Melani Custódio

Universidade Federal de Uberlândia

Laboratório de Doenças Ósseo Metabólicas da USP

Tratamento clínico do Hiperparatireoidismo secundário

Doença Renal Crônica e HPTS

Atualmente 70 mil pacientes em diálisePrevisão – 125 mil em 2010

O HPTS acomete 50% destes pacientes

DCVMortalidade na DRC

IAM (6 - 9%)

Morte súbita e ICC (33 - 35%)

AVC (6 - 10%)50%

Fatores de risco para o desenvolvimento de HPTS na DRC

1. Pazianas M et al. Nephrol Dial Transplant 1992;7:1098–105 2. Chertow G et al. Clin Nephrol 2000;54:295–3003. Gupta A et al. J Am Soc Nephrol 2000;11:330–4

Duração da insuficiência renal1

HPTSHPTS Raça negra1Cálcio sérico baixo2

Sexofeminino1

Fósforo séricoelevado2

Anos emdiálise2

Idade jovem1,3

Falha em atingir as metas do NKF-K/DOQI™ Aumento de mortalidade em pacientes em HD

11,09

1,28

1,49

0,6

0,8

1

1,2

1,4

1,6

1,8

2

PTH + CaxP Apenas CaxP Apenas PTH Nenhum dosdois

Pacientes que atingiram as metas

Grupo de referência

N = 35.570

Ris

co d

e m

ort

alid

ade

em s

eis

mes

es

Adaptado de Block G et al. J Am Soc Nephrol 2003; 14: 474A

(8.4-9.5) (3.5-5.5) (<55)(150-300)

FGF23 1,25 D

P FGF23

1,25 D

P

FGF23

P 1,25 D

NormalDifusa

Nodularidadeprecoce

Nodular

Nódulo único

Adaptado de Tominaga and Takagi 1996

Prevenção Tratamento clínico Tratamento cirúrgico (PTX)

Progressão do Hiperpara Secundário

VDR

CaR

VDR

CaR

Hiperparasecundário

Fósforo

Vitamina DVDR

CaR

HPTS - Fisiopatologia multifatorialHPTS - Fisiopatologia multifatorial

Hiperparasecundário

Fósforo

Vitamina DVDR

CaRHiperparaSecundário

DietaDiálise

Quelantes

Vitamina D

?

Tratamento do Hiperpara Secundário

PVitamina DQuelantes de

fósforo

Vitamina D

Causas de hiperfosfatemia

OF, DOA, OM

uso inadequado

Diálise inadequada

Fósforo

Dieta

Diálise

Quelantes

Tratamento do HPTS

0

10

20

30

40

50

60

70

P 5,5 mg/dL

P 5,5 mg/dL

Ingestão de P (mg/dia) 800 800

%

Cuppari et al, 2002

Ingestão de fósforo vs fósforo sérico

Hemodiálise – n=546

Almoço309217 mg(43% animal)

Jantar263 165 mg(45% animal)

Café da manhã154100 mg(49%animal)

Lanche157127mg

(44% animal)

38%

32%19%

19%

P ingerido nas refeições

Jovens consomem ± 1600 mg/ P/ dia

Biodisponibilidade/Absorção

Dietas mistas : absorção de P =60 a 70%

Alimentos de origem animal

leite - 65 a 90% carnes e ovos >70%

Alimentos de origem vegetal

leguminosas, cereais, oleaginosas < ?

Lilian CuppariLilian Cuppari

Aditivos alimentares a base de fósforo= 100%Salsicha, hamburger, nuggets Produtos instantâneos (pudins, purês) Queijos processados Bebidas Tortas e bolos industrializados

Subestimação no cálculo do P ingerido de 20 a 30%

Restrição dietética de fósforo em pacientes com DRC

• 800-1000 mg/dia: P > 4,6 mg/dL (3 e 4) P > 5,5 mg/dL (5)

• 800-1000 mg/dia: se PTH > n 3 : 35-70 pg/mL 4 : 70-110 pg/mL 5 : 150-300 pg/mL

• P avaliado no mínimo 3/3 meses.

Pacientes bem orientados: aderência = 35-95%

EDUCAÇÃO CONTINUADA

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

719

967

1231

840

45 55 65 75 Peso (kg)

Proteína (g)54 66 78 90

Fósfo

ro (

mg

/dia

)

Quantidade de fósforo dietético para atender a recomendação de 1,2g/kg/dia de proteína

Fósforo

Dieta

Diálise

Quelantes

Tratamento do HPTS

Mucsi et al - Kidney Int 53(5): 1399-1404, 1998

HD x P

Balanço do P no paciente em HD

1200720 450

8400

5000

1800 3200

Daily Weekly

PO4 Ingested PO4 Absorbed60%

PO4 Removed PO4 Balance

PO

4 (m

g)

Fósforo

Dieta

Diálise

Quelantes

Tratamento do HPTS

P

Alta afinidade pelo P

Pequenas doses

Sem efeitos colaterais

Gostoso

Barato

Hidróxido de alumínio

Carbonato de cálcio

Acetato de cálcio

Sevelamer®

Carbonato de lantânio

Sais de ferro e magnésio

Quelantes de Fósforo

Quelantes de P - Equivalência

Droga Dose Poder %Cálcioquelante

Carbonato de cálcio 500 mg 21,7 mg 40%

Acetato de cálcio 500 mg 43,7 mg 25%

Sevelamer 800 mg 40,0 mg 0

4.5

5

5.5

6

6.5

7

7.5

8

8.5

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

Weeks

Se

rum

P (

mg

/dl)

Ca (TTG)* Renagel (TTG)* Lanthanum** Ca (CARE)***

K/DOQI Limit

Eficácia dos diferentes quelantes nos níveis de P sérico

* Chertow G. KI 2002 ** Hutchison A. WCN 2003Berlin*** Qunibi W. et al. KI 2004 65: 1914-1926

ASSOCIAÇÃO: USO DE QUELANTES DE P COM CÁLCIOE CALCIFICAÇÃO VASCULAR / RIGIDEZ ARTERIAL

• Goodman NEJM 2000• Guerin NDT 2000• Chertow Kidney Int 2002• Chertow Am J Nephrol 2003• Nitta AJKD 2003• London NDT 2003• Braun Clin Neph 2004• Block Kidney Int 2005• Litwin JASN 2005

Dose total de Ca elemento

não exceder a 1.5 - 2.0 g/dia (inclusive Ca da dieta)

25

28

65

0

5

10

15

20

25

30

**

Coron Aorta Coron Aorta

CÁLCIO SEVELAMER

*dentro do tratamento P<0.0001; entre os grupos de tratamento P=0.02

% m

edia

na

da

alte

raçã

o

Chertow GM et al. Kidney Int. 2002

Escores de aorta e coronária

Curva ROC (área = 0.682)

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0

1-especificidade

sen

sib

ilid

ade

(0.19 ; 0.59)

4,1 mg/dL

Calcificação coronariana vs fósforo: pacientes com DRC 3 e 4

P 2,7 - 4,6 mg/dL stage 3 and 4

Tomiyama C - NDT, 2006

Phosphorus (mg/dL)

0

50

100

150

200

250

2 - 3.4 3.41 - 3.83.81 - 4.1 4.11 - 5.5

Esc

ore

de

cálc

io

• Quelantes de P nos pacientes portadores de DRC 3 e 4, com P sérico normal, diminuem P urinário e o PTH sérico, sem alteração significativa nos níveis de Ca e P séricos.

• Sevelamer diminui níveis de FGF-23 séricoBueno R et cols

Quelantes de P nos estágios 3 e 4

Prescrição de quelante de P

Avaliação nutricional

Refeições principais e lanches com

quantidades significantes de fósforo

Imediatamente antes, durante ou

após a refeição

Avaliar a compreensão e adesão

Mostrar resultados.

???

Hiperparasecundário

Fósforo

Vitamina DVDR

CaRHiperparaSecundário

DietaDiálise

Quelantes

Vitamina D

?

Tratamento do Hiperpara Secundário

Calcitriol [1,25(OH)2D3] – É um HORMÔNIO !

Calcidiol [25OHD3] – É uma VITAMINA !

Vitamina D – Conceitos básicos

“Quando falamos em deficiência de vitamina D

estamos falando de 25OHD3”

25OH-Vitamina D(ng/mL)

N (%)

Deficiência < 15 1 (0.6%)

Insuficiência 16 – 30 57 (39.6%)

Nível-alvo > 30 86 (59.7%)

Cuppari L et al - 2006

Doença óssea – Tratamento conservador

Freqüência de distribuição da 25-OHD (n=144)

Limitações das Opções Atuais

Quelantes de fósforoQuelantes de fósforo

– Controlam o P da dieta

– Não têm efeito direto sobre o

P sistêmico

– Os que contêm Ca favorecem

as calcificações CV

1. Fukuda N et al. J Clin Invest 1993;92:1436-43.2. Tallon S et al. Kidney Int 1996;49:1441–6.

3. Jono S et al. Circulation 1998;98:1302-1306.4. Goodman WG et al. N Engl J Med 2000;342:1478-1483

Vitamina D Vitamina D

– Hipercalcemia e hiperfosfatemia

• Risco de calcificação vascular

– Não age no CaR

_ Redução de resposta na DRC

• Menor expressão do VDR

VD S

C

Ca sérico e produto Ca X P

• DRC 3 e 4:– Ca dentro da faixa de normalidade.

• DRC 5:– Ca na faixa / < de normalidade (8,4-9,5 mg/dL)– Se Ca >10,2 mg/dL:

- Diminuir ou trocar sais de Ca por sevelamer.- Diminuir ou suspender vitamina D - Diminuir concentração de Ca no dialisato

Quelantes de fósforo

•Se P não controlado quelantes P•Sais de cálcio efetivos e primeira escolha.

Estágio 3 e 4

Estágio 5

•Sais de cálcio PTH > 150 pg/mL e ausência de hipercalcemia (> 10.2mg/dl} ou calcificação extra-óssea•Sevelamer quelante de escolha se houver contra indicação ao Ca

Tratamento da insuficiência e da deficiência de VD na DRC

• DRC 3 e 4:– Se PTH > n e 25OH < 30 ng/mL, repor.– Após o início da reposição:

- Dosar Ca e P- 3/3 meses.- Se Ca > 10,2 mg/dL, parar.- Quando normalizar, dosagem anual.

• DRC 5:– Se PTH > 300 pg/m, tratar com vitamina D ativa

Novas Terapias

Hiperparasecundário

Fósforo

Vitamina DVDR

CaR

Tratamento do HPTSTratamento do HPTS

HiperparaSecundário

NovosQuelantes

AnálogosVitamina D

“Calcimimético”CINACALCETECINACALCETE

Ativação de mensageiros secundários

Inibição da secreção de PTH

Cinacalcete Aumenta a Sensibilidade do Cinacalcete Aumenta a Sensibilidade do CaR para Reduzir a Secreção de PTHCaR para Reduzir a Secreção de PTH

Goodman WG et al. Adv Ren Replace Ther 2002;9:200–8

PTH - paratormônio

Ligação do cinacalcete

ao CaR

Cinacalcete: > % de pacientes alcançando os níveis-alvo da K/DOQITM

Metas definidas como PTH ≤ 300 pg/mL, P ≤ 5,5 mg/dL, Ca ≤ 9,5 mg/dL e Ca x P < 55 mg 2/dL2

A terapia padrão consistia de quelantes de fósforo e vitamina D.Adaptado de Moe SM et al. Kidney Int 2005; 67: 760-771

10

3324

36

6

5646 49

65

41

0

20

40

60

80

100

PTH P Ca Ca x P

Pro

po

rçã

o d

e p

ac

ien

tes

alc

an

ça

nd

o

os

nív

eis

-alv

o d

a N

KF

-K/D

OQ

ITM

(%)

Terapia padrão Cinacalcete + terapia padrão

p < 0,001 para todos os parâmetros

N = 409 N = 547

PTH & Ca x P

N= 1136

• Análogos da vitamina D

19-Nor-1,25(OH)2D2 Paricalcitol

1-(OH) D2 Doxercalciferol

22-oxa-1,25(OH)2D3 Maxicalcitol

1,25(OH)2D2-26,27-F6-D3 Falecalcitriol

Tratamento do HPT2 na DRC

Objetivo: Amplificar os efeitos do calcitriol sobre a expressão gênica da PT minimizando seus efeitossobre os níveis de Ca e P

Sobrevida em diálise Paricalcitol (N=29.021) vs Calcitriol (N=38.378)

CHITOSAN

Polímero de casca de crustáceo

Forma de VB3

Inibe co-transportadores Na/P no rim e intestino

Aumenta HDL

Uso complementar de outros quelantes?

Controle do Fósforo por Quelantes

Renagel *Ca-salts *Lanthanum **

1. TTG: Chertow GM. KI 20022. Hutchison WCN 03. Berlin

4,50

5,00

5,50

6,00

6,50

7,00

7,50

8,00

8,50

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52Weeks

Seru

m P

(m

g/d

l)

-Dispendioso

-Efeitos GI

-Pequena absorção GI

-Sem Ca e Al

Quelantes de fósforo

Carbonato de Sevelamer “Reinvela”

1- Diminui produto Ca x P2- Diminui colesterol total e LDL3- Não altera Ca sérico4- Corrige acidose: melhora desnutrição e inflamação?5- Pode ser usado em tratamento conservador

Wellcome!!!

Tratamento clínico do HPT2Tratamento clínico do HPT2

Atenção no controle do P nos estágios 3 e 4 da DRC

Melhor intervir antes do aumento do P sérico, que não é bom marcador

Hiperfosfatemia em pacientes em diálise leva a........

PTX ?

“O único lugar onde o sucesso vem antes do trabalho é no dicionário” Albert Einstein  

OBRIGADA!!!!

“O único lugar onde o sucesso vem antes do trabalho é no dicionário” Albert Einstein  

OBRIGADA!!!!