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Infección Aguda Dr. José Verdejo Página 1 de 27
INFECCION AGUDA POR VIH
ÍNDICE
INTRODUCCION
FASE AGUDA
Manifestaciones clínicas
Aspectos inmunovirológicos
DIAGNÓSTICO Y EVOLUCIÓN
TRATAMIENTO
BIBLIOGRAFÍA
Infección Aguda Dr. José Verdejo Página 2 de 27
INTRODUCCIÓN
Como se ha mencionado previamente, en el capítulo de ‘Historia Natural’, la
primoinfección o infección aguda por el VIH no es siempre sintomática, aunque en
más de la mitad de los casos se producen manifestaciones clínicas dando lugar al
denominado síndrome retroviral agudo (SRA). Los términos ‘infección aguda’ y
‘primoinfección’ son, frecuentemente empleados, en lugar de SRA. La infección
primaria por VIH puede definirse como un breve período, tras la inoculación del
virus, caracterizado por intensa viremia, con una posterior respuesta inmune, y
que en más de la mitad de los casos provoca síntomas clínicos.
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FASE AGUDA
La infección aguda o primoinfección por el VIH puede ser asintomática, pero en
más del 50 % de los casos (hasta un 70%) se producen síntomas. Aparece un
cuadro que ‘clásicamente’ se ha considerado parecido a la mononucleosis
infecciosa (síndrome mononucleósico ó mononucleosis-like), con una mediana de
duración de 20 días. Este porcentaje de infecciones agudas sintomáticas puede
elevarse hasta el 90% en casos con elevada sospecha diagnóstica y seguimiento
de pacientes altamente sensibilizados. En los casos sintomáticos, entre 1 y 4
semanas después de la infección, se producen los síntomas. No obstante este
período puede ser más amplio: entre 6 días y 6 semanas. Se ha comunicado
seroconversión a los 12 meses de la supuesta inoculación.
Manifestaciones clínicas
Estos síntomas, de intensidad variable son, habitualmente, fiebre, cefalea,
mialgias, adenopatías y rash. Analíticamente puede observarse leucopenia,
trombopenia e hipertransaminemia. Se ha denominado síndrome retroviral
agudo.
En una revisión de 46 casos (Schacker T et al, 1996) los hallazgos más
frecuentes fueron:
• Fiebre: 94%
• Faringitis: 72%
• Astenia/fatiga: 90%
• Mialgias: 60%
• Cefalea: 55%
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En la serie de Clark SJ et al (Clark SJ et al, 1991) se comunicaron las siguientes
manifestaciones clínicas.
Manifestaciones clínicas en la fase aguda
Síntoma / signo / alteración Porcentaje
Fiebre 97
Sudoración 97
Linfadenopatías 77
Odinofagia 73
Rash 70
Artralgias 58
Mialgias 58
Trombopenia 51
Leucopenia 38
Diarrea 33
Cefalea 30
Hipertransaminemia 23
Anorexia, náuseas, vómitos 20
Hepatomegalia o esplenomegalia 17
Candidiasis oral y esofágica 10
Meningoencefalitis aguda 8
Mielopatia aguda 8
Otros
• Úlceras orales
• Vasculitis
• Nefritis
• Rabdomiolisis
• Neumonitis
• Anemia aplástica
• Infección diseminada
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En una mayor cohorte de pacientes (n = 218) (Vanhems P et al, 1997), las
manifestaciones más frecuentes fueron fiebre, astenia, rash, mialgia y cefalea.
Estas manifestaciones se exponen en la siguiente tabla:
Manifestaciones clínicas de la infección primaria por VIH en 218 pacientes
Síntoma Frecuencia (%) Duración (días)
>50%
Fiebre>38ºC 77 17
Astenia/fatiga 66 24
Rash 56 15
Mialgias 55 18
Cefalea 51 26
25-50%
Faringitis 44 12
Adenopatías cervicales 39 15
Artralgias 31 23
Ulceración oral 29 13
Odinofagia 28 16
5-25%
Adenopatías axilares 24 164
Pérdida de peso 24 29
Náuseas 24 18
Diarrea 23 13
Sudoración nocturna 22 15
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Tos 22 18
Anorexia 21 15
Adenopatías inguinales 20 9
Dolor abdominal 19 15
Candidiasis oral 17 10
Vómitos 12 10
Fotofobia 12 11
Molestias oculares 12 13
Ulcera genital 7 14
Amigdalitis 7 13
Depresión 6 23
Mareos 6 11
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En una serie de 75 casos, publicada por Sued O et al en España (Enfermedades
Infecciosas y Microbiología Clínica 2006; 24: 238-244), los síntomas/signos más
frecuentes, de forma global y por comportamiento de riesgo, fueron:
SÍNTOMA GLOBAL (%) IVDU HSH HTX
Fiebre 98 100 97.7 100
Astenia 86 100 86 80
Rash 45 20 46.5 50
Cefalea 34.5 40 33 4
Linfadenopatía cervical 55 40 53.5 70
Faringitis 53 20 53.5 70
Artralgia/Mialgia 65.5 60 63 80
Síntomas gastrointestinales 24 40 23 20
Sudoración nocturna 48 60 44 60
Síntomas neurológicos 9 20 7 10
Úlceras orales 15.5 20 14 20
Úlceras genitales 5 -- 2 20
Síndrome mononucleósico 26 -- 25 30
Fiebre + rash 35 20 46.5 50
Todos estos síntomas descritos en diferentes trabajos, ponen de manifiesto que la
mayoría de los pacientes no padecen el clásico cuadro mononucleósico-like. De
hecho, solo el 16% de pacientes tienen la triada clásica de fiebre, faringitis y
adenopatías cervicales. Esta contradicción, probablemente se debe a que a
medida que se incrementan los diagnósticos de infección primaria por una mayor
sensibilización de los médicos, se observa un mayor polimorfismo clínico. Sin
embargo, y quizás “por inercia”, se sigue describiendo como un cuadro
mononucleósico. Intentando hacer una síntesis que definiera la
primoinfección aguda, podríamos decir que puede manifestarse con un gran
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polimorfismo clínico, pero que en general se manifiesta como un cuadro
febril con mialgias (o artromialgias), cefalea, y, generalmente adenopatías
periféricas, con/sin rash.
Otros datos clínicos de interés se exponen a continuación:
• La enfermedad es generalmente de rápida aparición
• La mayoría de los síntomas son autolimitados, aunque algunos, como la
astenia y fatigabilidad pueden persistir durante meses
• El rash es eritematoso, maculopapular y no pruriginoso, con lesiones de
5-10 mm. Generalmente es simétrico, con lesiones que afectan a la cara y
tronco, pero que también pueden hacerlo en las extremidades o ser
generalizado. Además de este rash típico pueden observarse otras
lesiones cutáneas:
o Rash roseola-like
o Urticaria difusa
o Exantema vesiculoso y pustuloso
o Descamación en palmas y plantas
o Alopecia
o Eritema multiforme
• La ulceración orofaríngea es común; generalmente es bien delimitada.
Puede existir enantema. Menos frecuentemente se encuentran úlceras que
afectan a esófago, ano o pene.
• La cefalea retro-orbitaria que se exacerba con los movimientos oculares es
la más típica de la infección aguda por VIH.
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• Las adenopatías suelen aparecer en la segunda semana. Las axilares,
occipitales y cervicales son las más frecuentes. Se ha comunicado la
presencia de hepatomegalia y esplenomegalia.
• Se pueden ocasionar cuadros con afectación neurológica como meningitis
aséptica, neuropatía periférica, mielopatía, meningorradiculitis, síndrome
de Guillain-Barré y síndrome de la cola de caballo. La fotofobia puede
reflejar la presencia de meningitis aséptica.
• Se han descrito trastornos cognitivos, como depresión, irritabilidad,
alteraciones del carácter y cuadros psicóticos.
• Raramente se han comunicado casos de neumonitis, pancreatitis y
miocarditis.
• Debido a la inmunodepresión transitoria que provoca la infección aguda se
han descrito infecciones oportunistas durante esta fase; así, se ha
observado neumonía por Pneumocystis jirovecii, esofagitis oro-
candidiásica, meningitis tuberculosa o infecciones por citomegalovirus.
Se ha relacionado la presencia de síntomas en la infección aguda con la carga
viral estable que se alcanza a los 6-12 meses de la seroconversión (steady-state);
así, en las seroconversiones asintomáticas la carga viral estable alcanzada fue
menor. La presencia de candidiasis, manifestaciones neurológicas, o una
duración de los síntomas superior a 14 días se ha relacionado con un peor
pronóstico (Pedersen C et al, 1989).
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Aspectos inmunovirológicos
Los aspectos inmunovirológicos de la infección aguda que aquí se detallan ya han
sido revisados en el capítulo de Historia Natural.
La mayor parte de las infecciones se producen por vía sexual, siendo esta la
mejor conocida a través de estudios en humanos y en primates. En los casos de
transmisión por esta vía, las células dianas para el virus son las células
dendríticas y de Langerhans de la submucosa, así como los linfocitos que forman
folículos linfoides en la lámina propia, constituyendo el GALT (sistema linfoide
difuso asociado a mucosas).
Las células dendríticas y de Langerhans, así como las epiteliales de la vagina y
del intestino producen la quimiocina SDF-1 (CXCL12) lo que provoca una
endocitosis del coreceptor CXCR4. Este fenómeno se produce igualmente en los
linfocitos activados. De esta manera el CXCR4 se encuentra regulado
negativamente en las células presentadoras de antígeno y probablemente en los
linfocitos asociados. Por otro lado, las células presentadoras de antígeno y los
linfocitos activados expresan el receptor CCR5. Esto explicaría la selección de
cepas con tropismo CCR5 en los estadios iniciales de la infección, y la baja
transmisibilidad por vía sexual de las variantes CXCR4.
Durante los primeros 1 a 3 días, la infección predomina en células en reposo,
existe escasa replicación y el virus no es capaz de sostener una diseminación.
Entre los días 4 y 5, la replicación local del virus aumenta, posiblemente al
reclutarse linfocitos CD4+ memoria/efectores activados. Se inicia la diseminación
hacia todos los órganos linfáticos, cuyo pico ocurre entre los días 6 y 10, y que se
corresponde con el pico de viremia que puede alcanzar varios millones de
copias/ml en plasma. Esta diseminación se produce como virus libres, virus en
linfocitos CD4+ y virus adheridos a células dendríticas a través de DC-SIGN.
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Las células dendríticas probablemente juegan un papel crucial desde el primer
momento. Entran en contacto con el VIH muy precozmente. Lo habitual es que
reconozcan al VIH como un elemento extraño y que lo ‘troceen’ para, más tarde,
en el tejido linfático, presentarlo a los linfocitos T y B. Las células dendríticas
pueden soportar una replicación activa sin citolisis y pueden transportar el VIH
unido adherido a su superficie o, tras interiorizarlo, actuar como un ‘caballo de
Troya’. Para interiorizar el VIH, las células dendríticas reconocen un gangliósido
en la superficie del virus
Bien por vía sexual o por vía parenteral, y como se ha comentado, a los 6-10 días
de la infección se puede detectar una intensa viremia. Se observa una disparidad
de resultados; así, cuando se determina por cultivo se encuentran entre 1.000 y
10.000 unidades infecciosas de VIH-1 por unidad de cultivo tisular (TCID50), y,
cuando se hace por PCR cuantitativa se encuentra entre 105 y 107 copias de ARN
del VIH-1 por mililitro de plasma. Se desconoce la causa de esta disparidad de
resultados. Antes de que se desarrolle una respuesta inmunitaria y la carga viral
se estabilice (steady-state), la elevada viremia que se produce durante la
primoinfección provoca una amplia diseminación viral, que podría justificar las
adenopatías que pueden observarse en este período. Esta amplia diseminación
del virus se acompaña de elevada replicación a diferentes niveles, pero,
principalmente en tejido linfático y sistema nervioso central. Esta replicación se
mantendrá durante las siguientes fases de la infección por VIH, incluyendo la fase
crónica en ausencia de síntomas.
Se produce una diseminación masiva del virus en los linfocitos del sistema GALT,
lo que provoca una depleción de más del 60% de los linfocitos CD4+ del epitelio
intestinal. De forma preferente se afectan los linfocitos memoria (importante
afectación de los linfocitos efectores/memoria del sistema GALT). Los linfocitos
son destruidos por efecto citopático directo y por fenómenos de apoptosis. La
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depleción de linfocitos CD4+ en la lámina propia persiste en la fase crónica de la
infección, a pesar del tratamiento antirretroviral. Probablemente por apoptosis
existe una importante destrucción de las células epiteliales, lo que provoca una
rotura de la barrera mucosa y un aumento de la permeabilidad. La mucosa
intestinal se ve profundamente afectada, pero el compartimiento central (órganos
primarios del sistema inmune) ha quedado relativamente preservado: no se han
perdido células naive y se han perdido pocas células memoria central.
En sangre periférica, más de un 1% de los linfocitos T CD4+ de sangre se infectan
durante la fase aguda, produciéndose una caída inicial de su número. No está
claro si este descenso es secundario a su destrucción o a un fenómeno de
redistribución. En general, la caída periférica de linfocitos es muy inferior a la
producida en las mucosas, ya que en los órganos secundarios, como los
ganglios, suelen expresar CXCR4.
Hacia los días 13-28 se inicia el descenso de la carga viral plasmática que será
paulatino a lo largo de semanas o meses. Este descenso se produce como
consecuencia de una respuesta inmunitaria específica, con gran variabilidad
interpersonal, tanto de linfocitos CD8+ con actividad citotóxica frente al VIH como
de anticuerpos específicos. Esta disminución de la carga viral es progresiva hasta
conseguirse un equilibrio estable a los 6-12 meses (este punto de equilibrio se
denomina set point).
De esta forma la carga viral (set point) queda entre 102 y 106 copias/ml, cifra muy
variable de unos pacientes a otros, pero bastante estable en un mismo individuo.
En cualquier caso, se considera que la respuesta citotóxica no impide la
diseminación del VIH por ser escasa y tardía (‘too little’ y ‘too late’). Esta cifra de
carga viral que se alcanza se correlaciona con la evolución posterior de la
enfermedad. Los mejores predictores del futuro set-point y de la velocidad en que
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disminuirán los linfocitos CD4+ son la respuesta celular citotóxica CD8+ y su
especificidad.
La evolución de los parámetros virológicos e inmunológicos durante la infección
aguda se muestra en la figura 1. Inicialmente no se detectan anticuerpos, por lo
que los estudios serológicos son negativos; este período es el denominado
“ventana”.
Figura 1. Evolución de parámetros virológicos e inmunológicos durante la
infección aguda por VIH. ●, CD4/μl; ○, Ag p24 (pg/ml); ◊, viremia plasmática
(TCID/ml); ▲, viremia celular (TCID/106 PBMC); ■, título de anticuerpos de
inmunoabsorción (ELISA) respecto al punto de corte; ▲, viremia plasmática
(copias ARN/ml medidas por PRC). Tomado de JM Gatell.
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DIAGNÓSTICO Y EVOLUCIÓN
La sintomatología, junto con una adecuada aproximación epidemiológica, debería
facilitar el diagnóstico de la infección aguda por VIH. Sin embargo, éste es menos
frecuente de lo que podría esperarse. Esto obedece a:
• Presencia de cuadros asintomáticos.
• Presencia de síntomas leves, por lo que los pacientes no consultan.
• Falta de sospecha diagnóstica por parte del personal sanitario
El diagnóstico de cuadros de infección aguda se incrementa proporcionalmente al
índice de sospecha. Por tanto, debe mantenerse un elevado índice de sospecha
con el fin de detectar las infecciones en estado de primoinfección.
La sintomatología clínica no permite realizar un diagnóstico. Daar ES et al, en un
estudio publicado en 2001 valoró en más de 400 pacientes con síntomas de
primoinfección, la utilidad de los aspectos clínicos y analíticos para su diagnóstico.
El estudio concluyó que los signos o síntomas no son lo suficientemente
sensibles y específicos que permitan su uso para diagnosticar la primoinfección.
Inicialmente, el diagnóstico de la infección aguda por VIH no es posible mediante
técnicas serológicas que detectan anticuerpos, ya que se precisa un período para
que se desarrollen los anticuerpos específicos (período ventana). Antes de que
aparezcan los anticuerpos se puede demostrar la presencia del virus. (En el
capítulo de ‘Historia Natural’ se ha expuesto el tiempo que precisan las diferentes
técnicas diagnósticas para arrojar resultados positivos según la ‘Sociedad
Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica’).
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• Métodos para la detección del virus o partículas virales
o Carga viral. La carga viral plasmática es positiva a partir de la
primera semana, precede a los síntomas y tiene una sensibilidad y
especificidad del 100% y 97% respectivamente. Debe tratarse de
una carga viral plasmática elevada, ya que sí es inferior a 10.000
c/ml podría tratarse de un falso positivo. De hecho la carga viral
plasmático en la infección aguda suele ser muy elevada (>6 log10) y
se relaciona con la intensidad de los síntomas. La detección de la
viremia es una técnica más sensible que la determinación de la
antigenemia p24.
o Antígeno p24. Aunque la especificidad es comparable a la de la
carga viral, su sensibilidad es del 79%. Por otra parte, la carga viral
se considera que detecta la infección por VIH entre 3 y 5 días antes
que el antígeno p24 y entre 2 y 3 semanas antes que las técnicas
serológicas.
• Métodos para la detección de anticuerpos
o Técnicas de ELISA. A las 4-6 semanas de la infección se pueden
detectar anticuerpos mediante técnicas de ELISA de tercera
generación. Actualmente existen preparados comerciales que
detectan anticuerpos y antígeno p24, por lo que el diagnóstico de
infección aguda puede hacerse tempranamente acortándose el
período ventana.
o Western Blot (WB). Los criterios de positividad para el WB se han
desarrollado en el tema correspondiente. Según transcurren las
semanas se van haciendo positivas las diferentes bandas en el WB.
La presencia o ausencia de la banda p31 indica que la infección
lleva más o menos 90 días de evolución.
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No deben confundirse los casos de infección aguda con los de infección reciente.
En los primeros puede verse la seroconversión, mientras que los segundos
corresponden a una infección de menos de seis meses de evolución. La
presencia o no de la banda p31 en el WB puede ser de utilidad. Se han diseñado
técnicas para intentar realizar diagnóstico de ‘infecciones recientes’. La prueba
STARSHS (Serologic Testing Algorithm for Recent HIV Seroconversion) consiste
en la realización de un ELISA de tercera generación, que tiene mayor
sensibilidad, y otro ELISA de primera generación. La prueba se interpreta como
reactiva cuando ambos ELISA son positivos; la prueba se interpreta como no
reactiva, cuando el ELISA de tercera generación es positivo, pero el de primera es
negativo. Una prueba no reactiva sugiere una infección reciente (<180 días).
En estudios de cohortes se han analizado y buscado factores de riesgo basales
que intervinieran en la posterior evolución de la enfermedad. Así, se ha visto que
la progresión a sida o muerte se ha asociado a:
• Gravedad de la sintomatología aguda: mayor riesgo a mayor número de
síntomas, lo que refleja una mayor carga viral.
• Cifra de linfocitos CD4+: mayor riesgo si la cifra es menor de 500 linfocitos
CD4+/µl.
• El nivel de carga viral plasmática basal o a partir del cuarto mes (mayor
progresión si setpoint es superior a 100.000 copias/ml.
• ADN proviral inicial: mayor progresión si es > 3,4 log10 copias/millón de
células mononucleares de sangre periférica.
• Infección por virus X4 o con tropismo D/M
• Infecciones por más de un virus VIH-1
• Características genéticas del paciente
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TRATAMIENTO
Las características clínicas de la infección aguda, la carga viral, la cifra de
linfocitos CD4+ y el tropismo viral son los parámetros que más pueden ayudar a
decidir el inicio de TAR en el manejo de los pacientes. Se han publicado
numerosos trabajos acera del beneficio y perjuicio de iniciar tratamiento
antirretroviral (TAR) durante la infección aguda. El empleo de TAR en la infección
aguda tiene ventajas e inconvenientes teóricos:
• Ventajas
o Disminuir la duración de los síntomas.
o Disminuir la gravedad de los síntomas.
o Suprimir la replicación viral.
o Reducir el riesgo de transmisión del VIH.
o Reducir la diversidad viral.
o Reducir el número de reservorios (células infectadas).
o Preservar o restaurar el sistema inmunitario, así como la inmunidad
específica frente al VIH tanto la mediada por los linfocitos CD4+
como la citotóxica mediada por los linfocitos CD8+.
• Desventajas
o Ausencia de beneficio clínico demostrado.
o Duración indefinida.
o Tratamiento innecesario de los progresores lentos y de los
controladores de élite.
Para intentar lograr los objetivos mencionados y evitar un tratamiento indefinido
se han evaluado diversas estrategias:
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• Administrar TAR por un período limitado de tiempo
• Administrar TAR intermitentemente
• Combinar TAR con inmunosupresores o citocinas
• Asociar TAR a vacunas terapéuticas
Ninguna de estas estrategias ha permitido conseguir que el sistema inmune
controle la replicación viral de forma sostenida sin TAR. Por tanto, si se trata la
infección aguda con TAR, el tratamiento, probablemente deberá mantenerse de
forma indefinida. La retirada del TAR podría tener un impacto negativo en la
recuperación inmunológica cuando este se reinicie posteriormente
Administrar TAR por un período limitado de tiempo
La eficacia del TAR se ha evaluado fundamentalmente en estudios de cohortes.
En la mayoría de estos estudios no se ha podido demostrar un beneficio clínico,
virológico ni inmunológico a las 48-144 semanas de interrumpir el tratamiento;
sólo una pequeña proporción de pacientes bajo TAR mostraban un setpoint de CV
más bajo o mejores cifras de linfocitos CD4+. La proporción de controladores de
élite después de haber interrumpido el TAR se ha estudiado en dos cohortes. En
la cohorte CASCADE, sólo el 4% de 259 pacientes seroconvertores no tuvieron
rebrote virológico a los 24 meses de interrumpir el TAR. La mediana de tiempo
hasta el rebrote de la carga viral en los pacientes restantes fue de 1,7 meses. En
la cohorte francesa PRIMO, el 9% de 164 pacientes que pararon el TAR
mantuvieron la viremia indetectable durante una mediana de 4,5 años.
Recientemente se han publicado los resultados de tres ensayos clínicos que
evaluaban el beneficio clínico, inmunológico o virológico de distintas estrategias
de TAR en la infección aguda.
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En el ensayo SPARTAC (N Engl J Med 2013; 368: 207-217) se aleatorizaron 367
pacientes con infección aguda o reciente en tres brazos:
• No recibir tratamiento (N=124 pacientes)
• Tratamiento durante 12 semanas (N=120 pacientes)
• Tratamiento durante 48 semanas (N=123 pacientes)
La variable de análisis principal era inmunológica (tiempo hasta tener una cifra de
linfocitos CD4+ inferior a 350/µl) o necesidad de tener que iniciar TAR de forma
indefinida. La mediana de seguimiento de los pacientes fue de tres años. Los
resultados mostraron que el TAR de duración limitada no fue beneficioso. El
tratamiento durante 12 semanas no aportó ningún beneficio y durante 48
semanas retrasó en algo más de un año el deterioro inmunológico o el reinicio de
TAR, beneficiándose más aquellos pacientes que lo iniciaron en los primeros 90
días de la infección.
El segundo ensayo clínico, ensayo PRIMO-SHM (PLos Med 2012), es un ensayo
con un diseño similar al SPARTAC. Se randomizaron 168 pacientes con infección
aguda o reciente a recibir TAR durante 24 o 60 semanas o a no recibir TAR. Las
variables de análisis principal eran virológicas (carga viral a las 36 semanas de
finalizar el TAR o de la infección en el grupo control) o el tiempo sin TAR en el
grupo control o tras suspenderlo en las dos ramas de TAR. Los criterios de inicio
de TAR fueron inmunológicos (recuento de linfocitos CD4+ inferior a 350
células/µl) o clínicos (desarrollo de sida). La media de carga viral a las 36
semanas sin TAR en las tres ramas del estudio fue de 4,8 log10/mL, 4,0 log10/mL
y 4,3 log10/mL (p<0.001), aunque esta diferencia se perdió con el tiempo siendo
similar la carga viral a las 144 semanas en las tres ramas. La recuperación
inmunológica fue mayor en los pacientes con TAR pero la pendiente de caída del
número de linfocitos CD4+ al parar el TAR fue similar a la de los pacientes que no
Infección Aguda Dr. José Verdejo Página 20 de 27
recibieron TAR. La mediana de tiempo sin TAR en la rama control sin TAR fue de
0,7 años y en las ramas de 24 y 60 semanas fue de 3,0 y 1,8 años
respectivamente (p<0.001). Las conclusiones fueron que el TAR redujo
transitoriamente el setpoint de la carga viral y difirió el reinicio del TAR indefinido
durante la infección crónica por el VIH.
El tercer ensayo, estudio setpoint (ACTG A5217) (J Infect Dis 2012; 205: 87-96),
es un ensayo aleatorizado en el que pacientes con infección reciente (<180 días)
fueron asignados a recibir un TAR de forma inmediata de 36 semanas de
duración (Tenofovir + Emtricitabina + Lopinavir potenciado con Ritonavir) (rama
inmediata) o a no recibir TAR (rama diferida). La variable de análisis principal fue
la disminución de la carga viral en la semana 72 sin TAR; por lo tanto se
compararon 36 semanas de TAR seguidas de 36 semanas sin TAR frente a 72
semanas sin TAR. El estudio fue interrumpido porque muchos de los pacientes de
la rama de TAR diferido debieron iniciar tratamiento por criterios clínicos,
inmunológicos (CD4<350/µl) o virológicos (CVP > 200.000 copias/mL).
Las conclusiones de estos tres ensayos son que en la práctica clínica, sí se inicia
TAR en la fase aguda o reciente de la infección por el VIH-1, éste debe ser
indefinido.
Administrar TAR intermitentemente
La administración intermitente destinada a potenciar la respuesta VIH
inmunoespecífica para controlar la replicación viral no ha conseguido buenos
resultados, salvo en casos excepcionales. Además esta estrategia no está exenta
de la aparición de resistencias.
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Combinar TAR con inmunosupresores o citocinas
La estrategia de asociar al TAR citocinas como interferón o IL-2 con el fin de
disminuir el reservorio viral y mejorar la respuesta inmunitaria tampoco ha
conseguido sus objetivos. Los estudios realizados con citocinas o
inmunosupresores (hidroxiurea, ciclosporina, ácido micofenólico) solamente han
demostrado mayor toxicidad sin mayor eficacia.
Asociar TAR a vacunas terapéuticas
Las vacunas terapéuticas tampoco han mostrado beneficio. En modelos animales
algunas vacunas habían mostrado resultados satisfactorios, pero los resultados
de ensayos clínicos en humanos han sido desalentadores. Tanto en el estudio
QUEST (TAR frente a TAR + vacuna ALVAC-HIV y frente a TAR + vacuna
ALVAC-HIV + Remune) como en el ensayo clínico que comparó diferentes dosis
de una vacuna que usaba el virus de la viruela aviar con los genes gag/pol del
VIH-1 insertados, como en el estudio ACTG A5187 (TAR frente a TAR más
vacuna HIV DNA), las respuestas virológicas e inmunoespecíficas fueron
similares al grupo placebo.
Las vacunas preventivas tampoco parecen modificar la historia natural de la
infección. En el ensayo clínico de ALVAC-VIH y AIDSVAX B/E la vacunación no
alteró el curso clínico de la infección por el VIH después de la infección, al ser el
tiempo hasta tener una cifra de CD4 inferior a 350 células/µl o la necesidad de
iniciar TAR similar en los grupos vacunado y placebo.
En la mayoría de los pacientes ninguna de estas estrategias ha conseguido que el
sistema inmune controle la replicación viral de forma sostenida sin tratamiento
antirretroviral; el beneficio inmunovirológico alcanzado no ha sido superior a un
período de dos años. Un control virológico sólo se ha observado en un 4-8% de
los pacientes que, generalmente, iniciaron TAR precozmente en los primeros 90
Infección Aguda Dr. José Verdejo Página 22 de 27
días; las características virológicas, inmunológicas y genéticas de estos
‘controladores post-TAR’ son diferentes a las de los controladores de élite. Por
tanto, en la práctica clínica, si se inicia TAR durante la fase aguda debe
mantenerse indefinidamente.
Si se inicia TAR deben emplearse las mismas pautas que para el tratamiento de
la infección crónica. En la infección aguda/reciente el TAR debe iniciarse lo antes
posible y preferiblemente en los primeros 4 meses, ya que es cuando puede
obtenerse el máximo beneficio inmunológico (CD4>900/µl). Pautas con 4 ó 5
fármacos no parecen ser más eficaces.
Siempre debe valorarse la inclusión de estos pacientes en protocolos o ensayos
de investigación.
Recomendaciones
En resumen, el Plan Nacional sobre el SIDA (Ministerio de Sanidad) de España
junto con el Grupo de Estudio de SIDA (GESIDA) de la Sociedad Española de
Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (SEIMC) de España establecen
las siguientes recomendaciones (‘Recomendaciones actualizadas en enero
2016’):
• El TAR debe recomendarse en todos los pacientes con infección aguda
independientemente de los síntomas, su gravedad y su duración y debe
comenzarse tan pronto como sea posible para obtener el máximo
beneficio.
• En general el TAR debe ofrecerse a todos los pacientes con infección
reciente. En los pacientes con una cifra inferior a 500 linfocitos CD4+/µl
debe comenzarse en los primeros cuatro meses para obtener el máximo
beneficio.
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• Debe instaurarse tratamiento en las mujeres gestantes que se infecten
durante el embarazo.
• El inicio del TAR se hará con las mismas pautas recomendadas para la
infección crónica. Una pauta con dos análogos (preferentemente TDF/FTC)
y un inhibidor de la integrasa podrías reducir más rápidamente la carga
viral durante las primeras 4-8 semanas en comparación con los inhibidores
de proteasa y los no nucleósidos, lo que podría facilitar la reducción de la
transmisión del VIH. La combinación de dolutegravir o raltegravir con dos
nucleósidos (preferentemente TDF/FTC) podría tener la ventaja de
alcanzar concentraciones más elevadas en las secreciones genitales.
• Se debe efectuar siempre una prueba de resistencias y un tropismo viral al
diagnóstico de la infección aguda o reciente, se vaya a iniciar TAR o no.
• Si no se dispusiera del estudio de resistencias si prefiere una pauta de TAR
basada en inhibidores de la proteasa.
• El tratamiento antirretroviral debe ser indefinido.
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BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
• Documento de consenso de Gesida/Plan Nacional sobre el Sida respecto al
tratamiento antirretroviral en adultos infectados por el virus de la
inmunodeficiencia humana (Actualización enero 2016). Accesible en
https://www.msssi.gob.es/ciudadanos/enfLesiones/enfTransmisibles/sida/p
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