L]. Asanálises de regressão logística determinaram os previsores de um fósforo sérico alto, com ajustepara diversas covariáveis. Foram usados modelos semelhantes para determinar a contribuição docálcio sérico, do produto Ca x P e do PTH para as relações entre o aumento da mortalidade e ahiperfosfatemia.

Características dos pacientes

A Tabela 1 é um resumo da demografia, das doenças concomitantes e dos resultados iniciais delaboratório, para a população total do estudo (N=6407).

Controle inadequado dofósforo nos pacientesem diálise -Riscos e complicações

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Tabela 1. Variáveis obtidas no período inicial para a população total do estudo (N=6407)2

Variável Média ± DP ou %

DEMOGRAFIA

Idade no início da insuficiência renal crônica (anos) 53 ± 16

Raça (% brancos) 53%

Sexo (% de homens) 50%

Causa da insuficiência renal crônica (% de diabetes) 30%

Duração da insuficiência renal crônica na data do início do estudo (anos) 4,5 ± 3,7

DOENÇAS CONCOMITANTES (% DE SIM OU SUSPEITA)

Diabetes (histórico e/ou nefropatia) 39%

Doença coronariana (histórico)* 45%

Hipertrofia ventricular esquerda (histórico) 40%

Insuficiência cardíaca congestiva (histórico) 43%

Doença vascular periférica (histórico)† 26%

Doença cerebrovascular (histórico) 13%

Doença pulmonar obstrutiva crônica (histórico) 12%

Neoplasma (histórico)‡ 9,5%

Tabagismo (ativo) 19%

AIDS 0,3%

Índice de massa corporal (kg/m2) 24,5 ± 5,3

RESULTADOS DE LABORATÓRIO

Albumina (g/dL) 3,8 ± 0,4

Creatinina (mg/dL) 11,6 ± 3,6

Hematócrito (%) 29,8 ± 4,6

Fósforo (mg/dL) 6,2 ± 2,1

Cálcio (mg/dL) 9,4 ± 1,0

DOSE DE DIÁLISE E ADERÊNCIA AO TRATAMENTO

Dose aplicada (Kt/V) 1,16 ± 0,22

Faltas à diálise >1/mês 8,8%

N=2.669 para informações do cálcio. Obtidas somente do estudo DMMS.

As variáveis assinaladas com negrito foram ajustadas no modelo principal; as assinaladas com itálico são variáveisadicionais ajustadas em outros modelos.

* Contém o histórico de cardiopatia isquêmica, de cirurgia de revascularização miocárdica, de angioplastia ou decineangiocoronariografia anormal.† Contém o histórico de doença vascular periférica, amputação, pulsos ausentes ou claudicação.‡ Exclui carcinoma basocelular e carcinoma de células escamosas da pele.

18

Para evitar a interferência nos resultados por pacientes com função renal ainda significativa,foram excluídos do estudo aqueles com menos de 12 meses de diálise. Os pacientes do estudoDMMS que não tinham informações sobre cálcio também foram excluídos. Foram usadostambém os seguintes critérios de exclusão: freqüência em diálise <3 vezes por semana; banhodialisado que não era de bicarbonato; ausência de dados em >50% das variáveis da doençacomórbida; ausência de dados de fósforo, albumina sérica ou idade; e incapacidade de calcular onúmero de dias de risco.2

Predominância da hiperfosfatemia na população em diálise

Do total de 6.407 pacientes, 70% tinham níveis séricos de fósforo acima do normal (>5,0 mg/dL)[>1,6 mmol/L].2 Aproximadamente 50% de cada população em estudo tinha um nível sérico defósforo >6 mg/dL (1,9 mmol/L), com no mínimo 30% de cada população >7 mg/dL (>2,3mmol/L) e aproximadamente 10% >9 mg/dL (>2,9 mmol/L) (Figura 6). Neste estudo, o ponto decorte para “controle inadequado” do fósforo sérico foi definido como fósforo sérico >6,5 mg/dL(2,1 mmol/L), que estava presente em 39% dos pacientes.2

Figura 6. Distribuição do fósforo sérico nas populações dos estudos CMAS (N=3.738) e DMMS (N=2.669). 2

Figura © 1998, The National Kidney Foundation. Reproduzida sob licença do American Journal of Kidney Diseases. 1998;31:607-617.

Fatores associados com o aumento do risco de mortalidade relativo

Altos níveis de fósforo sérico

Os níveis séricos de fósforo >6,5 mg/dL (2,1 mmol/L) estavam associados com um aumentoacentuado do risco de mortalidade relativo, em comparação com os pacientes com níveis nafaixa de referência de 4,6 a 5,5 mg/dL (1,5 a 1,8 mmol/L). Para cada aumento de 1 mg/dL nofósforo sérico, houve um aumento de 6% no risco de mortalidade. Os pacientes com níveis defósforo sérico entre 6,6 e 7,8 mg/dL (2,1 a 2,5 mmol/L) apresentaram um risco de mortalidade18% maior, enquanto os pacientes com níveis de fósforo sérico de 7,9 a 16,9 mg/dL (2,6 a 5,5mmol/L) apresentaram um risco 39% maior (P<0,0001) (Figura 7). Além do mais, no que serefere aos pacientes com níveis de fósforo sérico entre 2,4 e 6,5 mg/dL (0,8 a 2,1 mmol/L), orisco de mortalidade relativo ajustado nos pacientes com fósforo sérico >6,5 mg/dL foi de 1,27.O ajuste para outros fatores, tais como doenças preexistentes, estimativas de baixa aderência aotratamento, estimativas do estado nutricional e dose de diálise aplicada, não diminuiu o risco demortalidade nos pacientes com fósforo sérico >6,5 mg/dL (2,1 mmol/L).

Isso é coerente com os resultados relatados por Chertow et al, de um risco relativo de morte

19

maior para os pacientes em hemodiálise com níveis de fósforo sérico >9 mg/dL (2,9 mmol/L), emcomparação com pacientes com níveis de fósforo sérico na faixa de referência de 5 a6 mg/dL (1,6 a 1,9 mmol/L).38 Esta análise foi ajustada para idade, sexo, raça, diabetes, peso, dosede diálise, albumina sérica, pré-albumina, creatinina, BUN (nitrogênio da uréia sanguínea) antes dadiálise, colesterol, bicarbonato, hemoglobina, ferritina, hormônio paratireóide e alumínio.

Figura 7. Risco de mortalidade relativo por nível de fósforo sérico (N=6407).2

Adaptado da Figura ©1998, The National Kidney Foundation. Reproduzido sob licença do American Journal of Kidney Diseases. 1998;31:607-617.

Usando análise de regressão logística, foram identificados os fatores de risco para níveis séricos defósforo aumentados >6,5 mg/dL (>2,1 mmol/L). Esses fatores são: idade mais jovem na ocasião doinício da insuficiência renal crônica, sexo feminino, raça branca, diabetes, tabagismo ativo, creatininasérica alta, e 1 ou mais faltas à sessão de diálise por mês (Tabela 2). A dose de diálise não foi umprevisor significativo de um nível de fósforo >6,5 mg/dL (>2,1 mmol/L).

Tabela 2. Preditores de fósforo sérico >6,5 mg/dL (>2,1 mmol/L) (em comparação com 2,4 a 6,5 mg/dL[0,8 a 2,1 mmol/L]) por análise multivariada* (N=6.340)2

Taxa deVariável probabilidade* Valor de P

Idade no início da insuficiência renal crônica (por ano de idade adicional) 0,985 0,0001Sexo (comparação de masculino e feminino) 0,774 0,0001Raça (comparação de negra com branca) 0,620 0,0001Diabetes (presença da doença) 1,293 0,0001Tabagismo (ativo) 1,453 0,0001Neoplasma (presença) 1,078 0,43AIDS (presença) 1,114 0,83Locomoção independente 1,022 0,82Índice de massa corporal (por kg/m2) 1,007 0,22Albumina sérica (por g/dL) 1,005 0,95Creatinina sérica (por mg/dL) 1,135 0,0001Falta à sessão em diálise (>1/mês) 1,406 0,0003Dose aplicada (por 0,1 Kt/V) 0,985 0,25

* Probabilidades por modelo de regressão logística, com ajuste para todas as variáveis mostradas. Os negritos indicamresultados significativos com correção de Bonferroni (P<0,0038).

Tabela ©1998, The National Kidney Foundation. Reproduzido sob licença do American Journal of Kidney Diseases.1998;31:607-617.

20

Produto Ca x P e cálcio elevados

Um produto Ca x P elevado é um fator importante que leva ao aumento no risco de calcificaçãoextra-óssea e à morte, enquanto o nível de cálcio sérico isolado não é previsor de risco. Umproduto Ca x P elevado foi associado com risco maior de mortalidade.2 Controlando pela idade noinício da insuficiência renal crônica, e também por raça, sexo, diabetes, tabagismo ativo, AIDS eneoplasma, o risco de mortalidade começou a aumentar nos pacientes no quintil de produto Ca xP de 53 a 60 mg2/dL2 (4,3 a 4,8 mmol2/L2) e ficou estatisticamente significativo acima de 72 mg2/dL2 (>5,8 mmol2/L2) (Figura 8, P<0,01). O risco de morte em pacientes com um produto Ca x P>72 mg2/dL2 (>5,8 mmol2/L2) foi 34% maior do que na faixa de referência de 42 a 52 mg2/dL2

(3,4 a 4,2 mmol2/L2), escolhida pelos pesquisadores com base em estudos citados anteriormentena literatura40, o que indica que esta é uma faixa desejável para um produto Ca x P na populaçãoem diálise.2 De fato, as recomendações recentes indicam que o produto Ca x P nos pacientesem diálise deve ser mantido abaixo de 55 mg2/dL2 (4,4 mmol2/L2).4

O risco de morte em pacientes com um produto

Ca x P >72 mg2/dL2 (>5,8 mmol2/L2) foi 34%

maior do que o da faixa de referência.2

Figura 8. Inter-relação entre o produto Ca x P e o risco de mortalidade relativo.2 (N=2.669)

Adaptado da Figura ©1998, The National Kidney Foundation. Reproduzido sob licença do American Journal of Kidney Diseases. 1998;31:607-617.

Concentração do PTH sérico

O risco de mortalidade relativo aumentou quando os níveis de PTH sérico aumentaram. Nospacientes com PTH no quintil mais alto (>511 pg/mL) o risco de mortalidade relativo foi de 1,18(Figura 9). Nos pacientes com PTH no decil mais alto (>975 pg/mL) o risco de mortalidade relativofoi de 1,34 (P=0,09, não mostrado na figura). O aumento no risco de mortalidade relativo foidemonstrado com PTH log maior na forma de variável contínua, com controle para a idade no inícioda insuficiência renal crônica, raça, sexo, diabetes, tabagismo ativo, AIDS e neoplasma (P=0,03).Esse aumento da mortalidade associado com níveis de PTH mais altos foi independente dos níveisde fósforo e de cálcio e não afeta a relação entre hiperfosfatemia e aumento do risco demortalidade.2 Portanto, o risco de mortalidade relativo associado com altos níveis séricos de fósforopermaneceu o mesmo quando o PTH foi controlado no modelo.

21

Figura 9. Risco de mortalidade relativo por quintis de nível de PTH sérico (N=2.087).2

Figura ©1998, The National Kidney Foundation. Reproduzido sob licença do American Journal of Kidney Diseases. 1998;31:607-617.

Aumento do risco de doença coronariana e morte cardíaca

O risco de mortalidade relativo aumentou proporcionalmente

às elevações do produto Ca x P: cada

aumento de 10 mg2/dL2 (0,8 mmol2/L2) no produto Ca x P

aumentou em 11% o risco de morte relativo.39

Usando a mesma amostra americana de pacientes em hemodiálise, Levin et al examinaram as causasespecíficas de morte num estudo retrospectivo.39 A análise de todas as mortes revelou que ospacientes com controle inadequado do fósforo (fósforo sérico >6,5 mg/dL (>2,1 mmol/L)apresentavam um risco relativo 52% maior de morrer de doença coronariana, um risco relativo 34%maior de morrer de outra doença cardíaca e um risco relativo 26% maior de morte súbita, emcomparação com os pacientes que se encontravam dentro da faixa de referência de níveis séricos defósforo, ou seja, 2,4 a 6,5 mg/dL (0,8 a 2,1 mmol/L).39 O risco de mortalidade relativo aumentouproporcionalmente com as elevações do produto Ca x P; cada aumento de 10 mg2/dL2 (0,8 mmol2/L2)no produto Ca x P aumentou o risco de morte relativo em 11%.39 Os autores sugerem que as elevaçõesdo fósforo sérico e do produto Ca x P podem aumentar o risco de morte cardiovascular porquepromovem a calcificação metastática no interior dos tecidos cardiovasculares.2,4,39

Os pacientes em diálise correm um alto risco de doença cardiovascular e morte. Em comparação coma população em geral, os pacientes em diálise têm de 10 a 20 vezes mais probabilidade de morrer decausas cardiovasculares 41 e as causas cardiovasculares são responsáveis por, aproximadamente,metade das mortes entre os pacientes com insuficiência renal crônica. As lesões das artériascoronárias, tais como a calcificação, são particularmente comuns em pacientes com insuficiênciarenal crônica; eles têm calcificação mais freqüente, mais grave e mais rapidamente progressiva nascoronárias e nas válvulas cardíacas do que os pacientes de mesma idade que não fazem hemodiálisee têm doença cardíaca confirmada ou suspeita.42 Até os pacientes jovens que possuem doença renalcrônica correm risco de calcificação coronária e vascular.5

22

Resumo

Estes estudos demonstram que há uma relação direta entre os altos níveis do fósforo sérico e doproduto Ca x P e o aumento do risco de mortalidade, mesmo depois dos ajustes pelas doençasconcomitantes.2,38,39 Os pacientes com nível sérico de fósforo >6,5 mg/dL (>2,1 mmol/L)tiveram um risco de mortalidade 27% maior do que os pacientes com nível de fósforo entre 2,4 e6,5 mg/dL2 (0,8 a 2,1 mmol/L).2 Outro estudo relatou um risco de morte relativo 88% maior paraos pacientes em hemodiálise com níveis séricos de fósforo >9 mg/dL (>2,9 mmol/L), emcomparação com os pacientes com nível de fósforo na faixa de referência de 5 a 6 mg/dL (1,6 a1,9 mmol/L).38 Outras análises de causas de morte específicas entre pacientes com insuficiênciarenal crônica indicaram que o controle inadequado do fósforo aumentou significativamente o riscode morte cardiovascular.39 O aparecimento de calcificação cardiovascular foi sugerido como ummecanismo pelo qual a hiperfosfatemia e um produto Ca x P elevado podem aumentar amortalidade.39

… o controle inadequado do fósforo aumentou significativamente

o risco relativo de morte cardiovascular.39 O aparecimento de

calcificação cardiovascular foi sugerido como um mecanismo pelo qual

a hiperfosfatemia e um produto Ca x P elevado podem aumentar a mortalidade.39

À luz da reavaliação destes estudos americanos de grande porte, recentemente Block e Portpropuseram revisar as recomendações clínicas para o controle do fósforo (Ver o Capítulo “Novasmetas de tratamento”).4 Para evitar calcificação urêmica, morte cardíaca e doença vascular,os autores recomendaram que os níveis-alvo de fósforo sejam mantidos abaixo de 5,5 mg/dL(1,8 mmol/L) e produto Ca x P inferior a 55 mg2/dL2 (4,4 mmol2/L2).4

O controle inadequado do fósforo promove a calcificação

A combinação de sobrecarga de cálcio e

altos níveis séricos de fósforo nos

pacientes eleva o produto Ca x P.

Pode surgir calcificação extra-óssea quando os níveis elevados de cálcio sérico e/ou de fósforosérico levam à precipitação de cristais de fosfato e de cálcio nos tecidos moles não-danificados(denominada “calcificação metastática”). A calcificação metastática se estabelece de duasformas: 1) como depósitos amorfos que consistem em cálcio, magnésio e fósforo numaproproção constante [(CaMg)3(PO4)2]; ou 2) na forma de depósitos de hidroxiapatita[(Ca3(PO4)2)3Ca(OH)2] cuja composição é análoga à do osso. Em geral os depósitos amorfos sãoencontrados nas calcificações viscerais, enquanto a hidroxiapatita predomina nos depósitosvasculares e periarticulares.43,44 As calcificações extra-ósseas podem ser classificadas segundomuitos critérios diferentes, inclusive tamanho e representatividade clínica, relação com o quadrourêmico, caráter biológico e distribuição tissular.

A calcificação metastática foi correlacionada, independentemente, com altos níveis séricos defósforo, produto Ca x P elevado, e PTH. O hormônio paratireóide, que é sintetizado e secretadoem níveis elevados no contexto do hiperparatireoidismo secundário, mobiliza cálcio, magnésio efosfato dos ossos, liberando esses minerais para a corrente sanguínea. A combinação de umasobrecarga de cálcio com altos níveis séricos de fósforo nos pacientes eleva o produto Ca x P. Àmedida que o produto Ca x P aumenta, a solubilidade do par iônico é excedida, o osso é incapazde absorver esse excesso e passa a ocorrer deposição de fosfato de cálcio no tecidocardiovascular e em outros tecidos moles.4

À medida que o produto Ca x P aumenta, a solubilidade

do par iônico é excedida, o osso é incapaz de absorver esse excesso

e há deposição de fosfato de cálcio no tecido cardiovascular e

em outros tecidos moles.4

23

Mais considerações a respeito do papel do produto Ca x P na calcificação

Um produto Ca x P elevado foi sugerido como um dos fatores mais importantesno aparecimento da calcificação metastática extra-óssea nos pacientes emdiálise.43,44 Até pouco tempo atrás, um produto Ca x P <70 mg2/dL2 (<5,6 mmol/L)era considerado aceitável nos pacientes em diálise; no entanto, este valor sebaseia mais em cálculos teóricos de físico-química do que em dados clínicos.Alguns estudos mostraram que um produto Ca x P >55-70 mg2/dL2 (>4,4 a 5,6mmol2/L2) aumenta o risco de calcificação extra-óssea44-47; produtos Ca x P >72mg2/dL2 (>5,8 mmol2/L2) foram associados com o aumento da mortalidade.2,39

Tendo em vista a propensão dos pacientes em diálise a formar calcificações,assim como a associação de um produto Ca x P alto com mortalidade numestudo retrospectivo,2 os autores recomendam manter o produto Ca x P abaixo de55 mg2/dL2 (4,4 mmol2/L2).4 Controlar o produto Ca x P por meio de restriçãoalimentar do fósforo e por meio de agentes quelantes de fósforo é o meio maiscomum de evitar calcificação metastática, podendo levar a uma melhora nascalcificações periarticulares, cutâneas e subcutâneas já existentes.44

Calcificação cardiovascular

Quase 60% de todos os pacientes em diálise apresentam calcificação cardíaca na autópsia.42,48-51 Foirelatada calcificação em diversos tecidos cardíacos de pacientes com doença renal, inclusive omiocárdio, o pericárdio, o sistema de condução, as válvulas aórtica e mitral, as artérias miocárdicaspequenas e as artérias coronárias.3,5,6,42,44,45,48-54 A calcificação pode levar a lesões cardíacas queresultam em distúrbios da condução e arritmias, disfunção ventricular esquerda, estenose e/ouinsuficiência das válvulas aórtica e mitral, BAV total, isquemia, insuficiência cardíaca congestiva emorte.3,5,6,42,44,45,48-54

A calcificação dos tecidos cardíacos é promovida

por diversos fatores... sendo talvez o

mais importante deles o produto Ca x P elevado.

A calcificação dos tecidos cardíacos é promovida por diversos fatores, inclusive hiperfosfatemia,hipercalcemia, sobrecarga de cálcio, níveis altos de PTH, alcalinidade tissular e, talvez o mais importante, umproduto Ca x P elevado.3,45,50,52-55 Como foi observado acima, o controle inadequado do fósforo é comumentre os pacientes em diálise, com 20% dos pacientes apresentando um produto Ca x P acima de 72 mg2/dL2.2 O controle inadequado do fósforo aumenta significativamente o risco de morte,2,39,56 especialmente amorte causada por doença coronariana e outras cardiopatias.2,4,39,56

Calcificação vascular e calcificação das artérias coronárias

… verificou-se que mais de 76% dos pacientes em

diálise têm depósitos calcíficos dentro das artérias coronárias,

o que coloca esses pacientes em alto risco

de apresentar eventos cardíacos.51

A calcificação do tecido vascular é uma complicação comum, mas grave, entre os pacientes emdiálise. Hoje sabemos que a calcificação vascular é um fator de risco importante para os eventoscardiovasculares57 e contribui bastante para a hipertensão sistólica, insuficiência cardíaca, ruptura daplaca aterosclerótica, estenose e enrijecimento arterial e aórtico.6,58 Numa análise recente de 203pacientes crônicos em hemodiálise, verificou-se que >76% dos pacientes em diálise tinham depósitosde cálcio dentro das artérias coronárias, o que coloca esses pacientes em alto risco de eventoscardíacos.51 Além do mais, a calcificação vascular pode se apresentar em até 90% dos pacientes cominsuficiência renal crônica, com doença coronariana.58 Foi relatado que o valor da calcificação daartéria coronária relacionado com a idade foi de 2,5 a 5 vezes maior nos pacientes em diálise.42

24

Além do mais, a calcificação das artérias coronárias tende a progredir mais rapidamente nospacientes urêmicos.5,42 Os mecanismos moleculares responsáveis pela calcificação vascular nainsuficiência renal crônica ainda não estão totalmente elucidados, mas há um acúmulo cada vezmaior de indícios que indicam que se trata de um processo análogo ao da formação do osso,com a participação de proteínas associadas com o osso e desequilíbrios na homeostase docálcio.6,58,59 Recentemente foram feitas análises morfológicas de lesões ateroscleróticas empacientes com insuficiência renal crônica, análises essas que revelaram que as placas coronáriassão mais pesadamente calcificadas do que nos pacientes de controle (não-urêmicos) e secaracterizam por um aumento da espessura média (Figura 10).60 De fato, o alto teor de cálcio dasplacas ateroscleróticas e da camada medial das artérias dos pacientes com insuficiência renalpode contribuir para as taxas elevadas de morbidade e mortalidade cardiovasculares nessespacientes.60

… o alto teor de cálcio das placas ateroscleróticas

dos pacientes com insuficiência renal pode contribuir

para as taxas elevadas de morbidade e

mortalidade cardiovasculares nesses pacientes.60

Figura 10. Placa de artéria coronária de um paciente com insuficiência renal. Notar o espessamento damédia e o alto grau de calcificação. Corante de Kossa; aumento de 100X.

Micrografia cedida pelo Dr. Kerstin Amann.

25

Os depósitos de cálcio formam a maior parte do peso seco das lesões ateroscleróticas. O altoteor de cálcio das placas coronárias permite determinar a presença e a progressão das placas pormeio de tomografia computadorizada com feixe de elétrons (Electron Beam ComputedTomography - EBCT)-( Figura 11).5,42,51 A quantificação dos depósitos de cálcio com técnicascomo o EBCT, e a contagem resultante de cálcio por meio de varreduras de EBCT foicorrelacionada com o significado clínico desses depósitos (Tabela 3).

Figura 11. Varreduras de tomografia computadorizada com feixe de elétrons - EBCT - que mostram acalcificação extensa das artérias coronárias num paciente em diálise, o que indica doença avançada.

Imagens de EBCT cedidas pelo Dr. Paolo Raggi.

Tabela 3. Correlação entre os resultados do EBCT e o risco cardiovascular.61

CONTRIBUIÇÃO PARA O RESULTADO EBCT CARGA NA PLACA RISCO CARDIOVASCULAR

<10 mínima baixo

11-100 definida, leve moderado

101-400 definida, moderada alto

>400 extensiva muito alto

Tabela ©1999, reproduzida sob licença de Mayo Clinic Proceedings. 1999;74:243-252.

Num estudo recente, apresentado por Goodman et al, foram feitas análises de EBCT com 39pacientes jovens em diálise (<30 anos de idade).5 De 16 pacientes em diálise, 14 (88%)pacientes entre 20 e 30 anos de idade apresentaram resultados positivos no EBCT, com contagemmédia de cálcio de 1.157 ± 1.996 (valor mediano: 297) em pacientes com calcificação. Dos 60indivíduos de controle (entre 20 e 30 anos de idade), apenas 3 (5%) tiveram resultados positivosno EBCT, com a contagem de cálcio variando de 2 a 77.5 Os pacientes em diálise comcalcificação das artérias coronárias (ou seja, com resultado positivo no EBCT) apresentaramproduto Ca x P significativamente maior (média: 65,0 mg2/dL2 [5,2 mmol2/L2]) do que ospacientes em diálise sem calcificação (média: 56,4 mg2/dL2 [4,6 mmol2/L2]) (Tabela 4).5 Éinteressante notar que os pacientes com calcificação haviam recebido, em média, quase o dobroda dose diária de cálcio (na forma de quelantes de fósforo) recebida pelos pacientes semcalcificação.5 Além do mais, os níveis séricos de cálcio não diferiram significativamente entrepacientes com e sem calcificação. Os pesquisadores postularam que isso reflete um efluxo do excessode cálcio ingerido, do compartimento plasmático para o compartimento dos tecidos moles.5

26

…os pacientes com calcificação haviam recebido,

em média, quase o dobro da dose diária de cálcio (na

forma de quelantes de fósforo)

recebida pelos pacientes sem calcificação.5

Tabela 4. Fatores associados à calcificação cardíaca nos pacientes jovens em diálise5

CALCIFICAÇÃO SEM VALORFATOR CORONARIANA CALCIFICAÇÃO DE P

Ingestão de Cálcio proveniente

de quelantes (mg/dia) 6456 ± 4278 3325 ± 1490 0,02

Fósforo sérico (mg/dL) [mmol/L] 6,9 ± 0,9 [2,2 ± 03] 6,3 ± 1,2 [2,0 ± 0,4] 0,06

Ca x P (mg2/dL2) [mmol2/L2) 65,0 ± 10,6 [5,2 ± 0,9] 56,4 ± 12,7 [4,6 ± 1,0] 0,04

Idade (anos) 26 ± 3 15 ± 5 <0,001

Tempo médio em diálise (anos) 14 ± 5 4 ± 4 <0,001

Tabela ©2000, reproduzido sob licença do New England Journal of Medicine. 2000;342:1478-1483; os negritos indicam resultados significativos.

Neste estudo, nenhum paciente com calcificação se apresentou com sintomas de angina, mas quasemetade deles teve alterações eletrocardiográficas isquêmicas ou bloqueio atrioventricular.5 Cerca de 20meses depois foi feito um EBCT de acompanhamento em dez pacientes com calcificação; nesseintervalo, a contagem média da calcificação quase dobrou e as contagens de calcificação dos pacientesse correlacionaram positivamente com o fósforo sérico e com o produto Ca x P.5 Este estudo indica apredominância alta e a progressão relativamente rápida da calcificação coronária nos pacientes emdiálise, e é coerente com outros estudos que encontraram calcificação progressiva nos pacientes emdiálise com níveis normais de cálcio sérico.33,42 Além do mais, o estudo sugere que, fora outraspossibilidades, até os adultos jovens que estavam recebendo terapia substitutiva renal e grandes dosesorais de quelantes de fósforo à base de cálcio podem ser portadores de doença coronarianaassintomática, porém grave.5 Há mais outros estudos recentes que correlacionaram da mesma maneiradoses altas de quelantes de fósforo que contêm cálcio, com a calcificação vascular e com oendurecimento arterial e aórtico.5,6

Mais considerações sobre a EBCT

A tomografia computadorizada com feixe de elétrons (Electron BeamComputed Tomography - EBCT) é uma técnica nova e não-invasiva deobtenção de imagens que serve para quantificar os depósitos de cálcio.O EBCT consegue detectar os primeiros estágios da calcificação e épar ticularmente útil para avaliar a calcificação cardíaca e coronária,pois é capaz de formar imagens em alta velocidade, necessárias paracaptar um quadro claro do coração que está pulsando e das respectivasestruturas do mesmo.

O dispositivo de varredura do EBCT emprega um feixe de elétronsrotativo que é focalizado em um dos quatro anéis de tungstênio queficam sob o paciente (ver detalhe). Cada passagem do feixe de elétronssobre o anel de tungstênio ativa a emissão de um leque cônico de raios-X ; o leque atravessa o paciente. Esses raios-X são coletados pordetectores que ficam acima do paciente, dando como resultado umasérie de imagens contíguas, em cor te. As imagens podem ser obtidascom rapidez extrema (cada varredura leva cerca de 100 milissegundos)

27

e são sincronizadas com o ciclo cardíaco.

Ilustração cedida pelo Dr. Paolo Raggi.

O EBCT é útil para detectar e quantificar a calcificação das artériascoronárias, das válvulas cardíacas e de outros tecidos moles. O EBCT ofereceuma determinação muito sensível do teor de cálcio nas placasateroscleróticas. O grau de calcificação é denominado contagem de cálcio eestá intimamente correlacionado com a carga total da placa.62 Paradeterminar a contagem de cálcio basta multiplicar a área de calcificação poruma contagem de densidade ponderada e somar as contagens individuais.61

As contagens de cálcio por EBCT para as artérias coronárias são capazes deprever doença isquêmica miocárdica assintomática e o risco de futurosefeitos colaterais cardíacos,63,64 especialmente quando as contagens sãoconvertidas para percentis específicos por idade e sexo.51,65 Contagens decálcio coronário <10 indicam uma probabilidade muito baixa de doençacoronária, apesar da presença de lesões ateroscleróticas calcificadas.61

Contagens de cálcio de 11 a 100 indicam carga aterosclerótica leve na placa;no entanto, é pouco provável que haja doença obstrutiva significativa.61

Contagens de cálcio de 101 a 400 indicam carga aterosclerótica moderada naplaca; correspondentemente, a probabilidade de uma doença cardiovascular éalta.61 Contagens de cálcio >400 estão associadas com doençaaterosclerótica extensa e avançada; os pacientes com contagens tão altastêm boas probabilidades de apresentar obstrução da artéria coronária ecorrem um risco grande de apresentar isquemia miocárdica.61

Calcificação valvular

Nos pacientes em diálise, produtos Ca x P baixos, da ordem de 55 mg2/dL2 (4,4 mmol2/L2), foramcorrelacionados com calcificação valvular, destacando a necessidade de um acompanhamentovigilante do cálcio sérico, do fósforo e do produto Ca x P e a necessidade de otimizar otratamento de fósforo-cálcio para evitar uma sobrecarga de cálcio.50

28

Num estudo controlado feito recentemente com 92 pacientes em hemodiálise, a predominância decalcificação valvular cardíaca foi muito maior nos pacientes em diálise do que nos indivíduos decontrole, de idade e sexo análogos.50 A calcificação do anel mitral ficou evidente pela análiseecocardiográfica feita em 44,5% dos pacientes em diálise, em comparação com 10% entre osindivíduos normais; 52% dos pacientes em diálise apresentaram calcificação do anel aórtico, emcomparação com 4,3% dos controles (Figura 12). Os níveis séricos de fósforo e cálcio foramanalisados mensalmente a partir do início da diálise, tendo sido determinados também a relaçãoentre a presença e a gravidade da calcificação valvular com os mesmos. Os pacientes em diálisecom calcificação mitral apresentaram um pico significativamente mais alto no produto Ca x P (71± 19 mg2/dL2) [5,7 ± 1,5 mmol2/L2] em algum ponto temporal no decorrer do estudo, emcomparação com os pacientes sem calcificação. Além do mais, a presença e a gravidade dacalcificação da válvula mitral apresentaram correlação com a média do produto Ca x P nodecorrer de 6 meses consecutivos em diálise. A calcificação mitral também apresentoucorrelação com a idade, com os anos em diálise e com a duração da hipertensão antes dadiálise. A idade e a maior média do produto Ca x P em 6 meses consecutivos foram identificadascomo os previsores mais firmes da calcificação da válvula mitral neste estudo.50

… a presença e a gravidade da calcificação da

válvula mitral apresentaram correlação com a

média do produto Ca x P no decorrer de 6 meses

consecutivos em diálise.50

Figura 12. Presença de calcificação valvular.50

Estes resultados são coerentes com análises de EBCT anteriores que revelaram calcificaçãoaórtica em 55% dos pacientes em diálise e calcificação mitral em 59% dos pacientes em diálise.42

Além do mais, a calcificação das válvulas cardíacas progride rapidamente nos pacientes emdiálise com calcificação já existente. As contagens de cálcio da válvula aórtica e da válvula mitraldobraram em menos de 1 ano em 49 pacientes em diálise avaliados por EBCT (Figura 13). Adetecção e o acompanhamento das calcificações valvulares por meio de EBCT (Figura 14) podeser extremamente benéfica para tratar pacientes com risco. Braun et al recomendam examesanuais de EBCT de pacientes em diálise com calcificação valvular.42

29

Figura13. Progressão rápida da calcificação valvular nos pacientes em diálise: contagens de cálcio dasválvula aórtica e mitral por EBCT, separadas por menos de 1 ano.42

Figura 14. EBCT da calcificação da válvula mitral num paciente em diálise.

Imagens de EBCT cedidas pelo Dr. Paolo Raggi.

Calcifilaxia (Arteriolopatia urêmica calcífica)

A calcificação vascular também pode afetar as arteríolas pequenas. A forma mais comum destefenômeno é a calcifilaxia, também conhecida como arteriolopatia urêmica calcífica. A mortalidadedecorrente desta doença se aproxima de 80%.66 Aparentemente a predominância desta síndromeestá aumentando e pode ocorrer em distribuição proximal ou distal. Um estudo recente verificouque os pacientes com arteriolopatia urêmica calcífica tinham níveis altos de fósforo sérico e umproduto Ca x P alto em comparação com outros pacientes em diálise (Tabela 5). A análise

30

histológica revelou deposição de proteínas da matriz óssea nas arteríolas, sugerindo que omecanismo de calcificação é semelhante ao da calcificação da artéria coronária. De fato, osníveis de fósforo e o produto Ca x P observados em pacientes com arteriolopatia urêmicacalcífica 66 foram notavelmente semelhantes aos níveis observados na calcificação da artériacoronária em adultos jovens.5

Tabela 5. O papel do fósforo na calcifilaxia

PARÂMETROS CASOS COM CALCIFILAXIA (n = 10) CASOS DE CONTROLE (n = 180)

Ca (mg/dL) [mmol/L] 9,34 ± 0,52 [2,34 ± 0,13] 9,19 ± 0,93 [2,30 ± 0,23]

Fósforo (mg/dL) [mmol/L] 6,80 ± 1,22 [2,2 ± 0,39] 5,45 ± 1,75* [1,76 ± 0,57]

Produto Ca x P (mg2/dL2) [mmol2/L2] 63,4 ± 10,9 [5,12 ± 0,88] 50,0 ± 16,9* [4,04 ± 1,36]

*P < 0,05 Adaptado de Ahmed et al.66

Outras calcificações de tecidos moles

A calcificação cardiovascular pode representar a complicação calcífica mais grave associadacom o controle inadequado do fósforo, mas a calcificação de diversos outros tecidos moles écomum entre pacientes em diálise e pode contribuir para a morbidade e mortalidade.

Calcificação pulmonar

A calcificação metastática dos pulmões (Figura 15) foi documentada em 60% a 80% dospacientes em hemodiálise na autópsia.48,53 Embora alguns pacientes sejam assintomáticos,muitos apresentam um comprometimento respiratório grave que pode levar à morte. Acalcificação metastática dos pulmões está correlacionada com um fósforo sérico alto e com umproduto Ca x P alto, assim como com a calcificação metastática em outros lugares, por exemploa calcificação cardíaca, arterial e periarticular.

A calcificação metastática dos pulmões está

correlacionada com um fósforo sérico alto e

com um produto Ca x P alto…

Figura 15. Calcificação metastática dos pulmões.

Imagens cedidas pelo Dr. Eduardo Slatopolsky.

Não calcificado Calcificado

31

Calcificação renal

Num estudo de 246 biópsias renais humanas verificou-se que no início da doença renal havianíveis de cálcio tissular elevados.67 O teor de cálcio no rim estava correlacionadosignificativamente com a creatinina sérica e com o fósforo sérico, mas não com o cálcio sérico.Os pacientes com prejuízo funcional significativo (Cr >1,5 mg/dL) tinham níveis médios defósforo sérico e o produto Ca x P mais altos do que os pacientes com a função renal normal.Foram identificados depósitos de cálcio nas biópsias renais (Figura 16) de pacientes comCr <1,5 mg/dL e com indício de prejuízo da função renal, o que indica que a calcificação renalcomeça cedo no curso da doença renal. Em quase metade das amostras analisadas (20/42)foram encontrados indícios histológicos de depósitos de cálcio. O teor de cálcio tissular estavacorrelacionado significativamente com o grau histológico do depósito. Os autores concluíram quea gravidade da calcificação renal está intimamente relacionada com a hiperfosfatemia e com umproduto Ca x P alto.67

… a gravidade da calcificação renal está intimamente

relacionada com a hiperfosfatemia e com um produto

Ca x P alto.67

Há vários modelos experimentais que sugerem que os níveis altos de fósforo sérico têm um papelna aceleração da lesão renal, pois levam ao acúmulo intracelular de cálcio, que prejudica a funçãomitocondrial. Os resultados obtidos por Gimenez et al apóiam a hipótese de que a calcificaçãorenal mediada por fosfato é um fator importante que pode influir na taxa de progressão dainsuficiência renal.67

Figura 16. Calcificação renal. A deposição de cálcio auxiliada pelo fósforo tem um papel na progressão dainsuficiência renal.67

32

Calcificação periarticular e calcificação generalizada

A calcificação periarticular (Figuras 17 e 18), ocular e cutânea podem acompanhar a doença renale contribuir para a morbidade do paciente, prejudicando ainda mais a sua mobilidade e qualidadede vida.

Figura 17. Calcificação metastática periarticular; mão.

Uma paciente de 24 anos que fazia diálise peritoneal com fósforo sérico elevado (9 mg/dL), porém com cálcio sérico normal, apresentou-secom dor e inchaço nas articulações das mãos (à esquerda). As radiografias (à direita) revelaram calcificações periarticulares. Com controledo nível de fósforo sérico da paciente, as calcificações diminuíram, mas não se resolveram completamente. Em geral as calcificaçõesperiarticulares são visíveis radiologicamente, mas costumam ser assintomáticas. No entanto, podem progredir formando depósitosmaiores,43 precipitar os ataques de ar trite ou limitar a faixa de movimento das articulações afetadas.48

Fotos feitas pela Dra. Sharon M. Moe.

Figura 18. Calcificação metastática articular; ombro.

Imagem cedida pelo Dr. D. Sherrard.

33

Num estudo da autópsia de 56 pacientes que morreram enquanto estavam sendo submetidos àdiálise crônica e de 18 pacientes com doença renal crônica que não recebiam diálise, foiencontrada calcificação extra-óssea em 79% dos pacientes em diálise e em 44% dos pacientesnão-dialisados.48 Foi observada a presença de lesão visceral grave generalizada em 36% dospacientes em diálise e em 11% dos pacientes não-dialisados (Tabela 6). Concluiu-se que a causada morte de 6 pacientes foi calcificação grave do miocárdio e do sistema de condução cardíaca.

Tabela 6. Incidência e distribuição de calcificação visceral nos pacientes em diálise e em pacientes não-dialisados e com doença renal crônica. 48

Pacientes em diálise (n=56)

Gravidade Localização

Generalizada* Coração Pulmões Estômago† Rins‡

Leve 27% 16% 14% 10% 47%

Moderada 16% 9% 13% 29% 15%

Grave 36% 34% 48% 21% 30%

Total 79% 59% 75% 60% 92%

Pacientes não-dialisados (n=18)

Gravidade Localização

Generalizada* Coração Pulmões Estômago† Rins

Leve 22% 17% 22% 14% 44%

Moderada 11% 17% 6% 0% 17%

Grave 11% 11% 17% 14% 11%

Total 44% 44% 44% 29% 72%

*Calcificação metastática com participação de mais de uma víscera.†n=42 para amostras de estômago em pacientes em diálise; n=14 para amostras de estômago em pacientes não-dialisados.‡n=53 para amostras de rim nos pacientes em diálise.

Reproduzido sob licença do American Journal of Pathology. 1977;86:403-418.

Em resumo, a calcificação metastática pode resultar do controle inadequado dos níveis defósforo, dos níveis de cálcio, dos produtos Ca x P, dos níveis de PTH e da sobrecarga de cálcio.Aparentemente a calcificação do tecido cardiovascular é um fator importante de aumento de riscode eventos cardíacos e de morte nos pacientes em diálise.2,4,39 Da mesma forma, a calcificação deoutros tecidos extra-ósseos contribui para a morbidade e mortalidade dos pacientes (Tabela 7).

34

Tabela 7. Efeitos mórbidos da calcificação visceral interna

TIPO DE CALCIFICAÇÃO EFEITOS MÓRBIDOS

Válvulas e artérias coronárias Bloqueio atrioventricular, infarto do miocárdio, morte súbita 6,39,51

Miocárdica Hipertensão pulmonar, hipertrofia ventricular direita e esquerda 3,68

Artérias periféricas pequenas Necrose do osso e dos tecidos moles,43 calcifilaxia66

Pulmonar Tosse, dispnéia, defeitos restritivos, diminuição da difusão, hipoxia 69-72

Calcinose tumoral Septicemia (especialmente após cirurgia)43

O controle inadequado do fósforo leva ao hiperparatireoidismo secundário

e à osteodistrofia renal

Foi demonstrado que o hiperparatireoidismo secundário é um fator importante nodesenvolvimento da calcificação extra-óssea.43 O excesso de PTH mobiliza a liberação de cálcio,magnésio e fósforo do osso, levando a um aumento desses íons no plasma, com deposição dosmesmos nos tecidos moles (Figura 19).43 O excesso de PTH sérico é uma causa significativa demorbidade na população em diálise e foi demonstrado que afeta diretamente a função de quasetodos os órgãos corporais, porque eleva os níveis basais do cálcio citosólico.73 Entre essesórgãos e tecidos afetados estão os seguintes: rins, ossos, coração, cérebro, baço, aorta, íleo,músculo esqueletal, pulmão e testículos.74

A expressão “osteodistrofia renal” abrange todos os tipos de doença óssea metabólicaencontrados nos pacientes em diálise (Tabela 8). O osso é um tecido dinâmico que é remodeladocontinuamente. O turnover ósseo é regulado rigorosamente por inúmeros hormônios e citocinas,dos quais o PTH é o mais importante.

Tabela 8. Classificação de osteodistrofia renal

Doença óssea de turnover alto

• Osteíte fibrosa cística devida ao hiperparatireoidismo secundário

• Lesão urêmica mista

Doença óssea de turnover baixo

• Osteomalacia (por alumínio ou não)

• Doença óssea adinâmica ou aplástica

Fonte: Dra. Sharon M. Moe

35

Figura 19. Efeitos da doença óssea de turnover alto e turnover baixo na calcificação metastática.

36

A predominância de diferentes formas de osteodistrofia renal se alterou na década passada. A osteítefibrosa era a lesão predominante, mas a incidência de doença óssea adinâmica aumentourecentemente (Tabela 9). Essas mudanças podem refletir as inúmeras alterações na população emdiálise, no esquema de diálise e no tratamento de apoio que houve durante o período.75

Tabela 9. Alteração no padrão da osteodistrofia renal nos pacientes em diálise

PORCENTAGEM DE PACIENTES

197276 198677 199375

HD CAPD

Osteíte fibrosa cística (OF) 22% 68% 38% 9%

OF leve 45% 0% 13% 21%

Lesão urêmica mista 9% 0% 11% 4%Osteomalacia 24% 25% 2% 6%

Doença óssea adinâmica 0% 7% 36% 61%

HD: hemodiálise. CAPD: diálise peritoneal ambulatória contínua.

Doença óssea de turnover alto

Nas situações em que o PTH está elevado, o turnover ósseo é excessivamente rápido,substituindo o osso lamelar por osso com tecido estrutural de qualidade inferior. Além disso,tanto a formação do osso osteoblástico como a reabsorção do osso osteoclástico sãoaceleradas, acabando por se estabelecer fibrose, patologia denominada osteíte fibrosa cística(Figura 20). O risco de doença óssea de turnover alto aumenta com a concentração de PTH(Figura 21).78,79 O hiperparatireoidismo grave persistente ou devido a hiperfosfatemia,hipocalcemia e níveis baixos de calcitriol pode levar à osteíte fibrosa cística e o controle destesfatores é crítico para a sua prevenção e tratamento.

Figura 20. Osteodistrofia renal.

À esquerda: osteíte fibrosa cística grave numa biópsia óssea de paciente com hiperparatireoidismo secundário grave

(PTH sérico intacto de 1.600 pg/mL). Corado com corante de MacNeal. A região preta representa osso mineralizado(m); a região cinza-clara é osso não-mineralizado ou osteóide (o). O espaço medular demonstra fibrose grave. Hátambém aumento da formação de osso (seta grossa) com osteoblastos ativados. A marcação com tetraciclina (quenão aparece na figura) revelou uma taxa maior de formação de osso. À direita: doença óssea adinâmica numa biópsiaóssea de paciente em diálise peritoneal com hipercalcemia e PTH sérico baixo. A biópsia revela só osso mineralizado(m), com ausência acentuada de células e osteóide. A prova de corante de alumínio foi negativa.

Fotos cedidas pela Dra. Sharon M. Moe.

37

Figura 21. Valor preditivo positivo (VPP) da concentração de PTH na doença óssea de turnover alto.78,79

Foi demonstrado que a terapia com calcitriol suprime efetivamente a secreção de PTH, sendo usadacomumente para tratar doença óssea de turnover alto.12 O nível de PTH no qual se deve recomendaruma intervenção é assunto de debate. Os pacientes em diálise apresentam resistência óssea aoPTH, sendo necessários níveis de PTH intactos cerca de 3 a 4 vezes maiores que os limitessuperiores normais para manter uma superfície osteoblástica normal e uma taxa normal deformação de osso (Figura 22).78-80 Portanto, quando o PTH excede esses níveis, em geral osmédicos receitam terapia com calcitriol; no entanto, as recomendações atuais são de um controlemais rigoroso do PTH.2,4 Infelizmente, o tratamento do hiperparatireoidismo secundário com calcitriolfica limitado pelo desenvolvimento da hipercalcemia. Novos derivados da vitamina D oferecem umaesperança de menos hipercalcemia,81,82 porém ainda faltam estudos comparativos com calcitriol.

A paratireoidectomia pode melhorar, e até curar, o hiperparatireoidismo secundário. No entanto, aparatireoidectomia só é indicada para pacientes com hiperparatireoidismo secundário grave, definidocomo um nível plasmático de PTH de pelo menos 600 pg/mL refratário à terapia médica.

Doença óssea de turnover baixo

É comum observar-se doença óssea de turnover baixo na presença de níveis de PTH entre normais ebaixos. Deposita-se alumínio na frente de mineralização, bloqueando-a. Isso leva a um acúmulo deosteóide ou osso não-mineralizado e é a marca registrada da osteomalacia, que constitui um defeito namineralização óssea. A doença óssea adinâmica (também denominada aplástica) é caracterizada porquantidades normais de osteóide, ausência de fibrose tissular, redução do número de osteoblastos eosteoclastos e taxas baixas de formação de osso.83

A etiologia da doença óssea adinâmica é desconhecida, mas entre os fatores de risco estão osseguintes: idade, supressão excessiva de PTH, diabetes e possivelmente sobrecarga de cálcio.36,75,77,84

Recentemente, Couttenye et al relataram que o uso de dialisado com alto teor de cálcio estavaassociado com o aparecimento de uma doença óssea adinâmica.84 A Tabela 10 faz uma comparaçãode certas características de doença óssea de turnover alto e de turnover baixo.

38

Tabela 10. Características da osteodistrofia renal de turnover alto e de turnover baixo

TURNOVER ALTO TURNOVER BAIXO

PTH Aumentado Diminuído

Fosfatase alcalina Aumentada Normal

Osteocalcina Aumentada Normal

Cálcio Variável Pode ser aumentado

Fósforo Aumentado Normal ou aumentado

Teste de estímulo com DFO Normal Normal (adinâmico)

Delta elevado (OM por alumínio)

Radiografias ósseas Reabsorção, Normal

esclerose

Sintomas Geralmente assintomática, Assintomática

a menos que a doença (adinâmica)

seja muito grave Sintomática

(OM por alumínio)

DFO: deferoxamina. OM: osteomalacia.Fonte: Dra. Sharon M. Moe

Osteomalacia e doença óssea adinâmica

Na década passada, foi demonstrado cada vez mais que a calcificação extra-óssea surge e/oupiora em pacientes em diálise, mesmo na ausência de hiperparatireoidismo secundário grave eem pacientes com produto Ca x P reduzido.43 Portanto, em alguns pacientes em diálise, outrosfatores além de PTH sérico alto e produto Ca x P alto devem ser importantes para o aparecimentoda calcificação extra-óssea. Na imensa maioria, os pacientes submetidos à diálise peritoneal ou àhemodiálise estão com balanço de cálcio positivo.18 Na ausência da função renal, é precisoincorporar o excesso de cálcio ao osso a fim de evitar níveis de cálcio sérico elevados. Se o ossonão está se remodelando ativamente (ou seja, se tem turnover baixo), como ocorre naosteomalacia e na doença adinâmica ou aplástica, o osso não consegue absorver esse cálcio.36

Supostamente o cálcio se deposita nos tecidos moles e na vasculatura, juntamente com ofósforo. Infelizmente, os quelantes de fósforo que contêm cálcio para reduzir o nível de fósforopodem se somar à carga de cálcio. Trata-se de um ponto preocupante, pois a doença óssea deturnover baixo aparece com freqüência cada vez maior, sendo responsável por mais de 60% doscasos de doença óssea em pacientes submetidos à diálise peritoneal ambulatorial contínua(CAPD) e por, aproximadamente, 40% dos casos de pacientes submetidos à hemodiálise.75 Essadiferença pode ser devida à diferença dos níveis de PTH observada com esses métodos dediálise, pois foi relatado que os níveis de PTH foram 2,5 vezes maiores nos pacientes submetidosà hemodiálise do que nos submetidos à diálise peritoneal.75

39

Resumo

Fósforo sérico elevado e produto Ca x P alto podem contribuir para a calcificação do tecidocardiovascular e de outros tecidos moles, para o aparecimento de hiperparatireoidismosecundário e para doença óssea de turnover alto. Há outros fatores, tais como a sobrecarga decálcio, os níveis de PTH altos e a alcalinidade tissular, que podem predispor os pacientes àcalcificação metastática. Os quelantes de fósforo que contêm cálcio, apesar de eficientes paraabaixar o fósforo sérico, podem contribuir para a carga total de cálcio no organismo.

40

O controle clínico ideal do fósforo é composto por diversos componentes importantes:alimentação com baixo teor de fósforo, diálise adequada e terapia segura e eficaz com quelantesde fósforo. A eficácia de cada um destes componentes depende da aderência do paciente, que éa chave do controle do fósforo.

Limitações do controle alimentar do fósforo

O fósforo se encontra em quase todos os alimentos. As diretrizes alimentares NKF (NationalKidney Foundation) DOQI para pacientes submetidos à hemodiálise de manutenção incluem aingestão diária de 1,2 gramas de proteína por quilo de peso corporal.85,86 Por isso, é difícil limitar aingestão de fósforo alimentar a menos de 1.000 mg por dia. Do fosfato ingerido,aproximadamente 60% a 70% são absorvidos, de modo que cerca de 4.000 a 5.000 mg defósforo penetram semanalmente no fluido extracelular. Conseqüentemente, é difícil equilibrar asrestrições de fósforo alimentar com a necessidade de uma ingestão adequada de proteína. Defato, a maioria dos pacientes bem nutridos em diálise está em balanço de fósforo positivo.Portanto, a restrição alimentar de fósforo sozinha, apesar de ser um componente importante nocontrole eficaz do fósforo, não é suficiente para controlar os níveis séricos de fósforo na maioriados pacientes em diálise.

… a restrição alimentar de fósforo sozinha, apesar

de ser um componente importante no controle eficaz do

fósforo, não é suficiente para controlar os níveis

séricos de fósforo na maioria dos pacientes em diálise.

Limitações da remoção de fósforo pela diálise

A diálise tem um papel importante na remoção do excesso de fósforo do sangue do paciente,eliminando entre 2.700 e 3.000 mg de fósforo por semana.35 No entanto, uma quantidadesignificativa do fósforo total do organismo é encontrada no compartimento intracelular. Portanto,a quantidade de fósforo que pode ser removida durante a diálise é limitada, colocando o pacientetípico em diálise num balanço de fósforo positivo.

Há estudos cinéticos que indicam que o fósforo é eliminado com maior eficiência na primeirametade da hemodiálise, quando os níveis séricos são mais altos. Foi demonstrado que existe umacorrelação direta entre a remoção dialítica do fósforo e os níveis séricos de fósforo antes dadiálise87. Em parte, essa correlação explica a queda rápida do fósforo sérico durante as primeiras1 ou 2 horas de hemodiálise, seguida de um platô no qual os níveis séricos de fósforopermanecem entre 1,9 e 3,4 mg/dL (0,6 e 1,1 mmol/L) (Figura 22). A taxa de remoção de fósforodiminui significativamente na segunda metade da hemodiálise e em geral é seguida de um rebotedos níveis séricos de fósforo nas primeiras 3 ou 4 horas seguintes à sessão de hemodiálise88. Adiminuição da remoção de fósforo durante a segunda metade da hemodiálise é resultado da baixavelocidade com que o fósforo eflui do espaço intracelular para o espaço extracelular.8

Controle do fósforo -Alimentação, diálise

e quelantes

41

Figura 22. Alterações relativas no fósforo sérico durante e após a hemodiálise.25

As divisões do eixo horizontal não estão em escala. Os pontos temporais 0, 1, 2 e 3 correspondem a 0, 15, 120 e 225minutos, respectivamente. Os pontos temporais p1, p2, p3 e p4 indicam 10, 30, 60 e 120 minutos, respectivamente,após o encerramento da sessão de hemodiálise (fase de rebote). Os valores são a média ± DP.

Figura ©1998 feita pela International Society of Nephrology. Reproduzida sob licença da revista Kidney International. 1998;33:1049-1058.

No momento, nenhum modo de tratamento de diálise crônico empregado comumente, seja elehemodiálise ou diálise peritoneal, consegue eliminar efetivamente a quantidade de fósforoabsorvida de uma alimentação que contêm a quantidade adequada de proteínas.9 Por isso, quasesempre é preciso recorrer aos quelantes de fósforo.9

Limitações dos quelantes de fósforo

Devido às limitações associadas à restrição de fósforo alimentar e pelo fato da maioria dosprocessos dialíticos não ser suficiente para controlar o fósforo sérico, quase todos os pacientesem diálise dependem de quelantes de fósforo para diminuir a absorção do fósforo alimentar eevitar a hiperfosfatemia. Agentes frequentemente usados como quelantes de fósforo sãopreparações à base de cálcio, alumínio, outros metais e outras substâncias. Todos os quelantesde fósforo têm limitações que devem ser levadas em conta na escolha da terapia mais apropriadapara cada paciente. Essas limitações são analisadas nos próximos capítulos que tratam dos tiposmais comuns de quelantes em uso atualmente.

Todos os quelantes de fósforo têm limitações que

devem ser levadas em conta na escolha

da terapia mais apropriada para cada paciente.

Quelantes que contêm alumínio

O hidróxido de alumínio é extremamente eficiente como quelante de fósforo; em conseqüênciadisso, foi o primeiro quelante de fósforo usado desde a época em que foi introduzido, em 1941,até meados da década de 1980. Posteriormente, reconheceu-se que o alumínio é absorvido dotrato gastrointestinal e que o acúmulo de alumínio no organismo, ainda que em quantidadespequenas, pode provocar efeitos colaterais tóxicos, tais como doença óssea alumínica(osteomalacia), demência, miopatia e anemia.9,40 Hoje sabemos que todos os pacientes emdiálise que recebem quelantes que contêm alumínio correm o risco de apresentar doença ósseaalumínica e outros sintomas de intoxicação por alumínio.40 A recomendação atual é que osquelantes que contêm alumínio sejam administrados somente depois de esgotados todos osoutros recursos de controle do fósforo.40

42

Quelantes que contêm cálcio

Dos quelantes disponíveis, os mais eficazes são os que contêm carbonato de cálcio e acetato decálcio. Foi demonstrado que ambos baixam efetivamente os níveis de fósforo e ajudam a evitar oaparecimento de hiperparatireoidismo secundário.9 Entre outros suplementos de cálciodisponíveis que foram usados como quelantes de fósforo estão o citrato de cálcio, os cetoácidose o alginato de cálcio. No entanto, convém evitar o citrato de cálcio, que pode aumentar aabsorção intestinal de alumínio.89 Entre os quelantes de fósforo que contêm cálcio, somente oacetato de cálcio é aprovado pelo FDA americano para essa finalidade.

Pelo fato do intestino absorver uma quantidade significativa do cálcio proveniente de quelantes defósforo que contêm cálcio, estes agentes podem levar a um excesso na carga total de cálcio noorganismo, como está discutido no capítulo “Hiperfosfatemia e sobrecarga de cálcio”. Foisugerido que, em alguns pacientes, os quelantes de fósforo que contêm cálcio podem levar auma sobrecarga de cálcio, à hipercalcemia e a um produto Ca x P alto, aumentandopotencialmente o risco de calcificação metastática, doença cardiovascular, calcifilaxia oumorte.2,4,5,18,32,33 Estudos recentes demonstram que o uso de carbonato de cálcio está associadocom a calcificação vascular, disfunção do ventrículo esquerdo e diminuição da distensibilidadevascular, aparentemente devido a um aumento da ingestão de cálcio elementar e ao aumentosubseqüente da carga total de cálcio no organismo, tendo em vista que a associação foiindependente dos níveis séricos de cálcio e do produto Ca x P.6

Nem sempre a sobrecarga de cálcio pode ser refletida em níveis séricos de cálcio elevados. Ocálcio sérico representa apenas uma fração pequena do cálcio total do organismo, e asconcentrações de cálcio sérico são reguladas rigorosamente numa faixa relativamente estreita. Aimensa maioria (99%) do cálcio total do organismo é concentrada no osso; apenas cerca de0,025% do cálcio total do organismo é encontrado no plasma (Figura 23). Portanto, apenas umafração mínima do cálcio total do organismo se encontra no soro em um dado momento. Narealidade, os níveis séricos de cálcio podem permanecer normais enquanto a carga de cálciototal do organismo aumenta significativamente, em resposta à ingestão excessiva de cálcio.Portanto, o nível de cálcio sérico não é um bom indicador da carga total de cálcio no organismo.

Figura 23. Distribuição do cálcio no organismo.

43

Quando a capacidade de absorção do osso é ultrapassada, o excesso de cálcio pode serdepositado nos tecidos extra-ósseos, comprometendo o sistema cardiovascular e alguns órgãosvitais. Há estudos recentes de tomografia computadorizada com feixe de elétrons (EBCT) quesuportam esta hipótese nos pacientes em diálise, correlacionando as contagens de cálcio naartéria coronária e nas placas ateroscleróticas calcificadas devido à ingestão diária de cálcioproveniente de quelantes de fósforo que contêm cálcio.5 Verificou-se que os pacientes comindícios de calcificação coronária revelados por EBCT ingeriam diariamente duas vezes mais cálcioproveniente de quelantes de fósforo à base de cálcio do que os pacientes sem calcificação.5

Os pacientes com indícios de calcificação

coronária revelados por EBCT ingeriam diariamente

duas vezes mais cálcio proveniente de quelantes de fósforo à

base de cálcio do que os pacientes sem calcificação.5

Limitações da terapia com calcitriol

A suplementação com calcitriol é amplamente usada em associação com o controle do fósforopara controlar o hiperparatireoidismo secundário.90 A suplementação com calcitriol é eficaz tantoem baixar os níveis séricos de PTH como em melhorar a histologia do osso. Foi demonstrado queo uso profilático de calcitriol é particularmente eficaz na prevenção do hiperparatireoidismosecundário.91

Geralmente a terapia com calcitriol é iniciada quando os níveis séricos de PTH ultrapassam 3 a 4vezes os níveis normais. Foi demonstrado que a terapia (oral ou intravenosa) com calcitriolsuprime o PTH nos pacientes em diálise. Nos pacientes com elevação ligeira do PTH, dosespequenas podem ser eficazes. No entanto, é preciso usar doses maiores de calcitriol quando aglândula paratireóide se torna progressivamente mais hiperplástica e quando há regulaçãodescendente do receptor de vitamina D. Em muitos pacientes a hipercalcemia é problemática,especialmente com uso concomitante de quelantes de fósforo que contêm cálcio. Para evitarhipercalcemia, pode-se baixar a concentração de cálcio no dialisado. Também é possívelconsiderar o uso do análogo não-calcêmico do calcitriol, que foi recentemente introduzido e cujafórmula é 19-nor-1,25(OH)2D2 (paricalcitol) ou 1-alfa-hidroxivitamina D2 (doxercalciferol).

A supressão da secreção do PTH por calcitriol exige um controle efetivo do fósforo sérico. Paramaximizar a eficácia do calcitriol, os níveis séricos de fósforo devem ser mantidos abaixo de 5,5mg/dL (4,4 mmol/L).4 No entanto, quando se usam quelantes de fósforo que contêm cálcio paramanter o fósforo nessa faixa, é comum aparecer um produto Ca x P elevado ou umahipercalcemia franca. No passado, um produto Ca x P de 70 mg2/dL2 (5,6 mmol2/L2) eraconsiderado limiar acima do qual era necessário retirar o calcitriol, reduzindo com isso acapacidade de usar terapia com vitamina D. Mais recentemente, foi recomendado manter oproduto Ca x P abaixo de 55 mg2/dL2 (4,4 mmol2/L2).4 Isso exige uma atenção cuidadosa para acarga total de cálcio no organismo e um controle simultâneo dos níveis séricos de fósforo.

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Controle adequado do fósforo sérico

Controlar a absorção do fósforo alimentar em pacientes em diálise é crítico no controle dahiperfosfatemia e na prevenção da cascata de eventos patogênicos resultantes que levam aoaparecimento do hiperparatireoidismo secundário. Evitar o acúmulo de fósforo é uma das metasprincipais para todos os pacientes em diálise,9 mas é uma meta difícil de atingir porque aestabilização do fósforo sérico está diretamente relacionada com a questão da aderência, além deestar sujeita à interação de vários fatores inter-relacionados, entre os quais os níveis de cálciosérico, de PTH e de calcitriol.

Nutrição e ingestão de fósforo

A estratégia inicial na prevenção e no tratamento da hiperfosfatemia é o controle alimentar daingestão de fósforo. É possível conseguir isso limitando a ingestão de alimentos de alto teor defósforo (Tabela 11). A restrição alimentar de fósforo deve ter início quando a taxa de filtraçãoglomerular for <60-70 mL/min.26

Na insuficiência renal precoce, a restrição alimentar de fósforo também pode ser importante paraevitar o hiperparatireoidismo secundário. Foi demonstrado que restringir o fósforo em pacientescom insuficiência renal crônica suprime diretamente o PTH29 e eleva os níveis séricos de calcitriol,levando a uma absorção maior do cálcio intestinal e também à supressão indireta do PTH.26

Desafios clínicos no controleda hiperfosfatemia

Infelizmente, em geral os alimentos com alto teor de fósforo também têm alto teor de proteínas,portanto limitar a ingestão de fósforo significa uma ingestão alimentar de proteínas abaixo danecessária para uma nutrição apropriada. Os requisitos de proteínas podem ser maiores nospacientes submetidos a diálise peritoneal ambulatorial contínua (CAPD) do que nos pacientes emhemodiálise, devido ao efluxo de proteínas para o dialisado.9,92 Até cinqüenta por cento dospacientes em diálise são mal nutridos e a má nutrição é uma causa freqüente de morbidade emortalidade.93 Foi demonstrado que um valor baixo de albumina sérica, indicador de deficiênciade proteína nas vísceras, é o previsor laboratorial mais potente de mortalidade nos pacientes emdiálise.56 A ingestão reduzida de fósforo também aumenta o risco de balanço negativo denitrogênio. É necessária uma ingestão diária de proteína de 1,0 g/kg/dia para manter um balançoneutro de nitrogênio.92 No entanto, ingerir essa quantidade de proteína resulta na ingestão defósforo alimentar suficiente para causar hiperfosfatemia. Nos pacientes em diálise convém pesarbem as vantagens associadas com restrição de ingestão de fósforo, diante do risco de mánutrição e a ameaça de mortalidade que resulta disso.

Quais são os níveis ótimos de cálcio?

Muitas vezes, o tratamento de pacientes em diálise exige que se mantenha o cálcio sérico emníveis altos o suficiente para suprimir a secreção do PTH, mas não tão altos a ponto de causar

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ALIMENTOS COM ALTO TEOR DE FÓSFORO (teorde fósforo em miligramas, entre parênteses) ALTERNATIVA SUGERIDA

1 xícara de iogurte (353 mg) 1 xícara de sorvete de frutas (19 mg)

½ xícara ou 70 g de frutas secas de qualquer tipo(315 mg)

1 xícara pipoca sem sal ou 30 g de pretzels (biscoitossalgados cobertos de sal grosso) (24 mg)

1 xícara de leite (236 mg) 1 xícara de leite desnatado (132 mg)

½ xícara de macarrão com queijo (220 mg) ½ xícara de macarrão com margarina, alho e manjericão(150 mg)

30 g de chocolate (200 mg) 30 g de balas de goma, balas duras ou drops (1 mg)

30 g de queijo, a maioria dos tipos (150 mg) 30 g de queijo cremoso ou queijo Neufchatel (34 mg)

½ xícara de cereal de farelo (143 mg) ½ xícara flocos de milho, cereais matinais à base dearroz ou cereais matinais à base de milho (19 mg)

½ xícara de grãos secos ou ervilhas (143 mg) ½ xícara de vagens ou de favas verdes (19 mg)

½ xícara de pudim de leite (142 mg) ½ xícara de pudim de leite desnatado (110 mg)

2 colheres de sopa de creme de amendoim(118 mg)

2 colheres das de sopa de geléia, conserva de frutas oumel (2 mg)

2 fatias de pizza (246 mg)1 fatia de pizza e 1 xícara de alface com molho italiano(149 mg)

½ xícara de pudim (91 mg) ½ xícara de pudim feito com leite desnatado (33 mg)

½ xícara de aveia (88 mg) ½ xícara de creme de trigo ou de cereais (aveia, trigo,milho) (16 mg)

½ xícara de arroz integral (81 mg) ½ xícara de arroz comum (12 mg)

½ xícara de sorvete ou gelado com leite (70 mg) ½ xícara de sorvete de frutas (sem leite) (38 mg) ou 1xícara de creme de frutas gelado (19 mg)

200 ml de refrigerante à base de cola 200 ml de soda limonada, guaraná ou cerveja sem álcool

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um produto Ca x P elevado e calcificação extra-óssea. Além do mais, é importante lembrar que onível de cálcio sérico não espelha bem a carga total de cálcio do organismo. Apenas 0,025% docálcio total do organismo está presente no plasma e os níveis séricos de cálcio tendem apermanecer regulados rigorosamente numa faixa estreita, apesar das amplas variações do teor decálcio de outros tecidos corporais. É o teor de cálcio desses outros tecidos corporais que estárelacionado com o risco de lesões por calcificação e com a mortalidade subseqüente.

Manter o cálcio na faixa alta normal pode diminuir a capacidade de administrar calcitriol e/ou levara um produto Ca x P inaceitavelmente alto. Tendo em vista que provavelmente o calcitriol é maiseficaz do que o cálcio na supressão do PTH, a concentração-alvo de cálcio sérico deveria seguiras recomendações atuais de 9,2 a 9,6 mg/dL (2,3 a 2,4 mmol/L)4. Também é importante que osmédicos usem concentrações de cálcio corrigidas pela albumina, sempre que os níveis dealbumina estiverem baixos. O risco relativo de morte foi correlacionado diretamente com o nívelde cálcio sérico, aumentando em 47% quando o nível de cálcio se eleva de 9 a 9,5 mg/dL (2,3 a2,4 mmol/L) para >11 mg/dL (>2,8 mmol/L)38. Portanto, promover a hipercalcemia não deve serconsiderado um meio aceitável de controlar o hiperparatireoidismo secundário38 Quando os níveisséricos de cálcio ultrapassam 10 a 11 mg/dL (2,5 a 2,8 mmol/L) com o uso de quelantes defósforo que contêm cálcio, pode ser vantajoso passar para um quelante sem cálcio ou reduzir aconcentração de cálcio no dialisado. No entanto, esta segunda opção tem um efeito apenasmarginal e pode provocar efeitos colaterais nocivos.

Manter um nível de cálcio sérico elevado normal sem causar uma sobrecarga de cálcio total noorganismo pode ser problemático, tendo em vistas as fontes de cálcio adicionais, por exemplo:alimentação, diálise e quelantes de fósforo que contêm cálcio. Os pacientes têm um influxo realpositivo de cálcio durante a hemodiálise com todas as soluções de dialisado de cálcio, comexceção da mais baixa, somando cálcio à carga total no organismo35. Os pacientes submetidos àdiálise peritoneal ambulatorial contínua (CAPD) apresentam um balanço positivo de cálcio de+122 mg/dia a +198 mg/dia, dependendo da quantidade de proteínas na alimentação. Supondoque a ingestão de cálcio alimentar tanto pelos pacientes em hemodiálise como em diáliseperitoneal seja de apenas 800 mg/dia, o balanço de cálcio diário calculado para pacientes adultosem diálise (entre 18 e 30 anos de idade) iria superar o limiar do balanço médio normal de cálcio,que é de 114 mg/dia18 . Além do mais, pode-se esperar que os pacientes em diálise absorvamaproximadamente 20%-30% do cálcio ingerido proveniente de quelantes de fósforo comcarbonato de cálcio9. Esse cálcio extra, combinado com o influxo de cálcio proveniente dodialisado, resulta num balanço positivo de cálcio e, possivelmente, em hipercalcemia.12 Umasobrecarga de cálcio pode aumentar o risco de calcificação metastática, inclusive calcificaçãocardiovascular.5,6,9 Além disso, o aparecimento de hipercalcemia pode limitar a capacidade deutilizar calcitriol para tratar o hiperparatireoidismo secundário.

Novas metas de tratamento

Com base nas abordagens de tratamento usadas comumente na década passada, 60% dospacientes em diálise têm níveis séricos de fósforo acima de 5,5 mg/dL (1,8 mmol/L) (quehabitualmente é o limite superior do normal) e 40% dos pacientes em diálise tem um produtoCa x P >60 mg2/dL2 (>4,8 mmol2/L2).2,4 Portanto, o controle inadequado do fósforo 2,4 e umasobrecarga de cálcio total do organismo contribuem significativamente para a morbidade entre ospacientes em diálise, basicamente devido a complicações cardiovasculares associadas com acalcificação.39

Agora parece que nós começamos a “aceitar o inaceitável.” O controle inadequado do fósforoleva ao aumento de morbidade e mortalidade. Agora sabemos que os níveis do produto Ca x Pque aceitávamos antes (até 70 mg2/dL2 [5,6 mmol2/2L]) estão associados com calcificaçãometastática. O excesso da carga total de cálcio no organismo, mesmo em presença de níveisnormais de cálcio no soro, também pode contribuir para a calcificação metastática.

Há pouco tempo foram feitas análises de estudos americanos de grande porte, que levaram à

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formulação de novos padrões para melhorar o controle do fósforo sérico, do cálcio e do produtoCa x P, assim como dos níveis séricos de PTH4. Block et al fizeram novas recomendações nosentido de manter os níveis séricos de fósforo abaixo de 5,5 mg/dL (1,8 mmol/L), o produtoCa x P abaixo de 55 mg2/dL2 (4,4 mmol2/L2) e os níveis de PTH entre 100 e 200 pg/mL (Tabela 12).4

Agora sabemos que as medidas a tomar para evitar calcificação são críticas para um tratamentorenal ideal. Essas medidas consistem em controlar o produto Ca X P (<55 mg2/dL2) [<4,4 mmol2/L2], manter os níveis séricos de fósforo na faixa normal (2,5 a 5,5 mg/dL) [0,8 a 1,8 mmol/L], usarbanhos de dialisado com concentrações baixas de cálcio, restringir a ingestão de fósforo alimentare considerar a possibilidade de usar quelantes de fósforo isentos de cálcio.4,38

Tabela 12. Novas metas de tratamento para pacientes em diálise4

PARÂMETRO META DE TRATAMENTO

Fósforo sérico <5,5 mg/dL (<1,8 mmol/L)

Produto Ca X P <55 mg2/dL2 (<4,4 mmol2/L2)PTH sérico 100 - 200 pg/mL*

* A menos que haja indício de presença de doença óssea adinâmica. Observação:Pode ser necessário um acompanhamento mais freqüente do PTH para atingir ameta mais baixa e ao mesmo tempo minimizar o risco de doença óssea adinâmica.4

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Estudode

caso

Problemas e “compensações” do controle do fósforo

JS é um homem de 48 anos que recebe hemodiálise para tratar de uma insuficiência renal crônicadecorrente de diabetes. Ele está utilizando um quelante de fósforo à base de cálcio para manter osníveis séricos de fósforo <6,0 mg/dL (>1,9 mmol/L). Além disso, está tomando eritropoietina,um inibidor da ECA, para tratar hipertensão e insuficiência cardíaca; atorvastatina, para controlaro colesterol; famotidina, para controlar o refluxo gastroesofágico; insulina; warfarina, paraproporcionar anticoagulação; cefalexina e clindamicina para uma infecção recente no pé; ediversos suplementos vitamínicos.

O nível de PTH de JS aumentou para 500 pg/mL e está sendo iniciado o uso de calcitriol paracontrolar o hiperparatireoidismo secundário. No entanto, verificou-se que isso aumenta aabsorção de cálcio e fósforo. JS recebeu instruções do médico para tomar em cada refeição maisum comprimido de cálcio dos que já está usando e que contém quelante de fósforo à base decálcio. Infelizmente, o cálcio sérico de JS logo sobe para 11,0 mg/dL.

A esta altura, o médico de JS pode optar por baixar o cálcio reduzindo a dose do quelante defósforo; no entanto, isso vai deixar o fósforo subir acima do nível atual de 6,0 mg/dL (1,9 mmol/L), que está associado com aumento de mortalidade, e levará a um aumento do produto Ca x P, aum risco maior de calcificação metastática e a um aumento do PTH neste paciente. Umaalternativa é diminuir a dose de calcitriol, mas isso vai diminuir a capacidade de suprimir o PTH. Oúltimo recurso seria acrescentar um quelante de fósforo à base de alumínio, a fim de diminuir ocálcio e ao mesmo tempo manter o nível de fósforo <6,0 mg/dL (1,9 mmol/L). Outra opção parabaixar o cálcio é reduzir os níveis de cálcio no dialisado. No entanto, isso continua a dar comoresultado um balanço de cálcio positivo.

Diante das opções disponíveis, o médico de JS opta por diminuir a dose de quelante de fósforo,levando o cálcio para abaixo de 11,0 mg/dL (2,8 mmol/L), porém sacrifica o controle ótimo defósforo e PTH. Após um certo tempo poderá ser feita outra tentativa de levar o PTH e/ou fósforopara níveis ótimos, utilizando um derivado da vitamina D menos calcêmico. No entanto, éprovável que os níveis de cálcio logo comecem a aumentar devido às doses maiores de quelantesde fósforo e à retomada da terapia com vitamina D, tendo início de novo o ciclo de“compensação”. Este caso ilustra a necessidade e o valor de um quelante de fósforo isento decálcio, que pode servir para chegar ao controle ótimo do fósforo sem elevar os níveis séricos decálcio, evitando assim este ciclo de “compensação”.

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Conclusões

A hiperfosfatemia é uma conseqüência inevitável da insuficiência renal crônica. Nos

pacientes em diálise a hiperfosfatemia é difícil de tratar, sendo um dos fatores mais

importantes para o aparecimento do hiperparatireoidismo secundário. Além disso,

os níveis séricos de fósforo elevados e um produto Ca x P alto podem contribuir

para a calcificação do tecido cardíaco e vascular e de outros tecidos moles, tendo

sido associados com o aumento do risco de morte nos pacientes em diálise.

Analogamente, uma sobrecarga de cálcio aumenta o risco de calcificação vascular

e cardíaca e de eventos cardíacos subseqüentes.5,6,18,39 É importante lembrar que

um aumento do produto Ca x P e um excesso da carga total de cálcio no organismo

podem contribuir para a calcificação metastática, mesmo que os níveis séricos de

cálcio permaneçam dentro dos limites normais. Portanto, o tratamento terapêutico

do fósforo nos pacientes em diálise deve ser feito sob medida, para evitar o risco

de calcificação metastática.

Geralmente, as tentativas de tratar o fósforo por meio da alimentação e da diálise

não oferecem um controle adequado do fósforo, e a maioria dos pacientes precisa

de agentes para quelar o fósforo. No momento, o nosso entendimento das

conseqüências graves dos desequilíbrios do metabolismo dos minerais e da

calcificação metastática indica a necessidade de um controle rigoroso do fósforo e

do cálcio ao tratar os pacientes com insuficiência renal. Recentemente foram feitos

estudos que levaram a recomendar que os níveis séricos de fósforo sejam

mantidos abaixo de 5,5 mg/dL (1,8 mmol/L)4,38 e que o produto Ca x P seja mantido

abaixo de 55 mg2/dL2 (4,4 mmol2/L2) em pacientes com insuficiência renal.4 Atingir

essas metas rigorosas de tratamento pode exigir um desvio das estratégias de

tratamento terapêutico, mas oferece esperanças no sentido de reduzir a enorme

morbidade e mortalidade associada com a insuficiência renal.

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