Imunossupressão

eImunossupressores

UNIVERSIDADE FEDERAL DO MARANHÃOCentro de Ciências Biológicas e da Saúde - CCBS Curso de Medicina – Turma 90 - 3° Período

Componentes Byanka TelesDiego NoletoEverton RomãoGleidson JoelLarissa NaraOlinto Castelo Branco

Imunossupressores - fármacos que reduzem a resposta imune

Efeito desejado sobre resposta imune:

(diminuição)

Imunossupressores

Doenças auto-imunes Transplantes de órgãos

Fatores limitantes do uso de imunossupressores:

-Imunossupressores não possuem mesma eficácia em todas as respostas imunes

-Efeitos adversos da terapia

Efeitos adversos:

-Risco aumentado de infecções oportunistas

- Risco aumentado de neoplasias (DNA oncogênico)

-Efeitos colaterais próprios da droga

-Ciclosporina -Tacrolimus

1) Inibidores da calcineurina

-Prednisona-Prednisolona 2) Glicocorticóides

-Azatioprina-Ciclofosfamida -Micofenolato mofetil

3) Drogas citotóxicas

- Anti-CD3- Anti-CD25- Anti- TNF-

4) Anti-corpos

Imunossupressores

Ciclosporina e Tacrolimus

Mecanismo de ação:

Inibição da síntese de IL-2 e outras citocinas pela interação com imunofilinas

MHC-II + antígeno 1

TCR (receptores de celulas T)

1

Ca2+ CaM 2 [Ca2+]

3

Ca2+ CaM

11 Receptor de IL-2

10 Linfócito T

12

Proliferação

4 5

calcineurina calcineurina

PO4 NFATc IL-2

Pi 9

NFATc 6 8 mRNA para o IL-2

7 transcriçãoNFATc

Gene para o IL-2/ -3/ -4/ TNF-/ IFN- Núcleo

Inibidores da Calcineurina

Ciclosporina e Tacrolimus

Mecanismo de ação:

Inibição da síntese de IL-2 e outras citocinas pela interação com imunofilinas

MHC-II + antígeno 1

TCR (receptores de celulas T)

Ca2+ CaM

3

1 2 Ciclofilina [Ca2+]

Ciclosporina

PO4 NFATc

Linfócito T calcineurina

Tacrolimus: mesmo mecanismo de ação, mas se liga a FKBP12

4 X calcineurina

Gene para o IL-2/ -3/ -4/ TNF-/ IFN- Núcleo

Inibidores da Calcineurina

Resposta imune – visão geral

IL-2: ativação e proliferação dos linfócitos T

Ativação T CD4+

T CD4+

IL-2

(+) I

L-2 IL-2

(+) IL-2

Proliferação

B

Th2 B ativado IL-4 (+)

Y Th1 IL-2

IFN- (+)

macrófago (+) IL-2

anticorpos

T CD8+ T CD8+

(+)

IL-2

IFN-

T citotóxica

Prednisona, prednisolona

Mecanismo de ação: Prednisolona Prednisona

-Diversas ações sobre os mediadores da resposta imune:

INIBIÇÃO da expressão de várias citocinas envolvidas na imunidade adaptativa: (IL-1, IL-2 e seu receptor, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, TNF-, entre outros)

INIBIÇÃO da expressão de MHC

- Efeito anti-inflamatório.

Glicocorticóides

Mecanismo de ação:

GC

Citoplasma Efeitos

GC GR

GC GR

celulares

GC GC

GR GR ↑↓ transcrição

GRE Gene p65

p50 transcrição

↑↓ Proteínas

↑↓RNA

mensageiro

NF-κBGene Núcleo

Principais efeitos de inibição da resposta imune pelos GCs são devidos à inibição da transcrição mediada por NFkB.

Glicocorticóides

Azatioprina, Micofenolato de mofetil, ciclofosfamida

Mecanismo de ação:

Interferência no DNA da célula - inibição da proliferação clonal dos linfócitos T e B e da replicação de genes envolvidos com a resposta imune.

- Azatioprina inibição da síntese de purinas

- Micofenolato de mofetil inibição da síntese de purinas (inibição de enzima)

- Ciclofosfamida alquilação do DNA

Purinas Adenina, guanina

Pirimidinas Timina, citosina

transcrição tradução

DNA RNA Proteína Especif; mec ação; tabela

Drogas citotóxicas

Azatioprina

SEMELHANTE A O2N

S

Azatioprina

SH Conversão não

enzimática

6-mercaptopurina (nucleotídeo ‘fraudulento”)

1) A 6- mercaptopurina entra na via de biossíntese de purinas no lugar da adenina e da guanina. 2) Há a formação de tio-GTP e inibição da formação de GTP 3) O tio-GTP é incorporado na fita de DNA 4) Como resultado, há a inbição da transcrição de genes.

Tríade clássicos mais azatioprina

Drogas citotóxicas

Micofenolato de mofetil

- Pró-droga: metabolismo hepático (geração de ácido micofenólico) início da ação

Mecanismo de ação:

- Inibição da inosina monofosfato desidrogenase envolvida na biossíntese de novo de purinas

nos linfócitos T e B (outras células podem gerar purinas através de outra via) ação antiproliferativa não é disseminada por todas as células do organismo. - Restringe a proliferação de linfócitos T e B (atinge a imunidade humoral e a imunidade mediada por células)

Drogas citotóxicas

Ciclofosfamida

Mecanismo de ação: - Contém grupos químicos (radicais alquila) que conseguem formar ligações covalentes entre grupos eletronegativos do DNA e outras moléculas inibição da síntese de DNA.

- Restringe a proliferação de linfócitos T e B (atinge a imunidade humoral e a imunidade mediada por células)

Drogas citotóxicas

Anticorpos

Anticorpo anti-CD3

Se liga em linfócitos Th e Tc, ativados ou não

T CD4+ T CD4+

CD4+ CD3+ CD4+

CD3+ CD25+

B

Th2 B ativado

CD4+ CD19+ CD3+ CD21+ CD25+

Th1

CD4+

Plasmócito

Y anticorpos

T CD8+

CD8+ CD3+

CD3+ macrófago CD25+

T CD8+

CD8+ CD8+ CD3+ CD3+

CD25+ CD25+

Anticorpos

Anticorpo anti-CD25

Se liga somente em linfócitos Th e Tc ativados

T CD4+ T CD4+

CD4+ CD3+ CD4+

CD3+ CD25+

B

Th2 B ativado

CD4+ CD19+ CD3+ CD21+ CD25+

Th1

CD4+

Plasmócito

Y anticorpos

T CD8+

CD8+ CD3+

CD3+ macrófago CD25+

T CD8+

CD8+ CD8+ CD3+ CD3+

CD25+ CD25+

Anticorpos

Anticorpo anti-CD21

Se liga em linfócitos B

T CD4+ T CD4+

CD4+ CD3+ CD4+

CD3+ CD25+

B

Th2 B ativado

CD4+ CD19+ CD3+ CD21+ CD25+

Th1

CD4+

Plasmócito

Y anticorpos

T CD8+

CD8+ CD3+

CD3+ macrófago CD25+

T CD8+

CD8+ CD8+ CD3+ CD3+

CD25+ CD25+

Ciclosporina e tacrolimus

Glicocorticóide

Azatioprina

Inibidores da calcineurina, produzindo inibição da IL-2;

Inibição não seletiva da apresentação de antígenos (MHC), da produção de citocinas, e da proliferação de linfócitos;

Inibição não seletiva da síntese das purinas

IMUNOSSUPRESSOR

IMUNOSSUPRESSÃO

Micofenolato de mofetil

Anticorpos anti-CD3

Anticorpos anti-CD25

Anticorpos anti-CD21

Inibição da enzima inosina, produzindo inibição da síntese de novo das purinas;

Inibição de linfócitos Th e Tc estejam ativados ou não;

Inibição de linfócitos Th e Tc que estajam ativados;

Inibição linfócito B

OBRIGADO!!!