Imunossupressores

Os fármacos imunossupressores atuam em sua maioria, na fase de indução da resposta imunológica, reduzindo a proliferação de linfócitos; alguns também inibem aspectos da fase efetora.

Os fármacos utilizados para imunossupressão podem ser aproximadamente divididos em agentes que:

Inibem a produção ou a ação da IL-2 ( Gene Interleucina secretado pelas células T), como a ciclosporina e o tacrolimo;

Inibem o gene da expressão das citocinas (moléculas envolvidas na emissão de sinais entre as células durante o desencadeamento das respostas imunes), como os corticosteroides;

Inibem síntese de purinas ou de piriminas, como azatioprina e micofenolato mofetil;

Bloqueiam as moléculas de superfície das células T envolvidas na sinalização, como anticorpos monoclonais.

O uso clinico de imunossupressores segue três propósitos:

1- Para suprimir a rejeição e órgãos e tecidos transplantados (rins, medula óssea, coração, etc).

2- Para suprimir a doença de enxerto versus hospedeiro ( isto é, a resposta dos linfócitos no enxerto a antígenos do hospedeiro) em transplante de medula óssea.

3- Para tratar uma variedade de condições que tem importante componente na sua patogenia ( púrpura trombocitopênica, idiopática, algumas formas de anemia hemolítica, algumas formas de glomerulonefrite, miastenia grave, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, psoríase e colite ulcerativa.).

Ciclosporina

É um peptídico de 11 resíduos de aminoácidos, com potente atividade imunossupressora, porém sem nenhum efeito sobre a reação inflamatória aguda em si.

A ciclosporina possui numerosas ações sobre vários tipos de células, como:

Diminuição da proliferação clonal de células T. Redução da indução e proliferação clonal de células citotóxicas.

Redução da função das células T efetoras que medeiam as respostas celulares. Alguma redução das respostas das células B dependentes das células T.

Farmacocinética

A principal ação da ciclosporina consiste num efeito inibitório, relativamente seletivo sobre a transcrição do gene IL-2.

Normalmente a interação do antígeno com um receptor de células Th, resulta em um almento de cálcio intracelular, que por sua vez estimula a calcineurina ( desfoforilação de um fator da célula T) que ativa a transcrição de IL-2. A ciclosporina liga-se a uma proteína (ciclofilina) e tal complexo inibe a calcineurina, inteferindo na atividade das células Th na produção de IL-2.

A ciclosporina pode ser administrada por via oral, cujas concentrações plasmáticas são atingidas cerca de 3-4 horas, ou por infusão intravenosa. A meia-vida plasmática é de aproximadamente 24 horas. O metabolismo acontece no fígado e os metabólitos são excretados em sua maioria na bile. A ciclosporina acumula-se nos tecidos em concentrações maiores que no plasma, principalmente nos tecidos linfomielóides e posteriormente em depósitos adiposos.

Efeitos indesejáveis

Como efeitos indesejáveis estaõ a nefrotoxidade, pode ocorrer hepatotoxidade e com menor importância anorexia,letargias, hirsutismo, tremor, parestesias, hipertrofia gengival e distúrbios gastrintestinais.

A ciclosporina não exerce nenhum efeito depressor sobre a medula óssea.

Tacrolimo

O tracolimo é um antibiótico macrolidio com mecanismo de ação semelhante ao da ciclosporina, porém com potência consideravelmente maior. A principal diferença reside no fato de o receptor interno do tacrolimo não se uma ciclofilina ( enzima ligada a calcineurina), porém uma proteína denominada FKBP. O complexo do tacrolimo-FKBP inibe a calcineurina com os efeitos anteriormente descritos.

Farmacocinética

O tacrolimo pode ser administrado por via oral ou por injeção intravenosa. 99% do fármaco é metabolizado pelo fígado, com meia vida aproximada de 7 horas.

Efeitos indesejados

Assemelham-se com os da ciclosporina, porém menos graves. Entre os mais frequentes estão a nefrotoxidade e a neurotoxidade, em menor escala está o hirsutismo, podendo ocorrer distúrbios gastrintestinais e metabólicos. Foi relatada ocorrência de trombocitopenia e hiperlipidemia.

Glicocorticóides

A imunossupressão induzida pelos glicocorticoides envolve seus efeitos sobre a resposta imune, bem como suas ações entiinflamatórias.

Os glicocorticoides são imunossupressores principalmente pela sua capacidade de restringie a proliferação clonal de célilas Th, através da redução da transcrição do gene da IL-2. Porém também atuam na diminuição de muitos outros genes de citocinas.

Azatriopina

A azatioprina interfere na síntese de purinas ( se insere no garfo de replicação como um pseudonucleotídeo) e é citotóxica. É amplamente utilizada para imunossupressão, em particular para o controle de rejeição do tecido em cirurgias de transplante. A azitioprina é metabolizada, produzindo mercaptopurina, um análogo da purina que inibe a síntese de DNA.

As reações imunes tanto mediadas por células quanto por anticorpos são deprimidas pela azatioprina, uma vez que essa substancia inibe a proliferação clonal através de uma ação citotóxia sobre as células em divisão.

O principal efeito adverso é a depressão da medula óssea. Outros efeitos tóxicos incluem náuseas, vômitos, erupções cutâneas e hepatotoxidade discreta.

Micofenolato mofetil

O mcofenolat mofetil é um derivado semi-sintético de um anbiótico fungico. N organismo a substancia é convertida em ácido micofenólico que restringe a proliferação de células T e B, inibindo a inosina monofosfato desidrogenase ( uma enzima essencial para a biossíntese de purinas).

Farmacocinética e efeitos indesejáveis

O micofenolato mofetil é administrado por via oral e bem absorvido. Os hidróxidos de magnésio e alumínio comprometem a sua absorção, enquanto a colestiramina reduz as

concentrações plasmáticas. O metabólito (ácido fenólico) sofre recirculação êntero-hepática e é eliminado pelos rins na forma de glicuronídios inativo. É comum ocorrer efeitos gastrintestinais indesejáveis.

Anticorpos monoclonais

O basiliximab e o daclizumab são anticorpos monoclonais dirigidos contra a cadeia do receptor de IL-2. Exercem ação imunossupressora ao bloquearem esse receptor nas células Th. São administrados por infusão intravenosa e podem causar graves reações de hipersensibilidade.