SINDROME NEFRÓTICO Imunossupressão além da corticoterapia · 2019. 6. 4. · SINDROME NEFRÓTICO Imunossupressão além da corticoterapia Telma Francisco Unidade de Nefrologia

SINDROME NEFRÓTICO Imunossupressão além da corticoterapia

Telma Francisco

Unidade de Nefrologia Pediátrica

Área da Mulher, Criança e Adolescente, CHULC, EPE

Reunião da Sociedade Portuguesa de Nefrologia Pediátrica 2018

30 de Novembro de 2018

Auditório Dr. Alexandre Moreira , Centro Hospitalar do Porto

[email protected]

Definições

Fisiopatologia

Opções terapêuticas no SN corticodependente

Opções terapêuticas no SN corticorresistente

Novos tratamentos em estudo

Casuística rituximab

Conclusões/pontos-chave

Sumário

Definições

SÍNDROME NEFRÓTICO - Edema - Proteinúria (> 40 mg/m2/h ou prot/creat U >2 mg/mg) - Hipoalbuminémia (Alb < 2.5 g/dL)

CORTICOSSENSÍVEL (SNCS) (85-90%) Resposta aos CT em até 6 sem

RECAÍDAS SIMPLES

RECAÍDAS MÚLTIPLAS >2, 6 meses

>4, 1 ano

CORTICORRESISTENTE (SNCR) Ø resposta aos CT mesmo após pulsos EV de metilprednisolona

CORTICO-DEPENDENTE

Recaída durante ↓ CT ou até 2 sem após paragem

Outro imunossupressor

- Recaídas com dose 0.5 mg/kg/dias alternos - Atraso crescimento - Efeitos adversos - Má adesão terapêutica aos CT

Definições

Corticorresistência inicial: durante tratamento inicial com prednisolona. Corticorresistência tardia: durante tratamento de recidiva, em doente que

havia respondido inicialmente ao tratamento com CT ou IS de 2º linha.

Remissão completa Remissão parcial Ausência de resposta

Proteinúria Ø/vestígios ou prot/creat U < 0.2

Proteinúria +/++ ou prot/creat 0.2 – 2

Proteinúria +++/++++ ou prot/creat >2

Ou albumina <2.5 g/dL

E Ø edema Ou edema

Definições válidas para tratamento com prednisolona ou qualquer outro IS

Fisiopatologia do SN idiopático

J Clin Invest. 2002;109(4):447-9

SN CorticoResistente

~30% dos casos com alt genética em proteínas dos podócitos (70 genes). Ø de resposta a outros IS

Casos restantes: fator circulante? resposta a outros IS

Histologia:

GSFS: 35-55% LM: 25-40% GM mesangioproliferativa: 10-15%

Resposta à corticoterapia é um indicador prognóstico importante da

sobrevivência da f renal SNCR com maior risco de DRC.

Doentes também resistentes a outros IS declínio da f renal DRC terminal.

Apesar de o objetivo ser a remissão completa, mesmo a remissão parcial é satisfatória.

»» Características clínicas semelhantes. »» Menos importante que a resposta à IS para determinar evolução.

SNCR – alterações genéticas

Preston R. Pediatr Nephrol 2017

Outros imunossupressores

Fármaco SN CorticoDependente SN CorticoResistente

Levamisol Ciclofosfamida EV... Ciclosporina Tacrolimus Micofenolato de mofetil

...

Rituximab ...

Pravitsitthikul N, et al. Non-corticosteroid immunosuppressive medications for steroid-sensitive nephrotic syndrome in children. Cochrane Database Syst Rev. 2013

Hodson EM, et al. Interventions for idiopathic steroid-resistant nephrotic syndrome in children. Cochrane Database Syst Rev 2016.

Levamisol

Dose Efeitos Adversos Monitorização

2-2.5 mg/kg/dose (comp 50 mg)

Dias alternos 6-12 meses 2 anos

Neutropénia, leucocitose Vasculite cutânea ou de pequenos vasos ANCA+ Manifestações GI Citólise hepática Convulsões e ataxia

Hemograma e transaminases A cada 2-4 semanas durante 2 meses; depois 4/4 meses

Imunomodulador: aumenta resposta Th1 e diminui resposta Th2.

SN corticodependente (++ recidivas múltiplas).

Eficácia moderada??

Em curso: estudo randomizado com 100 crianças (levamisol vs placebo).

Pouco tóxico (efeitos adversos em 1-2%, todos reversíveis após interrupção).

Induz remissão em até 30-45% dos doentes, mas apenas 14% se mantêm em remissão após descontinuação do fármaco.

Levamisol

Cochrane Database Syst Rev 2013

Levamisol melhor que prednisolona Levamisol semelhante à ciclofosfamida

Levamisol

17 doentes; Maio/1990 – Janeiro/2013; Hospital Universitário de La Paz, Madrid

Francisco T, Peña A, et al. A retrospective study of tretment with levamisole in children with nephrotic syndrome. 47th ESPN Annual Scientific Meeting of the European Society of Paediatric Nephrology, 18-20/9/2014, Porto (Poster)

Levamisol

19 doentes; 1999 – 2016 Hospital D. Estefânia

Francisco T, Neto G, Santos R, Serrao AP, Abranches M. ① Terâpêutica com levamisol no síndrome nefrótico idiopático – experiência de uma unidade de nefrologia pediátrica; ② Eficácia a longo prazo da terapêutica com levamizol no síndrome nefrótico. XLI Congreso Nacional y VI Hispano-Portugués de Nefrología Pediátrica, Salamanca 2016 (posteres)

10 doentes cumpriram ≥12 meses de tratamento e 7 doentes ≥ 24 meses ②

①

Ciclofosfamida – CPA


ORAL: 2mg/kg/dia, 12 sem ou 3mg/kg/dia, 8 sem (cáps. 50 mg)

EV: 500-750 mg/m2, mensal, 6 meses + MESNA + ondansetrom Ajustar à TFG

Cistite hemorrágica Vómitos Alopécia Supressão da MO ↑ risco infeccioso Infertilidade ↑ risco neoplasias

Hemograma - Semanal (se ciclo 8 sem) - Quinzenal (se ciclo 12 sem)

Se neutrófilos 500-1000 reduzir dose em 50% até recuperação. Se neutrófilos <500: suspender

Agente alquilante.

Fixa-se nas bases guanina do DNA impede divisão celular (++ linfócitos).

Toxicidade sobretudo infertilidade e risco de neoplasias.


SN CorticoDependente

Remissão prolongada após suspensão: 70% aos 2 anos: 30-40% aos 5 anos. Cochrane Database Syst Rev 2013:

CPA melhor que prednisolona



CPA oral sem benefício vs corticóides no SNCR não recomendada no SNCR CPA EV mais eficaz que tratamento oral. 6 meses de CPA EV mensal + PD dias alternos. Remissão parcial ou completa em 30-35% dos doentes.

Ciclosporina – CyA

Inibidores da calcineurina – inibição dos linfócitos T.

Ciclosporina – efeito directo na actina do citosqueleto dos podócitos.

Muito eficaz.

“Ciclosporina dependência”. Muitas recaídas após interrupção.

Ciclosporina:

inibe desfosforilação calcineurina-dependente

da sinaptopodina ↓

Impede desestabilização do citosqueleto do

podócito


Preocupações com nefrotoxicidade.

Nefrotoxicidade cumulativa com IECAs.

Dose Efeitos Adversos/Precauções Monitorização

4–6 mg/kg/dia, 2 id Vale: 80–150 ng/mL Citocromo P450 (CYP3A)

Nefrotoxicidade HTA Hipertricose Hiperplasia gengival Suspender temporariamente se desidratação grave

Níveis séricos Ureia, creatinina Glucose Transaminases

Scanning electron micrograph of an afferent arteriole (AA) and glomerular tuft from a control animal. (Right) From a similar animal after 14 d of cyclosporine treatment.

English J Transplantation 1987;44(1): 135–41.



CPA semelhante à CyA

60-80% de remissão no 1º ano; 30-40% nos anos subsequentes.

Remissão a longo prazo: 28% “ciclosporina-dependência”.

Até 40% doentes com necessidade de PD em dias alt. para manter remissão.

Cochrane Database Syst Rev 2013:


Indução de remissão completa ou parcial de SNCR em estudos controlados.

Estudo do NIH: taxa combinada de resposta completa ou parcial de 46% (Kidney Int 2011;80(8):868-78).



CyA superior à CPA

CNI CPA

Tacrolimus – FK506


0.05–0.1 mg/kg/dia, 2 id Vale: 4–8 ng/mL Citocromo P450 (CYP3A)

Nefrotoxicidade HTA Hiperglicémia Convulsões Tremor Cefaleias Diarreia Hipomagnesémia Suspender temporariamente se desidratação grave

Níveis séricos Ureia, creatinina Glucose Transaminases Magnésio

Inibidor da calcineurina.

Muito eficaz.

Risco de diabetes mellitus iatrogénica: menor que no transplante (doses mais baixas no síndrome nefrótico).



Maior probabalidade de resposta completa ou parcial que com CPA.

Gulati A. Kidney Int 2012;82(10): 1130-5.



Mais eficaz em comparação com a ciclofosfamida EV

Tacrolimus vs CyA: Eficácia semelhante.

Tacrolimus: menos efeitos adversos.

50-70% SNCR com remissão total ou parcial sob inibidor da calcineurina.

Risco elevado de recidiva após suspensão.

Duração tratamento: 12 meses 24-36 meses


FK = CyA

Micofenolato de mofetil – MMF


600-1200mg/m2/dia, 2 id Máximo: 2g/dia Introduzir lentamente: 200mg/m2/dia, 2 id, 1 sem 400mg/m2/dia, 2 id, 1 sem 600mg/m2/dia, 2 id

Dor abdominal Diarreia, anorexia Leucopénia ↑ transaminases

Se efeitos GI, aumentar frequência de administração: dividir dose diária em 3 id

Hemograma Transaminases Area under the curve

Leuc <4000 ou neutr 1000-1500 50% dose Leucócitos <2000 ou Neutr <1000 parar

Início de atuação é demorado. Ø nefrotoxicidade.

Precursor do ácido micofenólico (AMP), inibidor da IMPDH. AMP inibe 5x mais a isoforma II da IMPDH dos linfócitos que a isoforma I das outras células.

Inibição seletiva da replicação do DNA nos linfócitos T e B.



Eficaz no SNCD e nas recaídas múltiplas. Menor eficácia que inibidores da calcineurina. Redução de 50% na taxa de recaídas. Apenas 25% mantêm remissão após suspensão.


MMF inferior à CyA



Menor eficácia que inibidores da calcineurina.

Doentes que não respodem a inib. calcineurina associar MMF ou RTX?...

Ensaio NIH com crianças e adultos <40 anos: MMF + dexametasona ≈ CyA.


MMF + dexa ≈ CyA

Rituximab – RTX

Depleção de células B supressão de interação

entre células B e T. ↑ células T reguladoras. Ligação à SMPDL-3b,

impedindo conversão de esfingomielina em ceramida estabilização da estrutura dos podócitos.

Nat Rev Nephrol 2013;9(3):154-69

Anticorpo monoclonal anti-CD20 (CD20 – Ag presente na superfície das células B).

Rituximab – RTX


375–750 mg/m2 (máximo: 1000 mg), EV 2-4 infusões 2-4 semanas entre cada infusão

Reações alérgicas/anafiláticas Hipotensão Imunossupressão Raramente pneumonia por Pneumocystis jiroveci Leucoencefaloparia multifocal progressiva

Hemograma CD19 Rastreio Hepatite B Níveis de imunoglobulinas nos doentes que receberam várias doses de rituximab

Muito eficaz. SN complicado e também “1ª linha” em SNCD não complicado em alguns centros europeus.

Probabilidade de resposta e risco de recaída pós rituximab não relacionado com tipo histológico (LM vs GSFS).

Depleção CD19 sinal de eficácia do tratamento; dura 6-8 meses. Se depleção de CD19 se mantiver infrequente haver recaída. Mas... Se subida de CD19 pode não indicar recaída... Dados controversos... Recuperação de céls B memória pode prever recaída.

Rituximab – RTX


Várias séries demonstram sucesso em atingir remissão sustentada e redução de dose de outras terapêuticas imunossupressoras.


RTX superior à CyA

Rituximab – RTX


Relatos de caso favoráveis... Estudos randomizados não demonstraram eficácia.

Coorte international de 27 crianças com SNCR: resposta em 67%, mas remissão completa em apenas 6 doentes (22%) (Prytula A. Pediatr Nephrol 2010; 25:461–8.)

Estudo controlado randomizado: 31 doentes resistentes a inib. calcineurina e CT. Todos mantiveram esses IS, mas 16 receberam RTX Ø diferença significat.


Ø diferença

Rituximab – RTX

Caso Clínico

EAD, ♀, 14 anos. SN desde 2007 (3 anos) e seguida na Consulta de Nefrologia do HDE desde

Dez/2008. BIÓPSIA RENAL (31/05/2012): LESÃO MINIMA. Comportamento SNCD/RM pelo que fez várias terapêuticas:

- CPA oral entre Out-Dez 2009 remissão de 5 meses. - LEVAMISOL (19 meses, de dez/10 a jul/12) sem resposta - CyA (inicio a 16/7/2012, total 18 meses) remissão 2 anos e 10 meses - 4 meses após parar CyA (Agosto/14) inicia série de recaídas (6 recaídas) - MMF (inicio a 1/9/2015) sem resposta

Várias recaídas sob MMF; SNCD para doses muito altas de PD (30 mg em DA) 2ª BIÓPSIA RENAL a 19/7/2017: GSFS

Ago-Set/2017 (10 anos doença): Rituximab, 750 mg/m2, x2 tomas, 2 sem intervalo Sem recaídas até final Jun/2018 (9,5 meses) 1º recaída pós RTX 3º pulso + CT Abril/2018: Subida CD19. Início Jun/2018: normalização CD19

Opções Terapêuticas no SNCD

Levamisol/ciclofosfamida + PD manutenção

Ciclofosfamida (se Ø previamente) + PD manutenção

Ciclosporina/Tacrolimus (mín. 6 meses) + PD manutenção

Micofenolato de mofetil + PD manutenção + IECA

MMF + ciclosporina + PD manutenção + IECA

Rituximab

/

/

Rituximab

Rituximab

Avançar no algoritmo apenas se doente não entrou em remissão

completa ou tem efeitos adversos intoleráveis da

medicação

Adaptado de: CHILDHOOD NEPHROTIC SYNDROME GUIDELINES

GOSH

Opções Terapêuticas no SNCR

Tullus K. Lancet Child Adolesc Health 2018. doi: 10.1016/S2352-4642(18)30283-9.

+ Prednisolona: - 1,5 mg/kg, DA, 2-4 sem; - 1.25 mg/kg, DA, 2-4 sem; - 1 mg/kg, DA, 3 meses - 0.5-0.75 mg/kg, DA, 9-12 meses

+ IECA

Novos tratamentos em estudo

Novos tratamentos em estudo no síndrome

nefrótico

Ofatumumab

Fresolimumab

Abatacept

ACTH

Adalimumab

Aferese de lipoproteinas

Adipose-derived mesenchymal stroma cells

Isotretinoina

Ofatumumab: Ac monoclonal IgG1 anti-CD20 completamente de origem humana.

Liga-se com maior afinidade ao CD20 citoxicidade dependente do C´ mais eficaz?

Pequenas séries – eficácia em crianças com SN resistente ao rituximab. BMJ Open 2017;7(3):e013319.

N Eng J Med 2014 370(13):1268-70 BMJ Case Reports 2015;2015.

Experiência com rituximab Unidades de Nefrologia Pediátrica de Portugal

Dados demográficos

Total: 19 doentes

Período: Mai/2009 –Ago/2018

11 4

2

2

CH Porto

HD Estefânia

HS Maria

HP Coimbra

N = 13 (68.4%)

N = 6

Síndrome nefrótico

Idade mediana de início do SN: 2,5 anos 16 meses – 10 anos Idade média: 3,7 anos

4

5

10

SNCR

SNCD

RM CSensível – 15 (79%)

(21%)

Terapêuticas prévias

3 4

10

2

0

2

4

6

8

10

12

1 IS 2 IS 3 IS 4 IS

Pe

rce

nta

gem

do

en

tes

Nº de imussupressores prévios (para além do corticóide)

6,7

26,7

53,3

13,3

50

0

50

0 0

20

40

60

80

100

1 IS 2 IS 3 IS 4 IS

SNCD/RM (n=15) SNCR (n=4)

Nº

do

en

tes

Percentagem de doentes com determinado número de

imunossupressores por tipo de SN

Nº de imunossupressores Nº de imunossupressores

N=19

Terapêuticas prévias N

º d

oe

nte

s

2

13 11

1

13

2 4

2

0

2

4

6

8

10

12

14

16

Lev CPA CyA FK MMF

SNCR (n=4) SNCD/RM (n=15)

Tipo de imussupressores prévios (para além do corticóide)

2 (10,5%) 1 (5,3%)

15 (79%) 15 (79%) 15 (79%)

Tipo de imunossupressores

Número e percentagem do total (n=19)

13,3

86,7

73,3

6,7

86,7

0

50

100

0

50

0

20

40

60

80

100

Lev CPA CyA FK MMF

SNCD/RM (n=15) SNCR (n=4)

Pe

rce

nta

gem

do

en

tes

Tipo de imunossupressores

Percentagem de doentes com determinado imunossupressor

por tipo de SN

Complicações

11

3

1 1 2

4

1 1 1 1

0

2

4

6

8

10

12

21,1%

Complicações prévias ao início da terapêutica com Rituximab

Nº

do

en

tes

Subnotificação??...

n=19

57,9%

15,8% 5,3%

10,5%

Início do Rituximab

Mínimo Máximo Mediana Média

Amostra global n=19 0,5 13 6,0 6,1

SNCD/RM n=15 2,5 13 6,0 7,1

SNCR n=4 0,5 7,0 2,25 3,0

Nº de anos de evolução do síndrome nefrótico antes do início do rituxumab

Idade em anos aquando de início do rituxumab

Mínimo Máximo Mediana Média

Amostra global n=19 3 16,5 10,2 10,0

SNCD/RM n=15 4,3 16,5 10,5 10,6

SNCR n=4 3 10,5 8,2 7,5

Terapêutica com Rituximab

Esquema terapêutico inicial

Complicações imediatas

Complicações Tardias

Nº doentes (percentagem)

375 mg/m2, 2 doses 2 (10,5%)

375 mg/m2, 4 doses 12 (63,2%)

750 mg/m2, 2 doses 4 (21,1%)

Desconhecido 1 doente – 1 toma. Dose?

Ø

1 doente – tosse sem broncospasmo clemastina 1 doente – hipotensão ligeira ↓ velocidade perfusão 1 doente – reação anafilática

12 2

4

1

375 mg/m2, X4 375 mg/m2, x2 750 mg/m2, x2 Desconhecido

Evolução

SN CorticoDependente n=15

2 doentes com tempo de seguimento <6 meses

SN CorticoResistente n=4

3 doentes (75%): sem resposta evolução para DRC terminal

1 doente: evolução para recaídas simples Recaida 1 ano após RTX; medicado com corticóide

13 doentes

10 doentes (77%) Ø novas recaídas (seguimento: 7 – 17 meses)

3 doentes (23%): evolução para recaídas simples - 1 doente: 9 meses pós RTX retomou CyA - 1 doente: 9 meses pós RTX novo pulso de RTX - 1 doente: 16 meses após RTX novo pulso de RTX

Melhoria em 100%!

IDEIAS-CHAVE

A resposta à corticoterapia é o principal factor prognóstico da evolução da função renal.

O SNCD, devido aos efeitos adversos da terapêutica prolongada com CT, e o SNCR, têm indicação para outros imunossupressores.

Quer no SNCD quer no SNCR os inibidores da calcineurina parecem ser muito eficazes, mas são nefrotóxicos.

No SNCD, a CyA mostrou-se semelhante à ciclofosfamida e superior ao MMF, mas o MMF tem a vantagem de não ser nefrotóxico.

No SNCD o RTX tem revelado resultados muito promissores, parecendo até ser mais eficaz que a CyA.

Os casos de SNCR em que também não há resposta aos inib. da calcineurina constituem um verdadeiro desafio terapêutico... Associar MMF ou RTX?

Apesar de muito promissor no SNCD, o papel do RTX no SNCR não está ainda tão bem estabelecido e a probabilidade de resposta é baixa.

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