INFECÇÕES FÚNGICAS EM TERAPIA INTENSIVA

DISCUSSÃO DE CASOS CLÍNICOS

Dr. Haggéas da Silveira Fernandes

Unidade de Choque – Hospital Beneficência Portuguesa SP

CASO CLÍNICO No. 1Descrição do caso

A.R.N. , 28 A, MAS, B, NATURAL: Anápolis GO

• 18/10/2004: Tx Hepático – intervivos• 15/11/2004: Re Tx Hepático – doador cadáver. POI na

Unidade de Choque do Hosp. Beneficência Portuguesa SP

• Doença de base: Doença de Caroli ( motivo da indicação de Tx de fígado)

• Permaneceu no hospital todo esse período

CASO CLÍNICO No. 1Descrição do caso

Evolução com Infecção a esclarecer

• O segundo Tx foi de urgência por trombose de Art. Hepática

• Deu entrada no CC com quadro de febre a esclarecer. Fez uso de Zinacef.

• Encontrava-se desde o transplante com cateter central, sendo feito 2 trocas de sítio sem evidência de infecção.

• Colhidas culturas no pré operatório do segundo transplante

Fatores de Risco

• Transplante

• Cateter central

• Uso porlongado de antibióticos de largo espectro

• Internação hospitalar prolongada

• No POI do 2º Tx – chega à UTC recebendo Imipenem e Fluconazol

• 1º Hemocultura = 13/11/2004: Candida albicans• 2º Hemocultura = 16/11/2004: Candida albicans

(paciente fazendo febre, leucocitose e instabilidade hemodinâmica).

• Mantido Fluconazol

• 3º Hemocultura = 23/11/2004: Candida albicans• Optado por trocar Fluconazol por Caspofungina

(Cancidas)

CASO CLÍNICO No. 1Diagnóstico da Infecção Fúngica

Tratamento de candidíase hematogênica - Terapêutica inicial

• Anfotericina B convencional ou formulações

lipídicas

• Fluconazol• Caspofungina

Guidelines for treatment of candidiasis - IDSA

Peter Pappas et al Clin Infect Dis 2004 38:161-89, 2004

Variáveis relevantes na escolha do antifúngico para tratamento de

candidemia• Estado clínico do paciente

• Espécie de Candida envolvida

• C glabrata, C krusei – limita fluconazol (se anfo , usar doses altas, maior risco toxicidade)

• C lusitaniae – limita anfotericina B

• C parapsosis: qual significado clínico de MICs altos para CASPO ???

• Toxicidade do medicamento (anfo B++++, anfo lipídica +/++)

• Necessidade de mudança de dose frente a insuficiência renal

• Exposição prévia a antifúngico (fluco)

• Experiência com medicação na população específica

• Nenhum estudo randômico com formulações lipídicas em candidemia

Adaptado do “Guidelines for treatment of candidiasis”

Pappas et al Clin Infect Dis 38:161-89, 2004

“The Epidemiology of Sepsis in the United States from 1979 through 2000” Martin G, Mannino D et alN Engl J Med 2003; 348: 1546-54

• The incidence of sepsis and the number of sepsis-related deaths are increasing, although the overall mortality rate among patients with sepsis is declining

• Gram positive bacteria and fungal organisms are increasingly common causes of sepsis

“The Epidemiology of Sepsis in the United States from 1979 through 2000” Martin G, Mannino D et alN Engl J Med 2003; 348: 1546-54

“ Secular Trend of Hospital-Acquired Candidemia among Intensive Care Unit patients in the USA during 1989-1999 ”

BSIs/10000 CVC year

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99

Year

C. albicans Non-Albicans C

Trick et al. Clin Infect Dis 35:627-30, 2002

“ Shifting Patterns in the Epidemiology of Nosocomial Candida Infections ”David R. Snydman CHEST 2003; 123:500S-503S

• The Incidence of candidemia has risen dramatically, and this increase has been accompanied by a shift in the infecting pathogen away from Candida albicans to treatment-resistant non-albicans species

• Prophylactic azole antifungals, such as fluconazole, may play an important role not only in the management of candidemia but also in the proliferation of hard-to-treat Candida species

ESCOLHA DE CANCIDAS1. Configurado claramente quadro de

fungemia em doente imunossuprimido2. Creatinina de entrada normal.

• Em 23/11 dia da terceira hemocultura, creatinina em elevação para 1,6 e oligúria (queda do volume urinário) associada

3. Nível de tacrolimus sérico normal. Enzimas hepáticas em queda, USG do enxerto normal

CASO CLÍNICO No. 1Escolha do Anti-fúngico

POR QUE CANCIDAS E NÃO VORICONAZOL?1. Na época não tínhamos tido acesso aos resultados do

estudo do Vorico para Candidemia (aprovação recente apenas em pacientes não-neutropênicos)

2. A informação de que o Vorico tem nefrotoxicidade maior que a Caspofungina foi fundamental

3. O doente também tinha no dia da escolha do antifúngico uma prescrição com 32 itens e como se sabe o Voriconazol tem mais interação medicamentosa que a Caspofungina

CASO CLÍNICO No. 1Escolha do Anti-fúngico (cont.)

Candidíase Invasiva (protocolo 014)Eficácia clínica versus 4 principais

espécies de Candida

10/14

(71%)

10/14

(71%)

8/10

(80%)

34/59

(58%)

Anfo-B

(109)

17/20

(85%)

14/20

(70%)

10/13

(77%)

23/36

(64%)

Caspo

(101)

C. tropicC. parapsC. glabrataC. albicansMedicação

Mora-Duarte J, Betts R, Rotsein C, Colombo AL et al. Comparison of caspofungin and amphotericin B for invasive candidiasis. NEJM 2002 Dec 19;347(25): 2020-9* Walsh et al. NEJM 2004;351:1391-1402

Candidíase Invasiva (protocolo 014)

Efeitos adversos: achados clínicos

23%

26%

0

+ p < 0,05

7%5%

4%2%

0%

5%

10% 10%

5

10

15

20

25

30

Calafrios Febre Flebite Taquicardia Taquipnea

% P

acie

ntes

com

EA

Caspofungina

Anfotericina B

++

Candidíase Invasiva (protocolo 014)

Efeitos adversos: achados laboratoriais

16%

+ P < 0,05

10%

4%2%

8%

2%4%

8%9%

16%

Uréia

Caspofungina

Anfotericina B + +

23%23%

ALT AST Fosf. A Creatinina K

+

% P

acie

ntes

com

EA

0

5

10

15

20

25

30

Protocolo #150-608

• Objetivo do estudo Comparar a eficácia e a segurança do

voriconazol com o regime de anfotericina B convencional IV seguida por fluconazol no tratamento de candidemia em pacientes não-neutropênicos

Estudo de Voriconazol em Candidemia

Razão de Risco=0,82295% CI: (0,582, 1,161)

14131211109876543210Tempo (semanas)

Prob

abili

dade

de

sobr

evid

a

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

Voriconazol

Anfotericina B/fluconazol

Voriconazol em Candidemia #150-608 Curva de Sobrevida Kaplan-Meier (População ITTM)

Mortalidade atribuída (mortes causadas por candidemia)

foi 10,9% (27/248) no braço voriconazol comparado com

11,5% (14/122) no braço anfotericina B/fluconazol

Masterclass Barcelona - 2004

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 280.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Tempo (dias)

Prob

abili

dade

de

cultu

ra p

ositi

va

Voriconazol

Anfotericina B/fluconazol

Voriconazol em Candidemia #150-608 Tempo até a Primeira HC Negativa

(População ITTM com HC Positiva no Dia 1)

EVOLUÇÃO1. Melhora clínica gradual, revertendo a disfunção

cardiovascular em 24 h, melhora da Creatinina após 4 dias do uso de Cancidas ( chegou a 1,9),saiu de Ventilação Mecânica 48h após uso da droga e demais medidas clínicas de suporte.

2. 4º Hemocultura (29/11): Negativa. Mantido Cancidas até 14 dias após essa hemocultura

3. Alta da UTC em 7/12/2004 às 16:20h4. Retorno em 12/12/2004 com quadro clínico de Sepse

Grave – Infecção pulmonar por citomegalovirus5. Óbito em 4/01/2005 – Falência de Múltiplos örgãos

CASO CLÍNICO No. 1

Sumário e Conclusões da Discussão

CASO CLÍNICO No. 2DESCRIÇÃO DO CASO

• H.B. 61 anos, masc. • Admissão na UTC BlI em 2/1/2005 às 16:30• Portador de Neoplasia de Vias Biliares – em tratamento.

Hepatectomia + Derivação Biliar em 30/11/2004. Evoluiu com Abscesso hepático drenado por imagem não sendo liberado do hospital desde a primeira cirurgia. Melhora do quadro clínico importante após drenagem. Recebeu Ceftriaxone, Metronidazol e Ampicilina.

• Não havia iniciado Quimioterapia ainda• Sem outros antecedentes• Causa de Admissão na UTI: Piora progressiva da função renal,

rebaixamento do nível de consciência • Deu entrada na UTC BlI com dor abdominal em Hipocôndrio direito,

sonolento, desorientado. Ictérico +++/4+. Descorado ++/4+. Taquipneico, taquicárdico, sem febre ou história recente de hipertermia

Fatores de Risco

• Cirurgia Abdominal de Grande Porte

• Uso porlongado de antibióticos de largo espectro

• Cateter central

CASO CLÍNICO No. 2DESCRIÇÃO DO CASO

• Exame físico: além de detalhes já descritos, edema discreto em membros inferiores, baqueteamento de dedos das mãos. Cateter central vindo da enfermaria ( 7 dias) com discreta hiperemia em sítio sem secreção

• Solicitada rotina laboratorial que evidenciou: Acidose metabólica importante, hipernatremia discreta, Potássio normal, Hb = 8,1; Leucograma normal. Uréia = 207; Creatinina = 7,7. Coagulograma: AP = 46%, Fibrinogênio = 260, TTPA = 49 seg.

Albumina = 1,0. TGO = 44, TGP = 10, Bilirrubinas totais e frações = 13,1(Direta = 6,3, Indireta= 6,8), Fosf. Alcalina = 131 Gama GT = 114

CASO CLÍNICO No. 2DESCRIÇÃO DO CASO

• Conduta inicial: Iniciado hidratação venosa rigorosa, reposição de fatores de coagulação e albumina, em seguida passado cateter venoso central, mantido sem antibióticos.Hipotensão arterial não responsiva a volume – iniciado Dopamina. Iniciado suporte ventilatório não invasivo.

• No mesmo dia a noite, 2 picos febris. Colhidas hemoculturas, central e periférica, Urocultura e introduzido em esquema de deescalonamento: Meropenem, Vancomicina e Fluconazol. Caracterizado quadro como Choque Séptico.

• Em 3/01 – Melhora do parâmetros hemodinâmicos e laboratoriais, incluindo função renal.Diminuida a dose de Dopamina. Levado para setor de radiologia para Colangiografia Percutânea. Feita drenagem externa de via biliar, colhido material para cultura da bile. Programado CPRE p/ avaliação de anastomose bileo digestiva prévia

RACIONAL PARA A TERAPIA ANTIMICROBIANA E DRENAGEM DO

FOCO INFECCIOSO

Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe

sepsis and septic shockDellinger RP et al.Crit Care Med 2004; 32:858 –873

Estratégias Gerais• Antibioticoterapia• Diagnóstico• Suporte Hemodinâmico• Estratégia Protetora de Ventilação Mecânica• Controle Glicêmico• Diálise

Estratégias Específicas para a Sepse• “Early goal-directed therapy” – Reanimação

Volêmica precoce• Drotrecogina alfa-ativada• Corticoterapia em baixas doses

Antibioticoterapia Precoce

• Iniciar na primeira hora do diagnóstico,

após coleta de culturas

Nivel Evidência E

• Terapia empírica com mais de uma droga

contra provável patógeno, e com boa

penetração no sítio de infecção

Nível Evidência D

Inadequate Antimicrobial Treatment of Infections

A Risk Factor for Hospital Mortality Among Critically Ill Patients

Kollef MH, et al. CHEST 1999; 115:462–474

Nível de evidência III

Controle do Foco Infeccioso

• Avaliar a necessidade de drenagem de

abscesso, debridamento de lesão necrotizada

infectada ou retirada de foco infeccioso

Nivel Evidência E

• Avaliar o método para controle do foco em

relação ao risco benefício das intervenções

Nível de Evidência E

Controle do Foco Infeccioso

• Assim que evidenciar a causa da sepse ou choque séptico que necessite de resolução cirúrgica, deve se ter a intervenção; após adequada reanimação

Nível de Evidência E• Se a causa da sepse é relaciona a cateter venoso,

este deve ser removido prontamente

Nível de Evidência E

RACIONAL PARA A CONDUTA ANTIFÚNGICA

FATORES DE RISCO PARA FUNGEMIA:

a) Uso prévio de antibióticos

b) Uso de cateter venoso central

c) Cirurgia Abdominal

DADOS EPIDEMIOLÓGICOS

a) Baseado em estudos de vigilância realizados nos anos 90 – C albicans permanece como amostra predominante na maioria dos países

b) Pelos mesmos estudos ainda é possível afirmar que a proporção de cepas sem alto potencial ou resistência intrínseca para triazóis representam 80% de todas Candida sp isoladas em UTIs

Lancet Infect Dis 2003;3:685-702

CASO CLÍNICO No. 2DESCRIÇÃO DO CASO

• 4/01: Piora clínica. Febre persistente. Urocultura chega e traz Candida glabrata em seu resultado. Leucograma se mostra com piora progressiva, bem como os níveis de função renal que haviam melhorado, voltaram a subir.

• 4/01: Opta-se por trocar Fluconazol por Caspofungina, apesar do isolamento do fungo ter ocorrido em Urocultura.

“O DOENTE ESTAVA PIORANDO”• 5/01: Recebemos cultura de líquido biliar – Pseudomonas

aeruginosa sensível a Meropenem. Deescalonado antibiótico(suspenso Vancomicina). Hemoculturas periféricas: Candida glabrata; Hemocultura central: Candida sp – mantido Caspofungina. Trocado sítio do cateter central.

RACIONAL PARA A CONDUÇÃO DO CASO

Antibioticoterapia Precoce

• A maioria dos experts usa o deescalonamento.

O doente recebe o antibiótico guiado a partir de

agora pela evidência das culturas recebidas

Nivel Evidência E• Se a presente síndrome for determinada por

causa não infecciosa, ATB deveria ser

interrompido imediatamente para diminuir o

desenvolvimento de resistência e

superinfecções com outros patógenos

Nível Evidência E

RACIONAL PARA RETIRADA DO CATETER VENOSO CENTRAL

• Presença de cepa de Candida sp em cultura de sangue colhida do cateter

• Hemocultura periférica (+) para Candida glabrata – 2 amostras.• Germes que mais frequentemente se relacionam com infecções

de cateter central: Staphylococcus coagulase-negative, Staphylococcus aureus e Candida spp.

• Uma amostra isolada de hemocultura obtida de cateter central – menor especificidade, daí a necessidade de coleta de sangue periférico

• O uso de fluxogramas clínicos simples, permite uma substancial queda da remoção desnecessária de cateteres removidos

Bart J. et al; Intensive Care Med (2004)20:1073-1080Beutz et al; Chest (2003)123:854-861

Maki D and Crnich C. Seminars in Respir and Crit Care Med (2003)24:23-36

“Fungal Biofilms and Drug Resistance”Jabra-Rizk et al Emerging Infectious Diseases 2004; 10:14-19

• Candida biofilms are related to occur on devices such as indwelling intravascular catheters

• Biofilm-associated Candida show uniform resistance to a wide spectrum of the currently available conventional antifungal agents

• Classes of antifungal agents, as lipid formulation of amphotericins, and the echinocandins have demonstrated unique antifungal activity against the resistant Candida biofilms

Candidíase Invasiva (protocolo 014)Manuseio do CVC

• Presença de CVC no período basal: 111 pacientes Grupo de caspofungina: 54 pacientes Grupo de anfotericina B: 57 pacientes

• Número (%) de pacientes com CVC removido/trocado até o dia 3 do estudo: Caspofungina: 41 (76%) pacientes Anfotericina B: 42 (74%) pacientes

RACIONAL PARA A TROCA DO ANTIFÚNGICO

• Evidente piora clínica do paciente• Função renal

• Principal fator: Dose baixa de Fluconazol devido a função renal, a princípio não é adequada para o tratamento de infecções graves por Candida glabrata. A Caspofungina tem pouca interação medicamentosa e não tem relato de nefrotoxicidade associada.

CASO CLÍNICO No. 2DESCRIÇÃO DO CASO

• 6/01: Paciente melhor com queda importante dos níveis de Uréia e Creatinina, aumento de volume urinário, estabilização dos níveis de Leucograma, melhora das provas de função hepática. 2 picos febris nas 24h. Vale frisar que estava em ventilação espontânea desde sua internação na UTC com CPAP e agora sem drogas vasoativas.

• 8/01: Recebemos a informação que o doente não poderia continuar utilizando Caspofungina (problemas alheios a nossa vontade).

• Tivemos que trocar Caspofungina por Anfotericina B deoxicolato. Evolução satisfatória. Sem drogas vasoativas. Leucograma melhor. 1 pico febril em 24h.

CASO CLÍNICO No. 2DESCRIÇÃO DO CASO

• 8/01: Função renal estável com volume urinário de 750 ml/24h. Discutido com Nefro UF e optado pelo uso de diuréticos e tto conservador.

• 9/01: Apesar de estável, amanheceu mais edemaciado, com Bal. Hídrico acumulado elevado.

• Discreta piora da função renal, piora discreta do padrão respiratório.

• Optado por passagem de cateter de Shilley para UF = 2000 ml.

CASO CLÍNICO No. 2DESCRIÇÃO DO CASO

• 9/01: Após UF manteve-se estável, sem drogas vasoativas, em VE – com eventuais períodos no CPAP. Febre persistente com discreta piora do Leucograma. Colhida novas culturas incluindo líquido biliar.

• 10/01: Piora clínica. Febre persistente. Leucocitose. Insuficiência Respiratória. Piora da função renal. Disfunção cardiovascular com reinício de drogas vasoativas. Intubação orotraqueal no período da tarde.Hemodiálise sem perdas ( instabilidade hemodinâmica)

• 11/01: Quadro de Choque Séptico, com Disfunção de Múltiplos Órgãos.

CASO CLÍNICO No. 2DESCRIÇÃO DO CASO

• 12/01: Distensão abdominal. Necessidade de novo cateter central para NPT. Aumento das doses de drogas vasoativas. Aumento da necessidade de FiO2. Discutido com MI possibilidade de reintrodução da Caspofungina, negado(Anfo B trata C glabrata)

• 13/01: Situação clínica não muito diferente da do dia anterior. Todas as culturas chegaram e vieram negativas.

• 15/01: Piora do Leucograma. Febre persistente. Plaquetopenia. Proteina C Reativa extremamente elevada. A despeito da diálise, função renal pior. Associado a Dopamina, Noradrenalina.

• 15/01: USG Abdomem: Nada significativo. Rx tórax com padrão de Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo

CASO CLÍNICO No. 2DESCRIÇÃO DO CASO

• 16/01: Disfunção hepática progressiva. Discutido caso com MI. Piora por conta da infecção em vias biliares, tratada com Meropenem

( germe sensível) e com drenagem adequada ou piora por conta da candidemia invasiva ? Resposta à Anfotericina B inadequada ? Feito relatório solicitando Caspofungina. Preocupação da equipe de cirurgia com relação a eventual hepatotoxicidade da droga.

• 17/01: HDA – Esofagite hemorrágica. Paciente agônico, mal adaptado ao aparelho, totalmente dependente de drogas vasoativas, FiO2 = 100% - prognóstico fechado

• 18/01: Óbito

Sumário e Conclusões da Discussão