INFECÇÕES FÚNGICAS EM TERAPIA INTENSIVA
DISCUSSÃO DE CASOS CLÍNICOS
Dr. Haggéas da Silveira Fernandes
Unidade de Choque – Hospital Beneficência Portuguesa SP
CASO CLÍNICO No. 1Descrição do caso
A.R.N. , 28 A, MAS, B, NATURAL: Anápolis GO
• 18/10/2004: Tx Hepático – intervivos• 15/11/2004: Re Tx Hepático – doador cadáver. POI na
Unidade de Choque do Hosp. Beneficência Portuguesa SP
• Doença de base: Doença de Caroli ( motivo da indicação de Tx de fígado)
• Permaneceu no hospital todo esse período
CASO CLÍNICO No. 1Descrição do caso
Evolução com Infecção a esclarecer
• O segundo Tx foi de urgência por trombose de Art. Hepática
• Deu entrada no CC com quadro de febre a esclarecer. Fez uso de Zinacef.
• Encontrava-se desde o transplante com cateter central, sendo feito 2 trocas de sítio sem evidência de infecção.
• Colhidas culturas no pré operatório do segundo transplante
Fatores de Risco
• Transplante
• Cateter central
• Uso porlongado de antibióticos de largo espectro
• Internação hospitalar prolongada
• No POI do 2º Tx – chega à UTC recebendo Imipenem e Fluconazol
• 1º Hemocultura = 13/11/2004: Candida albicans• 2º Hemocultura = 16/11/2004: Candida albicans
(paciente fazendo febre, leucocitose e instabilidade hemodinâmica).
• Mantido Fluconazol
• 3º Hemocultura = 23/11/2004: Candida albicans• Optado por trocar Fluconazol por Caspofungina
(Cancidas)
CASO CLÍNICO No. 1Diagnóstico da Infecção Fúngica
Tratamento de candidíase hematogênica - Terapêutica inicial
• Anfotericina B convencional ou formulações
lipídicas
• Fluconazol• Caspofungina
Guidelines for treatment of candidiasis - IDSA
Peter Pappas et al Clin Infect Dis 2004 38:161-89, 2004
Variáveis relevantes na escolha do antifúngico para tratamento de
candidemia• Estado clínico do paciente
• Espécie de Candida envolvida
• C glabrata, C krusei – limita fluconazol (se anfo , usar doses altas, maior risco toxicidade)
• C lusitaniae – limita anfotericina B
• C parapsosis: qual significado clínico de MICs altos para CASPO ???
• Toxicidade do medicamento (anfo B++++, anfo lipídica +/++)
• Necessidade de mudança de dose frente a insuficiência renal
• Exposição prévia a antifúngico (fluco)
• Experiência com medicação na população específica
• Nenhum estudo randômico com formulações lipídicas em candidemia
Adaptado do “Guidelines for treatment of candidiasis”
Pappas et al Clin Infect Dis 38:161-89, 2004
“The Epidemiology of Sepsis in the United States from 1979 through 2000” Martin G, Mannino D et alN Engl J Med 2003; 348: 1546-54
• The incidence of sepsis and the number of sepsis-related deaths are increasing, although the overall mortality rate among patients with sepsis is declining
• Gram positive bacteria and fungal organisms are increasingly common causes of sepsis
“The Epidemiology of Sepsis in the United States from 1979 through 2000” Martin G, Mannino D et alN Engl J Med 2003; 348: 1546-54
“ Secular Trend of Hospital-Acquired Candidemia among Intensive Care Unit patients in the USA during 1989-1999 ”
BSIs/10000 CVC year
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99
Year
C. albicans Non-Albicans C
Trick et al. Clin Infect Dis 35:627-30, 2002
“ Shifting Patterns in the Epidemiology of Nosocomial Candida Infections ”David R. Snydman CHEST 2003; 123:500S-503S
• The Incidence of candidemia has risen dramatically, and this increase has been accompanied by a shift in the infecting pathogen away from Candida albicans to treatment-resistant non-albicans species
• Prophylactic azole antifungals, such as fluconazole, may play an important role not only in the management of candidemia but also in the proliferation of hard-to-treat Candida species
ESCOLHA DE CANCIDAS1. Configurado claramente quadro de
fungemia em doente imunossuprimido2. Creatinina de entrada normal.
• Em 23/11 dia da terceira hemocultura, creatinina em elevação para 1,6 e oligúria (queda do volume urinário) associada
3. Nível de tacrolimus sérico normal. Enzimas hepáticas em queda, USG do enxerto normal
CASO CLÍNICO No. 1Escolha do Anti-fúngico
POR QUE CANCIDAS E NÃO VORICONAZOL?1. Na época não tínhamos tido acesso aos resultados do
estudo do Vorico para Candidemia (aprovação recente apenas em pacientes não-neutropênicos)
2. A informação de que o Vorico tem nefrotoxicidade maior que a Caspofungina foi fundamental
3. O doente também tinha no dia da escolha do antifúngico uma prescrição com 32 itens e como se sabe o Voriconazol tem mais interação medicamentosa que a Caspofungina
CASO CLÍNICO No. 1Escolha do Anti-fúngico (cont.)
Candidíase Invasiva (protocolo 014)Eficácia clínica versus 4 principais
espécies de Candida
10/14
(71%)
10/14
(71%)
8/10
(80%)
34/59
(58%)
Anfo-B
(109)
17/20
(85%)
14/20
(70%)
10/13
(77%)
23/36
(64%)
Caspo
(101)
C. tropicC. parapsC. glabrataC. albicansMedicação
Mora-Duarte J, Betts R, Rotsein C, Colombo AL et al. Comparison of caspofungin and amphotericin B for invasive candidiasis. NEJM 2002 Dec 19;347(25): 2020-9* Walsh et al. NEJM 2004;351:1391-1402
Candidíase Invasiva (protocolo 014)
Efeitos adversos: achados clínicos
23%
26%
0
+ p < 0,05
7%5%
4%2%
0%
5%
10% 10%
5
10
15
20
25
30
Calafrios Febre Flebite Taquicardia Taquipnea
% P
acie
ntes
com
EA
Caspofungina
Anfotericina B
++
Candidíase Invasiva (protocolo 014)
Efeitos adversos: achados laboratoriais
16%
+ P < 0,05
10%
4%2%
8%
2%4%
8%9%
16%
Uréia
Caspofungina
Anfotericina B + +
23%23%
ALT AST Fosf. A Creatinina K
+
% P
acie
ntes
com
EA
0
5
10
15
20
25
30
Protocolo #150-608
• Objetivo do estudo Comparar a eficácia e a segurança do
voriconazol com o regime de anfotericina B convencional IV seguida por fluconazol no tratamento de candidemia em pacientes não-neutropênicos
Estudo de Voriconazol em Candidemia
Razão de Risco=0,82295% CI: (0,582, 1,161)
14131211109876543210Tempo (semanas)
Prob
abili
dade
de
sobr
evid
a
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
Voriconazol
Anfotericina B/fluconazol
Voriconazol em Candidemia #150-608 Curva de Sobrevida Kaplan-Meier (População ITTM)
Mortalidade atribuída (mortes causadas por candidemia)
foi 10,9% (27/248) no braço voriconazol comparado com
11,5% (14/122) no braço anfotericina B/fluconazol
Masterclass Barcelona - 2004
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 280.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Tempo (dias)
Prob
abili
dade
de
cultu
ra p
ositi
va
Voriconazol
Anfotericina B/fluconazol
Voriconazol em Candidemia #150-608 Tempo até a Primeira HC Negativa
(População ITTM com HC Positiva no Dia 1)
EVOLUÇÃO1. Melhora clínica gradual, revertendo a disfunção
cardiovascular em 24 h, melhora da Creatinina após 4 dias do uso de Cancidas ( chegou a 1,9),saiu de Ventilação Mecânica 48h após uso da droga e demais medidas clínicas de suporte.
2. 4º Hemocultura (29/11): Negativa. Mantido Cancidas até 14 dias após essa hemocultura
3. Alta da UTC em 7/12/2004 às 16:20h4. Retorno em 12/12/2004 com quadro clínico de Sepse
Grave – Infecção pulmonar por citomegalovirus5. Óbito em 4/01/2005 – Falência de Múltiplos örgãos
CASO CLÍNICO No. 1
Sumário e Conclusões da Discussão
CASO CLÍNICO No. 2DESCRIÇÃO DO CASO
• H.B. 61 anos, masc. • Admissão na UTC BlI em 2/1/2005 às 16:30• Portador de Neoplasia de Vias Biliares – em tratamento.
Hepatectomia + Derivação Biliar em 30/11/2004. Evoluiu com Abscesso hepático drenado por imagem não sendo liberado do hospital desde a primeira cirurgia. Melhora do quadro clínico importante após drenagem. Recebeu Ceftriaxone, Metronidazol e Ampicilina.
• Não havia iniciado Quimioterapia ainda• Sem outros antecedentes• Causa de Admissão na UTI: Piora progressiva da função renal,
rebaixamento do nível de consciência • Deu entrada na UTC BlI com dor abdominal em Hipocôndrio direito,
sonolento, desorientado. Ictérico +++/4+. Descorado ++/4+. Taquipneico, taquicárdico, sem febre ou história recente de hipertermia
Fatores de Risco
• Cirurgia Abdominal de Grande Porte
• Uso porlongado de antibióticos de largo espectro
• Cateter central
CASO CLÍNICO No. 2DESCRIÇÃO DO CASO
• Exame físico: além de detalhes já descritos, edema discreto em membros inferiores, baqueteamento de dedos das mãos. Cateter central vindo da enfermaria ( 7 dias) com discreta hiperemia em sítio sem secreção
• Solicitada rotina laboratorial que evidenciou: Acidose metabólica importante, hipernatremia discreta, Potássio normal, Hb = 8,1; Leucograma normal. Uréia = 207; Creatinina = 7,7. Coagulograma: AP = 46%, Fibrinogênio = 260, TTPA = 49 seg.
Albumina = 1,0. TGO = 44, TGP = 10, Bilirrubinas totais e frações = 13,1(Direta = 6,3, Indireta= 6,8), Fosf. Alcalina = 131 Gama GT = 114
CASO CLÍNICO No. 2DESCRIÇÃO DO CASO
• Conduta inicial: Iniciado hidratação venosa rigorosa, reposição de fatores de coagulação e albumina, em seguida passado cateter venoso central, mantido sem antibióticos.Hipotensão arterial não responsiva a volume – iniciado Dopamina. Iniciado suporte ventilatório não invasivo.
• No mesmo dia a noite, 2 picos febris. Colhidas hemoculturas, central e periférica, Urocultura e introduzido em esquema de deescalonamento: Meropenem, Vancomicina e Fluconazol. Caracterizado quadro como Choque Séptico.
• Em 3/01 – Melhora do parâmetros hemodinâmicos e laboratoriais, incluindo função renal.Diminuida a dose de Dopamina. Levado para setor de radiologia para Colangiografia Percutânea. Feita drenagem externa de via biliar, colhido material para cultura da bile. Programado CPRE p/ avaliação de anastomose bileo digestiva prévia
RACIONAL PARA A TERAPIA ANTIMICROBIANA E DRENAGEM DO
FOCO INFECCIOSO
Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe
sepsis and septic shockDellinger RP et al.Crit Care Med 2004; 32:858 –873
Estratégias Gerais• Antibioticoterapia• Diagnóstico• Suporte Hemodinâmico• Estratégia Protetora de Ventilação Mecânica• Controle Glicêmico• Diálise
Estratégias Específicas para a Sepse• “Early goal-directed therapy” – Reanimação
Volêmica precoce• Drotrecogina alfa-ativada• Corticoterapia em baixas doses
Antibioticoterapia Precoce
• Iniciar na primeira hora do diagnóstico,
após coleta de culturas
Nivel Evidência E
• Terapia empírica com mais de uma droga
contra provável patógeno, e com boa
penetração no sítio de infecção
Nível Evidência D
Inadequate Antimicrobial Treatment of Infections
A Risk Factor for Hospital Mortality Among Critically Ill Patients
Kollef MH, et al. CHEST 1999; 115:462–474
Nível de evidência III
Controle do Foco Infeccioso
• Avaliar a necessidade de drenagem de
abscesso, debridamento de lesão necrotizada
infectada ou retirada de foco infeccioso
Nivel Evidência E
• Avaliar o método para controle do foco em
relação ao risco benefício das intervenções
Nível de Evidência E
Controle do Foco Infeccioso
• Assim que evidenciar a causa da sepse ou choque séptico que necessite de resolução cirúrgica, deve se ter a intervenção; após adequada reanimação
Nível de Evidência E• Se a causa da sepse é relaciona a cateter venoso,
este deve ser removido prontamente
Nível de Evidência E
RACIONAL PARA A CONDUTA ANTIFÚNGICA
FATORES DE RISCO PARA FUNGEMIA:
a) Uso prévio de antibióticos
b) Uso de cateter venoso central
c) Cirurgia Abdominal
DADOS EPIDEMIOLÓGICOS
a) Baseado em estudos de vigilância realizados nos anos 90 – C albicans permanece como amostra predominante na maioria dos países
b) Pelos mesmos estudos ainda é possível afirmar que a proporção de cepas sem alto potencial ou resistência intrínseca para triazóis representam 80% de todas Candida sp isoladas em UTIs
Lancet Infect Dis 2003;3:685-702
CASO CLÍNICO No. 2DESCRIÇÃO DO CASO
• 4/01: Piora clínica. Febre persistente. Urocultura chega e traz Candida glabrata em seu resultado. Leucograma se mostra com piora progressiva, bem como os níveis de função renal que haviam melhorado, voltaram a subir.
• 4/01: Opta-se por trocar Fluconazol por Caspofungina, apesar do isolamento do fungo ter ocorrido em Urocultura.
“O DOENTE ESTAVA PIORANDO”• 5/01: Recebemos cultura de líquido biliar – Pseudomonas
aeruginosa sensível a Meropenem. Deescalonado antibiótico(suspenso Vancomicina). Hemoculturas periféricas: Candida glabrata; Hemocultura central: Candida sp – mantido Caspofungina. Trocado sítio do cateter central.
RACIONAL PARA A CONDUÇÃO DO CASO
Antibioticoterapia Precoce
• A maioria dos experts usa o deescalonamento.
O doente recebe o antibiótico guiado a partir de
agora pela evidência das culturas recebidas
Nivel Evidência E• Se a presente síndrome for determinada por
causa não infecciosa, ATB deveria ser
interrompido imediatamente para diminuir o
desenvolvimento de resistência e
superinfecções com outros patógenos
Nível Evidência E
RACIONAL PARA RETIRADA DO CATETER VENOSO CENTRAL
• Presença de cepa de Candida sp em cultura de sangue colhida do cateter
• Hemocultura periférica (+) para Candida glabrata – 2 amostras.• Germes que mais frequentemente se relacionam com infecções
de cateter central: Staphylococcus coagulase-negative, Staphylococcus aureus e Candida spp.
• Uma amostra isolada de hemocultura obtida de cateter central – menor especificidade, daí a necessidade de coleta de sangue periférico
• O uso de fluxogramas clínicos simples, permite uma substancial queda da remoção desnecessária de cateteres removidos
Bart J. et al; Intensive Care Med (2004)20:1073-1080Beutz et al; Chest (2003)123:854-861
Maki D and Crnich C. Seminars in Respir and Crit Care Med (2003)24:23-36
“Fungal Biofilms and Drug Resistance”Jabra-Rizk et al Emerging Infectious Diseases 2004; 10:14-19
• Candida biofilms are related to occur on devices such as indwelling intravascular catheters
• Biofilm-associated Candida show uniform resistance to a wide spectrum of the currently available conventional antifungal agents
• Classes of antifungal agents, as lipid formulation of amphotericins, and the echinocandins have demonstrated unique antifungal activity against the resistant Candida biofilms
Candidíase Invasiva (protocolo 014)Manuseio do CVC
• Presença de CVC no período basal: 111 pacientes Grupo de caspofungina: 54 pacientes Grupo de anfotericina B: 57 pacientes
• Número (%) de pacientes com CVC removido/trocado até o dia 3 do estudo: Caspofungina: 41 (76%) pacientes Anfotericina B: 42 (74%) pacientes
RACIONAL PARA A TROCA DO ANTIFÚNGICO
• Evidente piora clínica do paciente• Função renal
• Principal fator: Dose baixa de Fluconazol devido a função renal, a princípio não é adequada para o tratamento de infecções graves por Candida glabrata. A Caspofungina tem pouca interação medicamentosa e não tem relato de nefrotoxicidade associada.
CASO CLÍNICO No. 2DESCRIÇÃO DO CASO
• 6/01: Paciente melhor com queda importante dos níveis de Uréia e Creatinina, aumento de volume urinário, estabilização dos níveis de Leucograma, melhora das provas de função hepática. 2 picos febris nas 24h. Vale frisar que estava em ventilação espontânea desde sua internação na UTC com CPAP e agora sem drogas vasoativas.
• 8/01: Recebemos a informação que o doente não poderia continuar utilizando Caspofungina (problemas alheios a nossa vontade).
• Tivemos que trocar Caspofungina por Anfotericina B deoxicolato. Evolução satisfatória. Sem drogas vasoativas. Leucograma melhor. 1 pico febril em 24h.
CASO CLÍNICO No. 2DESCRIÇÃO DO CASO
• 8/01: Função renal estável com volume urinário de 750 ml/24h. Discutido com Nefro UF e optado pelo uso de diuréticos e tto conservador.
• 9/01: Apesar de estável, amanheceu mais edemaciado, com Bal. Hídrico acumulado elevado.
• Discreta piora da função renal, piora discreta do padrão respiratório.
• Optado por passagem de cateter de Shilley para UF = 2000 ml.
CASO CLÍNICO No. 2DESCRIÇÃO DO CASO
• 9/01: Após UF manteve-se estável, sem drogas vasoativas, em VE – com eventuais períodos no CPAP. Febre persistente com discreta piora do Leucograma. Colhida novas culturas incluindo líquido biliar.
• 10/01: Piora clínica. Febre persistente. Leucocitose. Insuficiência Respiratória. Piora da função renal. Disfunção cardiovascular com reinício de drogas vasoativas. Intubação orotraqueal no período da tarde.Hemodiálise sem perdas ( instabilidade hemodinâmica)
• 11/01: Quadro de Choque Séptico, com Disfunção de Múltiplos Órgãos.
CASO CLÍNICO No. 2DESCRIÇÃO DO CASO
• 12/01: Distensão abdominal. Necessidade de novo cateter central para NPT. Aumento das doses de drogas vasoativas. Aumento da necessidade de FiO2. Discutido com MI possibilidade de reintrodução da Caspofungina, negado(Anfo B trata C glabrata)
• 13/01: Situação clínica não muito diferente da do dia anterior. Todas as culturas chegaram e vieram negativas.
• 15/01: Piora do Leucograma. Febre persistente. Plaquetopenia. Proteina C Reativa extremamente elevada. A despeito da diálise, função renal pior. Associado a Dopamina, Noradrenalina.
• 15/01: USG Abdomem: Nada significativo. Rx tórax com padrão de Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo
CASO CLÍNICO No. 2DESCRIÇÃO DO CASO
• 16/01: Disfunção hepática progressiva. Discutido caso com MI. Piora por conta da infecção em vias biliares, tratada com Meropenem
( germe sensível) e com drenagem adequada ou piora por conta da candidemia invasiva ? Resposta à Anfotericina B inadequada ? Feito relatório solicitando Caspofungina. Preocupação da equipe de cirurgia com relação a eventual hepatotoxicidade da droga.
• 17/01: HDA – Esofagite hemorrágica. Paciente agônico, mal adaptado ao aparelho, totalmente dependente de drogas vasoativas, FiO2 = 100% - prognóstico fechado
• 18/01: Óbito
Sumário e Conclusões da Discussão