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Influência da obesidade e da alimentação no desenvolvimento e controlo da asma Obesity and diet and it´s influence on the development and control of asthma
Ânia de Fátima da Luz Pinheiro
Orientado por: Dra. Lara Gomes da Costa
Co-orientado por: Mestre Sandra Marília Silva
Monografia
Porto, 2009
ii
Esta página foi propositadamente deixada em branco
iii
Ânia Pinheiro Influência da obesidade e da alimentação no desenvolvimento e controlo da asma
Índice
Lista de Abreviaturas .............................................................................................. iv
Resumo ................................................................................................................... v
Abstract .................................................................................................................. vi
Introdução ............................................................................................................... 1
Caracterização da asma - manifestações clínicas e fisiológicas, diagnóstico e
tratamento ......................................................................................................... 2
Mecanismos imunológicos associados à asma ................................................ 5
A relação entre a obesidade e a asma.............................................................. 6
A relação entre a alimentação e a asma ......................................................... 10
Hipótese Imunomoduladora.................................................................. 10
Hipótese Antioxidante ........................................................................... 13
Outras hipóteses descritas ................................................................... 21
Alimentação materna e da criança nos primeiros anos de vida............ 22
O padrão alimentar na asma – o exemplo da dieta Mediterrânica ....... 28
Análise crítica e Conclusões ................................................................................. 31
Referências Bibliográficas ..................................................................................... 36
Índice de Anexos ................................................................................................... 49
iv
Lista de Abreviaturas
ADN Ácido desoxirribonucleico
AGPI Ácidos gordos poli-insaturados
CRF Capacidade residual funcional
DHA Ácido docahexanóico
EPA Ácido eicosapentanóico
ERO Espécies Reactivas de Oxigénio
FEV Forced Expiratory Volume in 1 second
FVC Forced Vital Capacity
IL Interleucina
IMC Índice de Massa Corporal
LT Leucotrienos
NHANES National Health And Nutrition Examination Survey
NF- B Factor nuclear B
PEF Peak Expiratory Flow
PG Prostaglandinas
Th Células T helper
TLR Toll Like Receptor
TNF Tumor necrosis factor
VC Volume de ar corrente
v
Ânia Pinheiro Influência da obesidade e da alimentação no desenvolvimento e controlo da asma
Resumo
A asma é uma doença inflamatória crónica muito prevalecente nos países
industrializados. A evidência científica tem proposto que as alterações no padrão
alimentar destes países e o aumento da obesidade poderão ter criado uma
população mais susceptível ao desenvolvimento da asma.
A obesidade é uma doença crónica e está associada à formação de um
estado de inflamação crónica de baixo grau, o qual poderá estimular o processo
inflamatório asmático. Por outro lado, a adiposidade visceral, comum na
obesidade, está associada à perda da função pulmonar e à manifestação de
sintomas tipicamente asmáticos. A aquisição de hábitos alimentares, nos quais o
consumo de fruta, legumes, hortícolas e peixe está reduzido, parece diminuir a
capacidade do metabolismo em responder ao stress oxidativo, que está
aumentado na asma. Por outro lado, o desajuste do ratio entre os ácidos gordos
polinsaturados n-6 e n-3 poderá promover a inflamação asmática por intermédio
da formação de eicosanóides com elevada capacidade pró-inflamatória. O
período de gestação e os primeiros anos de vida, quando os sistemas imune e
respiratório se estão a desenvolver são, provavelmente, duas fases da vida em
que o organismo está mais susceptível à modulação nutricional e deste modo ter
maiores resultados na prevenção da asma. Todos estes indicadores sugerem que
um padrão alimentar saudável, como a dieta mediterrânica, poderá proteger
contra o risco de asma.
Em suma, a evidência científica tem proposto múltiplas hipóteses, porém, as
relações entre a asma e alimentação não estão total e claramente consolidadas.
Palavras-chave: Asma, Obesidade, Antioxidantes, AGPI n-3, AGPI n-6,
Alimentação materna, Dieta Mediterrânica.
vi
Abstract
Asthma is a chronic inflammatory disease very common in industrialized
countries. Scientific evidence showed that changes in food patterns and the
growth of obesity in occidental populations could have created a more susceptible
population to the development of asthma.
Obesity is a chronicle disease associated with a state of a low grade systemic
inflammation, which can stimulate the asthma inflammatory process. On the other
hand, visceral adiposity is widespread in obesity and it’s associated to the loss of
lung function and to the manifestation of typical asthmatic symptoms.
Food habits, in which ingestion of fruit, vegetables and fish are poor may
diminish the metabolism response to oxidative stress, which is enhanced in
asthma. On the other hand, the imbalance ratio of polyunsaturated fatty acids n-6
and n-3 can promote the asthmatic inflammation through the formation of
eicosanoids with highly inflammatory activity.
The gestation period and the first years of the organism growth, when the
immunity and the respiratory system are developing, is probably the stage of life in
which the organism is more susceptible to nutrition modulation. All these indicators
suggest that a healthy food pattern, like Mediterranean diet, could protect against
asthma.
In conclusion, scientific evidences appointed diet as a potential reason for the
propensity of asthma, however this relation isn’t fully consolidated.
Key-Words: Asthma, Obesity, Antioxidants, PUFA n-3, PUFA n-6, Maternal diet,
Mediterranean’s Diet
1
Ânia Pinheiro Influência da obesidade e da alimentação no desenvolvimento e controlo da asma
Introdução
A asma é uma doença crónica caracterizada pela hiper-reactividade das vias
respiratórias a determinados estímulos. Manifesta-se, na maioria dos casos, por
episódios agudos de síbilos, dispneia, aperto torácico e tosse, particularmente à
noite e ao acordar. Os episódios de asma são geralmente reversíveis,
naturalmente ou com auxílio de medicação. Porém, nalgumas fases, podem
perdurar durante dias ou, noutras situações mais graves, conduzir à morte (1).
O tratamento adequado permite controlar as manifestações clínicas da
doença, nomeadamente os sintomas, os distúrbios do sono, as limitações na
actividade diária, a função pulmonar e o recurso a medicação (2).
A asma, especialmente a não controlada, tem um elevado impacto nos
indivíduos, na família dos mesmos e na sociedade (3). Estima-se que cerca de 5 a
15% da população europeia seja asmática, sendo que 1/3 dos asmáticos têm
asma não controlada (4). Em Portugal, no ano de 2005, a prevalência da asma foi
de 5,5% (5). Se se considerar a asma em idade pediátrica, a prevalência é ainda
mais elevada (5, 6).
Actualmente, a prevalência da asma tem aumentado, e sabe-se que este
aumento está associado a mudanças ambientais, nomeadamente ao grau de
urbanização das cidades e à poluição atmosférica (7, 8). No entanto, há autores
que sugerem que não existe evidência suficiente para atribuir o contínuo aumento
da prevalência da asma apenas à poluição ou ao aumento de exposição a
alergéneos (8-10). Por outro lado, este aumento acompanha as alterações no
padrão alimentar das populações, sugerindo uma possível relação entre a asma e
a alimentação (4, 9). A forma como a asma está relacionada com a alimentação
não é absolutamente clara. Existem vários trabalhos que equacionam esta
2
relação em diversos sentidos: a asma como consequência do deficiente consumo
de frutos, legumes e hortícolas; da diminuição do consumo de peixe e do aumento
do consumo de margarina e óleos vegetais. Com outra perspectiva concorre a
associação entre obesidade e asma, que é, provavelmente, a mais descrita e a
mais consensual. Mais recentemente tem-se atribuído especial relevo ao papel da
alimentação materna durante a gestação e à alimentação da criança nos
primeiros anos de vida, factores que parecem ser preponderantes para o aumento
da susceptibilidade da população ao desenvolvimento da asma.
Com este trabalho pretende-se reunir as várias teorias que relacionam a
obesidade e a alimentação com a asma e verificar até que ponto os primeiros
pressupostos condicionam o desenvolvimento e o controlo da asma.
Caracterização da asma - manifestações clínicas e fisiológicas,
diagnóstico e tratamento
A asma é uma doença inflamatória crónica caracterizada pela hiper-
reactividade das vias respiratórias a determinados estímulos como alergéneos,
medicamentos, poluentes, infecções respiratórias, exercício e stress emocional.
É, fundamentalmente, uma doença com episódios agudos de manifestação dos
sintomas, principalmente durante o período nocturno (1, 2).
Do ponto de vista clínico e sintomático é próprio da asma a presença de
síbilos (ruído intenso ao respirar), tosse, dor torácica, encurtamento da respiração
e dispneia. Do ponto de vista fisiológico a asma corresponde a uma situação de
obstrução das vias respiratórias, reversível espontaneamente ou com auxílio de
medicação (1, 2).
A marcada resposta inflamatória asmática surge como consequência da
extensa produção de mediadores inflamatórios como citocinas, quimocinas,
3
Ânia Pinheiro Influência da obesidade e da alimentação no desenvolvimento e controlo da asma
leucotrienos (LT), histamina, óxido nítrico e prostaglandinas (PG), sintetizados
fundamentalmente por mastócitos, eosinófilos, células T helper 2 (Th2) e pelas
células endoteliais locais (1, 2) (Anexo 1)1.
A remodelação tecidular é um processo comum na asma e corresponde a
alterações estruturais do tecido pulmonar. Quanto maior for a remodelação
tecidular maior é a severidade da doença. Fazem parte destas alterações
estruturais o aumento das células musculares lisas, quer por hipertrofia quer por
hiperplasia, o aumento dos vasos sanguíneos e o aumento de glândulas e células
de Goblet secretoras de muco. Deste modo, a obstrução das vias respiratórias
resulta do aumento da contracção do músculo liso, da formação de edema, do
espessamento das vias e da hiper-secreção de muco que conduzem ao
estreitamento e à diminuição do lúmen, dificultando a passagem do ar (1, 2).
A hiper-reactividade é definida como uma resposta exacerbada a um dado
estímulo que seria inócuo numa pessoa saudável. Assim, a hiper-reactividade na
asma é o resultado das alterações estruturais que conduzem a obstrução das vias
respiratórias, na presença do estímulo. Quanto maior for a hiper-reactividade
maior será a severidade e a persistência dos sintomas (1, 2).
O diagnóstico da doença é difícil e por vezes equívoco. Todavia, a asma pode
ser diagnosticada de múltiplas formas. A mais comum é a avaliação da presença
e frequência dos sintomas diurnos e nocturnos (dispneia, síbilos, tosse e aperto
torácico). A avaliação da função pulmonar por espirometria é comum na asma e
corresponde à determinação do peak of expiratory flow (PEF), forced expiratory
volume in 1 second (FEV1), forced vital capacity (FVC) e do ratio FEV1/FVC,
previstos para a idade, sexo e peso do indivíduo. A medição da reactividade
1 Ver Anexo 1 para mais informação sobre conceitos relacionados com o processo inflamatório.
4
brônquica é uma alternativa de diagnóstico, contudo menos específica. A
reactividade brônquica é avaliada através de testes de provocação com
metacolina, histamina ou indirectamente pelo exercício e com posterior verificação
da função pulmonar medida pelo FEV1. A estimativa da atopia e do estado
alérgico é comum nos asmáticos e é concretizada através da realização de testes
cutâneos a alergéneos comuns. Por fim, a avaliação da inflamação pela
determinação do óxido nítrico expirado ou pela contagem de neutrófilos e
eosinófilos na expectoração são dois métodos úteis e não invasivos. Os níveis de
óxido nítrico estão elevados nos asmáticos e são um importante marcador da
inflamação (2, 11).
Segundo a Global Iniciative for Asthma – GINA a asma pode ser classificada
pelo grau de severidade e pelo grau de controlo. A severidade é classificada em
quatro classes: intermitente, levemente persistente, moderadamente persistente e
severamente persistente. A sua aplicação é aconselhada para fins de
investigação. A classificação pelo grau de controlo é concretizada em três
categorias: controlada, parcialmente controlada, ou não controlada. Esta última é
aconselhada na prática clínica, uma vez que inclui a necessidade e a resposta ao
tratamento na sua classificação (2).
O controlo óptimo da doença representa o controlo das suas manifestações
clínicas. Deste modo, considera-se como asma controlada quando:
a presença de sintomas diurnos é inferior a duas vezes por semana;
não existem limitações na actividade diária (incluindo exercício físico);
não ocorrem sintomas nocturnos;
a necessidade de recorrer a tratamento farmacológico é inferior a duas
vezes por semana;
5
Ânia Pinheiro Influência da obesidade e da alimentação no desenvolvimento e controlo da asma
os resultados da função pulmonar são normais;
não existem exacerbações da asma (2).
O controlo da asma consegue-se através da medicação e da redução da
exposição a potenciais alergéneos.
A medicação da asma distingue-se em medicação de controlo e medicação
de alívio. A medicação de controlo (ex: glucocorticóides) tem efeitos anti-
inflamatórios e deve ser administrada continuamente. Por outro lado, a medicação
de alívio (ex: agonistas 2), utilizada nos episódios agudos, tem como objectivo o
reverter rápido da broncoconstrição (2).
Embora a asma seja uma doença crónica é possível ao doente asmático bem
controlado ter uma boa qualidade de vida sem limitações na sua actividade diária.
Mecanismos imunológicos associados à asma
No desenvolvimento da inflamação na asma as células T CD4+
desempenham um papel elementar. Estas células são geralmente activadas pelas
células apresentadoras de antigénios e, após a activação as células T CD4+
sofrem um processo de diferenciação que resulta em dois perfis de resposta
imune distintos. Deste modo, as células T CD4+ podem diferenciar-se em células
Th1 ou Th2. A resposta imune associada às células Th1 resulta na libertação de
citocinas como a interleucina (IL) 2, o interferão- (INF- o Tumor Necrosis
Factor- TNF- ) que, por sua vez, estão associadas à elaboração de uma
resposta imunológica de defesa contra microrganismos (vírus ou bactérias), com
consequente activação de macrófagos.
Por outro lado, as citocinas produzidas pelas células Th2 (IL-4, IL-5, IL-6 e IL-
13) são responsáveis, genericamente, pela activação e estimulação de
eosinófilos, mastócitos e pela estimulação da produção de imunoglobulinas (Ig) E,
6
pelas células B. Esta é a resposta imune típica da asma e de outras doenças
alérgicas. Importa salientar que existe um equilíbrio dinâmico entre as duas
subpopulações de células T e, que quando uma delas domina, a outra está
parcialmente inibida, uma vez que as citocinas produzidas pela subpopulação
dominante regulam negativamente a outra subpopulação. Assim, como na asma a
subpopulação de células Th2 é dominante a subpopulação Th1 está,
previsivelmente, diminuída (1, 12).
A relação entre a obesidade e a asma
A obesidade é uma doença crónica não transmissível extremamente
prevalecente nas sociedades actuais. A Organização Mundial de Saúde prevê
que em 2015 cerca de 2,3 biliões de adultos tenham excesso de peso e mais de
700 milhões sejam obesos. A obesidade é uma doença multifactorial. Porém,
salvo raras excepções, o papel da alimentação é inegável para o seu
desenvolvimento, manutenção e tratamento (13).
Vários trabalhos publicados têm mostrado uma relação entre obesidade e
asma. Verifica-se que, paralelamente, ao aumento da prevalência da asma, na
sociedade actual, surge o aumento da obesidade. Mais, a asma é mais frequente
em obesos do que em indivíduos normoponderais (14).
Actualmente, considera-se que a obesidade é um factor de risco
independente de outros confundidores para o desenvolvimento da asma (10, 14-16).
Numa meta-análise de sete estudos prospectivos constata-se que o facto de o
indivíduo ter excesso de peso ou obesidade aumenta o risco de asma em cerca
de 50% (15). Beuther e Sutherland (15) verificam, também, que o índice de massa
corporal (IMC) tem efeito dose-dependente no risco de asma, o que já tem sido
descrito noutros trabalhos (14, 17). O aumento de uma unidade no IMC representa
7
Ânia Pinheiro Influência da obesidade e da alimentação no desenvolvimento e controlo da asma
um acréscimo de 10% do risco de asma nos homens, e de 7% nas mulheres, a
partir do IMC 20,0 e 22 kg/m2, para cada sexo respectivamente (18). O elevado
IMC ( 25kg/m2) está, igualmente, associado a maior perda de qualidade de vida
e pior estado de saúde nos indivíduos asmáticos (19-21), bem como pior controlo da
asma em geral (21, 22). Alguns estudos referem, também, que a obesidade se
associa a asma mais severa (19, 20, 22, 23), ainda que neste aspecto nem toda a
bibliografia seja consensual (21).
Os mecanismos subjacentes a esta associação são complexos e não estão
totalmente esclarecidos.
A obesidade é um estado de inflamação crónica de baixo grau, facto que se
deve ao excesso de tecido adiposo biologicamente activo (14, 17).
As adipocinas são citocinas produzidas pelos adipócitos e macrófagos do
tecido adiposo e, aparentemente, em quantidade proporcional à quantidade de
gordura existente. Para além da função local pensa-se que podem exercer efeitos
sistémicos. Deste modo, estas citocinas conduzem à activação inflamatória em
locais distantes do tecido adiposo e podem exacerbar a asma (10, 14). Muitas
adipocinas e marcadores como a IL-6, o TNF- , o Plasminogen Activator Inhibitor-
1 - PAI-1, a eotaxina, o Vascular Endothelial Growth Factor - VEGF, o Monocyte
Chemotactic Protein-1 - MCP1 (14) e a proteína C-reactiva – PCR(17) têm actividade
pró-inflamatória e estão associadas à asma (14). O TNF- á relacionado com a
produção das células Th2 e suas citocinas no epitélio brônquico (10, 14).
Em pessoas normoponderais os macrófagos do tecido adiposo estão
alternadamente a expressar os genes M2 que resultam num fenótipo em que
ocorre pouca produção de TNF- -6, mas elevada produção de IL-10 e do
receptor antagonista do IL-1 (14). A IL-10 desactiva a resposta inflamatória
8
mediada pelos macrófagos e linfócitos, com concomitante inibição de citocinas
pró-inflamatórias (10). Porém, na obesidade a expressão destes genes está
diminuída(14).
As adipocinas do metabolismo energético, adiponectina e leptina, parecem
estar igualmente envolvidas na asma(14, 17).
A leptina é produzida proporcionalmente à quantidade de tecido adiposo e
está em elevada concentração na obesidade. Algumas das suas funções são a
activação de mastócitos, aumento da resposta proliferativa dos linfócitos T CD4+
(16), aumento da secreção de IFN- (16, 17), promoção da angiogénese e diminuição
da proliferação das células T supressoras (Treg) (10, 24).
No estudo de coorte de Jartti e col. (16), os autores encontram uma associação
entre a leptina e a asma. Todavia, a leptina está associada à asma em toda a
população e não apenas nos obesos. De facto, Shore (14) na sua revisão, refere
que, em estudos observacionais, os elevados níveis de leptina nos asmáticos são
independentes da obesidade sugerindo, ainda, a hipótese de ser a inflamação
que ocorre durante a asma a induzir a libertação de leptina pelos adipócitos. Este
facto pode ser explicado pela acção do TNF- ócitos, uma vez que,
em cultura de adipócitos verifica-se que o TNF- ão de leptina
(24), adiponectina e IL-6 (10).
A adiponectina está diminuída na obesidade e pensa-se que tem
propriedades anti-inflamatórias. Esta adipocina actua sobre os monócitos e
macrófagos inibindo a produção de citocinas pró-inflamatórias e aumenta a
expressão de IL-10 e do receptor antagonista do IL-1 (10, 14). Porém, os resultados,
quanto à adiponectina, são aparentemente desapontantes (16).
9
Ânia Pinheiro Influência da obesidade e da alimentação no desenvolvimento e controlo da asma
Alguns trabalhos referem riscos de asma diferentes conforme o sexo do
doente obeso, atribuindo maior susceptibilidade às mulheres obesas,
principalmente àquelas que tiveram a menarca mais precocemente. Deste modo,
especula-se sobre a possível influência hormonal no desenvolvimento da asma
(16, 17). Sabe-se que na obesidade estão associados níveis elevados de
estrogénios, o que pode dever-se à actividade da enzima aromatase do tecido
adiposo, responsável pela conversão dos androgénios em estrogénios. O
mecanismo pelo qual as hormonas aumentam a hiper-reactividade das vias
respiratórias é ainda desconhecido (17). Todavia, esta associação com as
mulheres não é confirmada na meta-análise de Beuther e Sutherland (15).
Do ponto de vista mecânico, a obesidade altera as propriedades elásticas do
pulmão conduzindo à diminuição da capacidade residual funcional (CRF). A
redução da CRF implica maior encurtamento do músculo liso quando activado
pelo tónus parassimpático ou por agonistas de broncoconstricção. O
encurtamento do músculo liso é uma das principais causas do estreitamento e
obstrução das vias respiratórias. O volume de ar corrente (VC) está, igualmente,
diminuído. Numa situação normal, quanto maior for o VC maior é o alongamento
do músculo e maior a broncodilatação. Nesta situação, com a diminuição do VC, o
músculo liso torna-se mais rígido e os ciclos de contracção/relaxamento são mais
curtos e lentos. O resultado será a maior contracção do músculo e maior
estreitamento das vias (14, 17).
Algumas co-morbilidades associadas à obesidade podem também favorecer a
asma, nomeadamente o refluxo gastro-esófagico (17), apneia do sono,
dislipidemia, diabetes tipo 2 e hipertensão. No entanto, a informação relativa a
este tema é ainda muito limitada (14).
10
A relação entre a alimentação e a asma
Tem-se associado o contínuo aumento da prevalência da asma a alterações
do padrão alimentar das populações (25), nomeadamente às dietas ocidentais que
tendem a ser hiper-energéticas e deficitárias quanto ao consumo de frutos,
legumes, hortícolas (26), peixe e ricas em alimentos com elevado teor de gordura
(9, 27).
As hipóteses em causa relacionam o baixo consumo de peixe, rico em ácidos
gordos poli-insaturados (AGPI) ómega-3 (n-3), e o aumento do consumo de óleos
vegetais e margarinas, ricos em AGPI ómega-6 (n-6), com a modulação da
resposta inflamatória. O insuficiente consumo de frutos, legumes e hortícolas
implica um aporte insuficiente de antioxidantes e, consequentemente, a
diminuição das defesas antioxidantes do metabolismo para responder aos
factores oxidantes endógenos e exógenos (9, 28).
Hipótese Imunomoduladora
O elevado consumo de óleos vegetais e margarinas, característico das dietas
ocidentais, conduz ao aumento substancial de AGPI n-6 e ao desajuste do ratio n-
6:n-3, o que dá plausibilidade à hipótese imunomoduladora (9, 29).
Em estudos observacionais tem-se proposto que o consumo elevado de
gordura e margarina são um factor de risco para a asma (29-31). Por outro lado, o
consumo de peixe parece associar-se à saúde respiratória (27, 32). Tabak no seu
estudo, com crianças holandesas entre os 8 e os 13 anos, observa que o
consumo de peixe superior a 15g/d está associado à diminuição dos síbilos e
asma (28). O peixe e os óleos de peixe são alimentos ricos em ácido
eicosapentanóico (EPA) e ácido docahexanóico (DHA), AGPI n-3, e algumas
gorduras vegetais, como o óleo de canola, são ricos em ácido linolénico, um AGPI
11
Ânia Pinheiro Influência da obesidade e da alimentação no desenvolvimento e controlo da asma
n-3 precursor do EPA (29). Por sua vez, os derivados dos AGPI n-3 e n-6 fazem
parte da constituição das membranas celulares, regulando a fluidez das
membranas, mediando a sinalização celular e a transcrição de genes,
nomeadamente nas células inflamatórias (9).
Pensa-se que os AGPI n-3 possam modular a inflamação por intermédio dos
seus derivados eicosanóides (PG, LT, tromboxanos e lipoxinas), os quais têm
uma actividade inflamatória inferior aos equivalentes eicosanóides derivados do
ácido linoleico (AGPI n-6) (9, 29).
Os AGPI n-3 e n-6 dão origem a várias séries de eicosanóides por via da
ciclooxigenase e da lipooxigenase. Durante a formação dos eicosanóides
derivados do ácido linoleico, este é convertido em ácido araquidónico e
posteriormente em PG (D e E) e tromboxanos série 2, e em LT (B, C, D e E) série
4. É reconhecido que os LTB4 são potentes agentes quimiotáticos, particularmente
de neutrófilos, e aumentam a permeabilidade vascular, promovendo o edema (33-
35). Os LT cisteinil (C, D, e E) aumentam a permeabilidade vascular e a contracção
das células do músculo liso (34). As PGE2 têm propriedades imunomoduladoras,
nomeadamente no desenvolvimento do fenótipo Th2 associado à asma (9, 30). As
PGD2 são potentes broncoconstrictores e marcadores da actividade dos
mastócitos (36). Estas moléculas, os LT4 e as PG2, estão aparentemente
aumentadas na asma (9).
Os autores defendem que pessoas com ingestão aumentada de AGPI n-6 têm
o metabolismo do ácido araquidónico aumentado e, consequentemente, aumento
da produção de PG2 e dos LT4 (9). Por outro lado, o aumento da ingestão de ácido
linolénico (AGPI n-3), precursor do EPA e do DHA, forma PG série 3 e LT série 5,
biologicamente menos activos (9, 28). O EPA e o DHA competem com o ácido
12
araquidónico pelas mesmas enzimas. Assim, se os AGPI n-3 estiverem elevados
ocorre uma diminuição da síntese de PG2 e LT4 (9, 29, 35).
Para além da produção de eicosanóides biologicamente menos activos, os
AGPI n-3 exercem outras funções por mecanismos ainda não totalmente
esclarecidos. Deste modo, os AGPI n-3 podem diminuir a quimiotaxia de
leucócitos, a expressão de moléculas de adesão e a produção de espécies
reactivas de oxigénio, bem como inibir a produção de citocinas pró-inflamatórias,
como o IL-1 , TNF- , IL-6 e IL-8 (35). A expressão de moléculas de adesão e a
produção de citocinas pode ser resultado da regulação dos AGPI n-3 sobre
moléculas de sinalização celular e de factores de transcrição como o factor
nuclear B (NF- B) (29, 35). A acção dos AGPI n-3 poderá incidir na inibição do Toll
Like Receptor-4 (TLR-4), um receptor situado na membrana celular, ou pela
acção sobre outras proteínas na via de sinal subsequente à activação do TLR-4,
conduzindo ambas à diminuição da actividade do NF- B e, consequentemente,
regulando a expressão de citocinas, quimocinas, enzimas e moléculas de adesão
(Anexo 2) (25, 29).
Os estudos de intervenção com AGPI n-3 são de uma forma geral realizados
com amostras pequenas e com resultados contraditórios.
Num estudo que compara a suplementação de óleo de perilla com a de óleo
de milho (rico em AGPI n-6), durante 4 semanas, a suplementação com 20g/d de
óleo de perilla (rico em AGPI n-3) está associada à supressão da produção dos
LTB4 e LTC4. Os indivíduos no grupo suplementado com óleo de perilla revelam
melhorias significativas na função pulmonar (33).
O estudo realizado por Mickleborough e col., em atletas asmáticos, revela que
a suplementação com cápsulas de óleo de peixe (3,2g EPA e 2,0g DHA) conduz à
13
Ânia Pinheiro Influência da obesidade e da alimentação no desenvolvimento e controlo da asma
diminuição da inflamação das vias respiratórias, da severidade da
broncoconstrição induzida pelo exercício e à diminuição no uso do
broncodilatador. Neste estudo, o autor mostra uma redução de 64% na queda do
FEV1 avaliado 15 minutos após o exercício. Mais, o autor verifica que os níveis de
LTC4, LTB4 e PGD2 e citocinas (IL- - na expectoração diminuem
significativamente no grupo suplementado (34). Num outro estudo com
suplementação de 1,2g/d de óleo de peixe e com a utilização de óleo e margarina
de canola na dieta não se encontra efeitos clínicos relevantes. Porém, verifica-se
que, ao fim de 6 meses com suplementação, os níveis de TNF-
diminuir, sugerindo um efeito a longo prazo dos AGPI n-3 (37).
Moreira e col., no seu estudo em mulheres com asma estabilizada e em
corticoterapia, verificam que a suplementação com AGPI n-3 não tem diferenças
significativas sobre o óxido nítrico expirado, a melhoria da função pulmonar ou o
controlo da asma, comparativamente com o grupo placebo (38).
Na revisão sistemática de Reisman e col. os autores concluem que não há
evidência que suporte a efectividade da suplementação com AGPI n-3 no
tratamento da asma, uma vez que não há melhoria evidente das manifestações
clínicas da doença medidas objectivamente pelo FEV1 ou pelo PEF (39). De uma
forma geral, os dados disponíveis sobre os efeitos da suplementação de AGPI n-3
com óleo de peixe são inconsistentes. No entanto, fica presente que, na maior
parte dos estudos, não há evidência suficiente para a recomendação de AGPI n-3
na asma (9, 28, 35, 39).
Hipótese Antioxidante
Tem-se proposto que o processo inflamatório decorrente da asma aumenta o
stress oxidativo (40, 41) agravado pela aparente deficiência de antioxidantes nestes
14
indivíduos (8, 9, 40, 42). As células inflamatórias como os eosinófilos, neutrófilos,
monócitos/macrófagos, e as células epiteliais brônquicas aumentam o stress
oxidativo, pela produção de substâncias oxidantes (40, 43, 44).
Essas substâncias oxidantes podem ser espécies reactivas de oxigénio
(ERO), nomeadamente o ião superóxido - O2-, o peróxido de hidrogénio - H202, e
o ião hidroxilo – OH- ou outros altamente reactivos como, por exemplo, o ião
peroxinitrito - ONOO-, que é formado a partir da conjugação do óxido nítrico com o
ião superóxido (40, 41). Para além da produção endógena, os pulmões estão
expostos às ERO derivadas de poluentes aéreos como tabaco, gases oxidantes
(ex: ozono) e partículas de combustíveis (41).
Uma vez produzidas, as ERO podem interagir com diversas moléculas, como
os lipídos, as proteínas, e o ácido desoxirribonucleico (ADN). Esta interacção
resulta em peroxidação lipídica, danos na membrana celular, disfunção
enzimática e modulação da actividade de factores de transcrição como o NF- B e
da proteína activadora 1 (AP1), dois importantes reguladores do processo
inflamatório (40, 41).
Sabe-se que durante as exacerbações agudas da asma há um aumento da
produção de ERO, facto realçado pelo aumento de marcadores de stress
oxidativo, como o H202, o óxido nítrico expirado (40, 41), e o aumento de 8-
isoprostano na lavagem bronquioalveolar (41). O 8-isoprostano é um produto
resultante da peroxidação lipídica e é um potente estimulador da contracção do
músculo liso das vias respiratórias (41).
Se por um lado, as células inflamatórias produzem ERO, por outro as ERO
promovem a inflamação pela estimulação de libertação de mediadores pró-
inflamatórios, como citocinas, quimocinas, factores de crescimento, metabolitos
15
Ânia Pinheiro Influência da obesidade e da alimentação no desenvolvimento e controlo da asma
do ácido araquidónico e moléculas de adesão (40). De facto, as ERO podem
produzir manifestações fisiológicas típicas da asma, tais como, o aumento da
contracção do músculo liso, da secreção de muco, da permeabilidade vascular, e
o aumento da reactividade das vias respiratórias (40, 41).
O pulmão tem, contudo, mecanismos de defesa às agressões das ERO - os
antioxidantes. Estes podem ser enzimáticos como a dismutase do superóxido, a
catalase, a tireodoxina, a peroxidase da glutationa e a transferase-S-glutationa, ou
não enzimáticos, respectivamente a glutationa, a vitamina C, a vitamina E, o ácido
úrico e a albumina (41).
Os estudos nesta área equacionam que o aumento da disponibilidade de
antioxidantes provenientes da alimentação como a vitamina C, vitamina E, os
carotenóides e um aumento de oligoelementos, como o selénio, co-factores das
enzimas antioxidantes, e outros, como os flavonóides, pode melhorar a resposta
ao stress oxidativo (45).
A fruta, os legumes e hortícolas são alimentos ricos em vitaminas,
oligoelementos, flavonóides e compostos fenólicos que melhoram a capacidade
antioxidante do metabolismo para combater o stress oxidativo (45).
O elevado consumo de fruta está associado à redução de sintomas
respiratórios (26, 27, 46) e à melhoria do FEV1 (9)
num número considerável de
estudos observacionais.
Patel e col. observam que a ingestão de 2 a 4 peças de fruta por dia contribuí
para um menor risco de asma (47). Alguns autores propõem que o consumo de
citrinos, ricos em vitamina C, tem um efeito protector e com maior magnitude
sobre o risco de asma (46, 47), embora não seja uma observação consensual(26, 28).
A ingestão de maçãs pode ter um efeito independente sobre o risco de asma e a
16
melhoria do FEV1 (9, 48). Shaheen e col. (42) mostram, num estudo caso-controlo,
que a asma em adultos é menos comum em indivíduos que ingerem mais maçãs,
e menos severa nos que bebem mais vinho tinto. Os autores associam estes
resultados à presença dos flavonóides e do trans-resveratrol no vinho tinto (42).
Resultados similares, quanto ao potencial das maçãs, são observados numa
coorte que avalia a alimentação materna e o risco de asma em crianças com 5
anos. As crianças das mães que ingeriam mais de quatro maças por semana
tinham riscos inferiores de desenvolver asma (49).
No estudo de Chatzi, a elevada ingestão de tomates, beterrabas, pepino,
feijão verde e aboborinha revela um efeito benéfico sobre os síbilos e sobre o
desenvolvimento da atopia (predisposição do individuo para desenvolver uma
resposta alérgica face a determinado estímulo), provavelmente devido aos teores
de carotenos e licopeno nestes alimentos (32).
Romieu e col. observam, num estudo com 70 mil professoras, que a asma é
menos frequente entre aquelas que têm ingestão aumentada de legumes
folhosos, tomate e cenoura, com efeito dose dependente (26). Os autores
especulam sob a acção dos carotenóides - -caroteno, luteína e
zeaxantina) (26).
Vitamina C
A vitamina C é um antioxidante da fase aquosa (ex: citoplasma) que suprime
a secreção de aniões superóxido pelos macrófagos, capta radicais livres (9) e
regenera a vitamina E oxidada, ajudando a reduzir a hiper-reactividade das vias
respiratórias (43, 45).
A elevada ingestão de vitamina C está relacionada com a melhoria da função
pulmonar (50) e a protecção da asma (47). Por outro lado, os baixos níveis
17
Ânia Pinheiro Influência da obesidade e da alimentação no desenvolvimento e controlo da asma
plasmáticos de vitamina C associam-se ao risco de asma, em crianças e
adolescentes (51, 52), à presença de sintomas asmáticos (47) e a asma mais severa,
em adultos (53).
Em estudos de intervenção os resultados da suplementação com vitamina C
são ambíguos. Há autores que sugerem que a suplementação com 1 a 2g de
vitamina C associa-se a melhorias da função pulmonar (44). Alguns estudos
verificam que a vitamina C em associação com a vitamina E pode proteger contra
os efeitos agudos do ozono no parênquima pulmonar, principalmente em crianças
com asma moderada (54); outros observam que a suplementação com vitamina C
atenua a broncoconstrição induzida pelo exercício, avaliado pelo FEV1 após o
exercício (36). Porém, num ensaio clínico com 300 indivíduos, com a duração de
16 semanas, os autores não encontraram benefícios da suplementação com
vitamina C na terapêutica da asma (55). Num outro estudo a suplementação com
vitamina C não revela qualquer melhoria na diminuição no óxido nítrico expirado
ou nos isoprostanos (56).
De uma forma geral, a informação disponível sobre suplementação com
vitamina C na asma é insuficiente para estabelecer recomendações (44, 53, 57).
Carotenóides
A elevada ingestão de carotenóides -caroteno, e a criptoxantina) está
associada a redução da asma(50, 52), enquanto os baixos níveis plasmáticos
parecem aumentar o risco de asma (51). Estes são antioxidantes da fase lipídica e
protegem a membrana lipídica contra a oxidação, actuando como captadores do
ião superóxido e dos radicais peroxil (43, 45, 52). O efeito protector, especialmente do
-caroteno, parece diminuir à medida que a carga oxidativa aumenta, revelando
ser menos eficiente na neutralização dos oxidantes em geral, quando estes estão
18
em maior concentração (50). No estudo de Dunstan e col. a suplementação de 9
mg/d de -caroteno, juntamente com outros antioxidantes, não se associa a
qualquer melhoria no óxido nítrico expirado ou nos isoprostanos (56).
Vitamina E
A vitamina E ( , e o -tocoferol) é o principal captador de radicais livres da
fase lipídica (50) e representa uma barreira contra o dano da membrana induzido
pela peroxidação lipídica (9, 45). A vitamina E inibe a produção de IgE (9, 40), suprime
a migração de neutrófilos (43) e pensa-se que inibe a formação de PG e LT (58). Em
cultura celular, a vitamina E diminui a secreção de IL-4 com efeito dose-
dependente (9). Em model -tocoferol está associado a atenuação da
resposta inflamatória a estímulos alérgicos (58).
Os níveis de ingestão de vitamina E estão inversamente associados com a
asma (40). Na população geral os níveis plasmáticos estão associados com a
função pulmonar(53). Porém, em estudos com crianças e adolescentes os
resultados para a vitamina E plasmática são desapontantes (51, 52).
Num ensaio clínico a suplementação com 130 mg de Vitamina E diária,
juntamente com outros antioxidantes, não revela qualquer efeito na resposta
imunológica (56). A intervenção de Pearson e col. (59), com suplementação diária
de 500 mg de vitamina E, durante 6 semanas, em asmáticos em corticoterapia,
não mostra qualquer melhoria no controlo da doença. Por outro lado, os
resultados do ensaio clínico de Romieu e col. mostram que a suplementação
conjunta de 50 mg de vitamina E e 250mg de vitamina C corresponde à
diminuição dos efeitos da exposição a elevados níveis de ozono em crianças,
revelando um potencial efeito sinérgico entre as duas vitaminas (54).
19
Ânia Pinheiro Influência da obesidade e da alimentação no desenvolvimento e controlo da asma
Selénio
A ingestão de selénio tem-se associado negativamente com os sintomas
respiratórios, função pulmonar e asma (9, 45). Os teores de selénio variam
geograficamente, mas de uma forma geral, pode-se dizer que os cereais, a carne,
os produtos marítimos e alguns vegetais são ricos neste oligoelemento (45).
O selénio é co-factor da peroxidase da glutationa e o aumento da sua
disponibilidade poderá optimizar a acção desta enzima (9, 42, 50, 52). Para além da
relação com a peroxidase da glutationa, pensa-se que o selénio reduz a síntese e
a libertação dos LTB4, e juntamente com a vitamina C atenua a activação do NF-
(52). Segundo o estudo do National Health And Nutrition Examination Survey
(NHANES) III a associação entre o selénio e o risco de asma tem maior
magnitude em indivíduos fumadores e ex-fumadores (50, 52).
Contudo, a suplementação de selénio, num ensaio clínico, com uma amostra
de 197 indivíduos, não revela qualquer benefício da suplementação em adultos,
mesmo quando a amostra foi estratificada para fumadores e não fumadores (60).
Flavonóides
Os flavonóides têm propriedades antioxidantes, anti-inflamatórias e anti-
alérgicas (42). Pensa-se que podem recapturar o óxido nítrico, inibir a libertação de
histamina, inibir o metabolismo do ácido araquidónico e inibir a produção de
citocinas (TNF- - -6, IL-8) (42, 61).
Os resultados que Shaheen e col. reportam no seu estudo, relativamente à
ingestão de maçãs e vinho, podem ser justificados à luz dos efeitos dos
flavonóides. As maçãs contêm um vasto conjunto de flavonóides, como a
quercitina e as catequinas. Contudo, segundo Shaheen, o efeito das maçãs deve-
se essencialmente à presença de antocianinas e de derivados da floridzina (um
20
fitoquímico relativamente específico das maçãs) uma vez que o chá e cebolas,
igualmente ricos em quercitina e catequinas, não se encontram associados com a
asma neste estudo (9, 42). O vinho tinto é rico em flavonóides, especialmente no
trans-resveratrol, que poderá regular negativamente a transcrição do NF- (42).
Num ensaio clínico, duplamente cego e randomizado, a suplementação com
extracto de casca de maracujá (rico em flavonóides), durante 4 semanas, resulta
na redução significativa da tosse, síbilos e na melhoria do encurtamento da
respiração nos asmáticos, comparativamente com o grupo placebo. Os autores
especulam que o efeito do extracto esteja relacionado com a redução da
produção do óxido nítrico e a captação do óxido nítrico por flavonóides, como a
quercitina (62).
O estudo caso-controlo de Picado e col., com cerca de 240 participantes, não
revela diferenças entre os dois grupos, quer na ingestão quer nos níveis
plasmáticos de vitamina C, A, E, selénio, zinco ou magnésio, bem como não
encontra qualquer associação com a asma ou com a sua severidade (63). Mais
recentemente, numa meta-análise de 10 estudos observacionais que analisa as
associações das vitaminas C, -caroteno com a asma e função pulmonar,
verifica-se que estes antioxidantes podem não estar inversamente associados
com o risco de ter asma. Porém, o mesmo não se verifica para a vitamina C e a
função pulmonar, na qual se observa uma melhoria do FEV1 (43).
Num dos estudos do NHANES III todos os antioxidantes analisados (vitamina
C, E, selénio e -caroteno), quer pela avaliação da ingestão ou dos níveis
plasmáticos, estão associados à melhoria do FEV1. Os autores verificam que a
associação é mais forte quando todos os antioxidantes são analisados em
conjunto comparativamente ao seu potencial individual (50).
21
Ânia Pinheiro Influência da obesidade e da alimentação no desenvolvimento e controlo da asma
Há autores que sugerem que os indivíduos que estão expostos ao fumo de
tabaco têm níveis mais elevados de stress oxidativo e níveis mais baixos de
antioxidantes no soro (50, 53), sendo estes os que poderão beneficiar mais da
ingestão de alimentos ricos em antioxidantes (26). Assim, a título de exemplo, os
fumadores poderão ter necessidades diárias de vitamina C acrescidas
comparativamente com os não fumadores (44, 53).
Dunstan e col. verificam que o seu grupo de intervenção suplementado com
-caroteno, vitamina C, vitamina E, zinco, selénio e alho, durante 4 semanas, não
tem qualquer melhoria nos níveis de óxido nítrico expirado nem nos isoprostanos,
comparativamente com o grupo placebo. O aumento que se verifica nos teores
destes antioxidantes não é suficiente para alterar significativamente a resposta
imunológica nos indivíduos suplementados (56).
Um ensaio clínico recente abre o caminho para novas análises no âmbito de
outros fitoquímicos, como os isocianatos. O sulforafano é um isocianato e está
presente nos vegetais crucíferos, tais como brócolos, couve-bruxelas e repolho.
Este estudo, que contou com 65 participantes, verifica que a ingestão de
sulforafanos modula a expressão de enzimas antioxidantes (como a transferase-S
da glutationa) nas vias respiratórias superiores, de uma forma dose dependente.
Os autores verificam uma indução enzimática máxima a partir da ingestão de
200g de brócolos, preparados em forma de homogeneizado (64).
Outras hipóteses descritas
Os electrólitos, como o sódio e o magnésio, são referenciados nalguns
trabalhos como exercendo um papel na exacerbação da asma (65).
Alguns estudos propõem que uma dieta pobre em sódio em asmáticos conduz
à redução da reactividade brônquica e à melhoria dos sintomas e da função
22
pulmonar. O mecanismo pelo qual o sódio poderá afectar a asma não é
totalmente compreendido. Porém, pensa-se que pode estar relacionado com o
transporte membranar de sódio e consequente interferência com a contracção do
músculo liso(66). Deste modo, o músculo liso brônquico parece ter uma
hipersensibilização aos elevados níveis de sódio (67). No entanto, os estudos são
incoerentes. Num ensaio clínico a adopção de uma dieta pobre em sódio, durante
6 semanas, não revelou qualquer benefício na melhoria da asma ou da
reactividade brônquica (66).
O magnésio poderá, também, modular a actividade do músculo liso. Um
aumento da concentração deste electrólito está associado ao relaxamento do
músculo liso e à diminuição da transmissão neuromuscular colinérgica. A baixa
ingestão de magnésio tem-se associado a menor função pulmonar em crianças e
adultos (67, 68).
Alimentação materna e da criança nos primeiros anos de vida
Alguns autores propõem que o aumento da susceptibilidade da população ao
desenvolvimento da asma poderá ser condicionado pelos fenómenos que
ocorrem in utero e durante os primeiros anos de vida, resultantes da interacção
com factores ambientais (69, 70).
A asma é uma doença muito frequente na infância e está associada a vários
comportamentos maternos (71). É reconhecido que a exposição fetal a factores
ambientais pode condicionar o desenvolvimento de órgãos e o aparecimento de
doenças (67, 69). Tenha-se como exemplo a exposição ao fumo de tabaco pelas
mães e o desenvolvimento de sintomas asmáticos nas suas crianças (69), ou o uso
de antibióticos durante a gravidez e o aumento da doença atópica (71).
23
Ânia Pinheiro Influência da obesidade e da alimentação no desenvolvimento e controlo da asma
As vias respiratórias estão quase completamente formadas por altura do
nascimento, sendo que nos anos seguintes limitam-se a crescer em diâmetro e
em comprimento. Por altura do nascimento e no primeiro mês de vida já se
observam respostas imunes específicas a antigénios (72). É, portanto, provável
que o papel de determinados nutrientes seja fulcral nesta altura do
desenvolvimento humano (70).
A questão que, actualmente, se coloca é até que ponto o estado nutricional da
mãe e a exposição do feto e da criança nos seus primeiros anos de vida pode
condicionar o desenvolvimento de uma doença como a asma.
Os mecanismos pelos quais a nutrição pode influenciar o desenvolvimento da
asma não são totalmente claros. Todavia, alguns autores equacionam o papel de
factores epigenéticos, como a metilação do ADN, a título de exemplo (12, 69). Estes
factores não alteram a sequência do ADN, mas correspondem a alterações
significativas da expressão dos genes e podem ser transmitidos hereditariamente.
Em modelos animais, uma dieta rica em grupos metil está associada ao aumento
de doenças alérgicas nas vias respiratórias (69). É conhecido que o ácido fólico e a
vitamina B12 promovem a metilação do ADN. Por sua vez, o ácido fólico tem sido
prescrito às mulheres grávidas como forma de prevenção de defeitos do tubo
neural na criança. Este é um dado curioso, embora os estudos que avaliam a sua
contribuição para o desenvolvimento da asma sejam, ainda, muito limitados (69, 73).
Outro mecanismo proposto relaciona-se com o desenvolvimento do sistema
imune durante o período fetal.
O desenvolvimento do fenótipo Th2 é mediado por um processo bem descrito
e conhecido, mas a forma como os potenciais factores ambientais podem interagir
com o sistema imune e criar uma resposta Th2 enviesada não é tão clara (12, 70).
24
Pensa-se que o primeiro contacto entre os alergéneos e as células Th seja crítico
para o desenvolvimento deste fenótipo. É provável que, nesta altura, os
mecanismos de regulação possam promover desproporcionadamente a
diferenciação das células Th para o fenótipo Th2, inibindo consequentemente o
desenvolvimento do fenótipo Th1 (70).
Os estudos com AGPI n-3 em adultos evidenciam resultados inconsistentes; é
provável que os AGPI n-3 a ter efeito o exibam numa fase precoce do
desenvolvimento, quando a resposta imunológica tipo Th2 não está formada (25, 49,
70, 72, 74).
Em estudos observacionais a ingestão mensal de óleo de peixe pelas mães
parece associar-se à diminuição do risco de asma nas crianças, principalmente
naquelas em que as mães são asmáticas (75). Na coorte de Willers e col. o
consumo de peixe ou óleo de peixe está associado com o eczema e a rinite
alérgica em crianças com 5 anos (49). Num outro estudo de coorte, os autores,
encontram uma associação entre o aumento da ingestão de peixe superior a 2,5
vezes por semana e a redução de 37% no risco de eczema, de 35% no risco de
doença atópica e de 85% na redução do risco de síbilos atópicos aos 6 anos (72).
Num ensaio clínico, realizado com a suplementação de óleo de peixe a partir
da 30ª semana de gestação e, com seguimento das crianças durante 16 anos,
verifica-se um efeito protector sobre o desenvolvimento da asma no grupo
suplementado com óleo de peixe. No mesmo ensaio clínico os autores verificam
que os AGPI n-3 estão associados a menor risco de parto em pré-termo. Os
partos em pré-termo associam-se ao aumento da inflamação intra-uterina e são
um factor de risco para o desenvolvimento de asma nas crianças. Assim, os
autores sugerem que o período crítico para o efeito óptimo dos AGPI n-3 seja o
25
Ânia Pinheiro Influência da obesidade e da alimentação no desenvolvimento e controlo da asma
tempo imediatamente antes ao parto, no qual a interacção entre a inflamação
intra-uterina e os AGPI n-3 pode desempenhar um papel preponderante na
protecção do desenvolvimento da asma (71).
Tal como para os AGPI, alguns autores defendem que os efeitos da
inadequada ingestão de antioxidantes podem ser mais visíveis no período fetal, (9,
25, 43, 76) num contexto de diminuição das defesas antioxidantes, aquando do
primeiro contacto com o antigénio (77). Alguns estudos propõem que a diminuição
da ingestão de vitamina E, vitamina D e zinco, durante a gravidez, está associada
a maior risco de asma nas crianças com 5 anos (69). Os estudos neste contexto
não abundam. Devereaux, na sua revisão, enaltece o papel de alguns nutrientes
como a vitamina E, vitamina D e o zinco, mas afirma que a desempenharem um
papel no desenvolvimento da asma não é tanto pelas suas propriedades
antioxidantes mas pela modulação do sistema imune e do desenvolvimento das
vias respiratórias(70).
A elevada ingestão das vitaminas E e C durante a gravidez está
negativamente associada com o risco de síbilos em crianças, em duas coortes
distintas. Na primeira em crianças com 2 anos (78) e na segunda em crianças com
5 anos, na qual a baixa ingestão de vitamina E associa-se a maior risco de
desenvolver síbilos (76). Uma coorte, com 1300 mulheres, evidencia resultados
importantes entre a ingestão de vitamina E e zinco, durante a gravidez, e o risco
de ter síbilos em crianças com dois anos. Estes efeitos são independentes de
confundidores e válidos quer para a ingestão através de alimentos quer por
suplementação (79). A elevada ingestão de vitamina E durante a gravidez parece
associar-se à redução proliferativa das células mononucleares do cordão
umbilical, quando expostas a antigénios (70, 79). A vitamina E está, ainda,
26
associada à modulação da expressão de genes implicados na sinalização celular
e na regulação do ciclo celular, potencialmente importantes no desenvolvimento
das vias respiratórias (70, 76).
O zinco, por sua vez, parece estar associado à diferenciação das células T
em Th2, bem como à redução da secreção do INF- e aumento da secreção de IL-
4, IL-6, IL-10 (70).
O papel da vitamina D no desenvolvimento da asma tem emergido na
evidência científica embora seja muito discutível, devido aos resultados
ambivalentes (80, 81). A vitamina D, além de nutriente, é também uma hormona;
está presente nos alimentos, mas pode ser produzida na pele pela exposição
solar. Contudo, a sua deficiência na população é comum, especialmente em
grávidas e aleitantes. Outro facto que favorece esta hipótese relaciona-se com a
recente associação entre a asma e um polimorfismo no receptor da vitamina D.
Este receptor está presente nas células B, T e células dendritícas. Pensa-se que,
através deste receptor, a vitamina D influencie o comportamento das células
dendritícas, forçando-as a permanecer no seu estado imaturo e influenciando o
desenvolvimento do fenótipo Th2, com subsequente produção das suas citocinas
típicas (80, 82, 83).
Três coortes, com amostras superiores a 1200 grávidas, indicam que a baixa
ingestão de vitamina D durante a gravidez se associa ao aumento de síbilos (82, 83)
e ao risco de desenvolver asma por altura dos 5 anos (84), mesmo quando
ajustados para confundidores. O estudo de Camargo e col. revela um dado
curioso. Os autores observam que a magnitude da associação entre a vitamina D
e o risco de síbilos é mais forte nas crianças concebidas durante os meses de
27
Ânia Pinheiro Influência da obesidade e da alimentação no desenvolvimento e controlo da asma
Inverno, isto é, nos meses em que a exposição solar é insuficiente para a
produção de vitamina D na quantidade adequada (83).
A influência da vitamina D no desenvolvimento da asma é, contudo,
problemática, uma vez que há autores que defendem que a suplementação da
vitamina D pode, pelo contrário, aumentar o risco de asma e de doença atópica.
Este efeito duplo da vitamina D pode, segundo Shaheen, variar consoante o
fenótipo do indivíduo, e, se assim for, a suplementação com vitamina D na
gravidez é contraproducente (81).
Uma outra proposta relaciona-se com o papel dos próbióticos na
imunomodulação como potencial factor protector do desenvolvimento da asma.
Moore e col. (12), na sua revisão, fazem uma pequena reflexão sobre os resultados
positivos de um estudo em que foi administrado pro-bióticos (Lactobacillus GG) às
mulheres grávidas e às crianças durante os primeiros 6 meses e verificaram que
as crianças do grupo de intervenção tiveram uma diminuição de 50% do risco de
transmissão de atopia aos 2 anos de idade.
Por fim, o aleitamento materno, um aspecto extremamente relevante neste
contexto e que não pode ser descurado. O leite materno, para além do seu valor
nutricional, tem ainda efeitos de carácter imunológico, psicológico, social e
económico. Do ponto de vista da imunomodulação o leite materno contém na sua
composição várias citocinas, nomeadamente a IL-4, a IL-5 e a IL-13, que estão
intimamente relacionadas com a produção de IgE, eosinófilos e do Transforming
Growth Factor-TGF- e que, por sua vez, estimulam o sistema imune da criança a
produzir IgA contra proteínas, como a -lactoglobulina, caseína, gliadina, e
ovalbumina. Do ponto de vista nutricional, o leite materno contém AGPI n-3 e n-6
e proteínas como a -lactoglobulina, a caseína e a globulina bovina- (85). Assim,
28
o leite materno contém não só factores protectores como também factores
indutores da alergia. Os estudos com leite materno não são totalmente
esclarecedores. Porém, o aleitamento materno exclusivo, num período de 4 a 6
meses, está associado à prevenção da asma e da doença atópica no futuro (80, 85),
embora nem todos os trabalhos observem a mesma tendência, principalmente
quanto ao aleitamento materno de crianças com mães asmáticas e atópicas (85).
Os resultados de uma coorte, realizada na Grécia, com uma amostra
representativa do país, revelam o efeito protector do aleitamento materno com o
aparecimento de asma aos 7 anos (86).
As recomendações actuais, em todo o caso, incentivam o aleitamento
materno exclusivo por um período mínimo de 4 meses em crianças de elevado
risco e, como complemento, a utilização de fórmulas extensamente hidrolisadas
em crianças em elevado risco de atopia (85).
O padrão alimentar na asma – o exemplo da dieta Mediterrânica
A dieta mediterrânica representa o padrão alimentar dos países junto do
mediterrânico, como a Grécia, Espanha, Portugal, Itália, Turquia, entre outros. É
um padrão alimentar extremamente saudável e está associado à prevenção de
doenças cardiovasculares. Faz parte da filosofia deste padrão alimentar, ou
considerado por alguns estilo de vida, a prática regular de actividade física e o
consumo de alimentos minimamente processados, de época e, preferencialmente,
locais (87). Na base desta dieta está o consumo abundante de frutas, legumes e
hortaliças, cereais integrais e derivados. O consumo de lacticínios deve ser diário,
preferencialmente de iogurtes e queijo. Por outro lado, a ingestão de carnes
vermelhas deve ser limitada, e, idealmente, consumida como componente de
pratos compostos. Assim, para as refeições principais o peixe e aves de capoeira
29
Ânia Pinheiro Influência da obesidade e da alimentação no desenvolvimento e controlo da asma
devem ser as opções mais frequentes. O consumo de frutos gordos e secos, a
utilização do azeite como única gordura de adição, bem como, a ingestão
moderada de vinho tinto às refeições, são as componentes mais peculiares e
distintivas deste padrão alimentar (87).
Pelas suas características a dieta mediterrânica é abundante em
antioxidantes (88), provenientes do consumo de frutos, legumes, hortícolas e vinho.
E como o consumo de peixe e frutos gordos é elevado, pode também ter efeitos
imunomoduladores na asma (88, 89). Por seu lado, o azeite é rico em ácidos gordos
monoinsaturados e numa variedade de substâncias como a oleuropeína,
hidroxitirosol e outros polifenóis com propriedades antioxidantes (90).
Alguns estudos observacionais sugerem que o efeito protector do consumo de
frutos, legumes, hortícolas e peixe pode estar mascarado por um padrão
alimentar mais saudável e, de uma forma mais geral, por estilos de vida
saudáveis, ainda que estes parâmetros tenham sido considerados pelos autores
como confundidores (26, 28, 32).
Os poucos estudos que existem e que relacionam a adesão a este padrão
alimentar e a frequência de asma ou seus sintomas são bastante recentes, e de
uma forma geral, são estudos observacionais. A adesão à dieta mediterrânica é
avaliada por intermédio de índices de qualidade de dieta mediterrânica, nos quais
se atribuem pontuações aos grupos alimentares.
No estudo de Garcia-Marcos a dieta mediterrânica é proposta como potencial
factor protector de asma severa em raparigas entre os 6 e os 7 anos. Neste
estudo, o consumo de frutos secos está associado à protecção da asma ocasional
em crianças, enquanto o consumo de marisco e de cereais estão associados à
protecção de asma mais severa. O consumo de fruta fresca mostra, apenas, uma
30
tendência para a diminuição do risco de asma. Relativamente à obesidade, os
autores sugerem que as crianças obesas têm um maior risco de asma severa,
principalmente nas raparigas. Por outro lado, a prática de exercício físico, com
uma frequência superior a três vezes por semana, está associada ao menor risco
de asma nos doentes com asma moderada mas não nos doentes com asma
severa (91).
No estudo realizado com crianças, em Creta, a adesão à dieta mediterrânica
associa-se à redução dos sintomas asmáticos, embora sem significado
estatístico. Os autores encontram associações significativas entre a ingestão de
fruta (uvas, maçãs, laranjas) e tomate e a diminuição de sintomas asmáticos,
como os síbilos, enquanto a margarina evidencia o efeito oposto(92). A adesão à
dieta mediterrânica está, igualmente, associada à menor frequência de asma e
seus sintomas, num estudo realizado em crianças mexicanas(88). A provável
associação deve-se, essencialmente, ao elevado consumo de cereais e ao baixo
consumo de gordura e fast-food. Estes autores não encontram, porém,
associação entre a adesão das mães à dieta mediterrânica e a presença de asma
nas crianças (88). Contudo, Chatzi e col., na coorte que realizaram em Menorca,
observam uma redução do risco de síbilos e atopia nas crianças em que as mães
tiveram elevadas pontuações de adesão à dieta mediterrânica (90).
No estudo de Barros e col. a maior adesão à dieta mediterrânica corresponde
à redução de 78% do risco de ter asma não controlada, em adultos. Neste
trabalho, o maior consumo de fruta diminuí o risco de asma não controlada,
enquanto o consumo frequente de bebidas alcoólicas está associado ao menor
controlo da asma (89).
31
Ânia Pinheiro Influência da obesidade e da alimentação no desenvolvimento e controlo da asma
Em suma, os estudos transversais propõem a adesão à dieta mediterrânica
como um factor protector do desenvolvimento da asma, atribuindo os seus efeitos
principalmente ao consumo de alimentos típicos desta dieta, tais como o consumo
de fruta e nozes (89, 92).
Análise crítica e Conclusões
A asma é uma doença de etiologia desconhecida e pouco se sabe sobre as
razões que condicionam o seu aparecimento. No que respeita ao papel da
obesidade e da alimentação muita e recente evidência científica tem surgido para
tentar dar uma explicação ao contínuo aumento da frequência da asma.
É provável que a obesidade influencie a asma pelos múltiplos mecanismos
descritos e pelos efeitos aditivos entre eles. Há autores, contudo, que afirmam
que o simples facto de ser obeso e, provavelmente, por causas mecânicas,
provoque sintomas idênticos aos da asma e, nesse caso, existe erroneamente um
diagnóstico de asma nestes indivíduos, tal como Aaron verificou num estudo
longitudinal realizado com uma amostra canadiana (15, 22, 93).
Curiosamente, em Portugal, num estudo de Moreira (94), com uma amostra
representativa de 39 640 indivíduos adultos, não se encontra associação entre a
obesidade e a asma. É pouco provável que neste estudo, com uma amostra tão
elevada, esta associação possa estar mascarada por confundidores. Mais, neste
estudo os autores dividiram a população por várias classes de IMC, incluindo o
IMC< a 18,5 kg/m2, no qual também se verifica um aumento do risco de asma. A
divisão das amostras em duas classes, elevado IMC> 25 kg/m2 e IMC normal se <
25kg/m2, é um erro comum na maior parte dos estudos (15). E, pode resultar numa
associação com menor magnitude entre a obesidade e o risco de desenvolver
asma.
32
Importa, ainda, realçar que na maior parte dos estudos que relacionam a
obesidade com a asma, a classificação da obesidade tem por base o IMC e não
se faz uma distinção clara entre a gordura visceral e a gordura sub-cutânea. O
estudo de Chen verifica que o perímetro da cintura é melhor indicador da função
pulmonar do que o IMC em adultos (95). Este facto pode estar relacionado com
três parâmetros: o primeiro com o facto de o IMC não ser capaz de distinguir entre
a massa gorda e a massa magra. O segundo com o facto de a adiposidade
interferir com a função pulmonar por causas mecânicas (14). E por último, pode
depender do facto da gordura visceral ser biologicamente mais activa do que a
subcutânea, contribuindo com a maior produção de marcadores inflamatórios (96).
Assim, novos estudos nesta área deverão classificar a disposição de gordura, por
exemplo, através da medição do perímetro da cintura e do perímetro da anca.
Outros factores como a classe sócio-económica, características
demográficas, e a definição da variável asma (presença reportada pelo individuo
ou presença avaliada pela função pulmonar) poderão interferir com os resultados
obtidos nestes estudos.
Vários estudos referem que a perda de peso resulta na melhoria dos sintomas
asmáticos (15, 17, 22, 24), nomeadamente na severidade, uso de medicação, número
de hospitalizações (14, 22) e controlo da asma (97). Assim, os asmáticos são um
grupo de indivíduos nos quais a intervenção nutricional poderá traduzir-se numa
melhoria da qualidade de vida, tanto ao nível da saúde respiratória como da
saúde global.
A hipótese imunomoduladora, apesar de muito plausível do ponto de vista
académico, apresenta uma viabilidade mínima após a análise dos estudos de
intervenção. Os estudos observacionais no contexto desta hipótese são muito
33
Ânia Pinheiro Influência da obesidade e da alimentação no desenvolvimento e controlo da asma
divergentes quanto à frequência e tipo de peixe ingerido, o que pode deturpar as
comparações efectuadas entre os mesmos. Tenha-se este exemplo em linha de
conta: num dado estudo, o consumo de peixe é considerado elevado quando
superior a 1 vez por mês (27), enquanto num outro estudo assume-se como
elevado consumo de peixe a partir de 15g/dia (28). A ausência de efeito em
estudos em que o consumo de peixe é baixo pode estar mascarada pela ingestão
de peixe abaixo de um limiar aceitável, por exemplo, inferior às recomendações. A
American Heart Association (98) recomenda, para a prevenção de doenças
cardiovasculares, a ingestão de pelo menos duas porções de peixe por semana,
principalmente, peixe gordo (cavala, sardinha, salmão, entre outros). É, contudo,
compreensível que, do ponto de vista de análise do estudo individualmente, haja
a necessidade de estabelecer cut-offs mediante as ingestões alimentares médias
da população.
Outra questão é que os estudos que observam associações entre a ingestão
de peixe e asma têm tendência a enfatizar o papel dos AGPI n-3, mas a relação
pode estar associada a outros nutrientes, como por exemplo o selénio, do qual o
peixe é uma das principais fontes (42).
Os estudos de intervenção estão pouco correlacionados com os
observacionais e falham, fundamentalmente, no tamanho amostral que, por sua
vez, conduz a baixo poder estatístico dos estudos (39). Deste modo, é possível que
as associações e os efeitos clínicos provavelmente discretos não tenham
capacidade estatística para se evidenciar.
A questão dos antioxidantes é uma outra questão problemática. Enquanto em
estudos observacionais as associações são relativamente fortes, em estudos de
intervenção ou não têm efeito, ou os resultados entre os estudos são ambíguos.
34
Os óptimos resultados que se encontram com a análise da ingestão de alimentos,
em estudos observacionais, podem beneficiar das interacções que ocorrem entre
os nutrientes presentes nos alimentos. A tendência para isolar os efeitos de
determinado nutriente implica a perda de efeitos resultantes da sinergia entre os
nutrientes e os componentes presentes no alimento, acerca dos quais a ciência
ainda poderá desconhecer.
A vasta evidência científica de estudos de intervenção, nos quais se faz a
suplementação com os supostos nutrientes, é demasiado incongruente para se
poder fazer algum tipo de recomendação. Por outro lado, a utilização de
intervenções nutricionais com alimentos é pouco exequível e difícil de controlar as
variáveis. Contudo, os estudos com alimentos permitiriam validar a hipótese dos
nutrientes incluídos nos alimentos interagirem entre si e, deste modo, aproximar-
se-ia mais dos estudos observacionais que estabelecem associações entre
alimentos e asma. A realização deste tipo de estudos permitiria, também,
simplificar a forma de estabelecer recomendações alimentares (26).
Os estudos que incidem sobre a adopção de uma dieta tipo mediterrânica e o
risco desta patologia são um tema que merecem atenção. A dieta mediterrânica
reúne um conjunto de alimentos constituídos por múltiplos nutrientes e compostos
que se enquadram por um lado na hipótese antioxidante, e por outro na hipótese
imunomoduladora. Um outro argumento que favorece a abordagem neste sentido
é que, enquanto dieta, a análise é realizada com base no pressuposto da
interacção entre os nutrientes, mais do que isso na interacção dos nutrientes dos
diversos alimentos. No estudo de Tabak, o autor encontra associações
independentes entre o consumo de peixe e o consumo de derivados de cereais
integrais. No entanto, quando analisados conjuntamente os resultados sugerem
35
Ânia Pinheiro Influência da obesidade e da alimentação no desenvolvimento e controlo da asma
um efeito aditivo dos dois grupos alimentares (28). A abordagem global do padrão
alimentar, ao invés de grupo de alimentos ou nutrientes, permite avaliar se um
estilo de vida saudável, com ênfase na alimentação, protege contra o
desenvolvimento da asma a longo prazo (28, 47).
Segundo Seaton (77), que em 1994 desenvolveu a hipótese antioxidante, é
pouco provável que as hipóteses em causa sobre os antioxidantes e os AGPI,
apesar de plausíveis, sejam as responsáveis pelo contínuo aumento da asma, per
si. A terem um papel na génese da asma, na infância tardia e na idade adulta, é
provável que essa influência seja minor e provavelmente resultante de efeitos
complementares entre as várias teorias aqui expostas.
A teoria da alimentação materna e nos primeiros anos de vida, quando o
metabolismo está mais susceptível à manipulação dietética, e quando se
estabelecem os hábitos alimentares nas crianças, que provavelmente irão manter-
se constantes na idade adulta é, actualmente, o foco das atenções e
provavelmente, a hipótese com mais credibilidade, na qual os próximos estudos
sobre o tema deverão incidir.
Em suma, não há evidência científica suficientemente clara que apoie
qualquer tipo de suplementação nutricional no tratamento da asma e que
beneficie quer a prevenção dos episódios agudos, quer o controlo da doença.
Contudo, enquanto nutricionistas, a defesa de uma alimentação saudável, em
asmáticos, contribui para a melhoria de vários parâmetros metabólicos, ainda que
estes não se evidenciem na redução de manifestações clínicas significativas da
doença. Por outro lado, a promoção da alimentação saudável contribuirá,
certamente, para melhoria do estado de saúde em geral e para a prevenção da
obesidade, a qual, em todo o caso, resulta num pior controlo da doença.
36
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Anexos
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Índice de Anexos
Anexo 1 - Quadro resumo de termos e conceitos dos componentes envolvidos na
resposta inflamatória asmática. ................................................................ 1
Anexo 2 - Representação esquemática da acção dos AGPI n-3 sobre a via de
sinal mediada pelo TLR-4 ......................................................................... 5
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Anexo 1
Quadro resumo de termos e conceitos dos componentes envolvidos na resposta
inflamatória asmática.
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Célula ou Mediador inflamatório Principais funções
Células T
As células T diferenciam-se em células Th1 e Th2. As citocinas produzidas pelas células Th2 como o IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13, são responsáveis pela resposta inflamatória típica asmática, em que os eosinófilos e a IgE (produzida pelas células B) estão em elevada quantidade.
Células T natural killer (nKT)
O aumento da actividade das células nKT conduz a libertação de grandes quantidades de células Th1 e Th2.
Células T reguladoras (Treg)
A diminuição da actividade destas células na asma pode conduzir ao aumento da actividade das células Th2.
Citocinas As citocinas são responsáveis pela organização da resposta inflamatória asmática, e estão relacionadas directamente com a severidade da asma.
Eosinófilos Os eosinófilos estão presentes em elevado número na asma. São responsáveis pela libertação de proteínas que danificam as células epitelias das vias respiratórias e pela libertação de factores de crescimento envolvidos na remodelação tecidular.
Eotaxina A eotaxina é uma quimocina que induz o recrutamento de eosinófilos.
Histamina A histamina é produzida e libertada pelos mastócitos, tem como actividade principal o aumento da broncoconstricção.
Interleucina 4 (IL-4) Desempenha um papel determinante na diferenciação das células Th2.
Interleucina 5 (IL-5) Estimula a diferenciação e a sobrevivência dos eosinófilos.
Interleucina 6 (IL-6) A IL-6 é uma citocina de fase aguda com efeitos pleiotrópicos.
Interleucina 10 (IL-10) A IL-10 actua sobre outras células inflamatórias, como os macrófagos e os linfócitos, e diminui a síntese de citocinas pró-inflamatórias.
Interleucina 13 (IL-13) Necessária para a formação de IgE pelas células B.
Leucotrienos série 4 São potentes broncoconstrictores, principalmente a variante cisteinil (C, D e E). São produzidos, essencialmente, por mastócitos e eosinófilos.
Macrófagos Estão em elevado número na asma. Libertam mediadores inflamatórios e citocinas que amplificam a resposta inflamatória.
Mastócitos Os mastócitos na asma são responsáveis por libertarem mediadores broncoconstrictores como a histamina, leucotrienos cisteinil e prostaglandinas D2.
Monocyte Chemotactic Protein (MCP)
É um agente quimiotático para monócitos. Pode induzir, também, o recrutamento de eosinófilos e neutrófilos.
a4
Oxido Nítrico(2)
É um potente vasodilatador. O óxido nítrico é produzido nas vias respiratórias pela indução da enzima síntase do óxido nítrico nas células epiteliais. Como está directamente relacionado com a inflamação asmática, o óxido nítrico expirado é muitas vezes determinado para avaliar a inflamação.
Plasminogen Activator Inhibitor 1 (PAI-1)
É produzido por mastócitos, e está aumentado na asma, poderá estar relacionado na remodelação tecidular.
Prostaglandinas série 2
PGE2 Pensa-se que a PGE2 possa suprimir a acção das células Th1, com concomitante diminuição da produção do IFN- , e por outro lado promover o fenótipo Th2, com posterior produção de IL-4 e IL-5.
PGD2 Potente broncoconstrictor, derivado predominantemente de
mastócitos e envolvido no recrutamento de células Th2.
Quimocinas São essenciais no recrutamento de células inflamatórias para as vias respiratórias e são expressas maioritariamente pelas células epiteliais.
Tumor Necrosis Factor- (TNF-
O TNF- é produzido por macrófagos, células dendriticas, mastócitos, eosinófilos, células T CD4+, adipócitos, células epiteliais, musculares e fibroblastos. Um aumento de TNF-está associado à asma severa refractária. O TNF-fenótipo hipercontráctil das células musculares lisas das vias respiratórias.
Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)
É um factor pró-angiogénico, que está associado à remodelação tecidular e pode conduzir à disfunção das vias respiratórias.
8-isoprostano É um marcador inflamatório, que surge no ar condensado exalado dos asmáticos, e poderá reflectir o controlo da asma.
Quadro 1: Quadro resumo de termos e conceitos dos componentes envolvidos
na resposta inflamatória asmática. Adaptado de:
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a5
Anexo 2
Representação esquemática da acção dos AGPI n-3 sobre a via de sinal mediada
pelo TLR-4
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Gráfico 1: Representação esquemática da acção dos AGPI n-3 sobre a via de
sinal mediada pelo TLR-4. A activação do receptor da membrana celular, TLR-4,
resulta na activação do NF- ão de genes
de citocinas, enzimas, quimocinas, moléculas de adesão e receptores. Adaptado de: Mickleborough TD, Rundell KW. Dietary polyunsaturated fatty acids in asthma-and
exercise-induced brochoconstriction. Eur J Clin Nutr. 2005; 59:1335-46